CN112981436B - 一种电化学氧化合成2-氨基-1,3,4-噻二唑衍生物的方法 - Google Patents

一种电化学氧化合成2-氨基-1,3,4-噻二唑衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种电化学氧化合成2‑氨基‑1,3,4‑噻二唑衍生物的方法，以芳基异硫氰酸酯和简单醛腙为起始原料，以2,3‑二氯‑5,6‑二氰对苯醌(DDQ)为催化剂，电化学合成的2‑氨基‑1,3,4‑噻二唑衍生物。本发明反应温和、清洁、高效、底物范围广，无需过渡金属催化剂和化学氧化剂，且可轻易放大到克级规模。

Description

一种电化学氧化合成2-氨基-1,3,4-噻二唑衍生物的方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种电化学氧化合成2-氨基-1,3,4-噻二唑衍生物的方法。
背景技术
1,3,4-噻二唑是含有S和N原子的五元杂环化合物，具有紧密稳定的化学结构，其衍生物主要是以2，5位上的氢原子被取代的形式存在，这类化合物在工业、农业、生物医药等领域用途广泛。比如乙酰唑胺、头孢西酮、磺胺甲噻二唑、头孢唑啉等药物均含有1,3,4-噻二唑衍生物片段。
Figure BDA0002941023830000011
目前文献报道的1,3,4-噻二唑衍生物的合成方法主要有以下三种：
第一种：以酰肼及取代酰肼类化合物为起始原料，在五硫化二磷的作用下，环合制备得到1,3,4-噻二唑衍生物。五硫化二磷在干燥时稳定，但是遇水水解成磷酸和硫化氢，硫化氢在空气中有臭鸡蛋味道，且有剧毒，因此不宜工业化生产。
第二种：以二硫化碳与氨基腙或硫酰肼为起始原料，经缩合反应得到巯基取代的1,3,4-噻二唑衍生物。二硫化碳极度易燃，且具有强烈的刺激性，其对环境危害较大，因此不宜工业化生产。
第三种：以取代的氨基硫脲为起始原料，在浓硫酸、磷酸或乙酸的催化下脱水生成1,3,4-噻二唑衍生物。由于氨基硫脲也是由二硫化碳制备而来，不仅制造成本较高，而且对环境危害大，同时反应收率较低，因此不宜工业化生产。
发明内容
为了解决现有技术中的问题，本发明提供一种电化学氧化合成2-氨基-1,3,4-噻二唑衍生物的方法，该方法以芳基异硫氰酸酯和简单醛腙为起始原料，以2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)为催化剂，经电化学氧化合成2-氨基-1,3,4-噻二唑衍生物。该反应温和、清洁、高效、底物范围广，无需过渡金属催化剂和化学氧化剂，且可轻易放大到克级规模，同时兼具操作简便、绿色环保等特点。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种电化学氧化合成2-氨基-1,3,4-噻二唑衍生物的方法，其特征在于：以芳基异硫氰酸酯和醛腙为起始原料，以2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)为催化剂，反应路线如下：
Figure 1
其中：
R是C1-6烷基或环烷基、
Figure BDA0002941023830000022
R1是卤素、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、COR2或NHCOR3；
R2是氢、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
R3是氢、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
Ar为芳基。
进一步，Ar为
Figure BDA0002941023830000023
其中：R4是氢、羟基、卤素、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、COR5或
Figure BDA0002941023830000024
R5是氢、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基。
本文所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。本文所用的术语“C1-6烷基或环烷基”是指具有1-6个碳原子的饱和的直链或支链烃基或环烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、环丙基、环戊基或环己基。本发明所用的术语“-O-C1-6烷基”，是指具有1-6个碳原子的饱和的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基等。本文所用的术语“卤素取代的C1-6烷基”指的是一个或多个卤素取代的具有1-6个碳原子的饱和的直链或支链烃基，比如二氟甲基、三氟甲基等。
本文化合物中，R1可以独立的为邻位、间位或对位，可以邻位、间位或/和对位同时取代，也可以单独取代；R4可以独立的为邻位、间位或对位，可以邻位、间位或/和对位同时取代，也可以单独取代。
上述方法中，所述2-氨基-1,3,4-噻二唑衍生物选自：
N,5-二苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-苯基-N-对甲苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-苯基-N- 邻甲苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；N-(4-叔丁基苯基)-5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-苯基-N-(4- 三氟甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；N-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；N-(4- 溴苯基)-5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；N-(4-氯苯基)-5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；N-(3-氯苯基)-5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；N-(4-氟苯基)-5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-苯基-N-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)苯甲酸乙酯；5-苯基 -N-(吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；N-(4-氟苯基)-5-对甲苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-对甲苯基-N-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；N-苯基-5-邻甲苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺； 5-(4-叔丁基苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑 -2-胺；N-(4-(5-苯氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)乙酰胺；5-(4-溴苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(4-氯苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(3-氯苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2- 胺；5-(2-氯苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(4-氟苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(4- 氟苯基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(2-氟苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺； N-苯基-5-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；4-(5-苯氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酸甲酯；N-苯基-5-(吡啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；N-苯基-5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺； 5-叔丁基-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-环己基-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-环丙基-N- 苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-戊基-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；N-苯基-5-丙基-1,3,4-噻二唑 -2-胺。
