CN113116902A - 止吐药物阿瑞匹坦在制备急性淋巴细胞白血病治疗药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种止吐药物阿瑞匹坦在制备急性淋巴细胞白血病治疗药物中的应用。本发明以止吐药阿瑞匹坦作为制备急性淋巴细胞白血病药物中的活性成分。实验研究表明，止吐药阿瑞匹坦可以剂量依赖性地引起急性淋巴细胞白血病细胞的程序性坏死，显著抑制细胞的生长。本发明研究结果表明止吐药阿瑞匹坦具有显著的抗白血病作用。本发明根据阿瑞匹坦靶向NK‑1R的分子机制，为临床基于NK‑1R靶点的急性淋巴细胞白血病的治疗提供新思路和新策略。

Description

止吐药物阿瑞匹坦在制备急性淋巴细胞白血病治疗药物中的 应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及急性淋巴细胞白血病治疗中抑制癌细胞增殖的方法，以及一种药学产品，其中所述药学产品含有神经激肽1受体拮抗剂和治疗急性淋巴细胞白血病的其他化疗药物。
背景技术
急性淋巴细胞白血病(Acute lymphocytic leukemia，ALL)是儿童和青少年中最常见的白血病类型，在20岁以下的白血病患者中被诊断出ALL的病例数超过一半(54％)[1]。世界卫生组织将急性淋巴细胞白血病分为两大类：B淋巴细胞白血病(B-ALL)和T淋巴细胞白血病(T-ALL)，在成人中，B-ALL约占病例的75％，T-ALL约占病例的25％[2]。目前临床急性淋巴细胞白血病治疗仍以化疗为主，但化疗毒副作用大，复发率高，且随着年龄的增长，生存率急剧下降。报道显示19岁以下儿童的5年生存率为89％，20至49岁为47％，50至64岁为28％，65岁及以上仅为17％[3]。因此，寻找高效低毒的新药物和新靶点，是当前急性淋巴细胞白血病研究和临床实践中迫切需要解决的科学问题。
神经激肽受体1(Neurokinin Receptor 1，NK-1R)参与机体多种生理和病理调节过程，如神经元的存活、疼痛、心血管系统、情绪、成瘾性疾病和癌症[4]。目前研究发现与正常组织相比，NK-1R在多种实体肿瘤中高表达，如结肠癌[5]，乳腺癌[6]，骨肉瘤[7]，胶质瘤[8]和胆囊癌[9]。NK-1R在多种实体肿瘤中高表达，表明NK-1R的表达量可能与肿瘤的恶性程度有关，这也提示将NK-1R作为识别肿瘤发生的一个重要指标，进而辅助用于肿瘤的诊断或治疗。NK-1R拮抗剂阿瑞匹坦(Aprepitant)已被美国FDA批准用于临床化疗后恶心、呕吐的治疗长达17年之久，安全性可靠。因此，有必要对阿瑞匹坦的临床用途进行进一步的探究，以了解阿瑞匹坦与临床化疗药物联合使用的效果。
发明内容
为了应对癌症患者化学治疗治疗效果差的问题，本发明的发明人研究发现NK-1R拮抗剂阿瑞匹坦在急性淋巴细胞白血病中表现出抑制细胞增殖作用。具体而言，本发明的发明人通过实验证实，NK-1R拮抗剂阿瑞匹坦可以诱导急性淋巴细胞白血病细胞Nalm6细胞发生程序性坏死，表现出了显著的抑制Nalm6细胞增殖的效果。这一发现拓展了对NK-1R拮抗剂阿瑞匹坦诱导急性白血病死亡的发现，更重要的是支持NK-1R拮抗剂阿瑞匹坦作为药物用于治疗急性淋巴细胞白血病的新疗法。
因此本发明提供了一种NK-1R拮抗剂阿瑞匹坦在制备用于治疗急性淋巴细胞白血病药物中的应用。
本发明还提供了一种治疗急性淋巴细胞白血病的方法，其包括向有需要的受试者施用作为治疗性淋巴细胞白血病的活性成分的阿瑞匹坦。
本发明还提供了一种治疗急性淋巴细胞白血病的药物组合物，其包含阿瑞匹坦、药学上可接受的载体，以及任选的用于治疗急性淋巴细胞白血病的其他化疗药物，例如阿霉素或柔红霉素。示例性地，本发明的药物组合物可以是药盒的形式。在发明的发明人发现，阿瑞匹坦本身是可以用于治疗急性淋巴细胞白血病，因此鉴于阿瑞匹坦已被美国FDA批准用于临床化疗后恶心、呕吐的治疗长达17年之久，因此该药物安全性可靠，可以免去药物的安全评价以及完整的临床试验等药物审批程序。
