CN112892436A - 1-烷基-5-羟基吡唑的全连续流生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1‑烷基‑5‑羟基吡唑的全连续流生产工艺，烷基肼和烷氧基丙烯酸酯在一体化连续流反应器中进行反应，连续制得1‑烷基‑5‑羟基吡唑；其中，所述一体化连续流反应器中设置若干单元，每个单元均包含若干依次相接的温区，反应物料依次经过不同温区；每个温区均包含若干个反应器模组，所述反应器模组由若干个反应器模块串联或并联组成。本发明通过同时优化模块组合和温区使得反应可在极短时间内完成，极大避免了杂质的生成，且生产工艺无放大效应，满足工业化生产需求。
Description
技术领域
本发明涉及一种1-烷基-5-羟基吡唑的全连续流生产工艺。
背景技术
羟基吡唑类化合物广泛用于制备药物和植物保护剂，尤其是1-烷基-5-羟基吡唑，如1-甲基-5-羟基吡唑是苯唑草酮关键中间体。迄今为止，1-烷基-5-羟基吡唑合成方法有以下几种：
(1)2-甲基-1-(对甲苯磺酰基)-3-吡唑烷酮或2-甲基-1-1-乙酰基-吡唑烷酮水解，步骤多操作复杂。
(2)烷氧基亚甲基马来酸二烷基酯和烷基肼先环合生成5-羟基-1-烷基吡唑-4-羧酸烷基酯，然后水解脱羧制得，步骤多产率低。
(3)烷氧基丙烯酸酯和烷基肼反应得到1-烷基-5-羟基吡唑，工艺简单收率高。
(4)1-烷基-5-羟基吡唑-3-羧酸酯热裂解，反应温度高，收率低。
综合考察发现烷氧基丙烯酸酯和烷基肼反应制备1-烷基-5-羟基吡唑这一工艺路线非常适合工业化生产，该工艺路线简单且收率高。
专利CN110105349采用釜式工艺在冰水浴下，烧瓶中先加入甲醇，同时滴加甲基肼和3-甲氧基丙烯酸甲酯，滴加完后继续反应2h，减压蒸出甲醇、水和甲基肼，得到产品1-甲基-5羟基吡唑。由于甲基肼和3-甲氧基丙烯酸甲酯不互溶，反应需要额外加入甲醇，大大增加了后处理能耗及生产成本，同时反应时间超过3h，大大降低了生产效率。
专利CN109320457采用连续盘管工艺合成1-甲基-5-羟基吡唑，将甲基肼和3-甲氧基丙烯酸甲酯输送至盘管中，反应温度120℃，压力1-2MPa，反应时间30min，使用盘管工业化放大必然存在放大效应，同时反应又是高温高压大大增加了安全风险，反应时间达到30min，严重降低了生产效率。
通过一系列研究发现反应过程中除了副产物1-烷基-3-羟基吡唑还有很多其他杂质，如下：
式1是一个3-烷氧基丙烯酸酯和两个烷基肼反应的杂质，式2是一个烷基肼和两个3-烷氧基丙烯酸酯反应的杂质，类似的杂质还有很多，如式1杂质再增加一个或两个3-烷氧基丙烯酸酯，式2再增加一个或两个烷基肼等等，生成以上杂质后就无法转化为目标产品1-烷基-5-羟基吡唑。
综上所述，1-烷基-5羟基吡唑现有工艺中存在诸多问题：
1.现有工艺无法有效抑制杂质的生成，导致产品质量差，收率低；
2.存在不同程度的放大效应，导致向工业化放大时会消耗大量人力物力且存在诸多不确定性；
3.需要额外加入溶剂，大大增加了后处理能耗及生产成本；
4.现有工艺反应总时间过长，大大降低了生产效率，这些都增加了工业化的难度。而无法实现大规模生产，就限制了其应用。
发明内容
