CN113105416B - 一种制备γ-内酯类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种全新的制备γ‑内酯类化合物的方法，使用有机超强碱作为催化剂，在助剂和溶剂存在下，在一定的温度条件下，将原料脂肪醛和卤代乙酸酯转化成γ‑内酯类化合物。本发明反应条件温和、操作工艺简单、催化剂用量少、原料廉价易得，目标产物收率高，脂肪醛的转化率大于99％，γ‑内酯的选择性大于90％。本发明解决了现有技术存在的合成路线长、收率偏低、原料不易得、成本高、三废多等缺点，提供的合成路线具有通用性，能够合成一系列γ‑内酯类化合物。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种γ-内酯类化合物的制备方法。
背景技术
γ-内酯类化合物是一类非常重要的香精香料化合物，天然存在于各种水果中，其浓郁的水果香气和奶油味让其在食品工业中应用颇为广泛，可用于调配各种水果香精配方。这一类化合物代表有γ-戊内酯、γ-壬内酯(又称椰子醛)、γ-十一内酯(又称桃醛)和γ-十二内酯等。
γ-内酯类化合物的合成方法包括化学法和微生物法。微生物法制备γ-内酯类化合物已有大量文献报道，例如江南大学赵玉萍的博士论文《Yarrowia lipolytica生物转化γ-癸内酯的研究》等，但是微生物法生产制备γ-内酯类化合物产率普遍偏低，实现工业化困难。因此化学合成方法仍是获得γ-内酯类化合物的主要途径。化学法制备γ-内酯类化合物合成方法主要有以下几类：
(1)不饱和酸的直接环化反应
日本专利JP55133371和文献(Flavour and Fragrance Journal 2006,21(3),395-399.)报道了β,γ-不饱和酸在聚磷酸、酸性离子交换树脂和固体磷酸等催化存在下，经环化反应制备γ-壬内酯的方法，合成路线短，反应条件简单，但是反应收率仅有52.3％，副产物众多，并且原料不易得，酸催化剂对设备材质要求高，造成整体成本偏高，难以应用于工业化生产。
(2)γ-炔基醇为起始原料合成
文献(Tetrahedron Lett,1980,21:1735-1738.)报道了以γ-炔基醇为起始原料，先得到γ-羟基羧酸，然后在酸作用下分子内酯化得到γ-内酯，产品收率为64％。该路线需要用到正丁基锂，工艺条件苛刻，并且原料不易得，难以应用于工业化生产。
(3)醇与不饱和酸自由基反应
正辛醇类在自由基引发剂的存在下，与丙烯酸反应可得到桃醛，此工艺路线的优点是原料辛醇和丙烯酸易得，反应时间短，后处理简单，目前已有大量文献和专利报道(专利US4560656、文献Org Lett,2005,7(1):107-110、专利CN202246490U和文献J OrgChem.2004(69):7874-7850等)。但是该工艺路线需要用到酸催化剂，导致原料丙烯酸容易聚合，因此反应的收率不到80％。尽管如此，该路线仍是目前合成桃醛的最优路线，目前日本花王和国内的华业香料均采用此路线生产桃醛。
(4)以糠醛为起始原料合成
糠醛可通过玉米芯水解制得，廉价易得，采用糠醛为原料合成高附加值的γ-内酯类化合物具有良好的经济效益，受到了研究者的广泛关注。糠醛加氢得到糠醇已经达到商品化的规模，产率高达99％，目前世界上65％的糠醛都用来生产糠醇。糠醇经过水解(醇解)可得到乙酰丙酸(乙酰丙酸酯)，乙酰丙酸(乙酰丙酸酯)加氢可得到γ-戊内酯。由于糠醇来源丰富，因此乙酰丙酸(乙酰丙酸酯)加氢制备γ-戊内酯有大量专利和文献报道(文献Energy&Fuels,2017,31(11):12232-12237.、文献Applied Catalysis A:General,2016,510:11–19.、文献New journal of chemistry,2018,42(21):17574-17586等)。采用糠醛为原料经过三步反应得到γ-戊内酯虽然三个单步反应收率都很高，但是整个生产路线的产率仅有74％左右，同时繁琐的生产步骤、复杂的催化体系，使得能耗和成本较高。
