CN113209107A - 阿瑞匹坦与化疗药物联合在制备用于治疗急性淋巴细胞白血病药物中的应用 - Google Patents

阿瑞匹坦与化疗药物联合在制备用于治疗急性淋巴细胞白血病药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及神经激肽1受体拮抗剂阿瑞匹坦与化疗药物联合在制备用于治疗受试者急性淋巴细胞白血病的药物中的用途。具体地，本发明涉及一种促进受试者癌症化疗敏感性方法，涉及一种治疗急性淋巴细胞白血病的药物组合物，其包含NK‑1R拮抗剂和化疗药物，以及任选的药学上可接受的载体。

Description

阿瑞匹坦与化疗药物联合在制备用于治疗急性淋巴细胞白血 病药物中的应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及急性淋巴细胞白血病治疗中抑制细胞增殖的方法，以及一种含有神经激肽1受体拮抗剂和两种临床化疗药物的药学产品。
背景技术
急性淋巴细胞白血病(Acute lymphocytic leukemia，ALL)是儿童和青少年中最常见的白血病类型，在20岁以下的白血病患者中被诊断出ALL的病例数超过一半(54％)[1]。世界卫生组织将急性淋巴细胞白血病分为两大类：B淋巴细胞白血病(B-ALL)和T淋巴细胞白血病(T-ALL)，在成人中，B-ALL约占病例的75％，T-ALL约占病例的25％[2]。目前临床急性淋巴细胞白血病治疗仍以化疗为主，但化疗毒副作用大，复发率高，且随着年龄的增长，生存率急剧下降。报道显示19岁以下儿童的5年生存率为89％，20至49岁为47％，50 至64岁为28％，65岁及以上仅为17％[3]。因此，寻找高效低毒的新药物和新靶点，是当前急性淋巴细胞白血病研究和临床实践中迫切需要解决的科学问题。
阿霉素作为一种临床抗癌药物，是从波塞链霉菌表灰变种(Streptomycespeucetiusvar.caesius)的培养物分离到的一种细胞毒性蒽环霉素类抗生素。据推测，阿霉素是通过平面蒽环霉素核与DNA双螺旋的特异性嵌入而与核酸结合，并因此干扰DNA的功能。它已作为化疗药物用于癌症包括急性成淋巴细胞性白血病、急性成髓细胞性白血病、维尔姆斯瘤、成神经细胞瘤、软组织和骨骼肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、膀胱移行细胞癌、甲状腺癌、胃癌、霍奇金病、恶性淋巴瘤和支气管癌以及小细胞组织学类型的癌症。
柔红霉素是一种临床一线抗癌药物，属于第一代蒽环类抗肿瘤抗生素，又称正定霉素，柔毛霉素，红比霉素，红保霉素，佐柔比星，红比脘，被广泛应用于肿瘤的临床治疗。其作用机制在于细胞的核酸合成过程，能直接与DNA 结合，阻碍DNA合成和依赖DNA的RNA合成反应,对RNA的影响尤为明显，并可选择性作用于嘌呤核苷。与周期非特异性化疗药阿霉素相似，但抗瘤谱远少于阿霉素，同时对实体瘤疗效也远不如阿霉素。
神经激肽受体1(Neurokinin Receptor 1，NK-1R)参与机体多种生理和病理调节过程，如神经元的存活、疼痛、心血管系统、情绪、成瘾性疾病和癌症[4]。目前研究发现与正常组织相比，NK-1R在多种实体肿瘤中高表达，如结肠癌[5]，乳腺癌[6]，骨肉瘤[7]，胶质瘤[8]和胆囊癌[9]。NK-1R在多种实体肿瘤中高表达，表明NK-1R的表达量可能与肿瘤的恶性程度有关，这也提示将NK-1R 作为识别肿瘤发生的一个重要指标，用于肿瘤的诊断或治疗。NK-1R拮抗剂阿瑞匹坦(Aprepitant)已被美国FDA批准用于临床化疗后恶心、呕吐的治疗长达17年之久，安全性可靠。因此，有必要对阿瑞匹坦的临床用途进行进一步的探究，以了解阿瑞匹坦与临床化疗药物联合使用的效果。
发明内容
为了应对癌症患者化学治疗效果差的问题，本发明的发明人研究发现 NK-1R拮抗剂阿瑞匹坦与化疗药物在急性淋巴细胞白血病中表现出协同作用。具体而言，NK-1R拮抗剂阿瑞匹坦与化疗药物阿霉素或柔红霉素同时处理急性淋巴细胞白血病细胞Nalm6细胞时，表现出了显著的协同抑制Nalm6细胞增殖的效果。这一发现拓展了NK-1R拮抗剂阿瑞匹坦展现出了其在临床方面的用途，有效促进了急性淋巴细胞白血病对化疗药物的敏感性，使阿瑞匹坦与化学疗法联合应用作为治疗急性淋巴细胞白血病的新疗法。