进一步，本发明反应的溶剂为CH3CN/H2O混合溶剂，进一步CH3CN/H2O＝9:1(v/v)。
进一步，本发明反应的电解质为nBu4NBF4，LiClO4或nBu4NPF6。本发明电解反应容器为一体池(单室电解槽)，其中石墨棒为阳极，铂片为阴极，恒定电流10mA 电解。本发明的反应温度为35℃，反应时间为2.7h。
本发明提供一类2-氨基-1,3,4-噻二唑衍生物，选自下列化合物：
N-(4-叔丁基苯基)-5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-苯基-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1,3,4- 噻二唑-2-胺；N-(3-氯苯基)-5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-苯基-N-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4- 噻二唑-2-胺；4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)苯甲酸乙酯；5-苯基-N-(吡啶-3- 基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；N-(4-氟苯基)-5-对甲苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-对甲苯基-N-(4- 三氟甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；N-苯基-5-邻甲苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(4-叔丁基苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(3- 氯苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(4-氟苯基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺； N-苯基-5-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；4-(5-苯氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酸甲酯；5-叔丁基-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-环己基-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-环丙基 -N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺。
本发明提供上述2-氨基-1,3,4-噻二唑衍生物在作为合成如乙酰唑胺、头孢西酮、磺胺甲噻二唑、头孢唑啉等药物的原料或者作为这些药物及其衍生物的杂质对照品。
有益效果：
本发明提供一种电化学氧化合成2-氨基-1,3,4-噻二唑衍生物的方法，以芳基异硫氰酸酯和简单醛腙为起始原料，以2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)为催化剂，电化学合成的2-氨基-1,3,4-噻二唑衍生物。本发明反应温和、清洁、高效、底物范围广，无需过渡金属催化剂和化学氧化剂，且可轻易放大到克级规模。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行具体描述，在此指出以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术熟练人员可以根据上述发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。本发明所述原料及试剂均为市售产品。当化学式中的双键存在顺反异构时，在不讨论到底是顺还是反的情况下，可以用交叉双键模糊表示(如式2化合物)，这是本领域的常规表示方法，在reaxys等检索软件上用的很多；如下两个化学结构，其含义相同。
Figure BDA0002941023830000041
实施例1底物醛腙2合成：
Figure BDA0002941023830000051
底物醛腙2按文献D.Cao,P.Pan,H.Zeng and C.-J.Li,Chem.Commun.,2019,55,9323-9326合成。
Figure BDA0002941023830000052
向装有磁力搅拌子的锥形瓶中加入水合肼(12.0mmol，1.2当量)，再用恒压滴液漏斗向其中滴加醛(10.0mmol)的甲醇(25.0mL)溶液，滴加30min。滴加结束后，反应混合液在室温搅拌1h。薄层色谱(TLC)显示醛全部消耗完毕后，在25℃用旋转蒸发仪减压蒸除甲醇和未参与反应的肼，然后加入水(30.0mL)，再用二氯甲烷(3 ×20mL)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(2×15mL)洗涤，然后用硫代硫酸钠干燥。在25℃用旋转蒸发仪减压蒸除溶剂后，便得到目标醛腙2。该底物不经过进一步提纯，直接用于下一步反应。
实施例2电化学合成的一般步骤
向装有磁力搅拌子、石墨棒阳极
Figure BDA0002941023830000053
和铂片阴极(15mm×15mm×0.3 mm，仔细抛光至有金属光泽)的一体式电解池中，氩气保护下按顺序加入醛腙2(1.5 当量，0.75mmol)，电解质nBu4NBF4(1.0当量，0.5mmol)，芳香异硫氰酸酯1(0.5 mmol)，除氧乙腈(8.8mL)，纯净水(1.2mL)和DDQ(20mol％，0.1mmol)的乙腈(2.0mL)溶液。该混合液在35℃(油浴温度)保持搅拌的同时，使用10.0mA的恒电流电解2.7h(2F/mol)。反应结束后向体系中加入水(60.0mL)，并用二氯甲烷 (50.0mL)萃取四次。蒸干有机溶剂得到的残余物用硅胶作为固定相进行柱层析(展开剂为石油醚-乙酸乙酯-二氯甲烷-三乙胺＝60:5:12:1)，得到产物2-氨基1,3,4-噻二唑衍生物。
实施例3克级反应步骤
向装有磁力搅拌子、石墨棒阳极
Figure BDA0002941023830000054
和铂片阴极(15mm×15mm×0.3 mm，仔细抛光至有金属光泽)的100mL二颈烧瓶中，氩气保护下按顺序加入苯甲醛腙2a(1.5当量，12.0mmol，1.44g)，电解质nBu4NBF4(1.0当量，8.0mmol，2.63g)，硫代异氰酸苯酯1a(8.0mmol，0.96mL)，除氧乙腈(62.0mL)，纯净水(8.0mL) 和DDQ(20mol％，1,6mmol，0.36g)的乙腈(10.0mL)溶液。该混合液在35℃(油浴温度)保持搅拌的同时，使用10.0mA的恒电流电解44h(2F/mol)。反应结束后向体系中加入水(200.0mL)，并用二氯甲烷(150.0mL)萃取四次。蒸干有机溶剂得到的残余物用硅胶作为固定相进行柱层析(展开剂为石油醚-乙酸乙酯-二氯甲烷-三乙胺＝60:5:12:1)，得到产物2-氨基1,3,4-噻二唑3a。
参照上述实施例，考察电解条件对反应的影响，如下表1所示。
表1反应条件a
Figure BDA0002941023830000061
Figure BDA0002941023830000062
a反应条件：一体池，碳布阳极(15mm×15mm×0.33mm，WOS1009，台湾碳能)，铂片阴极(15 mm×15mm×0.3mm)，恒定电流10mA电解，1a(0.5mmol)，2a(0.75mmol)，DDQ(0.1mmol)， nBu4NBF4(0.5mmol)，CH3CN/H2O(9:1，v/v，12.0mL)，Ar，50℃，3h。