文献Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,8022-8025报道了采用仲丁醇作为氢源，实现了糠醛到γ-戊内酯的一锅转化，收率能有74％，但是催化剂体系复杂且制备条件苛刻。专利CN111434657A报道了采用糠醛为原料，一锅制备γ-戊内酯的方法，产物收率最高能够达到96％，但是反应时间长达24h以上，并且该方法只能用于合成γ-戊内酯，缺乏合成其他γ-内酯类化合物的通用性。
田红玉等(Fine Chemicals,2007,24(8):797-799)报道了糠醛与烷基格氏试剂反应制备呋喃烷醇，然后经过醇解、酯化和还原得到γ-内酯类化合物，采用该合成路线，能够合成γ-壬内酯、γ-辛内酯和γ-十一内酯等一系列的γ-内酯类化合物，原料糠醛廉价易得，但是反应路线较长，四步反应总收率仅有41％，并且需要大量使用格氏试剂、HCl、SOCl2和NaBH4等，造成三废很多，很难用于工业化生产。田红玉报道的合成路线如下：
综上所述，目前现有技术报道的制备γ-内酯类的方法，缺少通用可行的技术路线，普遍存在合成路线长、收率偏低、原料不易得、成本高、三废多等缺点。因此开发制备γ-内酯类化合物新的合成工艺具有十分重要的意义。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供一种制备γ-内酯类化合物的方法，解决了现有技术存在的合成路线长、收率偏低、原料不易得、成本高、三废多等缺点，将原料脂肪醛和卤代乙酸酯一锅法转化成γ-内酯类化合物。
为了达到以上的发明目的，本发明采用以下的技术方案：
一种制备γ-内酯类化合物的方法，使用有机超强碱作为催化剂，在助剂和溶剂存在下，在一定的温度条件下，将脂肪醛和α-卤代乙酸酯一锅法转化成γ-内酯类化合物。
在一个具体的实施方案中，所述一锅法反应如下式所示：
其中，所述脂肪醛结构式中R1选自氢、碳原子数为1～7的直链或支链烷基，优选地所述脂肪醛为甲醛、正戊醛或正庚醛；所述α-卤代乙酸酯结构式中R2为原子数为1～5的烷基，X为F、Cl、Br或I，优选地所述α-卤代乙酸酯为氯乙酸乙酯。
在一个具体的实施方案中，所述方法包括以下步骤：在0～20℃下，将卤代乙酸酯、有机超强碱和溶剂加入高压反应釜中，搅拌0.5～1.0h，滴加脂肪醛，滴加完毕后保温反应1～3h；然后升温至80～100℃，向反应体系中加入助剂，保温反应1～3h。反应体系的压力为0～0.3MPaG。
在一个具体的实施方案中，所述有机超强碱选自1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)、2,8,9-三甲基-2,5,8,9-四氮杂-1-磷杂双环[3.3.3]十一烷(Verkade base)、磷腈碱P4-t-Bu中的一种或几种，优选为磷腈碱P4-t-Bu。
在一个具体的实施方案中，所述助剂选自氢氧化铯溶液、氢氧化铷溶液中的一种或两种，优选为氢氧化铯溶液，更优选地，所述助剂的质量浓度为10～20wt％。
在一个具体的实施方案中，所述溶剂选自四氢呋喃、二乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚、二恶烷中的一种或几种，优选为四氢呋喃。
在一个具体的实施方案中，所述脂肪醛和α-卤代乙酸酯的摩尔比为1:2.5～5，优选为1:3～4。
在一个具体的实施方案中，所述脂肪醛和有机超强碱的摩尔比为1:0.001％～0.005％，优选为1:0.002％～0.003％。
在一个具体的实施方案中，所述脂肪醛和助剂的摩尔比为1:0.01～0.05，优选为1:0.02～0.03。
