CN112891319A - 一种速释虾青素纳米粒的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种速释虾青素纳米粒的制备方法，属于药物制剂的制备方法技术领域。具体实施方式为将虾青素、辅料和球磨珠置于球磨罐中，在一定转速下进行共研磨反应，在高能机械力作用下制备得到虾青素纳米粒；辅料由高分子载体、表面活性剂，助流剂和稳定剂组成，高分子载体选自阿拉伯半乳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮8000、β‑环糊精或羟丙基‑β‑环糊精。本发明具有条件温和，制备简单，成本低等优点，无需有机溶剂和复杂设备，是一种具有广阔应用前景的制备虾青素纳米粒的方法，通过本发明制备得到的虾青素纳米粒具有良好的溶解度、稳定性和生物利用度。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂的制备方法技术领域，具体涉及一种速释虾青素纳米粒的制备方法，该制备方法能够提高虾青素溶解度及稳定性，并提高虾青素的生物利用度。
背景技术
虾青素(Astaxanthin，AST)，其化学名称为3,3'-二羟基-4,4'-二酮-β，β'-胡萝卜素，是一种存在于鸟类、水生动物、微藻和酵母中的叶黄素类胡萝卜素。AST作为唯一能透过血脑屏障的类胡萝卜素类活性物质，在中枢神经系统中所发挥的抗氧化与自由基清除作用是其他抗氧化剂难以超越的。目前市场上虾青素的最终产品有以下几类：(1)营养保健食品和药品；(2)饲料添加剂；(3)化妆品。
虾青素虽然在市场已经获得了全面的开发应用，但其本身的特性缺陷逐步成为阻碍相关产品开发的问题：(1)AST不溶于水：AST是一种脂溶性类胡萝卜素，在水溶液中溶解度极低，进入血液只能通过脂肪吸收途径进行。(2)AST稳定性较差：由于长链不饱和共轭双键的结构特性，虾青素在加工和储存过程中极易被外界环境中光、热，金属离子，氧气或自由基所氧化，失去抗氧化活性与生理功能的同时产生有害成分，导致原料及产品的质量下降。(3)虾青素生物利用度较低：虾青素在体内通常随脂肪吸收一同进行，其生物利用度受脂肪吸收与代谢的影响，进而受制于饮食、肝胆功能等。游离虾青素在进高剂量时会与胆汁形成胶束而饱和，进一步抑制其吸收导致其生物利用度降低，这都极大地限制了虾青素的应用。
传统的纳米粒的制备方法有熔融法、溶剂法、溶剂喷雾干燥法等，这些方法需使用有机溶剂，存在有机溶剂的残留的问题，而且有制备过程复杂，过程中虾青素的损失率提高，所以如何避免上述问题是虾青素纳米粒开发中亟待解决的问题。然而利用机械化学方法无溶剂制备纳米粒，可以避免反应过程中有机溶剂对环境的污染，并且无需加热，虾青素损失减少。因此，该方法不仅是对传统纳米粒制备工艺创新，同时也实现了虾青素纳米粒制备工艺的重大突破。
发明内容
针对现有技术中存在的虾青素溶解度低，不稳定及生物利用度低的问题，本发明旨在提供一种速释虾青素纳米粒的制备方法，其制备中避免了有机溶剂的使用，达到绿色环保的要求。
为达到上述目的，提供以下技术方案：
一种速释虾青素纳米粒的制备方法，其特征在于，具体实施方式为将虾青素、辅料和球磨珠置于球磨罐中，在一定转速下进行共研磨反应，在高能机械力作用下制备得到虾青素纳米粒；
所述辅料包括高分子载体、表面活性剂和助流剂，所述的虾青素和高分子载体的质量比为1:10-100，优选为1：30；所述的虾青素和表面活性剂的质量比为1:1-10，优选为1：6；所述的助流剂和虾青素的质量比为1:5-10，优选为1：8；所述辅料还包括稳定剂，所述稳定剂为L-半胱氨酸。
进一步地，所述的高分子载体选自阿拉伯半乳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮8000、β-环糊精或羟丙基-β-环糊精。
进一步地，所述的表面活性剂选自单甘酯、蔗糖酯、大豆磷脂、胆固醇、卵磷脂或磷脂酰胆碱。
进一步地，所述的助流剂选自微粉硅胶、滑石粉或硬脂酸镁。
进一步地，所述的球磨珠为不锈钢材质，尺寸为5～15mm，优选尺寸为15mm。