因此，本发明提供了一种促进受试者中急性淋巴细胞白血病化疗敏感的方法，其包括向所述受试者施用NK-1R拮抗剂阿瑞匹坦和化疗药物，其中所述化疗药物为阿霉素和/或柔红霉素。
优选地，所述施用为顺序施用或者同时施用，亦或部分重叠施用。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含NK-1R拮抗剂阿瑞匹坦和化疗药物。
本发明还提供了阿瑞匹坦在制备用于增强急性淋巴细胞白血病受试者的化疗敏感性的药物中的用途，其中所述化疗为使用阿霉素和/或柔红霉素的化疗。
附图说明
图1为阿瑞匹坦抑制了Nalm6细胞的增殖。其中：(A)Western blotting检测NK-1R的敲降效率。(B)Count Star细胞计数绘制细胞生长曲线，***P<0.001，与shControl组相比，至少3次独立实验的统计结果。
图2为止吐药阿瑞匹坦联合临床化疗药物阿霉素和柔红霉素，能显著增强化疗药物抑制急性淋巴细胞白血病细胞的增殖，其中：(A)指定剂量的临床化疗药物阿霉素与阿瑞匹坦联合处理24h后，MTT法检测Nalm6细胞的增殖活力和药物联合指数，与0μM组相比，至少3次独立实验的统计结果；(B)指定剂量的临床化疗药物柔红霉素与阿瑞匹坦联合处理24h后，MTT法检测 Nalm6细胞的增殖活力和药物联合指数，与0μM组相比，至少3次独立实验的统计结果。
具体实施方式
本发明的发明人经过长期不懈地探索，研究发现NK-1R拮抗剂阿瑞匹坦与化疗药物在急性淋巴细胞白血病中表现出协同作用。
因此，本发明提供了一种NK-1R拮抗剂阿瑞匹坦在制备用于促进急性淋巴细胞白血病化疗敏感的药物或药剂中的用途。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含NK-1R拮抗剂阿瑞匹坦和化疗药物。
本发明还提供了一种促进受试者中急性淋巴细胞白血病化疗敏感的方法，其包括向所述受试者施用NK-1R拮抗剂阿瑞匹坦和化疗药物，其中所述化疗药物为阿霉素和/或柔红霉素。
对于本发明所述的受试者，其优选为哺乳动物，更优选为人。本发明以急性淋巴细胞白血病进行了举例说明，无特殊说明的情况或明显的上下文的相反启示下，本文中术语“癌症”或“癌”均为急性淋巴细胞白血病及其相关癌细胞。
示例性地，本文所述的急性淋巴细胞白血病，包括但不限于B细胞急性淋巴性白血病(B-ALL)、T细胞急性淋巴性白血病(T-ALL)、小淋巴细胞白血病 (SLL)、急性淋巴性白血病(ALL)。
对于本发明的药物组合物，其可为任何能够治疗受试者中癌症或缓解受试者中癌症症状的NK-1R拮抗剂和化疗药物。如上述“背景技术”中所述，NK-1R 拮抗剂阿瑞匹坦临床上用于治疗恶心和呕吐，现发现其具有广谱的抗肿瘤效果，通过靶向阻断NK-1R抑制癌细胞的生长。在本发明教导的基础上，NK-1R拮抗剂联合化疗药物也是能够实现本发明的目的。
本发明的作为活性成分的NK-1R拮抗剂和化疗药物可以连同药学上可接受的载体一起使用。除活性成分外，本发明的方法、用途和产品还可以包含合适的药学上可接受的载体，包括促进活性化合物加工成制剂的赋形剂和助剂。
例如适于注射或输注的制剂包括水性和非水性无菌注射液和水性和非水性无菌混悬剂，所述无菌注射液可任选地包含抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂和能使制剂与目的接收者的血液等压的溶质，所述无菌混悬剂可包括悬浮剂和增稠剂。所述制剂可存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿，并且可以保存在冻结干燥的(冻干)条件，在立即使用前仅需要加入无菌液体载体，例如注射用水。
