CN113041394B - 一种抗菌型钛及钛合金医疗内植物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医疗器械领域，具体涉及一种抗菌型钛及钛合金医疗内植物及其制备方法。所述抗菌型钛及钛合金医疗内植物包括钛或钛合金内植物本体，所述抗菌型钛或钛合金内植物本体的表面由氧化钛纳米柱或纳米针构成。采用本发明提供的方法可在钛及钛合金内植物本体表面形成具有坚固稳定的纳米柱或纳米针结构，此结构在超声波震荡下稳定存在，无脱落及溶解问题，无需引入抗生素就能稳定且持续地在钛及钛合金内植物本体表面提供抗菌作用，相应表面不会带来潜在抗药性。

Description

一种抗菌型钛及钛合金医疗内植物及其制备方法
技术领域
本发明属于医疗器械领域，具体涉及一种抗菌型钛及钛合金医疗内植物及其制备方法。
背景技术
可植入型生物医用材料被短期或长期植入人体，用以为患者提供力学支撑或辅助提供功能性恢复，尽管现有内植物手术按照无菌操作来进行，但在开放性骨折中、闭合骨折的内固定、关节成形手术中仍有感染报道。随着人工心瓣膜、人工关节、人工血管和牙种植体等人体植入医疗器械的广泛应用，由于医疗器械植入过程中产生的细菌感染性疾病已经成为临床各科室关注的重要问题之一，这类感染称为“生物材料相关的感染(Biomaterial-Centered Infection,BCI)”，BCI不仅发生率高，而且一旦发生轻微的细菌感染，细菌在生物材料表面发生少量粘附，就需要大量使用抗生素来防止细菌生物膜在内植物表面继续附着和增殖，会导致人体抗药性的产生，如果处理不佳其预后不良，BCI的死亡率为5～60％，不仅给患者带来了沉重的经济负担，更有严重的健康威胁，在一定程度上限制了医用生物材料的应用和发展。国外已有上市植入的髓内钉产品，采用抗生素涂层的方式来实现表面抗菌，主要是通过抗生素在植入医疗内植物表面的涂覆实现表面抗菌作用，用以防止细菌在表面的附着以及附着之后的细菌杀灭，但是抗生素的使用，同样会造成患者抗药性的增加以及对应所用抗生素抗药性患者治疗效果的降低，影响了相应产品以及技术的大面积推广及使用。
依照医用纯钛及钛合金的标准要求，纯钛基体含有Ti、O、C等元素，钛合金基体中含有Ti、Al、V、O、C等元素。通过其他处理方式(如阳极氧化、微弧氧化)通过在特殊的溶液中进行处理在表面主动或被动的引入其他元素，但是这种引入非基体之外其他杂质元素的方式，需要进行大量的释放动力学测试、生物学以及动物学评价，用以表征材料表面的生物安全性。因此，在表面通过特定的处理，在功能表面通过特定的处理消除杂质元素的影响，获得一层除基体之外无其他元素掺杂的氧化钛表面膜层无疑会降低潜在风险。
作为医用植入物的金属材料目前应用广泛的是纯钛及钛合金，其力学性能优异，生物相容性良好，但是表面具有惰性无促成骨活性，同时也无良好的抗菌性。如果能在生物医用材料尤其是植入材料钛及钛合金的表面实现物理化学型抗菌，在表面形成具有特殊功能结构及成分的表面，通过物理的被动型接触杀死的方式来让抑制和防止细菌在附着和转移，将具有重要的临床使用价值。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术钛及钛合金医疗内植物需要依赖抗生素或者引入掺杂元素实现抗菌性能而容易造成患者抗药性增加和对应所用抗生素抗药性患者治疗效果降低以及生物安全性评估复杂的缺陷，而提供一种新的抗菌型钛及钛合金医疗内植物及其制备方法。
本发明的发明人经过深入研究之后发现，在钛及钛合金医疗内植物表面构造具有特殊形貌的纳米柱或者纳米针的氧化钛膜层，这种特定的组成和微观结构能够在不引入抗生素的前提下稳定且持续地在表面提供抗菌作用，且相应表面不带来潜在的抗药性，具有重要的临床使用价值。基于此，完成了本发明。
