CN113121451B - 一种噁拉戈利钠纯化制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种噁拉戈利钠纯化制备方法，包括：(1)将化合物I放入反应溶剂中；(2)向所述反应液中加入稀盐酸调节体系pH至3‑4；(3)向所得有机层中加入异辛酸钠；(4)过滤，将滤饼使用溶剂进行清洗，干燥得到噁拉戈利钠。其能够得到纯度较高的噁拉戈利钠盐。
Description
技术领域
本发明涉及了药物中间体领域，具体的是一种噁拉戈利钠纯化制备方法。
背景技术
噁拉戈利是一种口服的促性腺激素释放激素受体拮抗剂，在子宫内膜异位症、子宫肌瘤重度出血方面均显示出较好的治疗效果及良好的安全性。该适应症发病率高，目前尚无有效治疗手段，开发本品具有很好的市场前景。
噁拉戈利钠的结构式如下：
化合物I是噁拉戈利在制备工艺中关键中间体，结构式如下：
化合物I是噁拉戈利钠制备工艺中的关键中间体，该化合物经过氢氧化钠水解后经过萃取、浓缩、纯化得到噁拉戈利钠，噁拉戈利钠在水中溶解性较好，萃取效率低，收率仅为50％～55％。此外，由于噁拉戈利钠在萃取后纯度仅为80～90％，其中有些杂质不能通过萃取除去，目前文献报道的方法大多采用柱层析进行分离，过程复杂，使用溶剂较多，不利于工业化生产。
通过将噁拉戈利钠调酸游离、萃取经异辛酸钠成盐析晶，过滤得到噁拉戈利钠的收率为70～85％，纯度均大于98％，这对噁拉戈利整个工艺的质量控制有着极其重要的作用。
发明内容
为了克服现有技术中的缺陷，本发明实施例提供了一种噁拉戈利钠纯化制备方法，其能够得到纯度较高的噁拉戈利钠盐。
为实现上述目的，本申请实施例公开了一种噁拉戈利钠纯化制备方法，包括以下步骤：
(1)将化合物I放入反应溶剂中，加入氢氧化钠固体，升温后搅拌反应1-4h，将反应液温度降至室温；
(2)向所述反应液中加入稀盐酸调节体系pH至3-4，然后加入有机溶剂进行萃取；
(3)向所得有机层中加入异辛酸钠，室温或加热至20-70℃，搅拌2-4h，然后将溶液降至室温；
(4)将所述溶液进行过滤得到滤饼，将滤饼使用溶剂进行清洗，干燥得到噁拉戈利钠；
优选的，所述反应溶剂为水和甲醇或水和乙醇。
优选的，水和醇溶剂体积比例为4：(0-1.0)。
优选的，所述有机溶剂为异丙醚、甲基叔丁基醚。
优选的，所述化合物I与萃取溶剂的质量体积比为1：(5-20)。
优选的，所述化合物I与所述异辛酸钠的摩尔比为1：(1.0-2.0)。
优选的，步骤(3)中所述异辛酸钠的成盐温度为30-70℃。
优选的，步骤(1)反应温度为20-80℃。
本发明的有益效果如下：
1、采用异辛酸钠进行钠离子交换成盐直接析出，便于得到纯度较高的噁拉戈利钠。
2、制备工艺简单，降低生产成本，避免使用大量溶剂，适合量产。
3、易于噁拉戈利钠的质量控制。
4、能够提高产品收率。
为让本发明的上述和其他目的、特征和优点能更明显易懂，下文特举较佳实施例，并配合所附图式，作详细说明如下。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实施例中一种噁拉戈利钠纯化制备方法的中控反应图；
图2是本发明实施例中一种噁拉戈利钠纯化制备方法的产品图；
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
为达到上述目的，本发明提供一种噁拉戈利钠纯化制备方法，包括以下步骤：
实施例1
称取10.5g化合物I(纯度94.40％)，加入到47.5ml的乙醇/水中(0.5v:4v)中，搅拌分散，室温下加入1.28g氢氧化钠固体，然后升温至40℃，保温搅拌3小时，反应结束。
降温至室温，加入稀盐酸调节体系pH至3-4，然后加入105.0ml甲基叔丁基甲醚，搅拌0.5h，静置分液，所得有机相加入4.0g异辛酸钠，升温至40-55℃，搅拌2h。降温至室温，过滤，滤饼用10.5ml甲基叔丁基甲醚洗涤，于50℃真空干燥得到白色固体噁拉戈利钠8.6g，收率82.3％，纯度99.81％。
实施例2
称取10.5g化合物I(纯度94.40％)，加入到52.5ml的乙醇/水(1V：4V)中，搅拌分散，室温下加入0.96g氢氧化钠固体，然后升温至60℃，保温搅拌2小时，反应结束。
