CN112961762A - 一种穿刺操作高性能培养瓶的全自动操作方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药品生产技术领域，尤其为一种穿刺操作高性能培养瓶的全自动操作方法，包括全自动化单元，所述全自动化单元包括上部舱体和下部舱体，所述上部舱体包括有：高自由度GMP合规机器人、大容量液体泵站、拟人操作注射器全自动操作单元、注射器操作滑台、物料中转转台、温控离心机盒环境传感器组，所述拟人操作注射器全自动操作单元相对应设置有IMMUNOVESSEL培养瓶，所述IMMUNOVESSEL培养瓶包括有：生物相容材料注塑生产的瓶体、生物相容有机材料制作的培养瓶瓶底、生物相容有机材料制作的培养瓶瓶顶透气结构、穿刺结构外的双层保护瓶盖、穿刺结构、细胞收获管道和液体操作管道，整个操作方法简单便捷，实用性较高。
Description
技术领域
本发明涉及药品生产技术领域，具体为一种穿刺操作高性能培养瓶的全自动操作方法。
背景技术
CAR-T、TCR-T、TIL，(T)CIK-DC等新型的肿瘤细胞药品已进入大规模临床试验与临床应用阶段，已产生了巨大的商业价值与社会意义。高性能细胞培养瓶，如英诺维尔(苏州)的IMMUNOVESSEL系列细胞培养瓶，在手工操作细胞药品研发与生产阶段已体现出巨大的优势，传统耗材难以实现的超高密度培养、长时间高活率保持、培养过程可负担成本等问题已得到良好解决，大大提高细胞产品的效能与性价比。基于细胞治疗精准化、个性化的特点，需要高度灵活的多批次多品类交付，在手工操作已验证的细胞药品，需要实现进一步的自动化、智能化、GMP符合生产，以满足:1)庞大的肿瘤病患群体超大规模、多品类、高度个性化的柔性生产；2)在生产过程中，消除手工操作带来的药品一致性、品质稳定性的风险；3)保障生产过程中严格的GMP标准符合，保障生产过的严格无菌性能，消除传统生产流程中手工操作带来的微生物、病毒等污染。同时通过全自动化的操作方式，大大提高研发过程中不同类型样本的制备生产效率，大大提高新型药品制备、分析、挑选、定型、评审、认证、上市全流程的效率与效益，因此需要一种穿刺操作高性能培养瓶的全自动操作方法对上述问题做出改善。
发明内容
本发明的目的在于提供一种穿刺操作高性能培养瓶的全自动操作方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种穿刺操作高性能培养瓶的全自动操作方法，包括全自动化单元，所述全自动化单元包括上部舱体和下部舱体，所述上部舱体包括有：高自由度GMP合规机器人、大容量液体泵站、拟人操作注射器全自动操作单元、注射器操作滑台、物料中转转台、温控离心机盒环境传感器组，所述拟人操作注射器全自动操作单元相对应设置有IMMUNOVESSEL培养瓶，所述IMMUNOVESSEL培养瓶包括有：生物相容材料注塑生产的瓶体、生物相容有机材料制作的培养瓶瓶底、生物相容有机材料制作的培养瓶瓶顶透气结构、穿刺结构外的双层保护瓶盖、穿刺结构、细胞收获管道和液体操作管道，其具体操作步骤如下：
S1：首先对腔体进行无菌操作；
S2：然后对基础培养基进行加注；
S3：然后对样本进行加注；
S4：然后对培养基进行补充；
S5：然后利用机器人拟人化对培养瓶进行混匀；
S6：然后对培养基进行更换/培养瓶上清液进行抽取；
S7：最后对产品进行收获。
优选的，所述S1中对腔体进行无菌操作的具体操作步骤如下：
S11：在进行无菌操作前，上部舱体进行过氧化氢全自动灭菌，并全自动机进行过氧化氢气体排残，过氧化氢排残到设定浓度后，舱内传感器组确认，进行样本的无菌操作。