进一步地，所述研磨反应的时间为0.5-24h，优选4h。
进一步地，球磨罐的转速为50～220rpm，优选为100rpm。
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明有益效果体现在：
1)本发明通过限定的制备方法制备纳米粒，与捏合法、喷雾干燥法等常规制备方法相比，避免了使用有机溶剂，即避免了除去溶剂的过程中极易导致虾青素的损失、对环境产生污染等问题，具有操作简单、制备时间短、生产安全可靠、生产成本低、污染少等优点，是一种具有较好推广应用前景的纳米粒的制备方法。
2)通过本发明制备得到的虾青素纳米粒具有更好的溶解度、稳定性和生物利用度。
附图说明
图1灌服不同处方虾青素后大鼠血浆中药物含量变化曲线图；
图2灌服不同处方虾青素后组织中药物含量变化曲线图；
图3通过实施例2制备得到的虾青素纳米粒在水溶液中的透射电镜图；
图4通过实施例3制备得到的虾青素纳米粒在水溶液中的透射电镜图。
具体实施方式
下面结合具体实施例和说明书附图对本发明进行进一步地描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1
向600mL的聚四氟乙烯球磨罐中加入虾青素1.0g、单甘酯6.0g、β环糊精30g、微粉硅胶0.125g、L-半胱氨酸0.37g、直径15mm的不锈钢球磨珠64个，并在100rpm的转速下研磨4h，球磨后取出复合物粉末，过筛后得到虾青素纳米粒。
实施例2
向600mL的聚四氟乙烯球磨罐中加入虾青素1.0g、单甘酯6.0g、羟丙基-β环糊精30g、微粉硅胶0.125g、L-半胱氨酸0.37g、直径15mm的不锈钢球磨珠64个，并在100rpm转速下研磨4h，球磨后取出复合物粉末，过筛后得到虾青素纳米粒。
实施例3
向600mL的聚四氟乙烯球磨罐中加入虾青素1.0g、单甘酯6.0g、阿拉伯半乳聚糖30g、微粉硅胶0.125g、L-半胱氨酸0.37g、直径15mm的不锈钢球磨珠64个，并在100rpm转速下研磨4h，球磨后取出复合物粉末，过筛后得到虾青素纳米粒。
实施例4
向600mL的聚四氟乙烯球磨罐中加入虾青素1.0g、单甘酯6.0g、PVP-8000 30g、微粉硅胶0.125g、L-半胱氨酸0.37g、直径15mm的不锈钢球磨珠64个，并在100rpm转速下研磨4h，球磨后取出复合物粉末，过筛后得到虾青素纳米粒。
实施例5
向600mL的聚四氟乙烯球磨罐中加入虾青素1.0g、蔗糖酯6.0g、羟丙基-β环糊精30g、微粉硅胶0.125g、L-半胱氨酸0.37g、直径15mm的不锈钢球磨珠64个，并在100rpm转速下研磨4h，球磨后取出复合物粉末，过筛后得到虾青素纳米粒。
实施例6
向600mL的聚四氟乙烯球磨罐中加入虾青素1.0g、胆固醇6.0g、羟丙基-β环糊精30g、微粉硅胶0.125g、L-半胱氨酸0.37g、直径15mm的不锈钢球磨珠64个，并在100rpm转速下研磨4h，球磨后取出复合物粉末，过筛后得到虾青素纳米粒。
实施例7
向600mL的聚四氟乙烯球磨罐中加入虾青素1.0g、大豆磷脂6.0g、羟丙基-β环糊精30g、微粉硅胶0.125g、L-半胱氨酸0.37g、直径15mm的不锈钢球磨珠64个，并在100rpm下研磨4h，球磨后取出复合物粉末，过筛后得到虾青素纳米粒。
实施例8
向600mL的聚四氟乙烯球磨罐中加入虾青素1.0g、卵磷脂6.0g、羟丙基-β环糊精30g、微粉硅胶0.125g、L-半胱氨酸0.37g、直径15mm的不锈钢球磨珠64个，并在100rpm转速下研磨4h，球磨后取出复合物粉末，过筛后得到虾青素纳米粒。
实施例9
向600mL的聚四氟乙烯球磨罐中加入虾青素1.0g、磷脂酰胆碱6.0g、羟丙基-β环糊精30g、微粉硅胶0.125g、L-半胱氨酸0.37g、直径15mm的不锈钢球磨珠64个，并在100rpm下研磨4h，球磨后取出复合物粉末，过筛后得到虾青素纳米粒。
实施例10
