CN101784237A - 用透明质酸溶液涂覆植入体 - Google Patents

Abstract

描述了制造和/或涂覆待插入骨或骨组织中的植入体或其它构造物，包括牙科植入体的方法，其中该植入体的表面用透明质酸溶液处理，从而在该植入体表面形成透明质酸溶液的薄膜适形涂层。可先弄糙和清洁植入体表面，再用透明质酸溶液处理该表面。形成涂层后，可对植入体灭菌。

Description

用透明质酸溶液涂覆植入体

相关申请

本申请要求2007年5月22日提交的，名为“用透明质酸溶液涂覆植入体(Coating of Implants with Hyaluronic Acid Solution)”的美国临时专利申请号60/939,461的优先权，其内容通过引用纳入本文。

发明背景

本发明总体上涉及安装在骨或骨组织中的植入体领域，更具体地说，涉及牙科植入体。本发明还涉及制造或涂覆这种植入体的方法。

牙科植入体通常包括将该植入体安置并保留在患者颚骨内的具有外部螺纹的本体(body)。安装植入体包括利用驱动部件，例如棘轮或其它旋转器件将该植入体旋入预先钻孔或攻丝的部位。随着时间推移，该植入体整合入骨中，该过程即为骨整合。

牙科植入体的骨整合需要较长时间，例如12周或更长时间。初步安装植入体后，可拧入该植入体，从而植入体上的螺纹能在最初数周牢固维持该植入体。由于外科手术部位经历愈合和重塑过程，外科手术期间受破坏的骨头被去除并替换以新骨。与插入时相比，该过程可导致牙科植入体暂时变得不稳定。愈合和重塑过程通常持续数月，因此，在植入体恢复之前要有一段等待期。对于生物学功能受损的患者，该等待期可能更长。无论时间长短，患者在等待期都没有起作用的牙齿。

因此，需要表面性质改善的植入体，例如牙科植入体，使得植入体的骨整合更快，并实现，例如缩短患者准备获得恢复之前的等待期等优势。

发明概述

本发明涉及制造和/或涂覆要插入骨或骨组织的植入体或其它构造物(包括牙科植入体)的方法，其中该植入体的表面用透明质酸(HA)溶液处理，从而在该植入体的表面形成HA的薄膜适形涂层(thin film conformal coating)。该方法增加植入体表面的亲水性，因而骨整合所需的生长因子和蛋白质更易吸引至该植入体表面，进而增加骨愈合的速度。因此，患者可更快地获得恢复。受损外科手术部位的植入体的可靠性也得以提高。

制造植入体的方法可包括：机械加工植入体；弄糙该植入体表面；清洁该植入体表面；用透明质酸溶液涂覆经清洁的该植入体表面，从而在该植入体表面沉积HA的薄膜适形涂层；干燥该涂层并对该植入体灭菌。

涂覆植入体的方法可包括：弄糙植入体的表面；清洁该植入体表面；用透明质酸溶液涂覆经清洁的该植入体表面，从而在该植入体表面沉积HA的薄膜适形涂层；和干燥该涂层。

本领域技术人员从以下详述可明白本发明的这些和其它特征及优点，其中显示和描述的是本发明的说明性实施方式，包括据认为是实施本发明的最佳方式。应该知道，本发明能在各种方面作出改进，所有这些改进不脱离本发明的构思和范围。因此，附图和详述应理解为其本质是说明性而非限制性的。

附图简述

图1是制造植入体的示范性方法的流程图。

详述

参考图1，要插入或安置在骨或骨组织中的植入体或其它构造物的制造方法包括：

101-机械加工待植入或安置在骨或骨组织中的植入体，例如牙科植入体或其它植入体或构造物。例如，可利用钛或任何其它理想的材料制造植入体。

102-弄糙该植入体的表面。例如，可采用喷钢砂处理法在钛植入体上获得弄糙的表面，该方法利用磷酸钙介质或任何其它喷钢砂处理介质。或者或此外，可单用酸蚀处理，或随后采用喷钢砂处理法，或其它弄糙方法来弄糙植入体的表面。至少弄糙植入体表面要与骨或骨组织接触的部分。