在一个具体的实施方案中，所述γ内酯类化合物为γ-戊内酯、γ-己内酯、γ-庚内酯、γ-辛内酯、γ-壬内酯、γ-癸内酯、γ-十一内酯或γ-十二内酯中的任一种，优选γ-戊内酯、γ-壬内酯或γ-十一内酯。
与现有技术相比，本发明的技术方案具有以下积极效果：
(1)本发明提供的制备γ-内酯类化合的方法，为全新的合成工艺路线，并且合成技术上具有通用性，可以制备一系列的γ-内酯类化合物。
(2)本发明采用廉价易得的原料脂肪醛和α-卤代乙酸酯为原料，经一锅法即可制得γ-内酯类化合物，脂肪醛的转化率大于99％，γ-内酯的选择性大于90％。反应条件温和、操作工艺简单、催化剂用量少，生产成本比较低，具有工业化应用的潜力。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的技术方案，下面的实施例将对本发明所提供的方法予以进一步的说明，但本发明不限于所列出的实施例，还应包括在本发明的权利要求范围内其他任何公知的改变。
一种制备γ-内酯类化合物的方法，包括以下步骤：使用有机超强碱作为催化剂，在助剂和溶剂存在下，在一定的温度和压力条件下，将原料脂肪醛和α-卤代乙酸酯一锅法转化成γ-内酯类化合物，反应式如下：
式中
表示脂肪醛，其中，R1为碳原子数为1～7的烷基或氢，例如为1、2、3、4、5、6、7个碳原子数的烷基，所述烷基可以为直链烷基也可以为带有支链的烷基，优选为直链烷基；更优选地，所述脂肪醛为甲醛、正戊醛或正庚醛，对应地，R1为氢、4和6个碳原子的烷基。式中XCH2COOR2表示α-卤代乙酸酯，其中，X为F、Cl、Br或I，R2为原子数为1～5的烷基，例如为1、2、3、4、5个碳原子数的烷基，所述烷基可以为直链烷基也可以为带有支链的烷基，优选为直链烷基；更优选地，α-卤代乙酸酯为氯乙酸乙酯，对应地，R2为2个碳原子的乙基。
在上述一锅法反应中，作为原料的脂肪醛和α-卤代乙酸酯的投料摩尔比为1:2.5～5，例如包括但不限于1：2.6、1：2.7、1：2.8、1：2.9、1：3.0、1：3.1、1：3.2、1：3.3、1：3.4、1：3.5、1：3.6、1：3.7、1：3.8、1：3.9、1：4.0、1：4.1、1：4.2、1：4.3、1：4.4、1：4.5、1：4.6、1：4.7、1：4.8、1：4.9、1：5，优选为1:3～4。
在一个优选的方案中，本发明的制备γ-内酯类化合物的方法包括以下步骤：在0～20℃下，将卤代乙酸酯、有机超强碱催化剂的和溶剂加入高压反应釜中，搅拌0.5～1.0h，再滴加脂肪醛，滴加完毕后保温反应1～3h；然后升温至80～100℃，向反应体系中加入助剂，保温反应1～3h，即得到γ-内酯类化合物。本发明反应体系的压力没有特别的限制，例如为常压、微正压或高压均可，例如0～0.3MPaG，又例如反应开始时压力为0，待反应后由于气体的生成，保持体系呈微正压的状态。
作为本发明的有机超强碱，例如为1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD，CAS编号5807-14-7)、2,8,9-三甲基-2,5,8,9-四氮杂-1-磷杂双环[3.3.3]十一烷(Verkadebase，CAS编号120666-13-9)、磷腈碱P4-t-Bu中的一种或几种，优选磷腈碱P4-t-Bu。其中，磷腈碱P4-t-Bu的中文全称为1-叔丁基-4,4,4-三(二甲基氨基)-2,2-双[三(二甲基氨基)-膦亚基氨基]-2λ5,5-链二(磷腈)，CAS编号111324-04-0。上述三种有机超强碱均可从市面购买得到，可以直接用于本发明。优选地，本发明的反应中有机超强碱催化剂的加入量按脂肪醛和有机超强碱的摩尔比计为1:0.001％～0.005％，例如包括但不限于1：0.002％、1：0.003％、1：0.004％、1：0.005％，优选为1:0.002％～0.003％。