本发明的活性成分任选地可与固体赋形剂相组合，且任选地磨碎所得到的混合物，并且需要时，在加入合适的助剂后，加工颗粒的混合物，以获得所需剂型。合适的赋形剂特别是填充剂例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素或淀粉制剂、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。需要时，可以加入崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐例如海藻酸钠。
示例性地，本发明的活性成分可以以NK-1R拮抗剂阿瑞匹坦使用1-15 mg/kg剂量，化疗药物依据药物具体说明使用。优选地，阿瑞匹坦使用10mg/kg，柔红霉素使用1mg/kg，阿霉素使用20mg/m2。
根据本发明，本发明的药学产品(药物、药剂)或药物组合物可以以任意有效剂量数施用给药受试者。优选地，本发明的药物组合物可以以多次剂量给药，例如从约2至约15次剂量，更优选从约4-10次剂量，最优选约6次剂量。在特别优选的实施方案，在给药过程中，以每三周给药约一次的频率将本发明的药学产品(药物、药剂)或药物组合物给药至受试者，例如注射、输注或口服。在特别优选的实施方案，给药为通过注射。
应当理解本发明的药物组合物可以用于通过任意适宜的途径给药的任意适宜的方式配制。
本发明的药物组合物的剂量单位是基于常规进行给药受试者。例如，剂量单位可以给药多于每日一次、每周一次、每月一次等。剂量单位可以是以两次/ 周为基础给药，即每周两次，例如每三天一次。
如本文所使用的，“包含”与“包括”、“含有”或“特征在于”同义，并且是包括在内的或开放性的，并且不排除另外的未陈述的元件或方法步骤。术语“包含”在本文中的任何表述，特别是在描述本发明的方法、用途或产品时，应理解为包括基本上由所述组分或元件或步骤组成和由所述组分或元件或步骤组成的那些产品、方法和用途。本文示例性描述的本发明适当地可以在不存在本文未具体公开的任何一种或多种元件、一种或多种限制的情况下进行实践。
本发明的药学产品中所包含的涉及该药学产品的说明书可以含有如下内容：适应症(例如急性淋巴细胞白血病)、施用剂量(例如上述所示例性说明的) 以及可能产生的副作用等。
本文中使用的表述“化疗敏感性”应被理解为发展为对化疗产生抗性的风险降低，例如是通过本发明的组合治疗，避免了对急性淋巴细胞白血病治疗的抗性的发展，或使所述抗性的发生延迟，或克服已存在的(先天性或获得性)抗性，这些反映在通过根据本发明组合进行治疗的第一患者人群的统计数据中，与接受等量平行治疗的第二患者人群(但是没有使用阿瑞匹坦)相比，所述第一患者人群中的敏感性增加，肿瘤治疗效果更佳。
协同作用的可能的有利结果包括1)增加治疗效果的疗效，2)降低剂量但增加或保持相同的疗效以避免毒性，或3)尽量减少或减缓耐药性的发展。因此，具有协同作用的两种化疗剂的联合的治疗方案，与只示出相加效应的两种药物的联合的治疗方案不同。就此而言，如果存在协同作用，可能需要更少剂量的一种或两种药物(与单一治疗使用的量相比较)以获得相同或更好的疗效，且可能减少或甚至避免可能的毒性副作用。或者，如果联合中两种药物的剂量与其单独使用时(单剂)相同，可预见联合的疗效增加。“协同”、“协同作用”或“协同的”是指超过一个组合预期的加和作用。本文中的“协同”、“协同作用”或“协同的”效应可以参见：Ting-Chao CHOU,Theoretical Basis,Experimental Design, andComputerized Simulation of Synergism and Antagonism in Drug CombinationStudies(药物组合研究中协同作用和拮抗作用的理论基础、实验设计、与计算机化模拟)。在CHOU的文献中，披露了多种如何确定协同作用的方法，本文可以使用这些方法中的至少一种。
对急性淋巴细胞白血病治疗的抗性，指的是所述患者或受试者没有表现出对治疗的响应。这包括，当未经急性淋巴细胞白血病治疗过的患者第一次用化疗药物时产生的先天性抗性，以及虽然在急性淋巴细胞白血病治疗一段特定时间表现出响应，但是此后所述疾病再次恶化的获得性抗性。