优选的，所述S2中对基础培养基进行加注的具体操作步骤如下：
S21：机器人将培养瓶(初始灭菌状态，未添加培养基)转运到大容量泵液站；
S22：泵液站钢针进行深度内外壁清洗；
S23：泵液站钢针进行培养瓶穿刺，泵入设定容量培养基；
S24：泵液站钢针进行深度内外壁清洗。
优选的，所述S3中对样本进行加注的具体操作步骤如下：
S31：机器人将样本管转运到注射器操作工站；
S32：机器人将培养瓶转运到注射器操作工站；
S33：机器人将一次性注射器转运到注射器操作工站，并卡位安装；
S34：注射器穿刺样本送样管，从送样管中抽取系统自动送入样本；
S35：注射器穿刺培养瓶，将注射器内样本注入培养瓶中；
S36：机器人将液体转移瓶转运到大容量液体泵送单元，加入设定量培养基；
S37：机器人将液体转移瓶转运到注射器操作工站；
S38：注射器穿刺液体转移瓶，抽取液体转移瓶内液体；
S39：注射器穿刺培养瓶，注入液体，冲洗管壁残留细胞入瓶内培养体系。
优选的，所述S4中对培养基进行补充的具体操作步骤如下：
S41：机器人将液体转移瓶转运到大容量液体泵送单元，加入设定量培养基；
S42：机器人将液体转移瓶转运到注射器操作工站；
S43：机器人将培养瓶转移到注射器操作工作站；
S44：注射器穿刺液体转移瓶，抽取液体转移瓶内液体；
S45：注射器穿刺培养瓶，进行培养基补充。
优选的，所述S5中利用机器人拟人化对培养瓶进行混匀的具体操作步骤如下：
S51：高自由度机器人模拟人手进行操作，基于工艺设定，进行不同角度、不同频率、不同振幅、不同操作时间设定的混匀操作，保障高效率混匀。
优选的，所述S6中对培养基进行更换/培养瓶上清液进行抽取的具体操作步骤如下：
S61：机器人将培养瓶转移到注射器操作工站；
S62：机器人将液体中转瓶(空)转移到注射器操作工站；
S63：注射器穿刺培养瓶，抽取培养瓶中上清液；
S64：注射器穿刺液体中转瓶，将注射器内废液转移入液体中转瓶。
优选的，所述S7中对产品进行收获的具体操作步骤如下：
S71：机器人将培养瓶转移到注射器操作工站；
S72：机器人将液体中转瓶(离心)转移到注射器操作工站；
S73：机器人将液体中转瓶(废液)转移到注射器操作工站；
S74：注射器穿刺培养瓶，吸取上部废弃上清液；
S75：注射器穿刺液体中转瓶(废液)，注入废弃上清液；
S76：注射器穿刺培养瓶，吸取底部细胞悬液；
S77：注射器穿刺液体中转瓶(离心)，注入细胞悬液；
S78：液体中转瓶(离心)，转移至离心机离心；
S79：机器人将液体中转瓶(离心)转移至注射器操作工站；
S710：注射器穿刺液体中转瓶(离心)，抽取上清液；
S711：向目标收集容器，转移最终收获细胞悬液。
优选的，所述下部舱体的内部相对应设置有生产液体冷藏单元、工作液体存储单元、温控离心机和各类辅助设备。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1、本发明中，通过一种穿刺操作高性能培养瓶的全自动操作方法的设计，实现了高性能培养瓶的全自动高通量操作，一个单元可实现数十倍手工的操作效率。
2、本发明中，通过一种穿刺操作高性能培养瓶的全自动操作方法的设计，相较传统柱塞泵自动化操作方式，消除了管路清洗带来的工艺液体(如培养基)浪费。
3、本发明中，通过一种穿刺操作高性能培养瓶的全自动操作方法的设计，相较传统柱塞泵自动化操作方式，数量级提高操作效率，数量级缩短操作时间。
4、本发明中，通过一种穿刺操作高性能培养瓶的全自动操作方法的设计，相较传统柱塞泵自动化操作方式，避免了切换阀门管路带来的潜在液体交叉。