发明人以硫代异氰酸苯酯1a和苯甲醛腙2a为模型底物对反应条件进行考察(表1)。反应采用恒电流模式，在方便操作的一体式电解池中进行。一开始发明人尝试了直接电解，但没有成功，不断尝试后发现在DDQ(20mol％)作为介体催化剂，nBu4NBF4(1.0 equiv)作为电解质，MeCN/H2O(9:1,v/v)作为反应溶剂，碳布阳极，铂片阴极，10mA 恒定电流，氩气氛围50℃反应3h的条件下，目标反应可以发生，对应2-氨基2-氨基 -1,3,4-噻二唑3a的产率为56％(序号1)。不加入DDQ(序号2)，或者使用一些其他常见氧化还原介体如2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO，序号3)或四丁基碘化铵 (TBAI，序号4)，该反应都不能发生。使用二茂铁作为介体催化剂时，产物3a的产率仅为31％(序号5)。接下来发明人考察了溶剂对反应的影响。使用CH3CN/H2O混合溶剂并将水作为质子源对该反应至关重要，而无论是使用其他混合溶剂如CH3CN/六氟异丙醇(HFIP，序号6)，还是使用纯乙腈(序号7)或纯HFIP(序号8)作溶剂都会导致产率下降。电解质方面，LiClO4和nBu4NPF6都是可用的电解质，使用它们时产率仅轻微下降(序号9)。电极材料的选择同样至关重要，铂片阳极的使用效果不如碳布(序号10)，而使用石墨棒作为阳极时3a的产率获得了少量提升(序号11)。其它阴极材料(如Ni片，序号12)的使用效果都不如Pt片阴极，可能是因为这些材料的析氢电势都比Pt高。令人高兴的是，将反应温度降低到35℃(序号13)或缩短反应时间到2.7h(序号14)，该反应的效率都不会下降。这时反应的法拉第效率为62％，表明大部分流经电解池的电子都被用在了生成产物。最后，该电解反应可以在空气氛围下进行，对应产率仅有轻微下降(序号15)。
表2异硫氰酸酯适用范围a
Figure BDA0002941023830000071
a反应条件：一体池，石墨棒阳极
Figure BDA0002941023830000081
铂片阴极(15mm×15mm×0.3mm)，恒定电流10mA电解，1(0.5mmol)，2a(0.75mmol)，DDQ(0.1mmol)，nBu4NBF4 (0.5mmol)，CH3CN/H2O(9:1，v/v，12.0mL)，Ar，35℃，2.7h。b 19F NMR产率， 4,4’-二氟联苯作为内标。
得到最优反应条件后，发明人接着研究了芳香异硫氰酸酯1苯环上取代基对反应的影响(表2)。由于全部反应使用2F/mol的总电量，产率也代表着法拉第效率(法拉第产率)。富电子芳基可以被兼容，在苯环对位带有甲基(3b)、叔丁基(3d)、三氟甲氧基(3e)或甲氧基(3f)的芳基异硫氰酸酯都能顺利和苯甲醛腙2a反应，对应目标产物1,3,4-噻二唑的产率49-66％。2-位取代的芳香异硫氰酸酯参加反应时没有观察到明显的位阻效应(3c)。该反应的条件非常温和，各种卤代的底物都可以被兼容，通过该反应可以高效合成在N-芳基上带有溴原子(3g)、氯原子(3h,i)和氟原子(3j)的 2-氨基1,3,4-噻二唑产物，而这些卤原子可以通过偶联反应用到进一步的设计合成中。三氟甲基(3k)和乙氧羰基基团(3l)等强吸电子基团也是可用的取代基，对应的贫电子1,3,4-噻二唑的产率分别为81％和42％。值得注意的是，杂环产物N-(3-吡啶基)-1,3,4- 噻二唑3m也可以从对应3-吡啶基异硫氰酸酯合成，产率中等。这些分离产率可能被产物在有机溶剂中极差的溶解性严重损害，例如，4-氟苯基异硫氰酸酯的反应中，通过19F NMR对反应混合液进行分析产率高达91％，但分离产率只有69％(3j)。
接下来发明人研究了另一偶联对象醛腙2的适用范围(表3)。对甲基苯甲醛腙(3n,o)、邻甲基苯甲醛腙(3p)、4-叔丁基苯甲醛腙(3q)、3-氟-4-甲氧基苯甲醛腙 (3r)和4-乙酰氨基苯甲醛腙(3s)等富电子芳香醛腙都可以顺利地和芳香异硫氰酸酯 1反应，并以40-60％的产率生成对应2-氨基-1,3,4-噻二唑产物。这些富电子产物产率略低一些，可能是因为它们容易发生一定程度的氧化分解。在芳醛苯环邻位、间位或对位带有吸电子基团(如溴原子(3t)、氯原子(3u-w)、氟原子(3x-z)、三氟甲基(3aa) 和甲氧羰基(3ab)等)的芳香醛腙也都是高活性底物，对应1,3,4-噻二唑产物的产率为51-84％。同样，邻位有取代基的底物在反应时也没有观察到位阻效应(3p,w,z)。值得注意的是，从杂环芳醛合成的醛腙，如2-吡啶甲醛腙(3ac)和2-噻吩甲醛腙(3ad)，也都顺利发生反应转化为对应1,3,4-噻二唑产物。该电化学合成还可以拓展到脂肪醛腙底物如特戊醛腙(3ae)、环己基甲醛腙(3af)、环丙基甲醛腙(3ag)、己醛腙(3ah) 和丁醛腙(3ai)等，对应1,3,4-噻二唑产物的产率中等。
表3腙的范围研究a
Figure BDA0002941023830000091
a反应条件：一体池，石墨棒阳极
Figure BDA0002941023830000092
铂片阴极(15mm×15mm×0.3mm)，恒定电流10mA电解，1(0.5mmol)，2a(0.75mmol)，DDQ(0.1mmol)，nBu4NBF4 (0.5mmol)，CH3CN/H2O(9:1，v/v，12.0mL)，Ar，35℃，2.7h。
仍然使用2F/mol的总电量，该电化学有机合成反应可以轻易地放大到克级规模。例如，当使用8mmol的硫代异氰酸苯酯1a进行反应时，1,3,4-噻二唑3a的产率为55％，和模型产物相比仅有轻微的下降(反应式如下)。因此，这是一个可以实际应用的合成方法。
Figure BDA0002941023830000101
克级放大反应
可能由于某些反应中亲核加成步骤和电化学反应步骤的速率不匹配，类似氨基硫脲 4a这样的亲核加成产物多次被检测到。发明人推测氨基硫脲可能是关键的反应中间体，因此，发明人开展了1,3,4-噻二唑3a的分步合成实验(反应式如下a)。在不加DDQ、电解质和不通电的条件下，苯甲醛腙2a对硫代异氰酸苯酯1a进行了亲核加成，2h停止反应后加成产物4a的产率为88％。再将4a在标准条件下电解，1,3,4-噻二唑3a以 77％的产率生成，而两步反应的总产率为68％。接下来发明人尝试使用化学计量的DDQ 代替电流的氧化作用。有趣的是，虽然中间体4a与当量DDQ的反应确实高产量地生成了目标产物3a，但直接以硫代异氰酸苯酯1a和苯甲醛腙2a为起始原料的合成却发生了严重的氧化分解，未观察到3a产物生成(反应式如下b)。该结果进一步凸显了当前不需要化学氧化剂的电化学合成的温和性。
Figure BDA0002941023830000102
确定了反应中间体后，发明人试图通过系列光谱分析手段厘清具体反应历程。CH3CN/H2O(9:1)溶剂中测得的中间体4a循环伏安谱图上在0.0–1.8V(vs.Ag/AgCl)的测试区间内没有明显的氧化峰，表明电解时4a不大可能在阳极被氧化。以纯CH3CN作为测试溶剂时，4a在0.99V(vs.Ag/AgCl)有一个不可逆的氧化峰，而加入DDQ后，该氧化峰的响应电流下降而氧化电势上升，表明DDQ会抑制4a的阳极氧化。此外，该循环伏安谱图中DDQ氧化峰的消失进一步证实了4a会优先与DDQ反应而不是优先在阳极被氧化。紫外可见吸收光谱中，4a与DDQ混合后光谱发生明显的红移，证明这两个分子之间存在显著的弱相互作用力。
发明人使用19F NMR对双组分电化学合成和分步合成的第二步电解过程进行了反应动力学监测，结果表明双组分电化学合成反应中亲核加成步骤很迅速，30min后即有90％的4-氟苯基异硫氰酸酯被消耗。这两个电化学反应都非常高效，2.7h后的法拉第产率都达到90％以上。不过当使用超过2F/mol的总电量时，双组分电化学合成反应中产物4j氧化分解相对严重一些，这可能和原料醛腙的氧化分解有联系。该结果也与上述当量DDQ实验一致。
综上所述，本发明开发了从廉价原料异硫氰酸酯和醛腙出发的无金属催化剂和无氧化剂条件下的DDQ催化1,3,4-噻二唑电化学合成。该反应条件极其温和，从而避免了产物的氧化分解并使反应具有良好的官能团耐受性。
部分中间体及产物光谱表征：
Figure BDA0002941023830000111
2p,2-甲基苄叉肼,黄色油状物.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,1H),7.98(d,J＝ 7.4Hz,1H),7.41(ddd,J＝7.3,7.3,1.5Hz,1H),7.31(ddd,J＝7.6,3.7,3.7Hz,2H),2.54(s, 3H).13C{1H}NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.4,139.0,132.2,131.6,131.5,127.7,126.7,19.8.HRMS(ESI-TOF)Calcd for C8H11N2 +([M+H]+)135.0917.Found 135.0925.
