CN113083362B - 半均相金属酶集成纳米催化剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种半均相金属酶集成纳米催化剂及其制备方法和应用，其中，半均相金属酶集成纳米催化剂包括由疏水性的有机分子笼包裹的钯金属纳米粒子，以及固定于所述有机分子笼表面的脂肪酶CALB。本发明所述的半均相金属酶集成纳米催化剂，利用疏水的有机分子笼作为稳定剂与固定化酶的载体，可实现金属催化剂与酶的分隔，避免两者的接触抑制。同时，有机分子笼能够为催化剂提供极强的疏水性，提高本催化剂在有机溶剂中的溶解性，从而可实现半均相催化剂，并改善催化剂的传质性能，进而能够有效提高催化剂的催化能力。

Description

半均相金属酶集成纳米催化剂
技术领域
本发明涉及纳米催化技术领域，特别涉及一种半均相金属酶集成纳米催化剂，同时，本发明还涉及一种半均相金属酶集成纳米催化剂的制备方法，以及该半均相金属酶集成纳米催化剂的应用。
背景技术
化学-生物催化领域兼具化学催化剂与生物催化剂二者的优点，在有机合成与精细化工领域发挥了巨大的作用，但是，化学催化与生物催化之间通常存在相互抑制现象，严重阻碍了两者的结合。虽然非均相金属酶集成催化剂可有效解决金属与酶相互抑制的问题，但非均相催化剂的固有性质导致的传质问题会导致其催化能力较低。
手性胺是合成药物的重要中间体，脂肪酶催化手性胺的传统动力学拆分法是获得手性胺单一对映体的有效途径之一，但该方法的最大产率较低。现在的金属酶级联催化反应虽能提高传统动力学拆分的产率，但仍存在以下诸多缺点：(1)金属催化剂与生物催化剂之间存在相互抑制；(2)相对于脂肪酶的最适反应温度，需要不低于70℃的较高的反应温度；(3)需要加入碱性添加物来抑制副反应的发生。
实用新型内容
有鉴于此，发明旨在提出一种半均相金属酶集成纳米催化剂，其能够避免动态动力学拆分反应中金属催化剂与生物催化剂之间的相互抑制，并可具有较高的催化能力。
为达到上述目的，发明的技术方案是这样实现的：
一种半均相金属酶集成纳米催化剂，包括由疏水性的有机分子笼包裹的钯金属纳米粒子，以及固定于所述有机分子笼表面的脂肪酶CALB。
进一步的，所述有机分子笼为通过动态醛胺缩合反应合成的有机亚胺分子笼，其结构式为：
Figure GDA0004045386130000021
相对于现有技术，发明具有以下优势：
本发明所述的半均相金属酶集成纳米催化剂，通过利用疏水的有机分子笼作为稳定剂与固定化酶的载体，可实现金属催化剂与酶的分隔，避免两者的接触抑制。同时，有机分子笼能够为催化剂提供极强的疏水性，提高本催化剂在有机溶剂中的溶解性，从而可实现半均相催化剂，并改善催化剂的传质性能，进而能够有效提高催化剂的催化能力。
另外，有机分子笼上的亚胺基团可作为固定化酶的锚点，并完成酶的固定化，操作简单，无需复杂的基团修饰步骤，且固定化酶的活性大于游离酶的活性。另外有机分子笼上的亚胺基团能够为手性胺消旋化反应和动态动力学拆分反应提供碱性环境，无需加入碱性添加物，并可有效避免副反应的发生。
此外，本发明涉及一种半均相金属酶集成纳米催化剂的制备方法，其特征在于：该制备方法包括以下步骤：
a、通过醛胺缩合反应合成疏水性的有机分子笼；
b、制备有机分子笼包裹的钯金属纳米粒子；
c、通过Ugi反应固定脂肪酶CALB，得到半均相金属酶集成纳米催化剂。
进一步的，其特征在于，步骤a包括：
a1、将均三苯甲醛和环己二胺分散在有机溶剂中；
a2、加入三氟乙酸作为催化剂，室温下搅拌反应2-10天；
