CN112904006A - 一种乳腺癌预后预测分子标志物及其应用 - Google Patents

一种乳腺癌预后预测分子标志物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及乳腺癌预后诊断领域，尤其涉及一种乳腺癌预后预测分子标志物及其应用。本发明提供一种检测组蛋白的分子在制备用于乳腺癌预后情况预测的试剂盒或检测试剂中的用途，所述组蛋白包括H3K4me2、H3K9me2、H3K27me3、H4K20me3和H4K5ac中的一种或多种。本发明通过检测1000余例乳腺癌组织标本中多种组蛋白表达水平，追踪10余年获得其预后情况(死亡和复发)，分析组蛋白表达水平与预后的关系，筛选出与预后密切相关的5种组蛋白标志物，提供乳腺癌患者疾病进展及生存概率预测列线图，以提高临床中对乳腺癌患者无疾病进展生存及总生存概率的预测。

Description

一种乳腺癌预后预测分子标志物及其应用
技术领域
本发明涉及乳腺癌预后诊断领域，尤其涉及一种乳腺癌预后预测分子标志物及其应用。
背景技术
乳腺癌是国内外女性发病最多的恶性肿瘤，其总体预后较好，5年生存率可达80％(我国)，但中晚期患者低至20％。现有治疗方式一般是在手术基础上进行常规化疗或放疗，再辅之以内分泌或靶向治疗，后二者只有在雌激素受体(ER)和人表皮生长因子受体-2(HER2)阳性时实施，ER与HER2成为乳腺癌治疗的靶点。同时ER和HER2也是临床广泛应用的乳腺癌预后预测分子标志物。
根据ER或HER2状态进行内分泌或靶向治疗后，乳腺癌患者整体预后改善程度有限，特别对中晚期患者，故而亟待寻找新的治疗靶点。同时，除了ER和HER2能部分预测乳腺癌的预后，尚没有其他有效预后预测分子标志物。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种乳腺癌预后预测分子标志物及其应用。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：提供一种检测组蛋白的分子在制备用于乳腺癌预后情况预测的试剂盒或检测试剂中的用途，所述组蛋白包括H3K4me2、H3K9me2、H3K27me3、H4K20me3和H4K5ac中的一种或多种。
本发明通过检测1000余例乳腺癌组织标本中多种组蛋白表达水平，追踪10余年获得其预后情况(死亡和复发)，分析组蛋白表达水平与预后的关系，从而筛选出与预后密切相关的5种组蛋白标志物。
作为本发明所述用途的优选实施方式，所述试剂盒或检测试剂用于手术切除组织样品或穿刺活检组织样品的检测。
作为本发明所述用途的优选实施方式，所述检测组蛋白的分子是指能够特异性检测组蛋白是否表达的分子。
作为本发明所述用途的优选实施方式，所述能够特异性检测组蛋白是否表达的分子为核酸或蛋白质。
作为本发明所述用途的优选实施方式，所述蛋白质为抗体。
作为本发明所述用途的优选实施方式，所述蛋白质为单克隆抗体。
作为本发明所述用途的优选实施方式，所述检测为免疫组织化学染色。
作为本发明所述用途的优选实施方式，所述检测组蛋白的分子还带有可检测的标记。
本发明同时提供一种用于乳腺癌预后情况预测的试剂盒或检测试剂，包括检测组蛋白的分子，所述组蛋白包括H3K4me2、H3K9me2、H3K27me3、H4K20me3和H4K5ac中的一种或多种。
本发明还提供一种治疗乳腺癌的靶向药物，所述靶向药物是以组蛋白为靶点，所述组蛋白包括H3K4me2、H3K9me2、H3K27me3、H4K20me3和H4K5ac中的一种或多种。
对与预后相关的组蛋白标志物，通过干预其表达，便可能影响预后，从而成为潜在治疗靶点。
本发明的有益效果：
(1)ER是预测乳腺癌预后的经典标志物，已被广泛应用于临床，且成为乳腺癌治疗的靶点。本发明筛选出的5种组蛋白均不差于ER预测乳腺癌预后的能力，说明它们具有良好的判断乳腺癌患者预后的临床应用价值；通过进一步分析这5种组蛋白的信号通路，并研究它们与乳腺癌关系的机制，便能获得相关靶向药物，故而这5种组蛋白具备成为治疗乳腺癌的潜在靶点。
(2)本发明的5种组蛋白的检测方法简单经济，不需要特殊设备；并且本发明分别对这5种组蛋白构建乳腺癌患者预后预测模型并绘制列线图进行可视化，使模型更加直观、易于理解，为判断患者预后提供了一个简单易行的工具，极易在临床推广应用。
附图说明
图1：H3K4me2免疫组化染色强度示意图；其中(a)为弱染色强度，(b)为中等染色强度，(c)为强染色强度。