具体地，本发明提供了一种抗菌型钛及钛合金医疗内植物，其中，所述抗菌型钛及钛合金医疗内植物包括钛或钛合金内植物本体，所述抗菌型钛或钛合金内植物本体的表面由氧化钛纳米柱或纳米针构成。
在一种优选实施方式中，所述纳米柱或纳米针的直径为5～100nm，长度为50～600nm。
本发明还提供了所述抗菌型钛及钛合金医疗内植物的制备方法，该方法包括以下步骤：
S1、预处理：将钛或钛合金内植物本体洗涤以去除表面的杂质，得到洁净的钛或钛合金内植物本体；
S2、碱浸泡处理：将洁净的钛或钛合金内植物本体置于碱性溶液中于100～240℃下进行碱浸泡处理，碱浸泡处理结束后依次进行冷却、水洗、烘干，得到碱处理内植物；
S3、第一焙烧处理：将碱处理内植物于300～600℃下进行第一焙烧处理，随后冷却，得到第一焙烧内植物；
S4、酸浸泡处理：将第一焙烧内植物置于酸性溶液中于10～40℃下进行酸浸泡处理，酸浸泡处理结束后依次进行水洗和烘干，得到酸处理内植物；
S5、第二焙烧处理：将酸处理内植物于400～800℃下进行第二焙烧处理，所述第二焙烧处理的温度高于第一焙烧处理的温度，随后冷却，得到第二焙烧内植物；
S6、离子浸没及紫外光照射：将第二焙烧内植物于电解质溶液中浸没一段时间后烘干，之后再采用紫外光照射处理，得到紫外光处理内植物；
S7、超声洗脱：将紫外光处理内植物浸没于水中超声清洗后烘干，即得抗菌型钛及钛合金医疗内植物。
在步骤S2中，所述碱浸泡处理的温度为100～240℃，例如，可以为100℃、110℃、120℃、130℃、140℃、150℃、160℃、170℃、180℃、190℃、200℃、210℃、220℃、230℃、240℃等。
在步骤S3中，所述第一焙烧处理的温度为300～600℃，例如，可以为300℃、350℃、400℃、450℃、500℃、550℃、600℃等。
在步骤S4中，所述酸浸泡处理的温度为10～40℃，例如，可以为10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃等。
在步骤S5中，所述第二焙烧处理的温度为400～800℃，例如，可以为400℃、450℃、500℃、550℃、600℃、650℃、700℃、750℃、800℃等。
在一种优选实施方式中，步骤S1中，所述洗涤的方式为将钛或钛合金内植物本体依次采用酸液、酮、醇和水进行洗涤。其中，所述酸液优选由氢氟酸、硝酸和水组成，且氢氟酸的浓度优选为2～6wt％，硝酸的浓度优选为40～60wt％。所述酮优选为丙酮。所述醇的具体实例包括但不限于：乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇、异戊醇和特戊醇中的至少一种。此外，采用酸液、酮、醇和水进行洗涤的时间各自独立地优选为10～30min。
在一种优选实施方式中，步骤S2中，所述碱性溶液的溶质选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙中的至少一种。所述碱性溶液中溶质的浓度优选为1～10moL/L。
在一种优选实施方式中，步骤S2中，所述碱浸泡处理的时间为1～24h。
在一种优选实施方式中，步骤S3中，所述第一焙烧处理的时间为1～7h。
在一种优选实施方式中，步骤S4中，所述酸性溶液的溶质选自硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸和乙二酸中的至少一种。所述酸性溶液中溶质的浓度优选为0.01～5moL/L。
在一种优选实施方式中，步骤S4中，所述酸浸泡处理的时间为0.5～8h。
在一种优选实施方式中，步骤S5中，所述第二焙烧处理的时间为1～10h。