向600mL的聚四氟乙烯球磨罐中加入虾青素1.0g、单甘酯6.0g、羟丙基-β环糊精10g、微粉硅胶0.125g、L-半胱氨酸0.37g、直径15mm的不锈钢球磨珠64个，并在100rpm转速下研磨4h，球磨后取出复合物粉末，过筛后得到虾青素纳米粒。
实施例11
向600mL的聚四氟乙烯球磨罐中加入虾青素1.0g、单甘酯6.0g、羟丙基-β环糊精100g、微粉硅胶0.125g、L-半胱氨酸0.37g、直径15mm的不锈钢球磨珠64个，并在100rpm转速下研磨4h，球磨后取出复合物粉末，过筛后得到虾青素纳米粒。
实施例12
向600mL的聚四氟乙烯球磨罐中加入虾青素1.0g、单甘酯1.0g、羟丙基-β环糊精30g、微粉硅胶0.125g、、L-半胱氨酸0.37g、直径15mm的不锈钢球磨珠64个，并在100rpm转速下研磨4h，球磨后取出复合物粉末，过筛后得到虾青素纳米粒。
实施例13
向600mL的聚四氟乙烯球磨罐中加入虾青素1.0g、单甘酯10.0g、羟丙基-β环糊精30g、微粉硅胶0.125g、L-半胱氨酸0.37g、直径15mm的不锈钢球磨珠64个，并在100rpm转速下研磨4h，球磨后取出复合物粉末，过筛后得到虾青素纳米粒。
实施例14
向600mL的聚四氟乙烯球磨罐中加入虾青素1.0g、单甘酯6.0g、羟丙基-β环糊精30g、滑石粉0.125g、L-半胱氨酸0.37g、直径15mm的不锈钢球磨珠64个，并在100rpm转速下研磨4h，球磨后取出复合物粉末，过筛后得到虾青素纳米粒。
实施例15
向600mL的聚四氟乙烯球磨罐中加入虾青素1.0g、单甘酯6.0g、羟丙基-β环糊精30g、硬脂酸镁0.125g、L-半胱氨酸0.37g、直径15mm的不锈钢球磨珠64个，并在100rpm转速下研磨4h，球磨后取出复合物粉末，过筛后得到虾青素纳米粒。
实施例16
向600mL的聚四氟乙烯球磨罐中加入虾青素1.0g、单甘酯6.0g、羟丙基-β环糊精30g、微粉硅胶0.1g、L-半胱氨酸0.37g、直径15mm的不锈钢球磨珠64个，并在100rpm转速下研磨4h，球磨后取出复合物粉末，过筛后得到虾青素纳米粒。
实施例17
向600mL的聚四氟乙烯球磨罐中加入虾青素1.0g、单甘酯6.0g、羟丙基-β环糊精30g、微粉硅胶0.2g、L-半胱氨酸0.37g、直径15mm的不锈钢球磨珠64个，并在100rpm转速下研磨4h，球磨后取出复合物粉末，过筛后得到虾青素纳米粒。
实施例18
向600mL的聚四氟乙烯球磨罐中加入虾青素1.0g、单甘酯6.0g、羟丙基-β环糊精30g、微粉硅胶0.125g、L-半胱氨酸0.37g、直径15mm的不锈钢球磨珠64个，并在100rpm转速下研磨24h，球磨后取出复合物粉末，过筛后得到虾青素纳米粒。
实施例19
向600mL的聚四氟乙烯球磨罐中加入虾青素1.0g、单甘酯6.0g、羟丙基-β环糊精30g、微粉硅胶0.125g、L-半胱氨酸0.37g、直径15mm的不锈钢球磨珠64个，并在100rpm转速下研磨0.5h，球磨后取出复合物粉末，过筛后得到虾青素纳米粒。
实施例20
向600mL的聚四氟乙烯球磨罐中加入虾青素1.0g、单甘酯6.0g、羟丙基-β环糊精30g、微粉硅胶0.125g、L-半胱氨酸0.37g、直径15mm的不锈钢球磨珠64个，并在50rpm转速下研磨4h，球磨后取出复合物粉末，过筛后得到虾青素纳米粒。
实施例21
向600mL的聚四氟乙烯球磨罐中加入虾青素1.0g、单甘酯6.0g、羟丙基-β环糊精30g、微粉硅胶0.125g、L-半胱氨酸0.37g、直径15mm的不锈钢球磨珠64个，并在220rpm转速下研磨4h，球磨后取出复合物粉末，过筛后得到虾青素纳米粒。
实施例22
向600mL的聚四氟乙烯球磨罐中加入虾青素1.0g、单甘酯6.0g、羟丙基-β环糊精30g、微粉硅胶0.125g、L-半胱氨酸0.37g、直径5mm的不锈钢球磨珠64个，并在100rpm转速下研磨4h，球磨后取出复合物粉末，过筛后得到虾青素纳米粒。
实施例23
虾青素标准曲线绘制：