作为本发明的助剂，例如为氢氧化铯溶液、氢氧化铷溶液中的一种或两种，优选为氢氧化铯溶液。所述助剂溶液为氢氧化铯或氢氧化铷配制的水溶液，其质量浓度为10～20wt％，例如包括但不限于11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％。本发明的全新合成路线中，助剂的加入有助于使得超强碱与体系中的氯化氢形成的盐发生去质子化反应，实现超强碱催化剂的再生，在提高反应活性的同时，降低了超强碱催化剂的用量。优选地，本发明的反应中助剂的加入量按脂肪醛和助剂的摩尔比为1:0.01～0.05，例如包括但不限于1：0.01、1：0.02、1：0.03、1：0.04、1：0.05，优选为1:0.02～0.03。其中，所述助剂的摩尔量按助剂溶液中氢氧化铯或氢氧化铷的实际摩尔量计算。
作为本发明的溶剂，例如为四氢呋喃、二乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚、二恶烷中的一种或几种，优选为四氢呋喃。优选地，本发明的反应中溶剂的加入量为卤代乙酸酯质量的0.9～1.7倍，优选1.0～1.1倍。
本发明所述的制备γ-内酯类化合物的方法中，反应在空气氛围和惰性气体氛围下进行都是可行的，优选在惰性气体氛围下进行。
本发明所述的制备γ-内酯类化合物的方法中，脂肪醛的转化率大于99％，γ-内酯的选择性大于90％。
本发明提供的有机超强碱催化制备γ-内酯类化合物方法，其可能的催化机理为：在较低温度下，α-卤代乙酸酯在有机超强碱作用下生成碳负离子中间体，然后碳负离子中间体进攻脂肪醛的羰基碳，发生醛醇型加成，再经过SN2取代反应形成环氧丙酸酯类化合物(Darzens反应)。升高温度后环氧丙酸酯发生水解脱羧反应得到烷基取代的环氧丙烷，然后碳负离子进攻烷基取代的环氧丙烷中取代基少的一边，经过分子内醇解得到γ-内酯类化合物。在反应过程中，超强碱与体系中的氯化氢形成盐，而助剂的存在使得盐发生去质子化反应，实现超强碱催化剂的再生，在提高反应活性的同时，降低了超强碱催化剂的用量。
下面通过更具体的实施例详述本发明，但并不构成对本发明的任何限制。
本发明实施例及对比例的主要试剂来源：
甲醛(5％EtOH溶液)、正戊醛、正庚醛等脂肪醛，纯度98～99％，购自阿拉丁试剂；
氯乙酸乙酯、溴乙酸乙酯，纯度99％，购自阿拉丁试剂；
四氢呋喃、甲苯、环己烷、二恶烷等有机溶剂，纯度AR，购自西陇化工；
Verkade Base、磷腈碱P4-t-Bu(0.8M正己烷溶液)，纯度99％，购自于Sigma-Aldrich；TBD，纯度99％，购自于阿拉丁。
氢氧化铷、氢氧化铯，纯度99％，购自于Sigma-Aldrich；
氢氧化钾，纯度85％，西陇化工；
本发明采用的核磁共振仪型号为Bruker-400型核磁共振仪，质谱仪型号为BrukerBIO TOF Q质谱仪。
本发明采用的气相色谱测试条件如下：
仪器型号：Agilent 7890B；
色谱柱：HP-5；
溶剂：乙腈(HPLC)；
进样体积：0.5μL；
进样口温度：300℃；
分流比：30:1；
氢气流量：40mL/min；
尾吹流量：25mL/min；
空气流量：400mL/min；
升温程序：初始柱温40℃，保留5min，10℃/min的速度升温至100℃，然后以20℃/min速度升温至300℃，保留5min。
实施例1：γ-壬内酯合成
1L的高压反应釜闭合，用氮气置换三次，用平流泵向反应釜中泵入氯代乙酸乙酯(183.8g，1.5mol)，用油循环控温系统将反应釜内温降至20℃，然后泵入TBD的四氢呋喃溶液(1.4mg TBD，200g四氢呋喃)，搅拌1h。控制反应釜内温20℃，开始滴加正戊醛(43g，0.5mol)，滴加时间1h。正戊醛滴加完毕后继续在20℃下保温反应3h。用油循环控温系统将反应釜内温升至100℃，然后泵入10％CsOH.H2O水溶液(10g)，保温反应3h，加入0.36g乙酸淬灭反应，待反应釜内温降至室温，取样GC分析，正戊醛转化率99.3％，目标产物γ-壬内酯的选择性90.3％。
