CN113024456B - 一种2-氯烟酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2‑氯烟酸的制备方法，在有机溶剂中，一定温度下以2‑羟基吡啶经由羧基化、氯化等二步反应得到产物2‑氯烟酸。本发明方法原料来源多且成本优势明显，制备方法更加安全、方便，总收率高且三废较少，特别是能够避开三氯氧膦或三光气的使用，有利于工业化。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-氯烟酸的制备方法，具体涉及一种以2-羟基吡啶经由羧基化、氯化等二步反应得到产物2-氯烟酸的方法。
背景技术
2-氯烟酸是医药和农药中间体，在农药方面，可用于合成除草剂烟嘧磺隆、吡氟酰草胺、杀菌剂啶酰菌胺等，在医药方面，可用于合成抗艾滋病药奈韦拉平、抗抑郁药米氮平、消炎药普拉洛芬、抗炎镇痛药尼氟灭酸和烟甲灭酸等。文献中报道的合成方法主要有两种：一是多步环合法合成，过程复杂且收率不稳定，用到三光气或者三氯氧膦为原料，由于全国园区限制使用，其使用受限制并且三废较多不好控制；二是采用烟酸氧化、三氯氧膦氯化工艺合成，过程中同样采用易产生大量含磷废水的三氯氧膦，很难放量至生产阶段。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供一种2-氯烟酸的制备方法。
实现本发明目的的技术方案是：一种2-氯烟酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)在有机溶剂中，一定温度下加入2-羟基-吡啶和碱、二氧化碳带压羧基化反应得到产物2-羟基烟酸；
(2)在有机溶剂中，一定温度下加入2-羟基-烟酸和氯化试剂氯化化反应得到产物2-氯烟酸；
步骤(1)、步骤(2)的反应式为：
上述技术方案包括以下步骤：
(1)在氮气保护下向反应容器中依次加入有机溶剂、2-羟基-吡啶、碱、二氧化碳，搅拌均匀后升至设定温度、设定压力；在此温度下保温至总物料中2-羟基-吡啶液相色谱归一含量＜1％；降温、酸洗结晶烘干得到2-羟基烟酸；
(2)在氮气保护下向反应容器中依次加入有机溶剂、2-羟基烟酸、氯化试剂，搅拌均匀后升至设定温度；在此温度下保温至总物料中2-羟基烟酸液相色谱归一含量＜1％；降温、碱洗、结晶烘干得到2-氯烟酸。
上述技术方案步骤(1)中，所述2-羟基-吡啶和所述碱的摩尔比为1:1-10，所述有机溶剂的用量和所述2-羟基-吡啶的摩尔比为1-10:1，所述二氧化碳的压力为0.1MPa-6MPa；步骤(2)中，所述的2-羟基烟酸和所述氯化试剂的摩尔比为1:1-10，所述有机溶剂的用量和所述2-羟基烟酸的摩尔比为1-10:1。
上述技术方案步骤(1)、步骤(2)中，所述设定温度为20-200℃。
上述技术方案步骤(1)、步骤(2)中，所述有机溶剂为卤代烃类溶剂、芳香族类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂、醇类溶剂、含杂原子的强极性溶剂中的任意一种。
上述技术方案步骤(1)中，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、碳酸氢钠、醋酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氟化钾、吡啶、三乙胺中的任意一种。
上述技术方案步骤(2)中，所述氯化试剂为氯气、氯化氢、二氯亚砜、氯化铜、氯化铁、次氯酸钠、亚氯酸钠中的任意一种。
较优地，上述技术方案所述设定温度为140-190℃。
上述技术方案所述卤代烃类溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿中的一种或多种，所述芳香族类溶剂为氯苯、甲苯、二甲苯中的一种或多种，所述醚类溶剂为四氢呋喃，所述酯类溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯中的一种或两种，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种，所述含杂原子的强极性溶剂DMF、DMA、DMSO、NMP、环丁砜、DMI中的一种或多种。
采用上述技术方案后，本发明具有以下积极的效果：