Figure BDA0002941023830000112
2q,4-叔丁基苄叉肼,黄色固体:mp 199–200℃.1H NMR(400MHz,Pyridine-d5)δ8.92(s, 1H),8.00(d,J＝7.9Hz,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,2H),1.24(s,9H).13C{1H}NMR(100MHz,Pyridine-d5)δ161.6,154.6,132.1,128.6,126.0,34.8,30.9.HRMS(ESI-TOF)Calcdfor C11H17N2 +([M+H]+)177.1386.Found 177.1389.
Figure BDA0002941023830000113
2r,3-氟-4-甲氧基苄叉肼,黄色固体:mp 204–205℃.1H NMR(400MHz,Pyridine-d5)δ8.80(d,J＝1.4Hz,1H),7.94(dd,J＝12.1,2.0Hz,1H),7.63(ddd,J＝8.5,1.5,1.5Hz,1H), 7.06(dd,J＝8.5,8.5Hz,1H),3.75(s,3H).13C{1H}NMR(100MHz,Pyridine-d5)δ160.5(d, J＝2.7Hz),152.5(d,J＝246.2Hz),150.4(d,J＝10.9Hz),127.8(d,J＝6.6Hz),126.5(d,J ＝3.1Hz),114.7(d,J＝19.0Hz),113.5(d,J＝2.0Hz),55.9.19F NMR(376MHz,Pyridine-d5)δ-134.27–-134.32(m,1F).HRMS(ESI-TOF)Calcd for C8H10FN2O+([M+H]+)169.0772.Found 169.0770.
Figure BDA0002941023830000121
2v,3-氯苄叉肼,黄色油状物.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),7.94(dd,J＝1.8,1.8Hz,1H),7.86(ddd,J＝7.6,1.4,1.4Hz,1H),7.61(ddd,J＝8.0,2.2,1.3Hz,1H),7.56(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H).13C{1H}NMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.2,136.2,134.2, 131.7,131.4,128.3,127.4.HRMS(ESI-TOF)Calcd for C7H8ClN2 +([M+H]+)155.0371. Found155.0359.
Figure BDA0002941023830000122
2ab,4-肼叉甲基苯甲酸甲酯,黄色固体:mp 191–192℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(d,J＝8.4Hz,2H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.23(s,2H),3.84(s,3H).13C{1H}NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.5,141.7,136.4,130.0,128.1,125.4,52.5.HRMS(ESI-TOF) Calcdfor C9H11N2O2 +([M+H]+)179.0815.Found 179.0814.
Figure BDA0002941023830000123
3a,N,5-二苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺,白色固体:mp 206–207℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),7.88–7.86(m,2H),7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.52(h,J＝3.6Hz,3H),7.38(t,J＝7.8Hz,2H),7.03(t,J＝7.3Hz,1H).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.65 (brs,1H),7.88(dd,J＝7.5,1.9Hz,2H),7.49–7.40(m,7H),7.14(t,J＝7.2Hz,1H).13C{1H} NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.5,158.0,140.9,130.74,130.72,129.7,129.6,127.2, 122.6,118.0.13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ166.1(br),157.9(br),140.3,130.7,130.1, 129.7,129.0,127.0,123.7,118.4.HRMS(ESI-TOF)Calcd for C14H12N3S+([M+H]+)254.0746.Found 254.0759.
Figure BDA0002941023830000131
3b,5-苯基-N-对甲苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺,浅黄色固体:mp 179–180℃.1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),7.87–7.83(m,2H),7.56–7.47(m,5H),7.18(d,J＝8.2Hz,2H),2.28(s,3H).13C{1H}NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.7,157.7,138.6,131.6, 130.8,130.6,130.0,129.7,127.2,118.1,20.8.HRMS(ESI-TOF)Calcd for C15H14N3S+ ([M+H]+)268.0903.Found 268.0901.
Figure BDA0002941023830000132
3c,5-苯基-N-邻甲苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺,浅黄色固体:mp 140–141℃.1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),7.86–7.81(m,3H),7.52–7.46(m,3H),7.25(dd,J＝9.6,7.4Hz,2H),7.08(dd,J＝7.3,7.3Hz,1H),2.51(s,3H).13C{1H}NMR(100MHz,DMSO-d6) δ167.0(br),157.9(br),139.6(br),131.2,131.0,130.5,130.0,129.7,127.2,127.1,124.8, 122.2,18.4.HRMS(ESI-TOF)Calcd for C15H14N3S+([M+H]+)268.0903.Found268.0888.
Figure BDA0002941023830000133
3d,N-(4-叔丁基苯基)-5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺,白色固体:mp 224–225℃.1HNMR (400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),7.86–7.84(m,2H),7.57–7.47(m,5H),7.39(d,J＝8.7Hz,2H),1.28(s,9H).13C{1H}NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.8,157.7,145.1,138.5,130.8,130.6,129.7,127.2,126.2,117.9,34.4,31.7.HRMS(ESI-TOF)Calcd for C18H20N3S+([M+H]+)310.1372.Found 310.1375.
