CN113082187B - 小柴胡提取物与阿奇霉素联合在治疗病毒性肺炎中的应用 - Google Patents
小柴胡提取物与阿奇霉素联合在治疗病毒性肺炎中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了小柴胡提取物与阿奇霉素联合在治疗病毒性肺炎中的应用，涉及医药技术领域。本发明公开小柴胡提取物与阿奇霉素联合在制备治疗病毒性肺炎的药物组合物中的应用。本发明的研究显示将小柴胡提取物与阿奇霉素联合用于治疗病毒性肺炎，具有副作用低、起效快、协同作用良好的特点，二者联合使用的药效比单独使用时大大提升，具有良好的抗病毒作用。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及小柴胡提取物与阿奇霉素联合在治疗病毒性肺炎中的应用。
背景技术
病毒性肺炎是由上呼吸道病毒感染、向下蔓延所致的肺部炎症。一年四季均可发生，但大多见于冬春季节，可暴发或散发流行。临床主要表现为发热、头痛、全身酸痛、干咳及肺浸润等。病毒性肺炎的发生与病毒的毒力、感染途径以及宿主的年龄、免疫功能状态等有关。急性呼吸道感染中，病毒感染占90％，而病毒感染则以上呼吸道为主，引起肺炎的病毒不多见，其中以流行性感冒病毒为常见，其他为副流感病毒、巨细胞病毒、腺病毒、鼻病毒、冠状病毒和某些肠道病毒等。
尽管目前的抗病毒药物在很多病毒性疾病的预防和治疗作用中发挥了积极的效果，但是临床上尚缺乏真正特效满意的抗病毒药物。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供小柴胡提取物与阿奇霉素联合在治疗病毒性肺炎中的应用。本发明的实施例的研究显示将小柴胡提取物与阿奇霉素联合用于治疗病毒性肺炎，具有副作用低、起效快、协同作用良好的特点，二者联合使用的药效比单独使用时大大提升，具有良好的抗病毒作用。
本发明是这样实现的：
针对现有技术抗病毒药物存在的不足如下：(1)对于病毒清除不彻底，只能在一定程度上起到抑制作用，因此需要长期用药维持。(2)药物的毒副作用明显，这是抗病毒药物最容易出现的重大治疗难题。因为病毒必须在宿主细胞内才能增殖，作用于病毒的药物不可避免的极易造成对宿主细胞的损害，这也是造成很多有效药物在临床上不能发挥有效作用的主要原因。(3)病毒的极易变异性以及长期用药导致了耐药病毒毒株的频繁出现。因此本领域迫切需要提供高效、广谱和毒副作用小的抗病毒药物或药物组合物。
对此，本发明一方面提供小柴胡提取物与阿奇霉素联合在制备治疗病毒性肺炎的药物组合物中的应用。
小柴胡汤为《伤寒论》经典方剂，具有使少阳枢机得利，脾胃升降恢复正常的功效，用于治疗脾胃病疗效显著。中医学认为柴胡、黄芩能清泄少阳之邪热，方中君药柴胡具有解热、抗炎、抗病毒、抗细菌内毒素、保肝等作用。黄芩为该方臣药，具有抗炎、抗菌、抗病毒、解热、抗氧化的作用，其中的黄酮类成分黄芩苷具有良好的抗菌抗炎效果。现代医学研究表明：柴胡皂苷对炎症过程渗出、毛细血管通透性增强、炎症介质释放、白细胞游走和结缔组织增生都有影响。
阿奇霉素作为大环内酯类药物，可渗透入敏感细胞内，并可逆地与菌体核糖体50S亚基结合，阻断肽的移位来阻止细菌多肽的合成，干扰细菌蛋白质合成。此外，阿奇霉素能抑制IL-1α、IL-1β、IL-6、TNF-α及颗粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子(GM-GSF)等产生。阿奇霉素可调节中性粒细胞细胞因子的表达，减少致炎细胞因子的生成。