本发明所提供的药物组合物可以以药物试剂盒的形式呈现，其包含两个隔室，其中第一隔室含有化疗药物，例如阿霉素或者柔红霉素，或其两者，第二隔室包含有效量的阿瑞匹坦。
本发明所提供的药物组合物可以以药物试剂盒的形式呈现，其包含两个隔室，其中第一隔室含有有效量的阿霉素，第二隔室包含有效量的阿瑞匹坦。
本发明所提供的药物组合物可以以药物试剂盒的形式呈现，其包含两个隔室，其中第一隔室含有化疗药物，例如柔红霉素，第二隔室包含有效量的阿瑞匹坦。
本发明所提供的药物组合物可以以药物试剂盒的形式呈现，其包含两个隔室，其中第一隔室含有注射剂形式的化疗药物，例如阿霉素或者柔红霉素，或其两者，第二隔室包含有效量的注射剂形式的阿瑞匹坦。
本发明所提供的药物组合物可以以药物试剂盒的形式呈现，其包含两个隔室，其中第一隔室含有有效量的注射剂形式的阿霉素，第二隔室包含有效量的注射剂形式的阿瑞匹坦。
本发明所提供的药物组合物可以以药物试剂盒的形式呈现，其包含两个隔室，其中第一隔室含有有效量的注射剂形式的柔红霉素，第二隔室包含有效量的注射剂形式的阿瑞匹坦。
本发明所提供的药物组合物可以以药物试剂盒的形式呈现，其包含两个隔室，其中第一隔室含有口服剂形式的化疗药物，例如阿霉素或者柔红霉素，或其两者，第二隔室包含有效量的口服剂形式的阿瑞匹坦。
本发明所提供的药物组合物可以以药物试剂盒的形式呈现，其包含两个隔室，其中第一隔室含有有效量的口服剂形式的阿霉素，第二隔室包含有效量的口服剂形式的阿瑞匹坦。
本发明所提供的药物组合物可以以药物试剂盒的形式呈现，其包含两个隔室，其中第一隔室含有有效量的口服剂形式的柔红霉素，第二隔室包含有效量的口服剂形式的阿瑞匹坦。
尽管上文给出了化疗药物和阿瑞匹坦的使用剂量，但是不排除地，所述化疗药物可以基于平均每日剂量范围为10至500mg的连续给药方案进行给药，且每周重复三次、两次或一次，或每两周重复一次，或每三周重复一次或至少每月重复一次的给药方案共同给药。
但是，需要说明的是，在限定的范围内，必要时可以任选地偏离对所述急性淋巴细胞白血病规定的剂量，并根据体重或给药方法、个体对药物的反应、所使用的制剂的性质以及给药的时间或间隔进行调整。例如，当剂量在高位给药时，可适当的在一天内将其分为若干次给药。
本发明中所涉及的化疗药物，例如阿霉素和柔红霉素制剂可购于市场。
对于本发明的药物试剂盒，其优选地含有共同给药说明书，例如共同给药说明可为任一适于药物制剂的形式，例如以小册子的形式加至药剂的二级包装中或印于初级或二级包装上。
还预见到，本发明的药物组合物或试剂盒进一步包括用于给患者或者受试者施用化疗药物或者阿瑞匹坦的工具，例如通常用于治疗药剂输注的缓冲液、小瓶、特氟龙袋或输注袋。因此，本文中的“工具”包括一种或多种选自注射器、皮下注射针头、套管、导管、静脉内给药的输注袋、静脉内注射工具、小瓶、缓冲液、稳定剂、以及有助于技术人员准备本发明的相应剂量和输注液的书面说明等。
本文已采用的术语和表述用作描述性而不是限制性术语，并且在此种术语和表述的使用中不预期排除所示和所述特征或其部分的任何等价物，但应认识到各种修饰在请求保护的本发明的范围内是可能的。因此，应当理解尽管本发明已通过优选实施方案和任选特征具体公开，但本领域技术人员可以采用本文公开的概念的修饰和变化，并且此类修饰和变化被视为在如由附加权利要求定义的本发明的范围内。
为更清楚地说明本发明，现结合如下实施例进行详细说明，但这些实例仅仅是对本发明的示例性描述，并不能解释为对本申请的限制。
实施例
1.材料与方法
1.1细胞培养。将从浙江大学附属第二医院获得的Nalm6细胞放于RIPM 1640(LifeTechnologies)中，在37℃，5％CO2的潮湿环境中培养。培养基中添加了10％热灭活的FBS(胎牛血清，北京索莱宝科技有限公司)。