Figure BDA0002941023830000141
3e,5-苯基-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺,微黄色固体:mp 220–221℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),7.88–7.86(m,2H),7.78(d,J＝9.0Hz,2H),7.55–7.49(m,3H),7.38(d,J＝8.5Hz,2H).13C{1H}NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.3, 158.6,143.0(q,J＝1.7Hz),140.1,130.8,130.6,129.8,127.3,122.5,120.7(q,J＝255.3Hz),119.2.19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-57.11–-57.12(m,3F).HRMS(ESI-TOF)Calcd forC15H11F3N3OS+([M+H]+)338.0569.Found 338.0580.
Figure BDA0002941023830000142
3f,N-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺,浅黄色固体:mp 175–176℃.1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),7.85–7.82(m,2H),7.56(d,J＝9.0Hz,2H),7.54–7.47(m,3H),6.96(d,J＝9.0Hz,2H),3.75(s,3H).13C{1H}NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 165.2,157.3,155.2,134.5,130.9,130.5,129.7,127.1,119.9,114.8,55.7.HRMS(ESI-TOF)Calcd for C15H14N3OS+([M+H]+)284.0852.Found 284.0856.
Figure BDA0002941023830000143
3g,N-(4-溴苯基)-5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺,微黄色固体:mp 223–224℃.1HNMR(400 MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),7.88–7.85(m,2H),7.65(d,J＝8.5Hz,2H),7.55–7.51 (m,5H).13C{1H}NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.1,158.5,140.2,132.3,130.9,130.6,129.8,127.3,119.9,113.8.HRMS(ESI-TOF)Calcd for C14H11BrN3S+([M+H]+)331.9852.Found 331.9854.
Figure BDA0002941023830000144
3h,N-(4-氯苯基)-5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺,微黄色固体:mp 222–223℃.1HNMR(400 MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H),7.88–7.85(m,2H),7.71(d,J＝8.9Hz,2H),7.55–7.48 (m,3H),7.42(d,J＝8.9Hz,2H).13C{1H}NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.2,158.5,139.8,130.8,130.6,129.8,129.4,127.3,125.9,119.5.HRMS(ESI-TOF)Calcd for C14H11ClN3S+([M+H]+)288.0357.Found 288.0359.
Figure BDA0002941023830000151
3i,N-(3-氯苯基)-5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺,白色固体:mp 198–199℃.1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),7.96(dd,J＝2.1,2.1Hz,1H),7.89–7.87(m,2H),7.56–7.51(m,3H),7.47(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.39(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.08(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H).13C{1H}NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.1,158.8,142.2,134.0,131.2,130.9,130.6,129.8,127.3,122.0,117.4,116.4.HRMS(ESI-TOF)Calcd for C14H11ClN3S+([M+H]+)288.0357.Found 288.0353.
Figure BDA0002941023830000152
3j,N-(4-氟苯基)-5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺,微黄色固体:mp 204–205℃.1HNMR(400 MHz,DMSO-d6)δ10.59(s,1H),7.87–7.84(m,2H),7.72–7.66(m,2H),7.55–7.47(m,3H),7.25–7.19(m,2H).13C{1H}NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.6,158.1,157.8(d,J＝238.6Hz),137.4(d,J＝2.2Hz),130.74,130.68,129.7,127.2,119.7(d,J＝7.8Hz),116.2(d, J＝22.4Hz).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-120.96–-121.03(m,1F).HRMS(ESI-TOF)Calcd for C14H11FN3S+([M+H]+)272.0652.Found 272.0653.
Figure BDA0002941023830000153
3k,5-苯基-N-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺,微黄色固体:mp 250–251℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(brs,1H),7.89–7.86(m,4H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.55–7.51(m,3H).13C{1H}NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.9,159.3,144.1,131.0, 130.5,129.8,127.4,126.9(q,J＝3.9Hz),125.0(q,J＝271.1Hz),122.2(q,J＝32.0Hz),117.7.19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-60.00(s,3F).HRMS(ESI-TOF)Calcd for C15H11F3N3S+([M+H]+)322.0620.Found 322.0633.
Figure BDA0002941023830000161
3l,4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)苯甲酸乙酯,白色固体:mp 208–209℃.1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),7.97(d,J＝8.9Hz,2H),7.90–7.88(m,2H),7.79(d, J＝8.9Hz,2H),7.56–7.49(m,3H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H).13C{1H}NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.8,163.8,159.3,144.9,131.1,131.0,130.5,129.8,127.4,123.2,117.3,60.8,14.7.HRMS(ESI-TOF)Calcd for C17H16N3O2S+([M+H]+)326.0958.Found 326.0956.
Figure BDA0002941023830000162
3m,5-苯基-N-(吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺,黄色固体:mp 226–227℃.1HNMR(400 MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),8.80(d,J＝2.7Hz,1H),8.25–8.21(m,2H),7.89–7.87 (m,2H),7.56–7.49(m,3H),7.42(dd,J＝8.3,4.7Hz,1H).13C{1H}NMR(100MHz, DMSO-d6)δ164.2,159.0,143.3,139.7,137.7,130.9,130.6,129.8,127.3,124.6,124.4. HRMS(ESI-TOF)Calcd for C13H11N4S+([M+H]+)255.0699.Found 255.0687.
Figure BDA0002941023830000163
3n,N-(4-氟苯基)-5-对甲苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺,微黄色固体:mp 210–211℃.1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,2H),7.70–7.66(m,2H),7.32(d, J＝7.9Hz,2H),7.21(dd,J＝8.9,8.9Hz,2H),2.37(s,3H).13C{1H}NMR(100MHz, DMSO-d6)δ164.3,158.1,157.8(d,J＝238.6Hz),140.6,137.5(d,J＝2.1Hz),130.3,128.0,127.2,119.6(d,J＝7.8Hz),116.1(d,J＝22.4Hz),21.4.19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -121.10–-121.15(m,1F).HRMS(ESI-TOF)Calcd for C15H13FN3S+([M+H]+)286.0809. Found286.0812.
Figure BDA0002941023830000171
3o,5-对甲苯基-N-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺,微黄色固体:mp 215–216℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),7.87(d,J＝8.5Hz,2H),7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.72(d,J＝8.6Hz,2H),7.33(d,J＝7.9Hz,2H),2.37(s,3H).13C{1H}NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ163.5,159.3,144.2,140.9,130.3,127.8,127.3,126.9(q,J＝3.7Hz), 125.0(q,J＝271.1Hz),122.1(q,J＝31.8Hz),117.7,21.4.19F NMR(376MHz,DMSO-d6) δ-59.98(s,3F).HRMS(ESI-TOF)Calcd for C16H13F3N3S+([M+H]+)336.0777.Found 336.0792.