阿奇霉素可通过抑制嗜酸性粒细胞及其释放的炎性介质，影响多种细胞因子、趋化因子及化学介质的产生，可通过抑制TNF-α的表达而减少中性粒细胞的聚集。因此当给予阿奇霉素治疗后，IL-6和TNF-α的降低可能是炎症反应减轻的原因之一。阿奇霉素在其中发挥的作用主要体现在可以减少病毒性肺炎导致的过度炎症反应，降低疾病过程中造成的病理性损伤。而小柴胡方在治疗病毒性肺炎中，其药效主要体现在对病毒的抑制作用，阻断病毒进入细胞和复制。虽然有一定的免疫调节作用，但效果并不理想。本发明的发明人发现，小柴胡方联合使用阿奇霉素可以从抑制病毒增殖感染和调节机体免疫两方面治疗病毒性肺炎，可以表现更加显著的疗效。
可选的，在本发明的一些实施方案中，所述病毒性肺炎由H3N1病毒引起。
可选的，在本发明的一些实施方案中，所述药物组合物中，所述小柴胡提取物与所述阿奇霉素的质量比为20-40:1。
本发明的实施例研究显示，在联合用药时，所述小柴胡提取物与所述阿奇霉素的质量比控制为20-40:1时，其抗病毒的效果具有明显的提升。
可选的，在本发明的一些实施方案中，所述小柴胡提取物与所述阿奇霉素的质量比为30:1。
可选的，在本发明的一些实施方案中，所述小柴胡提取物由按重量份计的如下组分提取得到：柴胡240份，姜半夏90份、黄芩90份、党参90份、甘草90份、生姜90份以及大枣90份。
可选的，在本发明的一些实施方案中，所述小柴胡提取物由柴胡、黄芩、党参、甘草和大枣提取的水提物与由姜半夏和生姜提取的醇提物混合制得。
可选的，在本发明的一些实施方案中，所述水提物通过如下方法制得：
将柴胡、黄芩、党参、甘草和大枣与水混合进行煎煮，固液分离后，取液体组分即为所述水提物。
可选的，在本发明的一些实施方案中，所述醇提物通过如下方法制得：
采用醇溶剂对姜半夏和生姜进行浸渍后，再进行渗漉，收集漉液，即为所述醇提物。
另一方面，本发明提供一种治疗病毒性肺炎的药物组合物，其包括小柴胡提取物与阿奇霉素。
本发明提供的药物组合物，在病毒性肺炎的治疗中具有副作用低、起效快、协同作用良好的特点。本发明实施例的研究发现，将小柴胡提取物和阿奇霉素联合应用于抗病毒性肺炎，药效比原来两类药物单独使用时大大提升。本发明提供的药物组合物其积极进步作用在于两药联合使用，作用强于单方相同剂量的治疗效果，充分体现了药物间的协同作用，可以减少药物的使用剂量，降低毒性不良反应发生的可能。
可选的，在本发明的一些实施方案中，所述药物组合物中，所述小柴胡提取物与所述阿奇霉素的质量比为20-40:1。
可选的，在本发明的一些实施方案中，所述小柴胡提取物与所述阿奇霉素的质量比为30:1。
可选的，在本发明的一些实施方案中，所述小柴胡提取物由按重量份计的如下组分提取得到：柴胡240份，姜半夏90份、黄芩90份、党参90份、甘草90份、生姜90份以及大枣90份。
可选的，在本发明的一些实施方案中，所述小柴胡提取物由柴胡、黄芩、党参、甘草和大枣提取的水提物与由姜半夏和生姜提取的醇提物混合制得；
可选的，在本发明的一些实施方案中，所述水提物通过如下方法制得：
将柴胡、黄芩、党参、甘草和大枣与水混合进行煎煮，固液分离后，取液体组分即为所述水提物；
可选的，在本发明的一些实施方案中，所述醇提物通过如下方法制得：
采用醇溶剂对姜半夏和生姜进行浸渍后，再进行渗漉，收集漉液，即为所述醇提物。
可选的，在本发明的一些实施方案中，所述醇溶剂为乙醇。
需要说明的是，本发明所述的小柴胡提取物也可以通过市场购买得到，例如购自北京汉典制药有限公司的小柴胡颗粒(国药准字：Z20043472)。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供的小柴胡提取物由按重量份计的如下中药组分制成：柴胡240g，姜半夏90g、黄芩90g、党参90g、甘草90g、生姜90g和大枣90g；