本发明提供一种2-氯烟酸的制备方法，在有机溶剂中，一定温度下以2-羟基吡啶经由羧基化、氯化等二步反应得到产物2-氯烟酸。本发明方法原料来源多且成本优势明显，制备方法更加安全、方便，总收率高且三废较少，特别是能够避开三氯氧膦或三光气的使用，有利于工业化。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
(实施例1)制备2-羟基烟酸
小试制备目标产物：
500mL高压釜中投入2-羟基-吡啶19g(0.20mol)、碳酸钾55.2g(0.4mol)、NMP100g，加热搅拌，设定二氧化碳0.6MP，升温至180℃反应5h，降温，泄压后减压回收NMP，回收率95％，加入50mL水，调pH＝2后搅拌结晶、抽滤得＞98％的目标物2-羟基烟酸23.6g，收率85％。
(实施例2)制备2-羟基烟酸
中试制备目标产物：
3000L的不锈钢高压反应釜投入190kg2-羟基-吡啶、552kg碳酸钾、600kgNMP、设定二氧化碳0.8MPa，缓慢升温至180℃反应5h，降温，泄压后减压回收NMP，回收率93％；回收毕加入水500kg，用浓盐酸调节pH＝2，20℃搅拌30min离心得到＞98％的目标物2-羟基烟酸220kg，收率83％。
(实施例3)制备2-氯烟酸
小试制备目标产物：
500mL反应瓶中投入2-羟基烟酸27.8g(0.20mol)、二氯亚砜14.2g(0.24mol)、二氯乙烷100g，加热搅拌回流，反应4h，先常压、后减压回收含多余二氯亚砜的二氯乙烷，可以直接套用，回收率95％，降温加入50mL水，调pH＝7后搅拌结晶、抽滤得＞97％的目标物2-氯烟酸27.6g，收率88％。
(实施例4)制备2-氯烟酸
中试制备目标产物：
3000L的搪瓷反应釜投入278kg2-羟基烟酸、142kg二氯亚砜、600kg二氯乙烷，加热搅拌回流，反应4h，先常压、后减压回收含多余二氯亚砜的二氯乙烷，可以直接套用，回收率92％；回收毕加入水500kg，用氢氧化钠调节pH＝7，20℃搅拌30min离心得到＞97％的目标物2-氯烟酸265kg，收率85％。
以上所述的具体实施例，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.一种2-氯烟酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）在氮气保护下向反应容器中依次加入含杂原子的强极性溶剂、2-羟基-吡啶、碱、二氧化碳，搅拌均匀后升至设定温度140-190℃、设定二氧化碳的压力为0.1MPa-6MPa；在此温度下保温至总物料中2-羟基-吡啶液相色谱归一含量＜1%；降温、酸洗结晶烘干得到2-羟基烟酸；所述含杂原子的强极性溶剂为DMF、DMA、DMSO、NMP、环丁砜、DMI中的一种或多种，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、碳酸氢钠、醋酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氟化钾、吡啶、三乙胺中的任意一种；
（2）在氮气保护下向反应容器中依次加入卤代烃类溶剂、2-羟基烟酸、氯化试剂，搅拌均匀后升至140-190℃；在此温度下保温至总物料中2-羟基烟酸液相色谱归一含量＜1%；降温、碱洗、结晶烘干得到2-氯烟酸，所述卤代烃类溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿中的一种或多种；
步骤（1）、步骤（2）的反应式为：
2.根据权利要求1所述的一种2-氯烟酸的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述2-羟基-吡啶和所述碱的摩尔比为1:1-10，所述含杂原子的强极性溶剂的用量和所述2-羟基-吡啶的摩尔比为1-10:1，步骤（2）中，所述的2-羟基烟酸和所述氯化试剂的摩尔比为1:1-10，所述卤代烃类溶剂的用量和所述2-羟基烟酸的摩尔比为1-10:1。
3.根据权利要求1所述的一种2-氯烟酸的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述氯化试剂为氯气、氯化氢、二氯亚砜、氯化铜、氯化铁、次氯酸钠、亚氯酸钠中的任意一种。
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