目标产物的核磁质谱检测数据如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.49(m,1H)，2.32(m,1H)，2.22～2.54(m,2H)，1.85(m,1H)，1.74(m,1H)，1.60(m,1H)，1.22～1.49(m,6H)，0.89(t,3H)；ESI-MS:C9H16O2([M+H])157.12。
实施例2：γ-壬内酯合成
1L的高压反应釜闭合，用氮气置换三次，用平流泵向反应釜中泵入氯代乙酸乙酯(183.8g，1.5mol)，用油循环控温系统将反应釜内温降至10℃，然后泵入Verkade Base的四氢呋喃溶液(2.2mg Verkade Base，200g四氢呋喃)，搅拌1h。控制反应釜内温20℃，开始滴加正戊醛(43g，0.5mol)，滴加时间1h。正戊醛滴加完毕后继续在10℃下保温反应2h。用油循环控温系统将反应釜内温升至80℃，然后泵入10％CsOH.H2O水溶液(10g)，保温反应3h，加入0.36g乙酸淬灭反应，待反应釜内温降至室温，取样GC分析，正戊醛转化率99.6％，目标产物γ-壬内酯的选择性90.6％。
实施例3：γ-壬内酯合成
1L的高压反应釜闭合，用氮气置换三次，用平流泵向反应釜中泵入氯代乙酸乙酯(183.8g，1.5mol)，用油循环控温系统将反应釜内温降至0℃，然后泵入P4-t-Bu的乙二醇二甲醚溶液(6.3mg P4-t-Bu，200g乙二醇二甲醚喃)，搅拌1h。控制反应釜内温0℃，开始滴加正戊醛(43g，0.5mol)，滴加时间1h。正戊醛滴加完毕后继续在0℃下保温反应2h。用油循环控温系统将反应釜内温升至80℃，然后泵入10％CsOH.H2O水溶液(10g)，保温反应3h，加入0.36g乙酸淬灭反应，待反应釜内温降至室温，取样GC分析，正戊醛转化率99.6％，目标产物γ-壬内酯的选择性91.5％。
实施例4：γ-壬内酯合成
1L的高压反应釜闭合，用氮气置换三次，用平流泵向反应釜中泵入氯代乙酸乙酯(183.8g，1.5mol)，用油循环控温系统将反应釜内温降至0℃，然后泵入P4-t-Bu的四氢呋喃溶液(9.5mg P4-t-Bu，200g四氢呋喃)，搅拌0.5h。控制反应釜内温0℃，开始滴加正戊醛(43g，0.5mol)，滴加时间1h。正戊醛滴加完毕后继续在0℃下保温反应1h。用油循环控温系统将反应釜内温升至80℃，然后泵入20％CsOH.H2O水溶液(12g)，保温反应2h，加入0.86g乙酸淬灭反应，待反应釜内温降至室温，取样GC分析，正戊醛转化率99.9％，目标产物γ-壬内酯的选择性92.3％。
实施例5：γ-壬内酯合成
1L的高压反应釜闭合，用氮气置换三次，用平流泵向反应釜中泵入氯代乙酸乙酯(183.8g，1.5mol)，用油循环控温系统将反应釜内温降至0℃，然后泵入P4-t-Bu的四氢呋喃溶液(6.3mg P4-t-Bu，200g四氢呋喃)，搅拌1.0h。控制反应釜内温0℃，开始滴加正戊醛(43g，0.5mol)，滴加时间1h。正戊醛滴加完毕后继续在0℃下保温反应3h。用油循环控温系统将反应釜内温升至90℃，然后泵入10％RbOH水溶液(10g)，保温反应2h，加入0.59g乙酸淬灭反应，待反应釜内温降至室温，取样GC分析，正戊醛转化率99.5％，目标产物γ-壬内酯的选择性91.1％。
实施例6：γ-壬内酯合成