附图说明
图1MTT检测阿瑞匹坦对Nalm6细胞增殖活力的影响。
图2结果显示止吐药阿瑞匹坦诱导Nalm6细胞发生坏死。其中：(A)流式细胞术检测阿瑞匹坦对Nalm6细胞坏死的影响。(B)阿瑞匹坦处理Nalm6细胞后，不同细胞比例的统计学分析，**P<0.01，***P<0.001，与0μM组相比，至少3次独立实验的统计结果。
图3为止吐药阿瑞匹坦促进Nalm6细胞程序性坏死相关蛋白的表达。Westernblotting检测阿瑞匹坦处理Nalm6细胞后RIP1、RIP3和MLKL及其对应磷酸化形式的表达量的变化。
图4显示坏死抑制剂Nec-1能显著逆转阿瑞匹坦诱导Nalm6细胞发生的坏死。***P<0.001，与对照组相比，至少3次独立实验的统计结果。
具体实施方式
本发明的发明人经过长期不懈地探索，研究发现NK-1R拮抗剂阿瑞匹坦本身可以用于抑制急性淋巴细胞白血病的癌细胞增殖。
因此本发明提供了一种NK-1R拮抗剂在制备用于治疗急性淋巴细胞白血病药物中的应用。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含NK-1R拮抗剂阿瑞匹坦和任选的其他化疗药物。示例性地，所述化疗药物可以为阿霉素或者柔红霉素。
本发明还提供了一种治疗受试者中急性淋巴细胞白血病的方法，其包括向所述受试者施用NK-1R拮抗剂阿瑞匹坦和任选的其他化疗药物，其中所述化疗药物为阿霉素和/或柔红霉素。
对于本发明所述的受试者，其优选为哺乳动物，更优选为人。本发明以急性淋巴细胞白血病进行了举例说明，无特殊说明的情况或明显的上下文的相反启示下，本文中术语“癌症”或“癌”均为急性淋巴细胞白血病及其相关癌细胞。
示例性地，本文所述的急性淋巴细胞白血病，包括但不限于B细胞急性淋巴性白血病(BALL)、T细胞急性淋巴性白血病(TALL)、小淋巴细胞白血病(SLL)、急性淋巴性白血病(ALL)。
对于本发明的药物组合物或药盒，其可为任何能够治疗受试者中癌症或缓解受试者中癌症症状的NK-1R拮抗剂阿瑞匹坦和任选的化疗药物。如上述“背景技术”中所述，NK-1R拮抗剂阿瑞匹坦临床上用于治疗恶心和呕吐，现发现其具有广谱的抗肿瘤效果，通过靶向阻断NK1R抑制癌细胞的生长。在本发明教导的基础上，NK-1R拮抗剂阿瑞匹坦联合其他化疗药物也是能够实现本发明的目的。
本发明的作为活性成分的NK-1R拮抗剂和任选的其他化疗药物可以连同药学上可接受的载体一起使用。除活性成分外，本发明的方法、用途和产品还可以包含合适的药学上可接受的载体，包括促进活性化合物加工成制剂的赋形剂和助剂。
例如适于注射或输注的制剂包括水性和非水性无菌注射液和水性和非水性无菌混悬剂，所述无菌注射液可任选地包含抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂和能使制剂与目的接收者的血液等压的溶质，所述无菌混悬剂可包括悬浮剂和增稠剂。所述制剂可存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿，并且可以保存在冻结干燥的(冻干)条件，在立即使用前仅需要加入无菌液体载体，例如注射用水。
本发明的活性成分任选地可与固体赋形剂相组合，且任选地磨碎所得到的混合物，并且需要时，在加入合适的助剂后，加工颗粒的混合物，以获得所需剂型。合适的赋形剂特别是填充剂例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素或淀粉制剂、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。需要时，可以加入崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐例如海藻酸钠。