图2：H3K9me2免疫组化染色强度示意图；其中(a)为弱染色强度，(b)为中等染色强度，(c)为强染色强度。
图3：H3K27me3免疫组化染色强度示意图；其中(a)为弱染色强度，(b)为中等染色强度，(c)为强染色强度。
图4：H4K20me3免疫组化染色强度示意图；其中(a)为弱染色强度，(b)为中等染色强度，(c)为强染色强度。
图5：H4K5ac免疫组化染色强度示意图；其中(a)为弱染色强度，(b)为中等染色强度，(c)为强染色强度。
图6：基于H4K5ac和传统因素预后预测模型的列线图，其中(a)为总生存概率预测列线图，(b)为无疾病进展生存概率预测列线图，其中Points表示分值，TotalPoints表示总分值。
图7：基于H3K4me2和传统因素预后预测模型的列线图，其中(a)为总生存概率预测列线图，(b)为无疾病进展生存概率预测列线图，其中Points表示分值，TotalPoints表示总分值。
图8：基于H3K9me2和传统因素预后预测模型的列线图，其中(a)为总生存概率预测列线图，(b)为无疾病进展生存概率预测列线图，其中Points表示分值，TotalPoints表示总分值。
图9：基于H3K27me3和传统因素预后预测模型的列线图，其中(a)为总生存概率预测列线图，(b)为无疾病进展生存概率预测列线图，其中Points表示分值，TotalPoints表示总分值。
图10：基于H4K20me3和传统因素预后预测模型的列线图，其中(a)为总生存概率预测列线图，(b)为无疾病进展生存概率预测列线图，其中Points表示分值，TotalPoints表示总分值。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
1研究设计
前瞻性队列研究。
2研究对象
来源：中山大学附属肿瘤医院乳腺科住院患者。
纳入标准：在2008年1月至2015年12月期间经病理确诊为原发性浸润性乳腺癌女性患者，其肿瘤直径大于1厘米。
排除标准：恶性肿瘤病史、精神病史、认知障碍(如老年痴呆)、病情严重(如昏迷或休克)、语言障碍等无法完成问卷者；另外，已行活检或穿刺或做过快速冰冻切片的患者也排除。
根据这些标准，本研究最终收集到1063例有效乳腺癌新发病例，9例失访。
本研究获得中山大学公共卫生学院伦理委员会批准，研究对象均自愿接受问卷调查和其他检查，并均已签订知情同意书。
3资料收集
(1)基线资料收集
调查的内容包括：人口统计学特征(年龄、文化程度、身高体重、婚姻状况等)、既往病史(肿瘤病史、乳腺良性病史、糖尿病史、高血压史、高脂血症或高胆固醇血症史等)、月经妊娠史(初潮年龄、绝经状况、月经周期、哺乳史、妊娠史等)、恶性肿瘤家族史等、生活方式、临床检验病理资料(血脂、血糖、ER、PR、HER2、Ki67、TNM临床分期、肿瘤相关抗原、肿瘤组织学分级、肿瘤影像学特征等)、治疗信息(手术治疗、化疗、放疗、内分泌治疗、靶向治疗的起止时间、方案、剂量等)。
(2)随访资料收集
患者在诊断后的第一年每3个月、第二年和第三年每6个月进行一次电话或门诊随访；调查内容包括：治疗信息(手术治疗、放疗、化疗、内分泌治疗等)、复诊情况(是否定期复诊、最近一次复诊时间及医院等)、健康状况(是否健在、有无复发转移、有无新发疾病等)、生活方式(体力活动、睡眠情况等)。对于失访以及结局时间不详的患者，利用医院随访室以及广州市疾病预防控制中心“人口死亡信息登记管理系统”进行补充。随访截断时间为2019年12月31日。
随访期间，出现结局的病例以结局时间为时间截点；未出现结局的病例，以末次随访时间为时间截点。本研究设定两个随访结局：1、死亡；2、疾病进展(乳腺癌复发、转移和死亡)。未出现结局的病例定义为删失(截尾数据)；分别选择两个统计指标：总生存期(overall survival，OS)和无疾病进展生存期(progression free survival，PFS)。
4组织芯片制作及染色阅片
按常规制作组织芯片和进行免疫组织化学染色诊断。免疫组织化学染色诊断具体操作过程如下：
a.烤片：
将组织芯片蜡块的切片置于染色架上，用电热恒温鼓风干燥箱60℃烤2h。
b.脱蜡至水:
准备四缸新鲜的二甲苯，将烤好的切片依次放入二甲苯中并用微波中低火加热4min；除去多余的二甲苯，依次放入新鲜的无水乙醇、95％乙醇、80％乙醇、65％乙醇、50％乙醇各3min后将切片放入蒸馏水中10min。
c.抗原修复:
选取EDTA(pH9.0)抗原修复液进行高压修复，将切片放入装有足量煮沸的修复液的高压锅中，用2100w的功率加热至高压锅开始喷气，将功率调至1000w，开始计时2min30s，常温冷却。
d.阻断内源性过氧化物酶:
将冷却后的切片放入蒸馏水中，擦去组织周围水分，用免疫组化笔将组织圈起来，用PBS溶液洗1min*4次；将切片放入3％过氧化氢溶液中，室温孵育10min；用PBS溶液洗2min*4次。
e.抗原抗体反应:
除去切片上多余的PBS溶液，将切片放入孵育盒中，每张切片上滴加一抗AbcamH3K4me2(1:1000)、H3K9me2(1:500)、H3K27me3(1:100)、H4K20me3(1:400)、H4K5ac(1:1600)，加完后慢慢摇动孵育盒，检查是否所有组织均被抗体覆盖，放入37℃温箱孵育50min；用PBS溶液洗3min*4次；除去切片上多余的PBS溶液，滴加二抗DAKO(K5007)，放入37℃温箱孵育30min；用PBS溶液洗3min*4次；除去切片上多余的PBS溶液，用现配的DAB显色液对切片进行显色，在显微镜下观察染色强度；用蒸馏水终止显色，流水冲洗5min。
f.复染与封片:
将切片放入苏木素溶液中2min，流水冲洗数秒，用1％的盐酸酒精分化数秒，流水冲洗15min；切片用梯度酒精进行脱水，二甲苯进行透明，中性树胶进行封片。
g.扫描切片：
将已染好的切片用扫描仪进行扫描，方便阅片(如图1-5)。
h.免疫组织化学结果判定:
标志物免疫组化结果的判定各由一名中级以上职称的病理医师进行。免疫组化染色评分采用改良的组蛋白评分(H-score)，为染色强度(按无、弱、中、强分别计为0、1、2、3)与阳性细胞百分比(按阳性细胞数所占视野中全部细胞数的比例计为0-100)的乘积，可能的评分范围为0-300。采用X-tile软件选取各标志物H-score的最佳截断值，将各标志物H-score转化为二分类变量，即表达“阴性”和“阳性”。
结果如图1-5所示，分别为H3K4me2、H3K9me2、H3K27me3、H4K20me3、H4K5ac免疫组化染色强度示意图，其中(a)为弱染色强度，(b)为中等染色强度，(c)为强染色强度。
5资料处理和统计分析
对乳腺癌患者的一般人口学特征及其乳腺癌相关因素进行描述性分析，连续型变量以均数±标准差表示，分类变量以频数和构成比表示。
采用Kaplan-Meier统计方法对一般人口学特征、临床病理特征与乳腺癌无疾病进展生存和总生存进行单因素分析，并绘制生存曲线；采用log-rank检验生存曲线的差异是否具有统计学意义，筛选出与预后相关的特征，所述与预后相关的特征包括诊断年龄、临床分期及ER状态。
采用Cox比例风险回归模型对乳腺癌组织的标志物H-score与乳腺癌总生存和无疾病进展生存进行单因素和多因素分析，多因素模型中的调整因素为诊断年龄、临床分期和ER状态，计算风险比(Hazard Ratio，HR)及95％置信区间(Confidence Interval，CI)，以筛选出与乳腺癌预后相关的标志物；计算一致性指数(C－index)，以对各筛选标志物预测乳腺癌预后的准确性进行评价。本发明筛选得到的标志物包括H4K5ac、H3K4me2、H3K9me2、H3K27me3、H4K20me3。
结合单因素分析中与乳腺癌预后相关的特征，分别针对上述筛选标记物建立基于多因素Cox回归分析的Nomogram预后判断列线图，所述列线图包括以下内容：①分值标尺：分值范围为0-100；②预后变量：所有变量均为分类变量，包括诊断年龄(≤35岁、36-50岁、51-65岁、>65岁)、ER(阴性、阳性)、临床分期(I、II、III、IV期)及组蛋白标记物表达水平(低表达、高表达)；③总分值标尺：分值范围为0-160；④无疾病进展生存/总生存概率：包括3年、5年和10年无疾病进展生存/总生存概率，所述3年无疾病进展生存/总生存概率取值的范围为0.2-0.9，所述3年无疾病进展生存/总生存概率取值的范围为0.1-0.9，所述10年无疾病进展生存/总生存概率取值范围为0.1-0.9。根据患者的实际情况，各预后变量取值均有对应分值标尺上的一个分值，将所有变量取值对应的分值相加得到一个总分值，最后将所得总分值与所述的无疾病进展/生存概率对应，即得到该患者的3年、5年及10年无疾病进展生存概率及总生存概率。
以上所有统计学检验均为双侧检验，以α＝0.05作为显著性检验标准。使用Epidata软件建立数据库录入系统，对调查资料和实验结果进行双人双录入；使用SPSS 25及R 3.6.2进行统计分析。