在另一实施方式中，可省略弄糙过程。因此，可在具有弄糙或光滑表面或混合质地表面的任何植入体上实施下述涂覆过程。

103-清洁弄糙的表面，例如采用在惰性气氛，如氩气中实施的等离子体清洁法。该清洁过程除去所有表面污染物并产生原子清洁表面(atomically cleansurface)。利用钛植入体时，该清洁过程还增加钛表面的亲水性。在清洁过程中，植入体的放置应使得等离子体清洁不改变植入体内部的关键尺寸或化学性质。

如果采用等离子体清洁，任何惰性气体(例如，氩气)可用于等离子体清洁方法中，例如，能量范围是500eV-1.5keV的等离子体清洁方法。可采用射频(RF)或直流(DC)等离子体清洁方法。DC等离子体还可与离子束溅射联用以产生覆盖在植入体弄糙表面上的显微质地表面(microtextured surface)。

采用等离子体清洁时，植入体表面的等离子体改性作用(plasmamodification)能将透明质酸溶液化学附着于植入体表面，如下所述。

104-用透明质酸(HA)溶液(生物相容的溶液)涂覆经清洁的植入体以在植入体表面产生HA的适形薄膜涂层。涂覆可以浸涂、喷涂或任何其它理想的涂覆方法进行。在采用浸涂方法产生HA涂层的一个实例中，HA可以，例如溶解于水或缓冲溶液中以形成浸渍溶液。HA溶液的分子量可具有所需的任何分子量来提供所需HA涂层。例如，可利用平均分子量为5,000-2,500,000道尔顿的HA溶液。然而，可采用各种分子量和配方的HA。HA涂层的pH可大致为约6.0-约6.9。例如，可利用pH约6.4的HA溶液。关于HA的其它细节见下文。

105-将植入体浸入HA溶液后，干燥该植入体。例如，可采用空气干燥法、加热法或任何其它理想的干燥方法。

106-植入体干燥后，可任选包装植入体。

107-包装后，可任选对植入体灭菌，例如用25-40kGy剂量的伽马射线灭菌。伽马射线灭菌产生HA的特定分子结构，从而可增加表面的亲水特性。具体地说，辐射产生分子量为约35,000-45,000道尔顿的HA分子结构。

或者，可采用任何其它理想的灭菌方法，例如利用环氧乙烷灭菌。

采用以上参考图1描述的方法所产生的植入体HA表面可用作生物活性化合物，例如成骨蛋白(BMP)，特别是BMP2、BMP3和BMP7的介质。其它生长因子、肽或药物，例如皮质类固醇可附着于这些生物活性化合物。

在以上参考图1描述的方法中用于涂覆植入体的透明质酸(HA)是糖胺聚糖，也称为粘多糖。该多糖由交替的D-葡糖醛酸和N-乙酰葡糖胺分子的二糖重复单位构成。这些分子通过β(1，3)-D连接键连接，而葡糖胺与葡糖醛酸连接键是β(1，4)D。

HA因其亲水性及可用作产品中的湿润剂或润滑剂而可能有许多应用。HA用作许多熟悉产品中的成分，这些产品例如美容制剂，包括护肤品、可注射纹理和皱纹填充物，食品添加剂、饮食补充剂、药物应用和其它医学应用的产品，如关节液替代品。其钠盐(透明质酸钠)已用作眼科手术的眼睛玻璃体替代品或滴眼液中的成分。

可从动物中提取HA，其来源有，例如公鸡冠、人脐带、牛(公牛、母牛)身体部分或其它脊椎动物组织，包括皮肤组织、关节液、眼睛的玻璃体液和软骨。还可采用生物技术方法，利用细菌来源，包括链球菌、芽孢杆菌和重组细菌的菌株制备HA。无论何种来源，HA均具有相同化学组成。

HA常在生物机体中起重要作用，首先其用作许多组织，例如皮肤、腱、肌肉和软骨的细胞的机械支持物，因此是胞外基质的主要成分。但HA还在生物学过程中执行其它功能，例如组织的水合、润滑、细胞迁移、细胞功能和分化。

术语“透明质酸”或“HA”是本领域已知的，应该知道该术语“透明质酸”包括乙酰透明质酸。在生理条件下，透明质酸根据电解质和其它生理介质而转化成各种形式。因此，应该知道，一旦将透明质酸置于电解质溶液中，称其为乙酰透明质酸更正确。