降温至室温，加入稀盐酸调节体系pH至3-4，然后加入155ml甲基叔丁基甲醚，搅拌0.5h，静置分液，所得有机相加入5.3g异辛酸钠，升温至40-55℃，搅拌2h。降温至室温，过滤，滤饼用10.5ml甲基叔丁基甲醚洗涤，于50℃真空干燥得到白色固体噁拉戈利钠8.1g，收率77.5％，纯度99.79％。
实施例3
称取10.5g化合物I(纯度94.40％)，加入到47.5ml的乙醇/水(0.5v:4v)中，搅拌分散，室温下加入1.92g氢氧化钠固体，于室温反应，保温搅拌4小时，反应结束。
降温至室温，加入稀盐酸调节体系pH至3-4，然后加入105ml异丙醚，搅拌0.5h，静置分液，所得有机相加入4.5g异辛酸钠，升温至55-60℃，搅拌2h。降温至室温，过滤，滤饼用10.5ml异丙醚洗涤，于50℃真空干燥得到白色固体噁拉戈利钠7.9g，收率71.19％，纯度99.72％。
实施例4
称取10.5g化合物I(纯度94.40％)，加入到52.5ml的乙醇/水(1v:4v)中，搅拌分散，室温下加入1.45g氢氧化钠固体，升温至35℃反应，保温搅拌4小时，反应结束。
降温至室温，加入稀盐酸调节体系pH至3-4，然后加入63ml异丙醚，搅拌0.5h，静置分液，所得有机相加入3.8g异辛酸钠，升温至55-65℃，搅拌2h。降温至室温，过滤，滤饼用10.5ml异丙醚洗涤，于50℃真空干燥得到白色固体噁拉戈利钠8.9g，收率83.10％，纯度99.65％。
对比例1
对比例1与实施例4的区别在于，步骤(1)中乙醇/水(2v:4v)，对比例1得到的白色固体噁拉戈利钠5.4g，收率52.0％，纯度99.48％。
对比例2
对比例2与实施例4的区别在于，步骤(3)中异辛酸钠用量为2.3g，对比例2得到的白色固体噁拉戈利钠6.1g，收率58.7％，纯度96.13％。
对比例3
对比例3与实施例4的区别在于，步骤(3)中成盐温度为0-20℃时，对比例3得到的白色固体噁拉戈利钠6.8g，收率65.4％，纯度97.72％。
请参考图1和图2，通过对比例1、对比例2以及对比例3和实施例4的对比可知，对比例1、对比例2以及对比例3得到的产品重量，收率以及纯度较实施例4降低。
本发明中应用了具体实施例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。
Claims (6)
1.一种噁拉戈利钠纯化制备方法，其特征在于，包括：
(1)将化合物I放入反应溶剂中，加入氢氧化钠固体，升温后搅拌反应1-4h，将反应液温度降至室温；其中，上述反应溶剂为水和甲醇或水和乙醇，当选用水和甲醇时，两者的体积比例为4:(0-1.0)，当选用水和乙醇时，两者的体积比例同样为4:(0-1.0)；
(2)向所述反应液中加入稀盐酸调节体系pH至3-4，然后加入有机溶剂进行萃取；
(3)向所得有机层中加入异辛酸钠，室温或加热至20-70℃，搅拌2-4h，然后将溶液降至室温；
(4)将所述溶液进行过滤得到滤饼，将滤饼使用溶剂进行清洗，干燥得到噁拉戈利钠；
2.如权利要求1所述的一种噁拉戈利钠纯化制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述有机溶剂为异丙醚、甲基叔丁基醚。
3.如权利要求1所述的一种噁拉戈利钠纯化制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述化合物I与有机溶剂的质量体积比为1:(5-20)。
4.如权利要求1所述的一种噁拉戈利钠纯化制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述化合物I与所述异辛酸钠的摩尔比为1:(1.0-2.0)。
5.如权利要求1所述的一种噁拉戈利钠纯化制备方法，其特征在于，步骤(3)中向所得有机层中加入异辛酸钠，室温或加热至30-70℃。
6.如权利要求1所述的一种噁拉戈利钠纯化制备方法，其特征在于，步骤(1)中反应升温为20-80℃。
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