在一种优选实施方式中，该方法还包括步骤S5中，在冷却之后，将所得产品清洗并烘干。其中，所述清洗的方式为依次采用丙酮、乙醇和水各清洗10～30min。
在一种优选实施方式中，步骤S6中，所述电解质溶液中的溶质选自硝酸钙、氯化钙、硝酸镁、氯化镁、硝酸锌、氯化锌、硫酸锌、硝酸银、氟化银、硝酸锡、硫酸锡、氯化锡、硝酸铜、硫酸铜、氯化铜、碘化钾、钠化碘、聚维酮碘、硝酸锶和氯化锶中的至少一种。其中，所述电解质溶液中溶质的浓度优选为0.00001～6mol/L。所述第二焙烧内植物于电解质溶液中浸没的时间优选为1～30min。
在一种优选实施方式中，步骤S6中，所述紫外光照射处理的条件包括紫外灯波长为240～380nm，紫外灯与内植物的距离为5～30cm，照射时间为5～40min。
在一种优选实施方式中，步骤S7中，所述超声清洗的时间为10～60min。
本发明与现有技术相比具有以下有益效果：
(1)采用本发明提供的方法可在钛及钛合金内植物本体表面形成具有坚固稳定的纳米柱或纳米针结构，此结构在超声波震荡下稳定存在，无脱落及溶解问题，无需引入抗生素就能稳定且持续地在钛及钛合金内植物本体表面提供抗菌作用，相应表面不会带来潜在抗药性。
(2)本发明通过特定的处理消除杂质元素的影响，经能谱(EDS)检测分析，本发明获得的抗菌膜层除基体元素之外不含有其他杂质元素，降低了由于元素掺杂反应带来的潜在风险，表面膜层可靠性高，生物相容性好。
(3)本发明通过两次的焙烧处理及酸碱浸泡进行交替穿插处理，保证纳米柱或纳米针最终结构状态不坍缩、不塌陷，在碱热处理后经过第一焙烧处理，形成坚强固定的纳米柱或纳米针模板，防止酸浸泡过程中结构的坍缩和塌陷进而形成非预期的网状结构，再经过第二焙烧处理形成了稳定性更强、抗腐蚀性能和抗磨损性能更优良的氧化钛表面；通过离子浸没和超声洗脱，获得了亲水及彻底除杂的除基体元素外无其他杂质元素掺杂的氧化钛膜层，相应表面无细胞毒性，对人体手术创口常见的金黄色葡萄球菌和大肠杆菌均具有很好的抗菌效果。此外，本发明工艺简单，经济，重复性好，操作方便，可大幅提高钛合金医疗内植物的抗菌性能和适用范围，具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为实施例1所得钛合金内植物表面的SEM图，放大倍数为30000×。
图2为实施例1所得钛合金内植物表面的SEM图，放大倍数为10000×。
图3为实施例1所得钛合金内植物表面的EDS分析谱图。
图4为实施例1所得钛合金内植物表面的接触角图。
图5为金黄色葡萄球菌(S.a)和大肠杆菌(E.c)在实施例1所得钛合金内植物表面经过24h培养后的平板计数照片，其中，c的左侧为金黄色葡萄球菌(S.a)对照组，右侧为金黄色葡萄球菌(S.a)实验组；d的左侧为大肠杆菌(E.c)对照组，右侧为大肠杆菌(E.c)实验组。
具体实施方式
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。所述实施例的示例旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1
S1、预处理：将待处理钛合金医疗器械内植物本体样品依次用混合酸液、丙酮、乙醇、去离子水超声清洗各20min后烘干，得到洁净的钛合金医疗器械内植物本体。其中，混合酸液由氢氟酸、硝酸和去离子水组成，所述混合酸液中，氢氟酸的质量分数为5％，硝酸的质量分数为50％。
S2、碱热浸泡处理：将洁净的钛合金医疗器械内植物本体浸没于1mol/L NaOH水溶液中，加热至120℃保温1h，冷却后取出钛合金医疗器械内植物本体并用去离子水清洗干净，在40℃烘箱中烘干，得到碱处理内植物。