示例性地，本发明的活性成分可以以NK-1R拮抗剂阿瑞匹坦使用1-15mg/kg剂量，化疗药物依据药物具体说明使用。优选地，阿瑞匹坦使用10mg/kg，柔红霉素使用1mg/kg，阿霉素使用20mg/m2。
根据本发明，本发明的药学产品(药物、药剂)或药物组合物可以以任意有效剂量数施用给药受试者。优选地，本发明的药物组合物可以以多次剂量给药，例如从约2至约15次剂量，更优选从约4-10次剂量，最优选约6次剂量。在特别优选的实施方案，在给药过程中，以每三周给药约一次的频率将本发明的药学产品(药物、药剂)或药物组合物给药至受试者，例如注射、输注或口服。在特别优选的实施方案，给药为通过注射。
应当理解本发明的药物组合物可以用于通过任意适宜的途径给药的任意适宜的方式配制。
本发明的药物组合物的剂量单位是基于常规进行给药受试者。例如，剂量单位可以给药多于每日一次、每周一次、每月一次等。剂量单位可以是以两次/周为基础给药，即每周两次，例如每三天一次。
如本文所使用的，“包含”与“包括”、“含有”或“特征在于”同义，并且是包括在内的或开放性的，并且不排除另外的未陈述的元件或方法步骤。术语“包含”在本文中的任何表述，特别是在描述本发明的方法、用途或产品时，应理解为包括基本上由所述组分或元件或步骤组成和由所述组分或元件或步骤组成的那些产品、方法和用途。本文示例性描述的本发明适当地可以在不存在本文未具体公开的任何一种或多种元件、一种或多种限制的情况下进行实践。
本发明的药学产品中所包含的涉及该药学产品的说明书可以含有如下内容：适应症(例如急性淋巴细胞白血病)、施用剂量(例如上述所示例性说明的)以及可能产生的副作用等。
本发明所提供的药物组合物可以以药物试剂盒或药盒的形式呈现，其包含两个隔室，其中第一隔室含有化疗药物，例如阿霉素或者柔红霉素，或其两者，第二隔室包含有效量的阿瑞匹坦。
本发明所提供的药物组合物可以以药物试剂盒或药盒的形式呈现，其包含两个隔室，其中第一隔室含有有效量的阿霉素，第二隔室包含有效量的阿瑞匹坦。
本发明所提供的药物组合物可以以药物试剂盒或药盒的形式呈现，其包含两个隔室，其中第一隔室含有化疗药物，例如柔红霉素，第二隔室包含有效量的阿瑞匹坦。
本发明所提供的药物组合物可以以药物试剂盒或药盒的形式呈现，其包含两个隔室，其中第一隔室含有注射剂形式的化疗药物，例如阿霉素或者柔红霉素，或其两者，第二隔室包含有效量的注射剂形式的阿瑞匹坦。
本发明所提供的药物组合物可以以药物试剂盒或药盒的形式呈现，其包含两个隔室，其中第一隔室含有有效量的注射剂形式的阿霉素，第二隔室包含有效量的注射剂形式的阿瑞匹坦。
本发明所提供的药物组合物可以以药物试剂盒或药盒的形式呈现，其包含两个隔室，其中第一隔室含有有效量的注射剂形式的柔红霉素，第二隔室包含有效量的注射剂形式的阿瑞匹坦。
本发明所提供的药物组合物可以以药物试剂盒或药盒的形式呈现，其包含两个隔室，其中第一隔室含有口服剂形式的化疗药物，例如阿霉素或者柔红霉素，或其两者，第二隔室包含有效量的口服剂形式的阿瑞匹坦。
本发明所提供的药物组合物可以以药物试剂盒或药盒的形式呈现，其包含两个隔室，其中第一隔室含有有效量的口服剂形式的阿霉素，第二隔室包含有效量的口服剂形式的阿瑞匹坦。
本发明所提供的药物组合物可以以药物试剂盒或药盒的形式呈现，其包含两个隔室，其中第一隔室含有有效量的口服剂形式的柔红霉素，第二隔室包含有效量的口服剂形式的阿瑞匹坦。
尽管上文给出了化疗药物和阿瑞匹坦的使用剂量，但是不排除地，所述化疗药物可以基于平均每日剂量范围为10至500mg的连续给药方案进行给药，且每周重复三次、两次或一次，或每两周重复一次，或每三周重复一次或至少每月重复一次的给药方案共同给药。
但是，需要说明的是，在限定的范围内，必要时可以任选地偏离对所述急性淋巴细胞白血病规定的剂量，并根据体重或给药方法、个体对药物的反应、所使用的制剂的性质以及给药的时间或间隔进行调整。例如，当剂量在高位给药时，可适当的在一天内将其分为若干次给药。