Figure BDA0002941023830000172
3p,N-苯基-5-邻甲苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺,浅黄色固体:mp 168–169℃.1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),7.67(d,J＝7.4Hz,2H),7.62(d,J＝7.1Hz,1H),7.42–7.31(m,5H),7.03(dd,J＝7.4,7.4Hz,1H),2.53(s,3H).13C{1H}NMR(100MHz, DMSO-d6)δ164.9,157.3,141.0,136.7,131.9,130.6,130.1,129.8,129.6,126.9,122.5, 118.0,21.7.HRMS(ESI-TOF)Calcd for C15H14N3S+([M+H]+)268.0903.Found 268.0907.
Figure BDA0002941023830000173
3q,5-(4-叔丁基苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺,白色固体:mp 178–179℃.1HNMR (400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.66(d,J＝7.4Hz,2H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(dd,J＝8.5,7.3Hz,2H),7.03(dd,J＝7.3,7.3Hz,1H),1.31(s,9H).13C{1H}NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.3,158.0,153.5,141.0,129.6,128.1,127.0,126.5,122.5,117.9,35.1,31.4.HRMS(ESI-TOF)Calcd for C18H20N3S+([M+H]+)310.1372.Found 310.1372.
Figure BDA0002941023830000181
3r,5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺,白色固体:mp 250–251℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),7.73(dd,J＝12.2,2.2Hz,1H),7.66–7.62(m,3H),7.39–7.35(m,2H),7.30(dd,J＝8.7,8.7Hz,1H),7.03(dd,J＝7.4,7.4Hz,1H),3.91(s,3H).13C{1H}NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.4,156.8(d,J＝2.8Hz),151.9(d,J＝245.2Hz),149.2(d,J＝10.5Hz),141.0,129.6,124.3(d,J＝3.2Hz),123.6(d,J＝7.1Hz),122.5,118.0,114.8(d,J＝2.2Hz),114.2(d,J＝20.1Hz),56.7.19F NMR(376MHz, DMSO-d6)δ-134.26–-134.32(m,1F).HRMS(ESI-TOF)Calcd for C15H13FN3OS+ ([M+H]+)302.0758.Found 302.0760.
Figure BDA0002941023830000182
3s,N-(4-(5-苯氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)乙酰胺,白色固体:mp 227–228℃.1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),10.23(s,1H),7.80(d,J＝8.7Hz,2H),7.73(d,J＝ 8.8Hz,2H),7.66(d,J＝7.3Hz,2H),7.37(dd,J＝8.6,7.3Hz,2H),7.02(dddd,J＝7.4,7.4, 1.1,1.1Hz,1H),2.09(s,3H).13C{1H}NMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.1,164.0,157.9,141.5,141.1,129.6,127.9,125.3,122.4,119.6,117.9,24.6.HRMS(ESI-TOF)Calcd forC16H15N4OS+([M+H]+)311.0961.Found 311.0957.
Figure BDA0002941023830000183
3t,5-(4-溴苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺,微黄色固体:mp 210–211℃.1HNMR(400 MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),7.82(d,J＝8.6Hz,2H),7.72(d,J＝8.6Hz,2H),7.65(d,J ＝7.8Hz,2H),7.38(dd,J＝8.6,7.3Hz,2H),7.04(dd,J＝7.4,7.4Hz,1H).13C{1H}NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.8,156.9,140.8,132.7,129.9,129.6,129.0,123.9,122.7,118.0.HRMS(ESI-TOF)Calcd for C14H11BrN3S+([M+H]+)331.9852.Found 331.9853.
Figure BDA0002941023830000191
3u,5-(4-氯苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺,微黄色固体:mp 228–229℃.1HNMR(400 MHz,DMSO-d6)δ10.59(s,1H),7.88(d,J＝8.6Hz,2H),7.66(d,J＝7.4Hz,2H),7.58(d,J ＝8.6Hz,2H),7.37(dd,J＝8.5,7.2Hz,2H),7.04(dd,J＝7.3,7.3Hz,1H).13C{1H}NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.9,156.8,140.9,135.1,129.8,129.64,129.62,128.8,122.7,118.0.HRMS(ESI-TOF)Calcd for C14H11ClN3S+([M+H]+)288.0357.Found 288.0358.
Figure BDA0002941023830000192
3v,5-(3-氯苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺,浅黄色固体:mp 182–183℃.1HNMR(400 MHz,DMSO-d6)δ10.63(s,1H),7.92–7.90(m,1H),7.85–7.79(m,1H),7.66(d,J＝7.5 Hz,2H),7.59–7.52(m,2H),7.38(dd,J＝8.6,7.3Hz,2H),7.04(dd,J＝7.4,7.4Hz,1H).13C{1H}NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.1,156.5,140.8,134.4,132.7,131.7,130.4,129.7,126.4,126.0,122.7,118.1.HRMS(ESI-TOF)Calcd for C14H11ClN3S+([M+H]+)288.0357.Found 288.0365.
Figure BDA0002941023830000193
3w,5-(2-氯苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺,浅黄色固体:mp 218–219℃.1HNMR(400 MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),8.11–8.07(m,1H),7.68–7.66(m,3H),7.57–7.50(m,2H),7.38(dd,J＝8.6,7.3Hz,2H),7.04(dddd,J＝7.3,7.3,1.1,1.1Hz,1H).13C{1H}NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.2,153.3,140.9,132.0,131.3,131.0,129.7,129.4,128.3,122.7,118.1.HRMS(ESI-TOF)Calcd for C14H11ClN3S+([M+H]+)288.0357.Found 288.0355.
Figure BDA0002941023830000194
3x,5-(4-氟苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺,白色固体:mp 214–215℃.1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),7.95–7.90(m,2H),7.66(d,J＝7.3Hz,2H),7.40–7.34(m,4H),7.03(dddd,J＝7.4,7.4,1.1,1.1Hz,1H).13C{1H}NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 164.6,163.5(d,J＝248.1Hz),156.9,140.9,129.6,129.5(d,J＝8.8Hz),127.4(d,J＝3.1 Hz),122.6,118.0,116.8(d,J＝22.1Hz).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-110.43– -110.51(m,1F).HRMS(ESI-TOF)Calcd for C14H11FN3S+([M+H]+)272.0652.Found 272.0651.