为了解决现有技术存在的问题，本发明提供了一种1-烷基-5-羟基吡唑的全连续流生产工艺，通过控制烷基肼和3-烷氧基丙烯酸酯的比例条件，无需额外使用溶剂，即可连续制得1-烷基-5-羟基吡唑。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是一种1-烷基-5-羟基吡唑的全连续流生产工艺，烷基肼和烷氧基丙烯酸酯在一体化连续流反应器中进行反应，连续制得1-烷基-5-羟基吡唑；其中，所述一体化连续流反应器中设置若干单元，每个单元均包含若干依次相接的温区，反应物料依次经过不同温区；每个温区均包含若干个反应器模组，所述反应器模组由若干个反应器模块串联或并联组成。相邻温区的温度设置不同。
于本发明一实施例中，所述单元有两个，分别为预反应单元和熟化单元，所述预反应单元包括第一温区，所述熟化单元包括第二温区，所述第一温区用于烷基肼和烷氧基丙烯酸酯的第一步反应以生成中间体，所述第二温区用于1-烷基-5-羟基吡唑的环合熟化。第一温区的反应为预反应，第二温区的反应为熟化反应。所述第二温区反应流程上接于所述第一温区。
于本发明一实施例中，包括如下步骤：
(a)将烷基肼和3-烷氧基丙烯酸酯输送进预反应单元，经过第一温区；
(b)流出第一温区的反应液进入熟化单元，经过第二温区进行环合熟化；
(c)最后经连续蒸馏得到目标产品。
于本发明一实施例中，所述第一温区的温度为5～50℃，所述第二温区的温度为50～100℃。
于本发明一实施例中，所述第一温区的温度为20～30℃，所述第二温区的温度为50～60℃。
于本发明一实施例中，所述烷基肼和烷氧基丙烯酸酯的摩尔比为1:1～1.8:1，优选1:1～1.1:1。
于本发明一实施例中，物料在所述一体化连续流反应器中的反应时间≤7min，其中在第一温区的反应时间占总反应时间的5-6％。
于本发明一实施例中，所述烷基肼流速为9～42g/min，所述烷氧基丙烯酸酯的流速为9～40g/min。
于本发明一实施例中，所述烷基肼质量浓度为40％～80％，优选40％～50％。
于本发明一实施例中，所述1-烷基-5-羟基吡唑的结构式为：
其中，所述R1为甲基或乙基。
于本发明一实施例中，所述烷基肼为甲基肼或乙基肼。所述烷氧基丙烯酸酯为3-甲氧基丙烯酸甲酯或3-乙氧基丙烯酸乙酯。
于本发明一实施例中，所述一体化连续流反应器进料口有若干个，所述一体化连续流反应器出料口为1个。
于本发明一实施例中，所述的生产时间是指从反应原料(反应底物、烷基肼)进入所述一体化连续流反应器到制得目标产品输出所需的时间，包括预反应的时间和熟化的时间，其中预反应主要为第一步反应，占总生产时间的百分之五，时间极短大约在20s左右。
于本发明一实施例中，相邻温区的温度设置不同，各温区之间相互串联。
于本发明一实施例中，所述反应器通道的材质为单晶硅、特种玻璃、陶瓷、涂有耐腐涂层的不锈钢或金属合金、聚四氟乙烯。
于本发明一实施例中，所述反应底物烷氧基丙烯酸酯优选3-甲氧基丙烯酸甲酯和3-乙氧基丙烯酸乙酯。
本发明通过控制反应使烷基肼和3-烷氧基丙烯酸酯接触瞬间都是等摩尔量，并且短时间内完成第一步反应，让原料全部转化成式3中间态结构。
然后进行第二步分子内环合生成1-烷基-5-羟基吡唑，这样就有效避免了式1和式2等结构杂质的生成。
其中，R1为甲基或乙基，R2为甲基或乙基。
本技术方案具有以下有益效果：
1、本发明的生产工艺是在无溶剂体系中短时间内(7min内)直接制得产品，生产工艺安全、高效，制得的1-烷基-5-羟基吡唑产品产率和含量高，有效控制杂质的生成，大幅度降低生产成本、提高生产效率和安全性。