5、本发明中，通过一种穿刺操作高性能培养瓶的全自动操作方法的设计，机器人配合注射器拟人化操作，大大提高操作过程的灵活性与柔性，大大提高不同工艺的适应性，大大优化新工艺开发、优化的操作可行性。
6、本发明中，通过一种穿刺操作高性能培养瓶的全自动操作方法的设计，相较传统培养瓶方式，避免了容器的开盖操作带来的潜在环境物质进入培养体系风险。
7、本发明中，通过一种穿刺操作高性能培养瓶的全自动操作方法的设计，全流程操作在封闭无菌体系与管路中完成，完全规避手工操作的污染风险。
附图说明
图1为本发明高性能细胞药品培养瓶的全自动化单元示意图；
图2为本发明高性能细胞药品培养瓶的全自动化单元俯视图；
图3为本发明自动化操作IMMUNOVESSEL培养瓶示意图；
图4为本发明细胞种子转移示意图；
图5为本发明管壁残留细胞种子清洗示意图；
图6为本发明培养基的更换/培养瓶上清液的抽取示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例,基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
请参阅图1-6，本发明提供一种技术方案：
一种穿刺操作高性能培养瓶的全自动操作方法，包括全自动化单元，全自动化单元包括上部舱体和下部舱体，上部舱体包括有：高自由度GMP合规机器人、大容量液体泵站、拟人操作注射器全自动操作单元、注射器操作滑台、物料中转转台、温控离心机盒环境传感器组，拟人操作注射器全自动操作单元相对应设置有IMMUNOVESSEL培养瓶，IMMUNOVESSEL培养瓶包括有：生物相容材料注塑生产的瓶体、生物相容有机材料制作的培养瓶瓶底、生物相容有机材料制作的培养瓶瓶顶透气结构、穿刺结构外的双层保护瓶盖、穿刺结构、细胞收获管道和液体操作管道，穿刺结构外的双层保护瓶盖，用于消除穿刺结构多次操作后，可能产生的污染风险，瓶盖内有专门设计的气密密封膜，完全隔离瓶盖内部与外部的气体交换，完全避免微生物侵入瓶盖内部，穿刺结构由自密封有机材料制成，注射器钢针穿刺后可有效自密封，注射器钢针穿刺后与结构下部管路相连，用于添加或者抽取培养瓶内液体，细胞收获管道用于收获沉降在底面膜体的目标细胞，液体操作管道添加培养基，抽取培养过程中上清，培养过程中的取样，下部舱体的内部相对应设置有生产液体冷藏单元、工作液体存储单元、温控离心机和各类辅助设备。
具体实施例：
步骤一：首先对腔体进行无菌操作；
1)在进行无菌操作前，上部舱体进行过氧化氢全自动灭菌，并全自动机进行过氧化氢气体排残，过氧化氢排残到设定浓度后，舱内传感器组确认，进行样本的无菌操作；
步骤二：然后对基础培养基进行加注；
1)机器人将培养瓶(初始灭菌状态，未添加培养基)转运到大容量泵液站；
2)泵液站钢针进行深度内外壁清洗；
3)泵液站钢针进行培养瓶穿刺，泵入设定容量培养基；
4)泵液站钢针进行深度内外壁清洗；
步骤三：然后对样本进行加注；
如图4-5所示：
1)机器人将样本管转运到注射器操作工站；
2)机器人将培养瓶转运到注射器操作工站；
3)机器人将一次性注射器转运到注射器操作工站，并卡位安装；
4)注射器穿刺样本送样管，从送样管中抽取系统自动送入样本；
5)注射器穿刺培养瓶，将注射器内样本注入培养瓶中；
6)机器人将液体转移瓶转运到大容量液体泵送单元，加入设定量培养基；
7)机器人将液体转移瓶转运到注射器操作工站；
8)注射器穿刺液体转移瓶，抽取液体转移瓶内液体；
9)注射器穿刺培养瓶，注入液体，冲洗管壁残留细胞入瓶内培养体系；
细胞因子、病毒用类似的方式转移到培养瓶内；
步骤四：然后对培养基进行补充；