Figure BDA0002941023830000201
3y,5-(4-氟苯基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺,白色固体:mp 268–269℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),7.93(dd,J＝8.5,5.3Hz,2H),7.85(d,J＝8.4 Hz,2H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(dd,J＝8.6,8.6Hz,2H).13C{1H}NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.0,163.7(d,J＝248.4Hz),158.1,144.1,129.6(d,J＝8.7Hz),127.1(d,J＝3.2Hz),126.9(q,J＝3.9Hz),125.0(q,J＝271.1Hz),122.3(q,J＝32.1Hz),117.7,116.8(d, J＝22.1Hz).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-60.04(s,3F),-110.02–-110.08(m,1F).HRMS(ESI-TOF)Calcd for C15H10F4N3S+([M+H]+)340.0526.Found 340.0529.
Figure BDA0002941023830000202
3z,5-(2-氟苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺,白色固体:mp 206–207℃.1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),8.18(ddd,J＝7.7,7.7,1.8Hz,1H),7.67(d,J＝7.5Hz,2H),7.58(dddd,J＝8.6,7.2,5.5,1.8Hz,1H),7.47–7.37(m,4H),7.04(dddd,J＝7.3,7.3,1.1,1.1Hz,1H).13C{1H}NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.0(d,J＝4.7Hz),158.6(d,J＝249.0Hz),150.2(d,J＝7.8Hz),140.9,132.6(d,J＝8.6Hz),129.6,128.4(d,J＝2.4Hz),125.8(d,J＝3.2Hz),122.7,118.6(d,J＝12.0Hz),118.1,116.9(d,J＝21.7Hz).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-113.09–-113.16(m,1F).HRMS(ESI-TOF)Calcd for C14H11FN3S+([M+H]+)272.0652.Found 272.0652.
Figure BDA0002941023830000211
3aa,N-苯基-5-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺,白色固体:mp 232–233℃.1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ10.68(s,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,2H),7.87(d,J＝8.0Hz,2H), 7.67(d,J＝8.0Hz,2H),7.39(dd,J＝7.8,7.8Hz,2H),7.05(dd,J＝7.4,7.4Hz,1H).13C{1H} NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.4,156.4,140.8,134.5(d,J＝1.0Hz),130.3(q,J＝32.1Hz),129.7,127.8,126.7(q,J＝3.8Hz),124.4(d,J＝272.3Hz),122.9,118.2.19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-61.29(s,3F).HRMS(ESI-TOF)Calcd for C15H11F3N3S+([M+H]+)322.0620.Found 322.0627.
Figure BDA0002941023830000212
3ab,4-(5-苯氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酸甲酯,黄色固体:mp 214–215℃.1HNMR (400MHz,DMSO-d6)δ10.68(s,1H),8.08(d,J＝8.5Hz,2H),8.01(d,J＝8.5Hz,2H),7.67(d,J＝7.3Hz,2H),7.39(dd,J＝8.6,7.3Hz,2H),7.05(dddd,J＝7.3,7.3,1.1,1.1Hz,1H),3.89(s,3H).13C{1H}NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.1,165.3,156.8,140.8,134.9,131.0,130.5,129.7,127.4,122.8,118.2,52.8.HRMS(ESI-TOF)Calcd for C16H14N3O2S+([M+H]+)312.0801.Found 312.0800.
Figure BDA0002941023830000213
3ac,N-苯基-5-(吡啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺,浅黄色固体:mp 219–220℃.1HNMR(400 MHz,DMSO-d6)δ10.64(s,1H),8.64(ddd,J＝4.9,1.4,1.4Hz,1H),8.15(ddd,J＝8.0,1.1, 1.1Hz,1H),7.98(ddd,J＝7.7,7.7,1.7Hz,1H),7.67(d,J＝7.4Hz,2H),7.49(ddd,J＝7.5, 4.9,1.2Hz,1H),7.38(dd,J＝8.5,7.3Hz,2H),7.04(dd,J＝7.4,7.4Hz,1H).13C{1H}NMR (100MHz,DMSO-d6)δ166.0,160.1,150.3,149.5,140.8,138.1,129.6,125.4,122.7,119.9, 118.1.HRMS(ESI-TOF)Calcd for C13H11N4S+([M+H]+)255.0699.Found255.0692.
Figure BDA0002941023830000221
3ad,N-苯基-5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺,浅黄色固体:mp 175–176℃.1HNMR(400 MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),7.67(dd,J＝5.1,1.2Hz,1H),7.60–7.57(m,2H),7.53 (dd,J＝3.7,1.2Hz,1H),7.36(dd,J＝8.6,7.3Hz,2H),7.17(dd,J＝5.1,3.7Hz,1H),7.03 (ddd,J＝7.4,7.4,1.2,1.2Hz,1H).13C{1H}NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.2,152.5,140.7,132.6,129.7,129.3,129.1,128.8,122.9,118.1.HRMS(ESI-TOF)Calcd forC12H10N3S2 +([M+H]+)260.0311.Found 260.0313.
Figure BDA0002941023830000222
3ae,5-叔丁基-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺,浅黄色固体:mp 194–195℃.1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),7.54(d,J＝7.5Hz,2H),7.31(dd,J＝8.6,7.3Hz,2H),6.97(dd,J＝8.1,6.8Hz,1H),1.34(s,9H).13C{1H}NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.1, 164.6,141.2,129.5,122.3,117.8,36.0,30.9.HRMS(ESI-TOF)Calcd for C12H16N3S+ ([M+H]+)234.1059.Found 234.1055.
Figure BDA0002941023830000223
3af,5-环己基-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺,白色固体:mp 188–189℃.1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.22(s,1H),7.55(d,J＝7.4Hz,2H),7.31(dd,J＝8.5,7.3Hz,2H),6.97(dd, J＝7.3,7.3Hz,1H),2.94(tt,J＝11.1,3.6Hz,1H),1.97(dd,J＝10.5,4.8Hz,2H),1.73(dt, J＝12.5,3.3Hz,2H),1.66–1.61(m,1H),1.48–1.29(m,4H),1.22(ddt,J＝15.5,12.1,6.0 Hz,1H).13C{1H}NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.9,164.1,141.1,129.6,122.3,117.7, 39.3,33.4,25.71,25.66.HRMS(ESI-TOF)Calcd for C14H18N3S+([M+H]+)260.1216.Found 260.1214.