1.2蛋白质印迹。制备40μg蛋白样品，并在8-12％的SDS-PAGE凝胶上电泳，然后电转移到PVDF膜上。然后将PVDF膜用含5％牛血清白蛋白V (Roche)和0.1％Tween 20的TBST溶液在室温下封闭2小时。然后将膜与感兴趣的蛋白的特异性一抗孵育过夜，包括来自Bioworld Technology(中国南京) 的NK-1R(BS2632)、GAPDH(AP0063)。使用Tanon 5500化学发光检测系统 (天能，中国上海)，利用BiodlightTM ECL化学发光HRP底物(Bioworld，中国南京)，通过化学发光对特定蛋白质进行可视化检测。
1.3药物治疗。阿瑞匹坦由四川金仟烨科技有限公司(中国)合成，并溶于 DMSO(二甲基亚砜，Sigma-Aldrich)中。阿霉素和柔红霉素(来自Solarbio) 溶解在DMSO中，制成10mM储备液，并保存在-20℃。
1.4MTT实验。铺96孔板，每个孔Nalm6细胞个数为104个，加入阿瑞匹坦与化疗药物。加药后24小时，加入10μL的5mg/mL的MTT，37℃培养箱，孵育4小时。离心去除上清后加入150μL的DMSO，于培养箱中孵育30分钟。 30分钟后在酶标仪上检测490nm和570nm处吸光值。结果见图2。
2.实验结果
化学疗法是急性淋巴细胞白血病患者的常规疗法之一，但阿霉素和柔红霉素作为一线药物仍面临着患者耐药性产生，以及治疗效果欠缺的问题。
如图1所示，我们研究发现：shRNA敲降NK-1R显著抑制了Nalm6细胞的增殖速率。
由于NK-1R拮抗剂通过与化学治疗药物不同的机制发挥有效的抗肿瘤作用，因此我们推测NK-1R拮抗剂的组合将改善白血病化疗的疗效。
如图2所示，进一步检测了NK-1R拮抗剂阿瑞匹坦与化疗药物阿霉素和柔红霉素的联合效果，结果显示NK-1R拮抗剂阿瑞匹坦具有显著的协同阿霉素和柔红霉素抑制急性淋巴细胞白血病细胞增殖的效果，协同指数小于1。
因此，研究结果表明NK-1R拮抗剂阿瑞匹坦可以与化疗药物协同作用，抑制急性淋巴细胞白血病的发展。
本领域普通技术人员应当理解，可以在本发明的实践中采用除具体例示那些外的方法和原材料等而无需过度实验。任何此类方法和原材料等的所有的本领域已知的功能等价物都预期包括在本发明中。本领域技术人员还应当理解，可对本说明书及权利要求书中描述的本发明进行各种变动和修饰，且本发明包括所有此类变动和修饰。本发明还包括本说明书中单独或同时提及或指出的所有步骤、特征、组合物和化合物，以及所述步骤或特征中的任何2个或更多个的任何和所有组合。
以上所述仅是为了便于本领域的技术人员理解本发明的技术方案，并不用以限制本发明。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
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Claims (10)

1.阿瑞匹坦与化疗药物联合在制备用于治疗受试者急性淋巴细胞白血病药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述的受试者为哺乳动物。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述的哺乳动物为人。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述阿瑞匹坦和化疗药物的联合能够增强癌细胞对化疗药物的敏感性。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其中所述化疗药物为阿霉素和/或柔红霉素。
6.根据权利要求4所述的用途，其中所述的癌细胞为急性淋巴细胞白血病细胞。
7.治疗癌症的药物组合物或药盒，其包括阿瑞匹坦和，阿霉素和/或柔红霉素。
8.根据权利要求7所述的药物组合物或药盒，其所述癌症为急性淋巴细胞白血病。
9.根据权利要求7或8所述的药物组合物或药盒，其所述的化疗药物为阿霉素和/或柔红霉素。
10.阿瑞匹坦在制备用于增强急性淋巴细胞白血病受试者的化疗敏感性的药物中的用途，其中所述化疗为使用阿霉素和/或柔红霉素的化疗。
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