S3、第一焙烧处理：将碱处理内植物置于管式炉中加热至500℃后保温1h，冷却后取出，得到第一焙烧内植物。
S4、酸性浸泡处理：将第一焙烧内植物浸没于4mol/L硝酸水溶液中，于30℃下浸泡4h，取出后去离子水漂洗干净，在40℃烘箱中烘干，得到酸处理内植物。
S5、第二焙烧处理：将酸处理内植物置于管式炉中加热至800℃后保温1h，冷却后取出，依次用丙酮、乙醇、去离子水超声清洗各20min，在40℃烘箱中烘干，得到第二焙烧内植物。
S6、离子浸没及紫外光照射：将第二焙烧内植物浸没于5mol/L硝酸银水溶液中超声处理30min，在40℃烘箱中烘干后，置于紫外灯波长为254nm的紫外灯下垂直照射30min，紫外灯与内植物的距离为30cm，得到紫外光处理内植物。
S7、去离子水超声洗脱：将紫外光处理内植物浸没于去离子水中，反复超声清洗后烘干即得最终钛合金内植物。
该钛合金内植物表面的SEM图如图1和图2所示，其中，图1的放大焙烧为30000×，图2的放大倍数为10000×。从图1和图2可以看出，该钛合金内植物的表面由氧化钛纳米柱或纳米针构成，纳米柱或纳米针的直径为5～100nm，长度为50～600nm。
该钛合金内植物表面的EDS分析谱图如图3所示，从图3可以看出，除基体钛合金的Ti、Al、V、O元素外无其他杂质元素。
该钛合金内植物表面的接触角图如图4所示，从图4可以看出，该钛合金内植物表面的接触角为33.6°。
实施例2
S1、预处理：将待处理钛合金医疗器械内植物本体样品依次用混合酸液、丙酮、乙醇、去离子水超声清洗各10min后烘干，得到洁净的钛合金医疗器械内植物本体。其中，混合酸液由氢氟酸、硝酸和去离子水组成，所述混合酸液中，氢氟酸的质量分数为5％，硝酸的质量分数为50％。
S2、碱热浸泡处理：将洁净的钛合金医疗器械内植物本体浸没于5mol/L NaOH水溶液中，加热至240℃保温5h，冷却后取出钛合金医疗器械内植物本体并用去离子水清洗干净，在40℃烘箱中烘干，得到碱处理内植物。
S3、第一焙烧处理：将碱处理内植物置于管式炉中加热至300℃后保温7h，冷却后取出，得到第一焙烧内植物。
S4、酸性浸泡处理：将第一焙烧内植物浸没于5mol/L硝酸水溶液中，于10℃下浸泡8h，取出后去离子水漂洗干净，在40℃烘箱中烘干，得到酸处理内植物。
S5、第二焙烧处理：将酸处理内植物置于管式炉中加热至600℃后保温5h，冷却后取出，依次用丙酮、乙醇、去离子水超声清洗各20min，在40℃烘箱中烘干，得到第二焙烧内植物。
S6、离子浸没及紫外光照射：将第二焙烧内植物浸没于2mol/L硫酸锌水溶液中超声处理10min，在40℃烘箱中烘干后，置于紫外灯波长为240nm的紫外灯下垂直照射10min，紫外灯与内植物的距离为20cm，得到紫外光处理内植物。
S7、去离子水超声洗脱：将紫外光处理内植物浸没于去离子水中，反复超声清洗后烘干即得钛合金内植物。
该钛合金内植物的表面由氧化钛纳米柱或纳米针构成，纳米柱或纳米针的直径为5～100nm，长度为50～600nm。该钛合金内植物表面的元素组成为Ti、Al、V、O元素。该钛合金内植物表面的接触角为28.2°。
实施例3
S1、预处理：将待处理钛合金医疗器械内植物本体样品依次用混合酸液、丙酮、乙醇、去离子水超声清洗各30min后烘干，得到洁净的钛合金医疗器械内植物本体。其中，混合酸液由氢氟酸、硝酸和去离子水组成，所述混合酸液中，氢氟酸的质量分数为5％，硝酸的质量分数为50％。
S2、碱热浸泡处理：将洁净的钛合金医疗器械内植物本体浸没于10mol/L NaOH水溶液中，加热至100℃保温1h，冷却后取出钛合金医疗器械内植物本体并用去离子水清洗干净，在40℃烘箱中烘干，得到碱处理内植物。
S3、第一焙烧处理：将碱处理内植物置于管式炉中加热至600℃后保温2h，冷却后取出，得到第一焙烧内植物。