a3、离心分离，利用二氯甲烷和甲醇的混合溶液洗涤，得到沉淀物，干燥后得到疏水性的有机分子笼。
进一步的，步骤b包括：
b1、室温下将有机分子笼分散于有机溶剂中，搅拌均匀，得到混合物；
b2、向混合物中加入钯前驱体；
b3、室温搅拌2-12h，升温至80℃-100℃后，搅拌1-5h，钯前驱体还原后，除去溶剂，得到有机分子笼包裹的钯金属纳米粒子。
进一步的，所述钯前驱体为醋酸钯或四氯钯酸钠。
进一步的，所述有机溶剂为甲醇、二氯甲烷或四氢呋喃。
进一步的，步骤c包括：
c1、将有机分子笼包裹的钯金属纳米粒子与脂肪酶CALB混合在pH为7.0-9.0的磷酸缓冲液中；
c2、加入异氰酸酯，至少搅拌20min；
c3、在5000-12000r/min下离心分离，再在低于5℃的条件下干燥，得到半均相金属酶集成纳米催化剂。
进一步的，所述异氰酸酯为叔丁基异氰酸酯、环己基异氰酸酯或环戊基异氰酸酯。
本发明所述的半均相金属酶集成纳米催化剂的制备方法，利用甲醇等温和还原剂在制备钯金属纳米粒子制备的同时，可有效避免对有机分子笼CC3的影响，能够保持有机分子笼CC3的性能；另外，本方法利用Ugi反应实现脂肪酶CALB的固定化，可充分利用有机分子笼CC3上丰富的亚胺基团，且可省去复杂的基团修饰步骤。因此，本制备方法操作简便，成本低，对酶的利用率高，具有很好的实用性。
最后，本发明还涉及上述半均相金属酶集成纳米催化剂的应用，所述半均相金属酶集成纳米催化剂用于在低于70℃时，无碱性添加物条件下的手性胺的动态动力学拆分反应。
本发明所述的半均相金属酶集成纳米催化剂应用于手性胺的动态动力学拆分反应时，其具有的钯金属可用于手性胺的消旋化，并与酶催化的动力学拆分结合，从而可实现手性胺的动态动力学拆分。另外，利用有机分子笼的疏水性能，可使得本发明的催化剂在加热反应条件下能够部分溶解，从而提高其催化活性；同时其具有的亚胺基团可为催化剂提供碱性微环境，因此，可在低于70℃时，无碱性添加物条件下用于手性胺的动态动力学拆分反应，并可具有较高的产率。
附图说明
构成发明的一部分的附图用来提供对发明的进一步理解，发明的示意性实施例及其说明用于解释发明，并不构成对发明的不当限定。在附图中：
图1为本发明实施例所述的半均相金属酶集成纳米催化剂的立体结构图；
图2为本发明实施例所述的半均相金属酶集成纳米催化剂的制备流程图；
图3为本发明实施例所述的由有机分子笼包裹的金属钯的粒径分布图；
图4为本发明实施例所述的加入不同量的异氰酸酯时，酶固定量与固化时间之间的曲线图；
图5为本发明实施例所述的加入不同量的异氰酸酯时，酶活回收率与固化时间之间的曲线图。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
另外，除本实施例特别说明之外，本实施例中所涉及的各术语及工艺依照现有技术中的一般认知及常规方法进行理解即可。
下面将参考附图并结合实施例来详细说明发明。
实施例一
本实施例涉及一种半均相金属酶集成纳米催化剂，其包括疏水性有机分子笼包裹的钯金属纳米粒子，以及固定于有机分子笼表面的脂肪酶CALB。
其中，有机分子笼为通过动态醛胺缩合反应合成的有机亚胺分子笼，其立体结构图如图1中所示，其结构式为：
Figure GDA0004045386130000051
制备例
本实施例的半均相金属酶集成纳米催化剂的制备流程如图2中所示，其制备过程如下：
(一)有机分子笼的合成