Figure BDA0002941023830000231
3ag,5-环丙基-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺,白色固体:mp 153–154℃.1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.18(s,1H),7.52(d,J＝7.5Hz,2H),7.31(dd,J＝8.5,7.2Hz,2H),6.97(dd, J＝7.3,7.3Hz,1H),2.27(tt,J＝8.3,4.9Hz,1H),1.15–1.03(m,2H),0.94–0.83(m,2H). 13C{1H}NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.5,163.3,141.1,129.6,122.3,117.6,11.3,10.2. HRMS(ESI-TOF)Calcd for C11H12N3S+([M+H]+)218.0746.Found 218.0747.
Figure BDA0002941023830000232
3ah,5-戊基-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺,白色固体:mp 157–158℃.1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.23(s,1H),7.57–7.53(m,2H),7.32(ddd,J＝8.6,7.3,2.0Hz,2H),6.98 (ddd,J＝7.3,7.3,1.2Hz,1H),2.87(t,J＝7.5Hz,2H),1.64(p,J＝7.3Hz,2H),1.28(h,J＝3.7Hz,4H),0.86–0.82(m,3H).13C{1H}NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.6,160.8,141.1,129.6,122.3,117.7,30.9,29.6,29.2,22.1,14.2.HRMS(ESI-TOF)Calcd for C13H18N3S+([M+H]+)248.1216.Found 248.1222.
Figure BDA0002941023830000233
3ai,N-苯基-5-丙基-1,3,4-噻二唑-2-胺,白色固体:mp 186–187℃.1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.23(s,1H),7.59(d,J＝7.4Hz,2H),7.33(dd,J＝8.6,7.3Hz,2H),6.98 (dddd,J＝7.3,7.3,1.2,1.2Hz,1H),2.88(t,J＝7.4Hz,2H),1.69(h,J＝7.4Hz,2H),0.95(t, J＝7.4Hz,3H).13C{1H}NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.4,160.1,141.3,129.5,122.0,117.6,31.6,23.0,13.8.HRMS(ESI-TOF)Calcd for C11H14N3S+([M+H]+)220.0903.Found220.0906.
Figure BDA0002941023830000241
4a,2-苄叉-N-苯基肼-1-硫代酰胺,白色固体:mp 190–191℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.75(brs,1H),10.11(s,1H),8.14(s,1H),7.89–7.86(m,2H),7.52(d,J＝7.1Hz,2H),7.42(p,J＝3.5Hz,3H),7.37(t,J＝7.8Hz,2H),7.21(t,J＝7.4Hz,1H).13C{1H} NMR(100MHz,DMSO-d6)δ176.4,143.7,139.3,134.2,130.7,129.2,128.6,128.0,126.4,126.0.HRMS(ESI-TOF)Calcd for C14H14N3S+([M+H]+)256.0903.Found 256.0905.
Figure BDA0002941023830000242
4j,2-苄叉-N-4-氟苯基肼-1-硫代酰胺,白色固体:mp 190–191℃.1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ11.89(s,1H),10.14(s,1H),8.20(s,1H),7.92(dd,J＝6.6,2.9Hz,2H),7.58 (dd,J＝8.8,5.1Hz,2H),7.45–7.42(m,3H),7.21(dd,J＝8.8,8.8Hz,2H).13C{1H}NMR (100MHz,DMSO-d6)δ176.9,160.15(d,J＝242.1Hz),143.5,135.89(d,J＝2.9Hz),134.5, 130.5,129.1,128.64(d,J＝8.3Hz),128.1,115.17(d,J＝22.4Hz).19F NMR(376MHz, DMSO-d6)δ-116.98–-117.05(m,1F).HRMS(ESI-TOF)Calcd for C14H13FN3S+([M+H]+) 274.0809.Found 274.0816。

Claims (8)

1.一种电化学氧化合成2-氨基-1,3,4-噻二唑衍生物的方法，其特征在于，以芳基异硫氰酸酯和醛腙为起始原料，以2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)为催化剂，反应路线如下：
Figure FDA0003400401950000011
其中：
R是C1-6烷基或环烷基、
Figure FDA0003400401950000012
R1是卤素、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、COR2或NHCOR3；
R2是氢、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
R3是氢、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基；
Ar为芳基；电解反应容器为一体池，其中石墨棒为阳极，铂片为阴极，恒定电流10mA电解；反应的溶剂为CH3CN/H2O混合溶剂；反应的电解质为nBu4NBF4，LiClO4或nBu4NPF6。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：
所述Ar为
Figure FDA0003400401950000013
其中R4是氢、羟基、卤素、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、COR5或
Figure FDA0003400401950000014
R5是氢、羟基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述“卤素”是指氟、氯、溴或碘；所述“C1-6烷基或环烷基”是指具有1-6个碳原子的饱和的直链或支链烃基或环烷基；所述“-O-C1-6烷基”，是指具有1-6个碳原子的饱和的直链或支链烷氧基；所述“卤素取代的C1-6烷基”指的是一个或多个卤素取代的具有1-6个碳原子的饱和的直链或支链烃基。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述“C1-6烷基或环烷基”是指甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基或异己基；所述“-O-C1-6烷基”，是指甲氧基、乙氧基、叔丁氧基；所述“卤素取代的C1-6烷基”是指二氟甲基或三氟甲基。
5.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：R1独立的为邻位、间位或对位；或者邻位、间位或/和对位同时取代，或单独取代；R4独立的为邻位、间位或对位；或者邻位、间位或/和对位同时取代，或单独取代。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述2-氨基-1,3,4-噻二唑衍生物选自：N,5-二苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-苯基-N-对甲苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-苯基-N-邻甲苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；N-(4-叔丁基苯基)-5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-苯基-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；N-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；N-(4-溴苯基)-5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；N-(4-氯苯基)-5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；N-(3-氯苯基)-5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；N-(4-氟苯基)-5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-苯基-N-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；4-((5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)苯甲酸乙酯；5-苯基-N-(吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；N-(4-氟苯基)-5-对甲苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-对甲苯基-N-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；N-苯基-5-邻甲苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(4-叔丁基苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；N-(4-(5-苯氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)乙酰胺；5-(4-溴苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(4-氯苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(3-氯苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(2-氯苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(4-氟苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(4-氟苯基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-(2-氟苯基)-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；
N-苯基-5-(4-三氟甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；4-(5-苯氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酸甲酯；N-苯基-5-(吡啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；N-苯基-5-(噻吩-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-叔丁基-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-环己基-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-环丙基-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-戊基-N-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺；N-苯基-5-丙基-1,3,4-噻二唑-2-胺。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：反应的溶剂为CH3CN/H2O混合溶剂，其中CH3CN/H2O＝9:1，v/v。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于：反应温度为35℃，反应时间为2.7h。
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