本发明中所涉及的相关的其他化疗药物，例如阿霉素和柔红霉素制剂可购于市场。
对于本发明的药物试剂盒或药盒，其优选地含有共同给药说明书，例如共同给药说明可为任一适于药物制剂的形式，例如以小册子的形式加至药剂的二级包装中或印于初级或二级包装上。
还预见到，本发明的药物组合物或试剂盒进一步包括用于给患者或者受试者施用化疗药物或者阿瑞匹坦的工具，例如通常用于治疗药剂输注的缓冲液、小瓶、特氟龙袋或输注袋。因此，本文中的“工具”包括一种或多种选自注射器、皮下注射针头、套管、导管、静脉内给药的输注袋、静脉内注射工具、小瓶、缓冲液、稳定剂、以及有助于技术人员准备本发明的相应剂量和输注液的书面说明等。
本文已采用的术语和表述用作描述性而不是限制性术语，并且在此种术语和表述的使用中不预期排除所示和所述特征或其部分的任何等价物，但应认识到各种修饰在请求保护的本发明的范围内是可能的。因此，应当理解尽管本发明已通过优选实施方案和任选特征具体公开，但本领域技术人员可以采用本文公开的概念的修饰和变化，并且此类修饰和变化被视为在如由附加权利要求定义的本发明的范围内。
为更清楚地说明本发明，现结合如下实施例进行详细说明，但这些实例仅仅是对本发明的示例性描述，并不能解释为对本申请的限制。
实施例
1.材料与方法
1.1细胞培养。将从浙江大学附属第二医院获得的Nalm6细胞放于RIPM1640(LifeTechnologies)中，在37℃，5％CO2的潮湿环境中培养。培养基中添加了10％热灭活的FBS(胎牛血清，北京索莱宝科技有限公司)。
1.2药物治疗。阿瑞匹坦由四川金仟烨科技有限公司(中国)合成，并溶于DMSO(二甲基亚砜，Sigma-Aldrich)中，制备于10mM储备液，并保存于-20℃。
1.3蛋白质提取。为了从细胞中提取蛋白质，在冰冷的PBS洗涤后，将细胞在含有0.5mM EDTA(乙二胺四乙酸)、20mM HEPES(羟乙基哌嗪乙硫磺酸)、2％SDS(十二烷基磺酸钠)和1mM PMSF(苯甲磺酰氟)的WSB裂解缓冲液中裂解。为了从肿瘤组织中提取蛋白质，先将速冻的冷冻组织块在研钵中的液氮中研磨，然后在均质器中研磨，然后溶解在WSB裂解缓冲液中。
1.4蛋白质印迹。制备40μg蛋白样品，并在8-12％的SDS-PAGE凝胶上电泳，然后电转移到PVDF膜上。然后将PVDF膜用含5％牛血清白蛋白V(Roche)和0.1％Tween 20的TBST溶液在室温下封闭2小时。然后将膜与感兴趣的蛋白的特异性一抗孵育过夜，包括来自Bioworld Technology(中国南京)的NK-1R(BS2632)、β-actin(AP0060)、GAPDH(AP0063)；来自Cell Signal Technology(美国)的p-MLKL(#91689)、p-RIP1(#65746)、p-RIP3(#93654)使用Tanon 5500化学发光检测系统(天能，中国上海)，利用BiodlightTM ECL化学发光HRP底物(Bioworld，中国南京)，通过化学发光对特定蛋白质进行可视化检测。
1.5流式细胞术检测。收集对数生长期的细胞，Count star细胞计数仪进行细胞计数，调整细胞密度以1×104个/100μL接种于96孔板中；加药浓度为阿瑞匹坦终浓度为10μΜ。到达指定时间后，收集细胞于15mL离心管，1000rpm离心5分钟，将细胞沉淀用干净的PBS溶液洗涤2次，1000rpm离心5分钟。吸去上清PBS，加入凋亡检测试剂盒中的500μL Bindingbuffer重悬细胞，细胞悬液通过200目筛网，去除黏连的细胞；每管样品加入5μLAnnexinⅤ-FITC和5μL PI溶液，吹打混匀后，在室温避光环境中孵育20分钟，流式细胞仪设置完成参数后，上机检测。