其制备方法包括如下步骤：
步骤1：按照所述重量份准备原料药。
步骤2：取柴胡、黄芩、党参、甘草、大枣五味，加水12倍，煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量。
步骤3：姜半夏及生姜用70％的乙醇作溶剂，浸渍24小时后，以每分钟1～3ml的速度缓缓渗漉，收集漉液约900ml，回收乙醇，浓缩至适量。
步骤4：将步骤2及步骤3浓缩液合并，继续浓缩至密度为1.15～1.20(50℃)的清膏，喷雾干燥，获得喷干粉；加粘合剂混合，干法制粒，得小柴胡颗粒390g，即为本实施例提供的小柴胡提取物。
实施例2
小柴胡颗粒和阿奇霉素联用抗病毒性肺炎的药效学实验
一、体内抗病毒性肺炎药效实验
1.实验材料
供试药：小柴胡颗粒(实施例1制备的小柴胡颗粒)；阿奇霉素分散片(东北制药集团沈阳第一制药有限公司)。动物：Balb/c小鼠，雌雄各半，13-15g；病毒：甲型H1N1流感病毒鼠肺适应株PR/8，中国预防医学科学院病毒学研究所提供。
2.实验方法
2.1动物模型制备
Balb/c小鼠，雌雄兼用，随机分5组，每组10只，分别为正常对照组、病毒对照组、阿奇霉素单用组、小柴胡颗粒单用组、药物组合物组(阿奇霉素和小柴胡联用组)。小柴胡颗粒和阿奇霉素分散片均采取灌胃给药。除正常对照组外，小鼠用乙醚轻度麻醉，滴鼻感染14LD50流感病毒鼠肺适应株PR/8。感染后开始给药或生理盐水，每天1次，单次给药剂量见表2，连续7天。
2.2血液指标测定
第8天称取小鼠体重，乙醚麻醉后，摘眼球取血，室温静置30min后，1000r/min离心15min，取血清备用，用酶联免疫试剂盒测定血清中IL-6、IL-10和TNF-α的含量。
2.3脏器指数测定
取血完成后，剖取肺称重，逐个计算肺重量指数，并求出肺指数抑制率。肺重量指数值越大，表示肺病变程度越严重。数据处理运用SPSS17.0软件完成，组间比较采用t检验。
2.4药物对小鼠肺脏病毒载量的影响
在脏器称重结束后摘取左肺，加入1mL磷酸盐缓冲液，匀浆器研磨，3000r/min离心1min，取上清液，用试剂盒提取流感病毒RNA。使用Prime ScriptTM One Step RT-PCR试剂盒及甲型流感病毒通用引物和探针(见表1)来检测病毒RNA合成量。反应体系共25μL，2×One Step RT-PCR BufferⅢ12.5μL，TaKaRa Ex TaqTM HS(5U/μL)0.5μL，Prime ScriptTMRT Enzyme MixⅡ0.5μL，20μmol/L的PCR上下游引物各0.6μL，20μmol/L的探针0.3μL，以RNase Free dH2O补足至25μL。反应条件为：42℃逆转录30min，95℃预变性2min，95℃变性5s，55℃退火35s，共40个循环。反应完成后，分析得出各个样品的Ct值(Ct值越小，则病毒载量越大)。
表1各引物序列
3.实验结果
3.1药物对炎症因子含量的抑制作用
表2各组药物对病毒感染小鼠炎症因子的影响
与正常对照组相比，△P＜0.05，△△P＜0.01；与病毒对照组相比，*p<0.05，**p<0.01；与药物组合物组相比，#p<0.05，##p<0.01。