S4、酸性浸泡处理：将第一焙烧内植物浸没于1mol/L硝酸水溶液中，于40℃下浸泡0.5h，取出后去离子水漂洗干净，在40℃烘箱中烘干，得到酸处理内植物。
S5、第二焙烧处理：将酸处理内植物置于管式炉中加热至400℃后保温10h，冷却后取出，依次用丙酮、乙醇、去离子水超声清洗各20min，在40℃烘箱中烘干，得到第二焙烧内植物。
S6、离子浸没及紫外光照射：将第二焙烧内植物浸没于6mol/L硝酸锶水溶液中超声处理10min，在40℃烘箱中烘干后，置于紫外灯波长为380nm的紫外灯下垂直照射20min，紫外灯与内植物的距离为5cm，得到紫外光处理内植物。
S7、去离子水超声洗脱：将紫外光处理内植物浸没于去离子水中，反复超声清洗后烘干即得钛合金内植物。
该钛合金内植物的表面由氧化钛纳米柱或纳米针构成，纳米柱或纳米针的直径为5～100nm，长度为50～600nm。该钛合金内植物表面的元素组成为Ti、Al、V、O元素。该钛合金内植物表面的接触角为26.8°。
测试例
将该钛合金内植物采用JIS Z 2801的操作方法进行金黄色葡萄球菌(S.a)和大肠杆菌(E.c)抗菌性能测试，根据该标准方法进行细菌预培养，选取采用实施例1～3相同的加工工艺制得表面具有氧化钛纳米柱或纳米针结构的测试片作为实验组(选取三组平行试验)，选取标准PE片作为对照组(选取三组平行试验)，依次进行测试菌液准备、测试菌液接种、接种后测试片培养、菌液洗脱、活菌数计算，测定24小时培养后三组实验组样品和三组对照组样品上的平均活菌数，并根据标准公式计算抗菌率，即抗菌率为(24小时培养后三组对照组样品上的平均活菌数-24小时培养后三组实验组样品上的平均活菌数)/24小时培养后三组对照组样品上的平均活菌数×100％，所得结果见表1。其中，实施例1对应的结果如图5所示，其中，c的左侧为金黄色葡萄球菌(S.a)对照组在样品表面培养24h后的菌落计数图片，右侧为金黄色葡萄球菌(S.a)实验组在样品表面培养24h后的菌落计数图片；d的左侧为大肠杆菌(E.c)对照组在样品表面培养24h后的菌落计数图片，右侧为大肠杆菌(E.c)实验组在样品表面培养24h后的菌落计数图片。从图5和表1的结果可以看出，三组平行实验中，样品表面对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌抗菌率均大于99％，具有非常优良的抗菌效果。
表1
Figure BDA0002998198960000091
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.一种抗菌型钛及钛合金医疗内植物，其特征在于，所述抗菌型钛及钛合金医疗内植物包括钛或钛合金内植物本体，所述抗菌型钛或钛合金内植物本体的表面由氧化钛纳米柱或纳米针构成；
所述的抗菌型钛及钛合金医疗内植物的制备方法，包括以下步骤：
S1、预处理：将钛或钛合金内植物本体洗涤以去除表面的杂质，得到洁净的钛或钛合金内植物本体；
S2、碱浸泡处理：将洁净的钛或钛合金内植物本体置于碱性溶液中于100～240℃下进行碱浸泡处理，碱浸泡处理结束后依次进行冷却、水洗、烘干，得到碱处理内植物；
S3、第一焙烧处理：将碱处理内植物于300～600℃下进行第一焙烧处理，随后冷却，得到第一焙烧内植物；
S4、酸浸泡处理：将第一焙烧内植物置于酸性溶液中于10～40℃下进行酸浸泡处理，酸浸泡处理结束后依次进行水洗和烘干，得到酸处理内植物；
S5、第二焙烧处理：将酸处理内植物于400～800℃下进行第二焙烧处理，所述第二焙烧处理的温度高于第一焙烧处理的温度，随后冷却，得到第二焙烧内植物；