首先，将0.25g均三苯甲醛和5μL三氟乙酸溶解在5mL二氯甲烷中，再缓慢加入(1R,2R)-环己二胺0.25g，室温搅拌2天，过滤收集沉淀物。然后，利用体积比为5:95的二氯甲烷和甲醇的混合溶液清洗沉淀物，最后，于80℃烘箱中干燥3h，得到白色固体，该白色固定即为有机分子笼(CC3)。
(2)包裹金属钯
将20mg上述制备的有机分子笼分散在50mL甲醇中，超声分散后加入22.5mg醋酸钯，然后在室温搅拌6h。随后，将温度提高至80℃回流1h，待混合体系变为黑色后停止加热。冷却至室温，再使用旋转蒸发仪除去有机溶剂，得到的黑色粉末，该黑色粉末即为由有机分子笼包裹的钯金属纳米粒子(Pd@CC3)。
其中，上述醋酸钯加入量分别为22.5mg、16.9mg、11.2mg、5.6mg时，得到的由有机分子笼包裹的金属钯(Pd)的粒径调控如图3中所示。且图3中的a、a’对应于加入量为22.5mg，b、b’对应于加入量为16.9mg，c、c’对应于加入量为11.2mg，d、d’对应于加入量为5.6mg。且随着醋酸钯的加入量的减少，钯金属纳米粒子的粒径逐渐减小，a’图中示出的粒径平均为5.4nm，d’图中示出的粒径1.8nm，而有机分子笼功能单体的内部空腔尺寸平均约为0.8nm，因此，钯金属纳米粒子分布于各有机分子笼功能单体的外部，并由多个有机分子笼功能单体包裹。
由于Pd粒径越小，金属催化活性越高，因此本制备例选定醋酸钯溶液加入量为8.1mg，且此时参见图3中的d’，Pd的平均粒径为1.8nm。而通过ICP测定金属钯实际负载了大约为5wt％。
(三)半均相金属酶集成纳米催化剂的制备
将10mg上述制备的钯金属纳米粒子经超声均匀分散在1.8mL、pH为8.0的浓度为50mM的磷酸缓冲液中，室温下搅拌5min后，向其中加入0.2mL脂肪酶CALB和10μL异氰酸酯，室温下搅拌1h完成固定化。然后，在5000-12000r/min下离心分离，再利用pH为8.0浓度为50mM的磷酸缓冲溶液清洗三次，并在低于<5℃的条件下冷冻干燥后得到黑色固体，该黑色固体即半均相金属酶集成纳米催化剂(Pd@CC3@CALB)。
其中，图4为分别加入5μL、10μL、15μL和20μL的异氰酸酯时，固定量与固化时间之间的曲线图，而图5为分别加入5μL、10μL、15μL和20μL的异氰酸酯时，酶活回收率与固化时间之间的曲线图。且通过观察图4和图5，为提高对酶的固定化效果，本制备例选定加入10μL的异氰酸酯，固定化1h，此时，固定量达到55mg/g载体，酶活回收率达到游离酶的120％。
应用例
(一)半均相金属酶集成纳米催化剂用于在低于70℃时，无碱性添加物条件下的手性胺的消旋化反应
本应用例为将以上制备的半均相金属酶集成纳米催化剂用于在低于70℃时，无碱性添加物条件下的手性胺的消旋化反应中，其具体包括以下步骤：
将6mg的(R)-苯乙胺溶解于3mL干甲苯中，并向其加入15mg上述制备的半均相金属酶集成纳米催化剂，再加入30mg均三甲氧基苯作为内标物，置换氢气，维持氢气分压为0.1atm，反应通过气相色谱仪检测。
该反应的反应式如下：
Figure GDA0004045386130000071
通过改变半均相金属酶集成纳米催化剂中钯金属纳米粒子的粒径、反应温度和反应时间，并且利用气相色谱仪检测选择性，反应结果如下表1所示。
表1.不同钯金属纳米粒子粒径的消旋化反应
Figure GDA0004045386130000072
其中，a下标代表钯金属纳米粒子的粒径；b通过气相色谱检测选择性与ee值；c反应中加入碳酸钠作为添加物，d反应中加入0.5当量的有机分子笼作为添加剂。