1.6 MTT实验。铺96孔板，每个孔HL60细胞个数为104个，加入阿瑞匹坦。加药后24小时，加入10μL的5mg/mL的MTT，37℃培养箱，孵育4小时。离心去除上清后加入150μL的DMSO，于培养箱中孵育30分钟。30分钟后在酶标仪上检测490nm和570nm处吸光值。
1.7统计分析。每个实验至少进行三次。数据表示为平均值±SEM(平均值的标准误差)。均值之间差异的统计显着性是通过方差单向分析(ANOVA)，然后通过Dunnett检验进行事后多重比较确定的。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001被认为是显著的。
2.实验结果
白血病一直存在着作用靶点少、治疗效果差的问题，因此，寻找高效低毒的新药物和新靶点，是当前急性淋巴细胞白血病研究和临床实践中迫切需要解决的科学问题。
如图1所示，止吐药阿瑞匹坦能剂量和时间依赖地抑制Nalm6细胞的增殖。
如图2所示，流式细胞术检测发现止吐药阿瑞匹坦处理后能诱导Nalm6细胞发生坏死，且有浓度依赖性和时间依赖性。统计结果显示，阿瑞匹坦处理Nalm6细胞24h和48h，PI+坏死细胞比例显著增加。
接着如图3所示我们通过Western Blot检测发现止吐药阿瑞匹坦处理Nalm6细胞后能引起程序性坏死相关蛋白RIP1，RIP3，MLKL快速磷酸化。
如图4所示，使用程序性坏死抑制剂Nec-1提前处理Nalm6细胞1小时，然后用不同浓度的止吐药阿瑞匹坦处理Nalm6细胞，可以观察到Nec-1显著逆转阿瑞匹坦对Nalm6细胞增殖的抑制效果。
因此，研究结果表明NK-1R拮抗剂阿瑞匹坦可以显著抑制急性淋巴细胞白血病的发展。
需要说明的是，尽管现有治疗癌症中施用阿瑞匹坦，但是其主要是防止呕吐作为给药目的的。而本发明与现有技术不同的是，本发明的发明人发现了阿瑞匹坦本身可以作为药物的活性成分用于治疗急性淋巴细胞白血病这一特定癌症类型。基于阿瑞匹坦已经使用了十多年，其安全性已经得到了比较充分的验证，在临床上，本发明为临床医生治疗急性淋巴细胞白血病提供了一种全新的选择，而不用特别担心其毒副作用。
本领域普通技术人员应当理解，可以在本发明的实践中采用除具体例示那些外的方法和原材料等而无需过度实验。任何此类方法和原材料等的所有的本领域已知的功能等价物都预期包括在本发明中。本领域技术人员还应当理解，可对本说明书及权利要求书中描述的本发明进行各种变动和修饰，且本发明包括所有此类变动和修饰。本发明还包括本说明书中单独或同时提及或指出的所有步骤、特征、组合物和化合物，以及所述步骤或特征中的任何2个或更多个的任何和所有组合。
以上所述仅是为了便于本领域的技术人员理解本发明的技术方案，并不用以限制本发明。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
参考文献：
1.Miller KD,Fidler-Benaoudia M,Keegan TH,Hipp HS,Jemal A,SiegelRL.Cancer statistics for adolescents and young adults,2020.CA Cancer J Clin2020,70(6):443-59.
2.Angelova E,Audette C,Kovtun Y,Daver N,Wang SA,Pierce S,Konoplev SN,Khogeer H,Jorgensen JL,Konopleva M,Zweidler-McKay P A,Medeiros LJ,KantarjianHM,Jabbour EJ,Khoury JD.CD123 expression patterns and selective targetingwith a CD123-targeted antibody-drug conjugate(IMGN632)in acute lymphoblasticleukemia.Haematologica,2019,104(4):749-55.