S6、离子浸没及紫外光照射：将第二焙烧内植物于电解质溶液中浸没一段时间后烘干，之后再采用紫外光照射处理，得到紫外光处理内植物；
S7、超声洗脱：将紫外光处理内植物浸没于水中超声清洗后烘干，即得抗菌型钛及钛合金医疗内植物。
2.根据权利要求1所述的抗菌型钛及钛合金医疗内植物，其特征在于，所述纳米柱或纳米针的直径为5～100nm，长度为50～600nm。
3.权利要求1或2所述的抗菌型钛及钛合金医疗内植物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
S1、预处理：将钛或钛合金内植物本体洗涤以去除表面的杂质，得到洁净的钛或钛合金内植物本体；
S2、碱浸泡处理：将洁净的钛或钛合金内植物本体置于碱性溶液中于100～240℃下进行碱浸泡处理，碱浸泡处理结束后依次进行冷却、水洗、烘干，得到碱处理内植物；
S3、第一焙烧处理：将碱处理内植物于300～600℃下进行第一焙烧处理，随后冷却，得到第一焙烧内植物；
S4、酸浸泡处理：将第一焙烧内植物置于酸性溶液中于10～40℃下进行酸浸泡处理，酸浸泡处理结束后依次进行水洗和烘干，得到酸处理内植物；
S5、第二焙烧处理：将酸处理内植物于400～800℃下进行第二焙烧处理，所述第二焙烧处理的温度高于第一焙烧处理的温度，随后冷却，得到第二焙烧内植物；
S6、离子浸没及紫外光照射：将第二焙烧内植物于电解质溶液中浸没一段时间后烘干，之后再采用紫外光照射处理，得到紫外光处理内植物；
S7、超声洗脱：将紫外光处理内植物浸没于水中超声清洗后烘干，即得抗菌型钛及钛合金医疗内植物。
4.根据权利要求3所述的抗菌型钛及钛合金医疗内植物的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述碱性溶液的溶质选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙中的至少一种；所述碱性溶液中溶质的浓度为1～10moL/L；所述碱浸泡处理的时间为1～24h。
5.根据权利要求3所述的抗菌型钛及钛合金医疗内植物的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述第一焙烧处理的时间为1～7h。
6.根据权利要求3所述的抗菌型钛及钛合金医疗内植物的制备方法，其特征在于，步骤S5中，所述第二焙烧处理的时间为1～10h。
7.根据权利要求3所述的抗菌型钛及钛合金医疗内植物的制备方法，其特征在于，步骤S4中，所述酸性溶液的溶质选自硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸和乙二酸中的至少一种；所述酸性溶液中溶质的浓度为0.01～5moL/L；所述酸浸泡处理的时间为0.5～8h。
8.根据权利要求3所述的抗菌型钛及钛合金医疗内植物的制备方法，其特征在于，步骤S6中，所述电解质溶液中的溶质选自硝酸钙、氯化钙、硝酸镁、氯化镁、硝酸锌、氯化锌、硫酸锌、硝酸银、氟化银、硝酸锡、硫酸锡、氯化锡、硝酸铜、硫酸铜、氯化铜、碘化钾、钠化碘、聚维酮碘、硝酸锶和氯化锶中的至少一种；所述电解质溶液中溶质的浓度为0.00001～6mol/L；所述第二焙烧内植物于电解质溶液中浸没的时间为1～30min。
9.根据权利要求3所述的抗菌型钛及钛合金医疗内植物的制备方法，其特征在于，步骤S6中，所述紫外光照射处理的条件包括紫外灯波长为240～380nm，紫外灯与内植物的距离为5～30cm，照射时间为5～40min。
10.根据权利要求3所述的抗菌型钛及钛合金医疗内植物的制备方法，其特征在于，步骤S7中，所述超声清洗的时间为10～60min。
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