2、本发明解决了1-烷基-5羟基吡唑连续流工艺工业化放大的问题，本发明的生产工艺不存在放大效应，极大地降低了工业化应用的难度，在向工业化放大时，无需经历繁琐复杂的多次逐级放大和工艺条件、参数的调整优化，即可一次放大到所需要的生产规模，极大地节约了人力物力和项目开发时间。
3、本发明的生产工艺安全性得到了极大提升，连续流反应器相对较小的持液量和优良的传热特性，加之较短的反应时间(7min以内)使得该工艺过程更为安全。
4、相比于现有技术，本发明的反应时间大大缩短，反应时间缩短了50％以上，大幅度提高了反应效率。
5、该一体化连续流反应器体积小，占地面积小，极大地节约了厂房用地。
所述生产工艺在一体化连续流反应器中进行，在所述一体化连续流反应器的进料口不间断加入反应底物和烷基肼，在所述一体化连续流反应器出料口不间断得到目标产品1-烷基-5-羟基吡唑。所述一体化连续流反应器具有传统工艺无法比拟的超强混合效果，保证烷基肼和3-烷氧基丙烯酸酯反应过程中都是等比例接触，同时优化模块组合、温区以及合适的物料配比使得反应在极短时间内完成，大大避免了杂质的生成，所述的生产工艺安全高效且无放大效应，充分满足工业化生产的要求。
附图说明
图1是本发明一实施例的工艺路线图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图1对本发明作进一步描述。
制备路线：如图1所示，原料1(3-烷氧基丙烯酸酯)和原料2(烷基肼)以恒流泵先后输送至连续反应器，依次进入反应器的第一温区和第二温区中，反应完全，经蒸馏后得到1-烷基-5羟基吡唑。其中，第一温区中的温度是预反应单元中的温度，第二温区的温度是熟化单元中的温度，所述第一温区和第二温区是串联关系。所述第一温区中反应模块有3个，分别为模块1、模块2和模块3，三者之间串联；第二温区中的反应模块有7个，分别为模块4-10，其中模块4、模块5、模块6串联，模块7、模块8、模块9串联，两者并联后汇集到模块10，最后经过连续蒸馏得到目标产物。
第一温区中发生第一步反应预反应，为了实现原料进行充分混合，选用三个反应模块进行串联，一方面保证了混合效果，另一方面缩短所用时间，保证原料全部定向转化成式3的中间态结构。第二温区是环合反应，为式3的物质通过分子内环合生产目标产品，为了加快反应，减少时间，提高产能，在第二温区中采用两股并联设计，一方面只串联会增大反应时间，也容易受制于反应器本身的耐受力，另一方面并联固股数过多则影响每股上的压力降，会影响到反应过程，影响反应速率。
其中，R1为甲基或乙基，R2为甲基或乙基。
反应器的温度调节是通过外接换热器完成，第一温区整体连接一个换热器，第二温区整体连接一个换热器。
总的生产工艺反应式如下：
分步路线为：
其中，R1为甲基或乙基，R2为甲基或乙基。
相关物质的缩写为：DDTA：3-甲氧基丙烯酸甲酯；EETA：3-乙氧基丙烯酸乙酯；MHZ：甲基肼；EHZ：乙基肼。
其中，进料速率1代表原料1的进料速率，进料速率2代表原料2的进料速率。
按上述制备路线，各实施例的反应参数及测试数据详见表1和2。
需要说明的是，实际生产中(包括实验室、中试、实际生产过程中)所用的反应底物和烷基肼均有±2个百分点的质量浓度的偏差；温区温度会有±3℃的偏差；生产时间会有±5s的偏差。本发明实施例中的浓度均为质量浓度，目标产品1-烷基-5羟基吡唑通过高效液相色谱(HPLC)检测，本发明目标产品1-烷基-5羟基吡唑含量大于等于95％。