1L的高压反应釜闭合，用氮气置换三次，用平流泵向反应釜中泵入氯代乙酸乙酯(183.8g，1.5mol)，用油循环控温系统将反应釜内温降至0℃，然后泵入P4-t-Bu的二乙二醇二甲醚溶液(6.3mg P4-t-Bu，200g二乙二醇二甲醚)，搅拌1.0h。控制反应釜内温0℃，开始滴加正戊醛(43g，0.5mol)，滴加时间1h。正戊醛滴加完毕后继续在0℃下保温2h。用油循环控温系统将反应釜内温升至80℃，然后泵入20％RbOH水溶液(12g)，保温反应3h，加入1.41g乙酸淬灭反应，待反应釜内温降至室温，取样GC分析，正戊醛转化率99.7％，目标产物γ-壬内酯的选择性91.3％。
实施例7：γ-壬内酯合成
1L的高压反应釜闭合，用氮气置换三次，用平流泵向反应釜中泵入氯代乙酸乙酯(153.2g，1.25mol)，用油循环控温系统将反应釜内温降至20℃，然后泵入P4-t-Bu的乙二醇二甲醚溶液(3.2mg P4-t-Bu，200g乙二醇二甲醚)，搅拌1.0h。控制反应釜内温20℃，开始滴加正戊醛(43g，0.5mol)，滴加时间1h。正戊醛滴加完毕后继续在20℃下保温3h。用油循环控温系统将反应釜内温升100℃，然后泵入20％CsOH.H2O水溶液(15g)，保温反应3h，加入1.07g乙酸淬灭反应，待反应釜内温降至室温，取样GC分析，正戊醛转化率99.4％，目标产物γ-壬内酯的选择性91.8％。
实施例8：γ-壬内酯合成
1L的高压反应釜闭合，用氮气置换三次，用平流泵向反应釜中泵入氯代乙酸乙酯(306.4g，2.5mol)，用油循环控温系统将反应釜内温降至0℃，然后泵入P4-t-Bu的二恶烷溶液(15.8mg P4-t-Bu，300g二恶烷)，搅拌0.5h。控制反应釜内温0℃，开始滴加正戊醛(43g，0.5mol)，滴加时间1h。正戊醛滴加完毕后继续在0℃下保温1h。用油循环控温系统将反应釜内温升80℃，然后泵入20％CsOH.H2O水溶液(12g)，保温反应1h，加入0.87g乙酸淬灭反应，待反应釜内温降至室温，取样GC分析，正戊醛转化率99.9％，目标产物γ-壬内酯的选择性90.8％。
实施例9：γ-壬内酯合成
1L的高压反应釜闭合，用氮气置换三次，用平流泵向反应釜中泵入溴代乙酸乙酯(295.5g，1.5mol)，用油循环控温系统将反应釜内温降至0℃，然后泵入P4-t-Bu的四氢呋喃溶液(6.3mg P4-t-Bu，300g四氢呋喃)，搅拌1.0h。控制反应釜内温0℃，开始滴加正戊醛(43g，0.5mol)，滴加时间1h。正戊醛滴加完毕后继续在0℃下保温2h。用油循环控温系统将反应釜内温升80℃，然后泵入20％CsOH.H2O水溶液(12g)，保温反应3h，加入0.86g乙酸淬灭反应，待反应釜内温降至室温，取样GC分析，正戊醛转化率99.8％，目标产物γ-壬内酯的选择性91.4％。
实施例10：γ-十一内酯合成
1L的高压反应釜闭合，用氮气置换三次，用平流泵向反应釜中泵入氯代乙酸乙酯(183.8g，1.5mol)，用油循环控温系统将反应釜内温降至0℃，然后泵入P4-t-Bu的四氢呋喃溶液(6.3mg P4-t-Bu，300g四氢呋喃)，搅拌1.0h。控制反应釜内温0℃，开始滴加正庚醛(57.1g，0.5mol)，滴加时间1h。正戊醛滴加完毕后继续在0℃下保温3h。用油循环控温系统将反应釜内温升90℃，然后泵入20％CsOH.H2O水溶液(12g)，保温反应3h，加入0.86g乙酸淬灭反应，待反应釜内温降至室温，取样GC分析，正庚醛转化率99.8％，目标产物γ-十一内酯的选择性91.9％。
目标产物的核磁质谱检测数据如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.47(m,1H)，2.54(t,2H)，2.30(m,1H)，1.87(m,1H)，1.73(m,1H)，1.58(m,1H)，1.22～1.52(m,10H)，0.87(t,3H)；ESI-MS:C11H20O2([M+H])185.15。
实施例11：γ-戊内酯合成