通过对30余种标志物与乳腺癌(1000余例)预后关系的研究，筛选出了5种组蛋白(H3K4me2，H3K9me2，H3K27me3，H4K20me3，H4K5ac)，其与乳腺癌预后的关联强度均比ER强(见表1，HR值的95％CI包含1.00表明与预后无统计学关联；HR<1表明该标志物对预后是保护作用，且HR越小，保护作用越强，即，HR越小于1，与乳腺癌患者发生死亡或复发的风险关联越强)。
如在检测的1063例样本中，所筛选出的5种组蛋白里，与H3K4me2、H3K9me2、H3K27me3、H4K20me3、H4K5ac阴性患者相比，阳性患者出现死亡的风险分别降低了58％、48％、49％、59％和56％，出现疾病进展的风险分别降低44％、38％、41％、45％和42％；而与ER阴性患者相比，ER阳性患者出现死亡及疾病进展的风险分别降低45％和33％；未被筛选的标志物中，H3K4me3、H4K16ac表达仅与患者总生存情况相关，但与患者无疾病进展生存情况无统计学关联；H4K8ac表达情况仅与患者无疾病进展生存情况相关，而与患者总生存情况无统计学关联；其余标志物表达情况与患者总生存及无疾病进展生存情况均无统计学关联，所述无统计学关联为HR值的95％CI包含1.00(见表2)。
表1组蛋白标记物与乳腺癌生存的关系及其与ER的比较(Cox模型分析结果)
Figure BDA0002921303240000081
注：N：样本数；ER阳性：≥1％的阳性肿瘤细胞；ER阴性：<1％阳性肿瘤细胞。
表2与乳腺癌预后没有关联或关联强度较差的标志物与乳腺癌生存的关系
Figure BDA0002921303240000082
Figure BDA0002921303240000091
Figure BDA0002921303240000101
本发明的五种标志物较ER预测乳腺癌患者死亡或复发的准确性也高，见表3，如ER预测死亡风险准确性是58.6％，预测复发风险准确性是56.4％，H4K20me3预测相应风险准确性分别是61.8％和58.1％，其他四种组蛋白也都比ER的预测能力不相上下；当结合临床分期(TNM)时，ER预测死亡和复发的准确率分别为72.8％和67.0％，H4K20me3则分别为73.8％和67.5％。
表3组蛋白标记物估计的乳腺癌预后准确性及其与ER的比较(C-index，一致性指数)
Figure BDA0002921303240000102
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (10)

1.检测组蛋白的分子在制备用于乳腺癌预后情况预测的试剂盒或检测试剂中的用途，其特征在于，所述组蛋白包括H3K4me2、H3K9me2、H3K27me3、H4K20me3和H4K5ac中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述试剂盒或检测试剂用于手术切除组织样品或穿刺活检组织样品的检测。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述检测组蛋白的分子是指能够特异性检测组蛋白是否表达的分子。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述能够特异性检测组蛋白是否表达的分子为核酸或蛋白质。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述蛋白质为抗体。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述蛋白质为单克隆抗体。
7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述检测为免疫组织化学染色。
8.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述检测组蛋白的分子还带有可检测的标记。
9.一种用于乳腺癌预后情况预测的试剂盒或检测试剂，其特征在于，包括检测组蛋白的分子，所述组蛋白包括H3K4me2、H3K9me2、H3K27me3、H4K20me3和H4K5ac中的一种或多种。
10.一种治疗乳腺癌的靶向药物，其特征在于，所述靶向药物是以组蛋白为靶点，所述组蛋白包括H3K4me2、H3K9me2、H3K27me3、H4K20me3和H4K5ac中的一种或多种。
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