3.Miller KD,Nogueira L,Mariotto AB,Rowland JH,Yabroff KR,Alfano CM,Jemal A,Kramer JL,Siegel RL.Cancer treatment and survivorship statistics,2019.CA Cancer J Clin 2019,69(5):36385.
4.Ge C,Huang H,Huang F,Y ang T,Zhang T,Wu H,Zhou H,Chen Q,Shi Y,SunY,Liu L,Wang X,Pearson RB,Cao Y,Kang J,Fu C.Neurokinin-1receptor is aneffective target for treating leukemia by inducing oxidative stress throughmitochondrial calcium overload.Proc Natl Acad Sci USA,2019,116:19635-45.
5.Steinhoff MS,von Mentzer B,Geppetti P,Pothoulakis C,BunnettNW.Tachykinins and their receptors:contributions to physiological control andthe mechanisms of disease.Physiol Rev,2014,94:265-301.
6.Garnier A,V ykoukal J,Hubertus J,Alt E,von Schweinitz D,Kappler R,Berger M,Ilmer M.Targeting the neurokinin-1receptor inhibits growth of humancolon cancer cells.Int J Oncol,2015,47:151-60.
7.Zhou Y,Zuo D,Wang M,Zhang Y,Y u M,Y ang J,Y ao Z.Effect oftruncated neurokinin-1 receptor expression changes on the interaction betweenhuman breast cancer and bone marrow-derived mesenchymal stem cells.GenesCells,2014,19:676-91.
8.Munoz M,Berger M,Rosso M,Gonzalez-Ortega A,Carranza A,CovenasR.Antitumor activity of neurokinin-1 receptor antagonists in MG-63 humanosteosarcoma xenografts.Int J Oncol,2014,44:137-46.
9.Zhang YX,Li XF,Y uan GQ,Hu H,Song XY,Li JY,Miao XK,Zhou TX,Y angWL,Zhang XW,Mou L Y,Wang R.β-Arrestin 1 has an essential role in neurokinin-1receptor-mediated glioblastoma cell proliferation and G2/M phase transition.JBiol Chem,2017,292:8933-47.

Claims (10)

1.NK-1R拮抗剂阿瑞匹坦在制备用于治疗受试者中急性淋巴细胞白血病的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述的受试者为哺乳动物。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述的哺乳动物为人。
4.根据权利要求1-3所述的用途，其中阿瑞匹坦联合其他的化疗药物治疗急性淋巴细胞白血病。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述的其他的化疗药物为阿霉素和/或柔红霉素。
6.治疗癌症的药物组合物或药盒，其包括阿瑞匹坦或以阿瑞匹坦为活性成分的药物。
7.根据权利要求6所述的药物组合物或药盒，其所述癌症为急性淋巴细胞白血病。
8.根据权利要求7所述的药物组合物或药盒，其还包含阿霉素和/或柔红霉素。
9.根据权利要求8所述的药物组合物或药盒，其中阿瑞匹坦和阿霉素和/或柔红霉素是分开存放的。
10.根据权利要求8或9所述的药物组合物或药盒，其还包含药品说明书。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN111643513A (zh) * 2020-06-01 2020-09-11 浙江理工大学 阿瑞匹坦和阿糖胞苷的组合及其抗血癌作用

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111643513A (zh) * 2020-06-01 2020-09-11 浙江理工大学 阿瑞匹坦和阿糖胞苷的组合及其抗血癌作用

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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MIGUEL MUÑOZ等: "The NK-1 receptor is expressed in human leukemia and is involved in the antitumor action of aprepitant and other NK-1 receptor antagonists on acute lymphoblastic leukemia cell lines", 《INVEST NEW DRUGS》 *
SAMANEH BAYATI等: "Inhibition of tachykinin NK1 receptor using aprepitant induces apoptotic cell death and G1 arrest through Akt/p53 axis in pre-B acute lymphoblastic leukemia cells", 《EUROPEANJOURNALOFPHARMACOLOGY》 *

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