1)机器人将液体转移瓶转运到大容量液体泵送单元，加入设定量培养基；
2)机器人将液体转移瓶转运到注射器操作工站；
3)机器人将培养瓶转移到注射器操作工作站；
4)注射器穿刺液体转移瓶，抽取液体转移瓶内液体；
5)注射器穿刺培养瓶，进行培养基补充；
步骤五：然后利用机器人拟人化对培养瓶进行混匀；
1)高自由度机器人模拟人手进行操作，基于工艺设定，进行不同角度、不同频率、不同振幅、不同操作时间设定的混匀操作，保障高效率混匀；
步骤六：然后对培养基进行更换/培养瓶上清液进行抽取；
如图6所示：
1)机器人将培养瓶转移到注射器操作工站；
2)机器人将液体中转瓶(空)转移到注射器操作工站；
3)注射器穿刺培养瓶，抽取培养瓶中上清液；
4)注射器穿刺液体中转瓶，将注射器内废液转移入液体中转瓶；
步骤七：最后对产品进行收获；
1)机器人将培养瓶转移到注射器操作工站；
2)机器人将液体中转瓶(离心)转移到注射器操作工站；
3)机器人将液体中转瓶(废液)转移到注射器操作工站；
4)注射器穿刺培养瓶，吸取上部废弃上清液；
5)注射器穿刺液体中转瓶(废液)，注入废弃上清液；
6)注射器穿刺培养瓶，吸取底部细胞悬液；
7)注射器穿刺液体中转瓶(离心)，注入细胞悬液；
8)液体中转瓶(离心)，转移至离心机离心；
9)机器人将液体中转瓶(离心)转移至注射器操作工站；
10)注射器穿刺液体中转瓶(离心)，抽取上清液；
11)向目标收集容器，转移最终收获细胞悬液。
其中高自由度GMP合规机器人：用于各类型物料在不同工位的物料搬运，机器人配套图像系统用于操作前各个工位的物料位置确认、物料编码确认，避免物料错误；
大容量液体泵站：用于向培养瓶(无血样、首次操作)、液体暂存瓶内大容量泵入各类型培养基、冻存液、纯水等液体，泵液站管路与穿刺针带内外壁全自动清洗；
拟人操作注射器全自动操作单元：一次性注射器的安装夹持与操作，用于各类液体的注入、取样、吹打；
注射器操作滑台：用于各个类型/位置的耗材接口与注射器对齐穿刺位；
物料中转转台：用于单元内外物料交接。用于操作流程过程中，中间物料的暂存；
温控离心机：用于工艺过程中离心转染、离心收获等操作；
环境传感器组：用于检测无菌舱体内的温度、湿度、空气流速、灭菌剂浓度。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (9)
1.一种穿刺操作高性能培养瓶的全自动操作方法，包括全自动化单元，其特征在于：所述全自动化单元包括上部舱体和下部舱体，所述上部舱体包括有：高自由度GMP合规机器人、大容量液体泵站、拟人操作注射器全自动操作单元、注射器操作滑台、物料中转转台、温控离心机盒环境传感器组，所述拟人操作注射器全自动操作单元相对应设置有IMMUNOVESSEL培养瓶，所述IMMUNOVESSEL培养瓶包括有：生物相容材料注塑生产的瓶体、生物相容有机材料制作的培养瓶瓶底、生物相容有机材料制作的培养瓶瓶顶透气结构、穿刺结构外的双层保护瓶盖、穿刺结构、细胞收获管道和液体操作管道，其具体操作步骤如下：
S1：首先对腔体进行无菌操作；
S2：然后对基础培养基进行加注；
S3：然后对样本进行加注；
S4：然后对培养基进行补充；
S5：然后利用机器人拟人化对培养瓶进行混匀；
S6：然后对培养基进行更换/培养瓶上清液进行抽取；
S7：最后对产品进行收获。
2.根据权利要求1所述的一种适用于高性能细胞药品培养瓶的全自动化操作方法，其特征在于：所述S1中对腔体进行无菌操作的具体操作步骤如下：
S11：在进行无菌操作前，上部舱体进行过氧化氢全自动灭菌，并全自动机进行过氧化氢气体排残，过氧化氢排残到设定浓度后，舱内传感器组确认，进行样本的无菌操作。