2L的高压反应釜闭合，用氮气置换三次，用平流泵向反应釜中泵入氯代乙酸乙酯(183.8g，1.5mol)，用油循环控温系统将反应釜内温降至0℃，然后泵入P4-t-Bu的二乙二醇二甲醚溶液(6.3mg P4-t-Bu，200g二乙二醇二甲醚)，搅拌1.0h。控制反应釜内温0℃，开始滴加5％甲醛的乙醇溶液(300g，0.5mol)，滴加时间2h。甲醛滴加完毕后继续在0℃下保温2h。用油循环控温系统将反应釜内温升80℃，然后泵入20％CsOH.H2O水溶液(12g)，保温反应3h，加入0.86g乙酸淬灭反应，取样GC分析结果表明，甲醛转化率99.9％，目标产物γ-戊内酯的选择性91.2％。
目标产物的核磁质谱检测数据如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.47(m,1H)，2.22～2.52(m,2H)，1.92～1.95(m,2H)，1.37(t,3H)；ESI-MS:C5H8O2([M+H])101.06。
对比例1：γ-壬内酯合成
1L的高压反应釜闭合，用氮气置换三次，用平流泵向反应釜中泵入氯代乙酸乙酯(183.8g，1.5mol)，用油循环控温系统将反应釜内温降至0℃，然后泵入P4-t-Bu的四氢呋喃溶液(19.0mg P4-t-Bu，200g四氢呋喃)，搅拌0.5h。控制反应釜内温0℃，开始滴加正戊醛(43g，0.5mol)，滴加时间1h。正戊醛滴加完毕后继续在0℃下保温反应1h。用油循环控温系统将反应釜内温升至80℃，然后泵入20％CsOH.H2O水溶液(12g)，保温反应2h，加入0.87g乙酸淬灭反应，待反应釜内温降至室温，取样GC分析，正戊醛转化率99.9％，目标产物γ-壬内酯的选择性86.8％。
对比例2：γ-壬内酯合成
1L的高压反应釜闭合，用氮气置换三次，用平流泵向反应釜中泵入氯代乙酸乙酯(183.8g，1.5mol)，用油循环控温系统将反应釜内温降至0℃，然后泵入P4-t-Bu的四氢呋喃溶液(2.5mg P4-t-Bu，200g四氢呋喃)，搅拌0.5h。控制反应釜内温0℃，开始滴加正戊醛(43g，0.5mol)，滴加时间1h。正戊醛滴加完毕后继续在0℃下保温反应1h。用油循环控温系统将反应釜内温升至80℃，然后泵入20％CsOH.H2O水溶液(12g)，保温反应2h，加入0.86g乙酸淬灭反应，待反应釜内温降至室温，取样GC分析，正戊醛转化率97.4％，目标产物γ-壬内酯的选择性89.6％。
对比例3：γ-壬内酯合成
1L的高压反应釜闭合，用氮气置换三次，用平流泵向反应釜中泵入氯代乙酸乙酯(183.8g，1.5mol)，用油循环控温系统将反应釜内温降至0℃，然后泵入P4-t-Bu的四氢呋喃溶液(9.5mg P4-t-Bu，200g四氢呋喃)，搅拌0.5h。控制反应釜内温0℃，开始滴加正戊醛(43g，0.5mol)，滴加时间1h。正戊醛滴加完毕后继续在0℃下保温反应1h。用油循环控温系统将反应釜内温升至80℃，然后泵入20％KOH水溶液(4g)，保温反应2h，加入0.86g乙酸淬灭反应，待反应釜内温降至室温，取样GC分析，正戊醛转化率95.3％，目标产物γ-壬内酯的选择性84.9％。
由本发明实施例4和对比例1-2相比可知，本发明的反应体系中，有机超强碱用量过大或过小均对反应不利，这是因为在碱性条件下醛自身会发生一系列的羟醛缩合反应，超强碱催化剂加入过多主副反应都会加快，目标产物选择性降低；而超强碱催化剂加入过少，Darzens反应变慢，加入助剂后，未完全反应的醛会发生副反应，导致选择性下降。与对比例3相比可知，当助剂为KOH，而非本发明的氢氧化铯溶液、氢氧化铷溶液时，不能使得盐发生去质子化反应，从而不能实现超强碱催化剂的再生，导致主反应速率大幅降低，进而目标产物选择性降低。
尽管本发明的内容已经通过上述优选实施例作了详细介绍，但应当认识到上述的描述不应被认为是对本发明的限制。本领域技术人员可以理解，在本说明书的教导之下，可对本发明做出一些修改或调整。这些修改或调整也应当在本发明权利要求所限定的范围之内。