根据表2的实验结果可知，病毒对照组动物的IL-6、TNF-α与正常组动物对比，含量显著升高(P＜0.01，P＜0.01)，IL-10含量显著降低(P＜0.01)。与病毒对照组相比，阿奇霉素单用组可降低IL-6和TNF-α的含量(P＜0.01，P＜0.01)，表明阿奇霉素可以显著降低病毒感染导致的炎症因子增加，同时还可以显著增加IL-10的含量(P＜0.01)，表现出对免疫系统的调节作用。小柴胡颗粒单用组仅表现出对IL-6和TNF-α的含量的降低作用(P＜0.01，P＜0.05)，表明其调节炎症因子的作用弱于阿奇霉素。但药物组合物组表现出两种药物具有较强的协同作用，对IL-6、IL-10、TNF-α这三个因子的具有显著的调节作用(P＜0.01，P＜0.01，P＜0.01)，且均优于单用小柴胡组(P＜0.01，P＜0.01，P＜0.01)和单用阿奇霉素组(P＜0.05，P＜0.05，P＜0.05)。
3.2药物对小鼠肺组织感染的抑制作用
表3各组药物对病毒感染小鼠肺指数和抑制率的影响
与正常对照组相比，△P＜0.05，△△P＜0.01；与病毒对照组相比，*p<0.05，**p<0.01；与药物组合物组相比，#p<0.05，##p<0.01；
表3的实验结果显示，感染病毒后，病毒对照组的肺指数显著升高(P＜0.01)。小柴胡颗粒和阿奇霉素单用对小鼠感染病毒性肺炎导致的肺脏病变均具有显著抑制作用(P＜0.01，P＜0.05)，小柴胡颗粒和阿奇霉素联合应用可显著的降低肺指数(P＜0.01)，且抑制作用优于单用阿奇霉素组或单用小柴胡颗粒组(P＜0.01，P＜0.01)。该结果表明，小柴胡颗粒和阿奇霉素联合使用具有较好的抗病毒作用。
3.3药物对小鼠肺组织病毒载量的抑制作用
表4各组药物对肺组织病毒载量的作用
| 组别 | 剂量 | Ct值 |
| 病毒对照组 | 14.54±1.45 | |
| 阿奇霉素单用组 | 0.075 | 14.96±1.36## |
| 小柴胡颗粒单用组 | 2.25 | 19.31±1.53**# |
| 药物组合物组 | 0.075+2.25 | 23.85±1.48** |
与病毒对照组相比，*p<0.05，**p<0.01；与药物组合物组相比，#p<0.05，##p<0.01。
通过表4的实验结果表明，单用阿奇霉素对病毒载量无明显作用(P＞0.05)，但单用小柴胡颗粒和两种药物联用均可以显著的抑制病毒在肺部的复制，降低病毒载量(P＜0.01，P＜0.01)，且两者联用时，对病毒载量的抑制作用优于单用药物(P＜0.05，P＜0.01)。
二、体外抗病毒性肺炎药效实验
1.实验材料
供试药：小柴胡颗粒(实施例1制备的小柴胡颗粒)；阿奇霉素分散片(东北制药集团沈阳第一制药有限公司)。细胞株：人胚肺细胞，购自中国协和医科大学基础医学研究所；病毒株：甲1型流感病毒PR8株(H1N1)、甲3型流感病毒Aichi株(H3N1)、仙台病毒(副流感病毒SPV)、呼吸道合胞病毒(RSV)均购自中国预防医学科学院病毒学研究所。
2.实验方法
2.1测定药物对细胞的最大无毒浓度
将人胚肺细胞(3×105个/mL)接种在96孔培养板上，每孔0.1mL，放入5％CO2培养箱，37℃培养24～36h，待细胞长成单层后加入不同浓度的受试药物(用细胞维持液按倍比稀释为6个浓度梯度)，每孔0.lmL，每个浓度设3个孔，并设细胞对照组。放入5％CO2、37℃培养箱进行培养，每日观察细胞病变，连续观察3d。计算出药液对细胞的无毒界限(即细胞生长抑制率低于10％的最大药物浓度)，并以此浓度作为受试药物的最大无毒浓度。
2.2小柴胡颗粒对常见呼吸道病毒的直接抑制作用