3.根据权利要求1所述的一种适用于高性能细胞药品培养瓶的全自动化操作方法，其特征在于：所述S2中对基础培养基进行加注的具体操作步骤如下：
S21：机器人将培养瓶(初始灭菌状态，未添加培养基)转运到大容量泵液站；
S22：泵液站钢针进行深度内外壁清洗；
S23：泵液站钢针进行培养瓶穿刺，泵入设定容量培养基；
S24：泵液站钢针进行深度内外壁清洗。
4.根据权利要求1所述的一种适用于高性能细胞药品培养瓶的全自动化操作方法，其特征在于：所述S3中对样本进行加注的具体操作步骤如下：
S31：机器人将样本管转运到注射器操作工站；
S32：机器人将培养瓶转运到注射器操作工站；
S33：机器人将一次性注射器转运到注射器操作工站，并卡位安装；
S34：注射器穿刺样本送样管，从送样管中抽取系统自动送入样本；
S35：注射器穿刺培养瓶，将注射器内样本注入培养瓶中；
S36：机器人将液体转移瓶转运到大容量液体泵送单元，加入设定量培养基；
S37：机器人将液体转移瓶转运到注射器操作工站；
S38：注射器穿刺液体转移瓶，抽取液体转移瓶内液体；
S39：注射器穿刺培养瓶，注入液体，冲洗管壁残留细胞入瓶内培养体系。
5.根据权利要求1所述的一种适用于高性能细胞药品培养瓶的全自动化操作方法，其特征在于：所述S4中对培养基进行补充的具体操作步骤如下：
S41：机器人将液体转移瓶转运到大容量液体泵送单元，加入设定量培养基；
S42：机器人将液体转移瓶转运到注射器操作工站；
S43：机器人将培养瓶转移到注射器操作工作站；
S44：注射器穿刺液体转移瓶，抽取液体转移瓶内液体；
S45：注射器穿刺培养瓶，进行培养基补充。
6.根据权利要求1所述的一种适用于高性能细胞药品培养瓶的全自动化操作方法，其特征在于：所述S5中利用机器人拟人化对培养瓶进行混匀的具体操作步骤如下：
S51：高自由度机器人模拟人手进行操作，基于工艺设定，进行不同角度、不同频率、不同振幅、不同操作时间设定的混匀操作，保障高效率混匀。
7.根据权利要求1所述的一种适用于高性能细胞药品培养瓶的全自动化操作方法，其特征在于：所述S6中对培养基进行更换/培养瓶上清液进行抽取的具体操作步骤如下：
S61：机器人将培养瓶转移到注射器操作工站；
S62：机器人将液体中转瓶(空)转移到注射器操作工站；
S63：注射器穿刺培养瓶，抽取培养瓶中上清液；
S64：注射器穿刺液体中转瓶，将注射器内废液转移入液体中转瓶。
8.根据权利要求1所述的一种适用于高性能细胞药品培养瓶的全自动化操作方法，其特征在于：所述S7中对产品进行收获的具体操作步骤如下：
S71：机器人将培养瓶转移到注射器操作工站；
S72：机器人将液体中转瓶(离心)转移到注射器操作工站；
S73：机器人将液体中转瓶(废液)转移到注射器操作工站；
S74：注射器穿刺培养瓶，吸取上部废弃上清液；
S75：注射器穿刺液体中转瓶(废液)，注入废弃上清液；
S76：注射器穿刺培养瓶，吸取底部细胞悬液；
S77：注射器穿刺液体中转瓶(离心)，注入细胞悬液；
S78：液体中转瓶(离心)，转移至离心机离心；
S79：机器人将液体中转瓶(离心)转移至注射器操作工站；
S710：注射器穿刺液体中转瓶(离心)，抽取上清液；
S711：向目标收集容器，转移最终收获细胞悬液。
9.根据权利要求1所述的一种适用于高性能细胞药品培养瓶的全自动化操作方法，其特征在于：所述下部舱体的内部相对应设置有生产液体冷藏单元、工作液体存储单元、温控离心机和各类辅助设备。
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