Claims (16)
1.一种制备γ-内酯类化合物的方法，其特征在于，使用有机超强碱作为催化剂，在助剂和溶剂存在下，在一定的温度条件下，将脂肪醛和α-卤代乙酸酯一锅法转化成γ-内酯类化合物；
所述一锅法反应如下式所示：
其中，R1选自氢、碳原子数为1~7的直链或支链烷基；R2为原子数为1~5的烷基，X为F、Cl、Br或I；
所述有机超强碱选自1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯（TBD）、2,8,9-三甲基-2,5,8,9-四氮杂-1-磷杂双环[3.3.3]十一烷、磷腈碱P4-t-Bu中的一种或几种；
所述助剂选自氢氧化铯溶液、氢氧化铷溶液中的一种或两种。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述脂肪醛为甲醛、正戊醛或正庚醛；所述α-卤代乙酸酯为氯乙酸乙酯。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：在0~20℃下，将卤代乙酸酯、有机超强碱和溶剂加入高压反应釜中，搅拌0.5~1.0 h，滴加脂肪醛，滴加完毕后保温反应1~3 h；然后升温至80~100℃，向反应体系中加入助剂，保温反应1~3 h。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机超强碱为磷腈碱P4-t-Bu。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述助剂为氢氧化铯溶液。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述助剂的质量浓度为10~20 wt%。
7.根据权利要求1~3任一项所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自四氢呋喃、二乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚、二恶烷中的一种或几种。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述溶剂为四氢呋喃。
9.根据权利要求1~3任一项所述的方法，其特征在于，所述脂肪醛和α-卤代乙酸酯的摩尔比为1:2.5~5。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述脂肪醛和α-卤代乙酸酯的摩尔比为1:3~4。
11.根据权利要求1~3任一项所述的方法，其特征在于，所述脂肪醛和有机超强碱的摩尔比为1:0.001%~0.005%。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述脂肪醛和有机超强碱的摩尔比为1:0.002%~0.003%。
13.根据权利要求1~3任一项所述的方法，其特征在于，所述脂肪醛和助剂的摩尔比为1: 0.01~0.05。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述脂肪醛和助剂的摩尔比为1:0.02~0.03。
15.根据权利要求1~3任一项所述的方法，其特征在于，所述γ-内酯类化合物为γ-戊内酯、γ-己内酯、γ-庚内酯、γ-辛内酯、γ-壬内酯、γ-癸内酯、γ-十一内酯或γ-十二内酯中的任一种。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述γ-内酯类化合物为γ-戊内酯、γ-壬内酯或γ-十一内酯。
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