表1
表2
从上述实施例中可以看到，本发明所述连续流生产1-烷基-5-羟基吡唑在反应时间上有着巨大的优势，从现有工艺的数个小时缩短到了7分钟以内，且在总体收率和含量较现有技术有一定的提升。同时，从实施例2和7可见，放大规模后收率并没有变化，生产时间也没又增加，说明本发明不存在放大效应。
本发明使用超强混合微反应模块，可以在极短时间内达到极佳的混合效果，保证烷基肼和3-烷氧基丙烯酸酯分散均匀，反应过程中均是等摩尔量接触，同时匹配模块组合和温区使得反应可以在极短时间内完成，尤其是第一步反应缩短在20s以内，大大避免了杂质的生成，提高了收率和生产效率，其1-烷基-5-羟基吡唑的收率可达95％以上，物质含量达到98％以上。本发明的生产工艺可以在极短时间内连续地完成制备1-烷基-5-羟基吡唑的反应，利用功能单元划分和温度设置的优化以及功能单元的协同作用，反应总时间可缩短至7min内，大大提升了工艺的效率。
上述具体实施例只是用来解释说明本发明，而非是对本发明进行限制，在本发明构思和权利要求保护范围内对本发明做出的任何不付出创造性劳动的改变和替换，皆落入本发明专利的保护范围。
Claims (10)
1.一种1-烷基-5-羟基吡唑的全连续流生产工艺，其特征在于，烷基肼和烷氧基丙烯酸酯在一体化连续流反应器中进行反应，连续制得1-烷基-5-羟基吡唑；其中，所述一体化连续流反应器中设置若干单元，每个单元均包含若干依次相接的温区，反应物料依次经过不同温区；每个温区均包含若干个反应器模组，所述反应器模组由若干个反应器模块串联或并联组成。
2.根据权利要求1所述的生产工艺，其特征在于，所述单元有两个，分别为预反应单元和熟化单元，所述预反应单元包括第一温区，所述熟化单元包括第二温区，所述第一温区用于烷基肼和烷氧基丙烯酸酯的第一步反应以生成中间体，所述第二温区用于1-烷基-5-羟基吡唑的环合熟化。
3.根据权利要求3所述的生产工艺，其特征在于，包括如下步骤：
(a)将烷基肼和3-烷氧基丙烯酸酯输送进预反应单元，经过第一温区；
(b)流出第一温区的反应液进入熟化单元，经过第二温区进行环合熟化；
(c)最后经连续蒸馏得到目标产品。
4.根据权利要求3所述的生产工艺，其特征在于，所述第一温区的温度为5～50℃，所述第二温区的温度为50～100℃。
5.根据权利要求3所述的生产工艺，其特征在于，所述第一温区的温度为20～30℃，所述第二温区的温度为50～60℃。
6.根据权利要求3所述的生产工艺，其特征在于，所述烷基肼和烷氧基丙烯酸酯的摩尔比为1:1～1.8:1，优选1:1～1.1:1。
7.根据权利要求3所述的生产工艺，其特征在于，物料在所述一体化连续流反应器中的反应时间≤7min，其中在第一温区的反应时间占总反应时间的5-6％。
8.根据权利要求3所述的生产工艺，其特征在于，所述烷基肼流速为9～42g/min，所述烷氧基丙烯酸酯的流速为9～40g/min。
9.根据权利要求1所述的生产工艺，所述1-烷基-5-羟基吡唑的结构式为：
其中，所述R1为甲基或乙基。
10.根据权利要求1至9任一项所述的生产工艺，其特征在于，所述一体化连续流反应器进料口有若干个，所述一体化连续流反应器出料口为1个。
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