以上参考图1描述的方法可提供各种优点，包括以下一种或多种。弄糙植入体的表面(图1中的102)产生能提供更多骨-植入体表面接触的表面质地。该表面质地还能使骨生长入植入体表面，从而导致植入体骨整合入骨中。该骨整合维持植入体长期稳定。

清洁过程(图1中的103)去除植入体表面的所有污染物，在钛和其它金属植入体的情况中，可提高植入体的表面自由能。提高植入体表面的表面自由能可提高表面吸引液体和其它亲水性物质，例如HA的能力。具体地说，通过先清洁植入体表面再用HA溶液涂覆植入体，能改善植入体表面和HA涂层之间的结合作用。一旦形成，HA涂层增加所涂覆植入体表面的亲水特性，还能保留该涂层下植入体表面的提高的表面自由能。因此，将植入体插入骨后，随着HA涂层分解，保留的植入体表面暴露，从而增强保留表面吸引液体和其它亲水性物质的能力，进而促进植入体的骨整合。

通过在清洁后用HA涂覆植入体(图1中的104)，基体金属(例如，钛)得到保护，其表面自由能通过HA涂层而得以维持。HA在干燥状态也极具亲水性。因此，相比于没有HA的标准植入体，涂覆有HA的植入体在植入时能更快地吸引血液和骨生长因子。

据信，HA还具有血管生成特性。血管生成是从现有血管长出新血管的过程。因此，HA涂层可促进植入体周围的新血管生长，从而促进愈合过程。

HA涂层还可增加植入体表面上的细胞密度。例如，在一个实验室实验中，进行了6次组织培养实验来评估骨前体细胞(成骨细胞)对HA涂覆的表面与可吸收冲击介质(resorbable blast medium)(RBM)处理的表面的反应方式的差异(如果有的话)。利用捐献者的正常人成骨细胞进行测试。进行初步测试以确定测试方法是否合适。确定测试方法和步骤在科学上是合理的，采用这些步骤进行下述最终可行性测试。

设计最终可行性实验以便在早期时间点观察细胞附着。将12个RBM处理的圆盘和12个RBM处理/HA涂覆的圆盘(WFI配制的1％溶液，粉末批号P9805-9A)置于组织培养基中，在各圆盘上接种成骨细胞。在接种后4、6和8小时计数两个圆盘中附着于各圆盘上的细胞。4小时时，HA涂覆表面上的成骨细胞比RBM处理表面的多29％，6小时时多11％，8小时时多32％。该数据表明与RBM处理表面相比，捐献者的人成骨细胞更易对HA涂覆表面起反应。该数据提示与RBM表面相比，HA涂覆表面更能保留成骨细胞。

从以上描述的附图，本领域普通技术人员应该知道，显示和描述的具体实施方式只是出于说明的目的，而非要限制本发明的范围。本领域普通技术人员应该知道本发明可体现为其它具体的形式，而不脱离其构思或实质特征。述及具体实施方式的细节不是要限制本发明的范围。

Claims (10)

1.一种制造植入体的方法，包括：

机械加工植入体；

清洁该植入体表面；

用透明质酸溶液涂覆经清洁的该植入体表面，从而在该植入体表面产生透明质酸溶液的适形层；和

干燥该浸渍的植入体表面。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述植入体是牙科植入体。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述植入体由钛制造。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，采用等离子体清洁法清洁所述植入体。

5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，在惰性气氛中进行所述等离子体清洁。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括：

先弄糙所述植入体的表面再清洁该植入体。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括：

干燥所述植入体后，采用伽马射线对所述植入体灭菌。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，通过将所述植入体浸渍在透明质酸溶液中形成所述涂层。

9.一种涂覆牙科植入体的方法，包括：

弄糙牙科植入体的表面；

采用等离子体清洁法清洁弄糙的该植入体表面；

用透明质酸溶液涂覆经清洁的该植入体表面，从而在该植入体表面产生透明质酸溶液的适形层；

干燥该浸渍的植入体表面；和

对该植入体灭菌。

10.一种涂覆钛植入体的方法，包括：

弄糙钛植入体的表面；

采用等离子体清洁法清洁弄糙的该植入体表面，从而除去弄糙的该植入体表面的氧化物层；

用透明质酸溶液涂覆经清洁的该植入体表面，从而在该植入体表面产生透明质酸溶液的适形层；

干燥该浸渍的植入体表面；和

利用伽马射线对该植入体灭菌。

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