将受试药物分为3个浓度梯度，用维持液稀释(浓度分别为30μg/mL、10μg/mL、3μg/mL)分别与含有最大无毒剂量的阿奇霉素的不同病毒H1N1、H3N1、SPV或RSV(病毒浓度为100TCID50)混匀，放入4℃冰箱24h取出后，每个浓度药液与病毒的混合液分别取0.2mL，加入长成单层的人胚肺纤维细胞96孔培养板上，每个浓度药液与病毒的混合液取0.1mL，加入长成单层的人胚肺纤维细胞96孔培养板上，每个稀释浓度各种3个孔，同时设病毒对照孔和细胞对照孔，每日观察细胞病变至病毒对照孔出现75％以上细胞病变为止(25％细胞发生病变为+，50％细胞发生病变为++，75％细胞发生病变为+++，100％细胞发生病变为++++，下同)，并记录结果。
3.实验结果
3.1药物对细胞生长的最大无毒剂量
表5不同药物对细胞生长的抑制作用
通过表5的结果可知，阿奇霉素的最大无毒剂量为50mg/mL，小柴胡颗粒的最大无毒剂量为30μg/mL。
3.2对不同病毒的直接抑制作用
表6各组药物对不同病毒的抑制作用
表6的实验结果表明，小柴胡颗粒在30μg/mL的剂量下对H1N1、H3N1和RSV均有良好的抑制作用，同时小柴胡颗粒在中剂量(10μg/mL)和高剂量(30μg/mL)联合使用阿奇霉素(50mg/mL)时，抑制效果优于单用小柴胡颗粒组(30μg/mL)。
实施例3
小柴胡颗粒和阿奇霉素按不同质量比联合使用的药效学实验
1.实验材料
供试药：药物颗粒(按实施例1制备的颗粒)；阿奇霉素分散片(东北制药集团沈阳第一制药有限公司)。动物：Balb/c小鼠，雌雄各半，13-15g；病毒：甲型H1N1流感病毒鼠肺适应株PR/8，中国预防医学科学院病毒学研究所提供。
2.实验方法
2.1动物模型制备
Balb/c小鼠，雌雄兼用，随机分7组，每组10只，分别为正常对照组、病毒对照组、10:1质量比组(小柴胡颗粒:阿奇霉素)、20:1质量比组、30:1质量比组、40:1质量比组、50:1质量比组。小柴胡颗粒和阿奇霉素分散片均采取灌胃给药。除正常对照组外，小鼠用乙醚轻度麻醉，滴鼻感染14LD50流感病毒鼠肺适应株PR/8。感染后开始给药或生理盐水，每天1次，连续7天。
2.2脏器指数测定
取血完成后，剖取肺称重，逐个计算肺重量指数，并求出肺指数抑制率。肺重量指数值越大，表示肺病变程度越严重。数据处理运用SPSS17.0软件完成，组件比较采用t检验。
3.实验结果
3.1不同质量比联用药物的抗病毒作用
表7不同质量比联用药物对病毒感染小鼠肺指数和抑制率的影响
与正常对照组相比，△P＜0.05，△△P＜0.01；与病毒对照组相比，*p<0.05，**p<0.01。
表7的实验结果显示，感染病毒可造成显著的肺脏病变(P＜0.01)，但小柴胡颗粒和阿奇霉素联用时，质量比控制为20～40:1之间，对小鼠感染病毒性肺炎导致的肺脏病变均具有显著抑制作用(P＜0.01，P＜0.01，P＜0.01)，其中小柴胡颗粒与阿奇霉素按质量比30:1的比例联合使用时效果最优。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (1)
1.小柴胡提取物与阿奇霉素联合在制备治疗病毒性肺炎的药物组合物中的应用，其特征在于，所述病毒性肺炎由H3N1病毒引起；
所述小柴胡提取物由按重量份计的如下组分提取得到：柴胡240份，姜半夏90份、黄芩90份、党参90份、甘草90份、生姜90份以及大枣90份；
所述小柴胡提取物由柴胡、黄芩、党参、甘草和大枣提取的水提物与由姜半夏和生姜提取的醇提物混合制得；
所述水提物通过如下方法制得：
将柴胡、黄芩、党参、甘草和大枣与水混合进行煎煮，固液分离后，取液体组分即为所述水提物；
所述醇提物通过如下方法制得：
采用醇溶剂对姜半夏和生姜进行浸渍后，再进行渗漉，收集漉液，即为所述醇提物。
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