通过以上表1可知，相较于现有技术，采用本实施例制备的半均相金属酶集成纳米催化剂可以在不加入碳酸钠作为碱性添加剂的条件下，实现低温(<70℃)消旋化，且具有优秀的选择性。
(二)半均相金属酶集成纳米催化剂用于在低于70℃时，无碱性添加物条件下的手性胺的动态动力学拆分反应
本应用例为将以上制备的半均相金属酶集成纳米催化剂用于在低于70℃时，无碱性添加物条件下的手性胺的动态动力学拆分反应中，其具体包括以下步骤：
将36mg的消旋苯乙胺与34mg的甲氧基乙酸乙酯溶解于3mL干甲苯中，并加入15mg上述制备的半均相金属酶集成纳米催化剂，再加入30mg均三甲氧基苯作为内标物，置换氢气维持氢气分压为0.1atm，60℃条件下反应，产率与ee值通过气相色谱仪检测。
通过不同取代基的底物的实验来验证催化剂的催化剂适用性，并且利用TLC监测反应进程，反应结果如下表2所示:
表2.不同取代基的动态动力学拆分
Figure GDA0004045386130000081
通过以上表2可知，相较于现有技术，采用本实施例制备的半均相金属酶集成纳米催化剂可以在不加入碳酸钠作为碱性添加剂的同时实现低温(<70℃)动态动力学拆分反应，且具有优秀的产率。
以上所述仅为发明的较佳实施例而已，并不用以限制发明，凡在发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种半均相金属酶集成纳米催化剂，其特征在于：包括由疏水性的有机分子笼包裹的钯金属纳米粒子，以及固定于所述有机分子笼表面的脂肪酶CALB；
所述有机分子笼为通过动态醛胺缩合反应合成的有机亚胺分子笼，其结构式为：
Figure FDA0004045386120000011
所述半均相金属酶集成纳米催化剂用于在低于70℃ 时，无碱性添加物条件下的手性胺的动态动力学拆分反应；
所述半均相金属酶集成纳米催化剂的制备方法包括以下步骤：
a、通过醛胺缩合反应合成疏水性的有机分子笼；
b、制备有机分子笼包裹的钯金属纳米粒子；
c、通过Ugi反应固定脂肪酶CALB，得到半均相金属酶集成纳米催化剂；
其中，步骤a包括：
a1、将均三苯甲醛和环己二胺分散在有机溶剂中；
a2、加入三氟乙酸作为催化剂，室温下搅拌反应2-10天；
a3、离心分离，利用二氯甲烷和甲醇的混合溶液洗涤，得到沉淀物，干燥后得到疏水性的有机分子笼；
其中，步骤b包括：
b1、室温下将有机分子笼分散于有机溶剂中，搅拌均匀，得到混合物；
b2、向混合物中加入钯前驱体；
b3、室温搅拌2-12h，升温至80℃ -100℃ 后，搅拌1-5h，钯前驱体还原后，除去溶剂，得到有机分子笼包裹的钯金属纳米粒子；
其中，步骤c包括：
c1、将有机分子笼包裹的钯金属纳米粒子与脂肪酶CALB混合在pH为7.0-9.0的磷酸缓冲液中；
c2、加入异氰酸酯，搅拌至少20min；
c3、在5000-12000r/min下离心分离，再在低于5℃ 的条件下干燥，得到半均相金属酶集成纳米催化剂。
2.根据权利要求1所述的半均相金属酶集成纳米催化剂，其特征在于：所述钯前驱体为醋酸钯或四氯钯酸钠。
3.根据权利要求1所述的半均相金属酶集成纳米催化剂，其特征在于：所述有机溶剂为甲醇、二氯甲烷或四氢呋喃。
4.根据权利要求1所述的半均相金属酶集成纳米催化剂，其特征在于：所述异氰酸酯为叔丁基异氰酸酯、环己基异氰酸酯或环戊基异氰酸酯。
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