精密称取虾青素标准品(阿拉丁，98％)0.0055g，置50mL容量瓶中，加入分析级丙酮溶解，定容至刻度，摇匀，然后分别精密稀释至55μg/mL、27.5μg/mL、22μg/mL、11μg/mL、1.1μg/mL，0.45μm滤膜过滤后HPLC检测含量，测定HPLC条件如下：检测器:UV/VIS检测器；色谱柱：YMC-Carotenoid(4.6×250mm,5um)；柱温:25℃；流速:1.0ml/min；进样量:20μL；流动相:甲基叔丁基醚，甲醇，1％磷酸水溶液；检测波长：474nm。
梯度洗脱条件如表1：
表1梯度洗脱条件
获得不同浓度虾青素所对应的峰面积，以峰面积对浓度进行线性回归，回归方程为y＝3.6386x-0.4621(R2＝0.9999)，适用浓度为(1.1μg/mL-55μg/mL)。
将待测定溶液稀释至标准曲线峰面积范围内并将稀释倍数记为V，使用HPLC测定该溶液的峰面积PA，并按照下述公式计算待测液中虾青素的浓度c(mg/L)。
公式1：c(mg×L^(-1))＝V×(PA+0.4621)÷3.6386
实施例24
实施例虾青素纳米粒溶解度测定
通过溶解度对实施例所述虾青素的增溶效果进行评价，具体方法如下：
取通过实施例制得的虾青素纳米粒5g及市售虾青素胶囊5g，充分分散于50ml蒸馏水中，置于37℃、180rpm水浴摇床中，使其充分溶解24h达到饱和浓度，饱和溶液使用0.45μm滤膜过滤后，采用HPLC测定其峰面积PA，根据标准曲线计算复合物在水中形成饱和溶液中虾青素的浓度，实施例1-22所述的虾青素纳米粒，其溶解度见表1。
由实验数据可知，通过实施例1-22制备得到的虾青素纳米粒均能够提高虾青素的溶解度，其中实施例3的虾青素纳米粒的增溶效果最好，24小时饱和溶解度可达914.29mg/L，比市售虾青素胶囊增溶78.61倍。
表1虾青素饱和溶解度
实施例25
实施例虾青素纳米粒稳定性测定方法
对所制备虾青素的存放稳定性进行表征，具体方法如下：
分别精确称取50mg通过实施例1-22制备得到的虾青素纳米粒和5g市售虾青素胶囊，置于100ml容量瓶中，使用丙酮溶解定容，采用实施例22所述HPLC测定其中虾青素的浓度C0(mg/L)，随后称取通过实施例1-22制备得到的虾青素纳米粒各5g，置于密封袋中并采用标准铝箔袋包装并密封，将制备的样品标号并放置于药品稳定性实验箱中考察稳定性,稳定箱条件设定为温度37℃±2℃，相对湿度65％±5％，放置3个月后取出样品，精确称取50mg，置于100ml容量瓶中，使用丙酮溶解定容，采用实施例22所述HPLC测定其中虾青素的浓度c(mg/L)并按照下述公式计算实施例中虾青素的保留率Rva％。
公式2：
实施例1-22加速老化考核保留率见表2。
表2虾青素稳定性实验
由实验结论可以看出，通过实施例3制备得到的纳米粒表现出最好的增稳效果，综合溶解度与稳定性，实施例2与实施例3所述纳米粒对虾青素的增溶与增稳效果最优，较虾青素原料药及市售产品的溶解度与稳定性显著提高。
实施例26
实施例生物利用度评价
对增溶与增稳效果较好的实施例2、实施例3和市售虾青素软胶囊(美国BioAstin公司)在大鼠体内的生物利用度进行测定，实验方案如下，实验方案如下，将大鼠在控制温度和相对湿度的条件下进行12小时的明暗循环，给药前让大鼠适应一周时间，自由进食饮水。给药前禁食12h，给药后禁食3h，可自由饮水。分别将相同剂量不同处方的药物(0.72mg/kg体重)配成10mL1％的羧甲基纤维素钠水溶液给试验大鼠灌胃，采用平行对照与自身对照相结合，以消除动物的个体差异。给药后0h、1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、24h、48h和72h给大鼠眼眶取血200ul，置5ml肝素化离心管中，小心均匀混合，以14000r/min离心20min，取上层血浆于-70℃冰箱保存。
血浆样品在室温避光条件下解冻后，精密移取血浆样品100μL于1.5mL离心管中，并加入200μl 1：9(V/V)乙醇和四氢呋喃，涡旋2分钟后于14000rpm/min条件下离心20分钟；离心后,移取50μL上清液在40℃条件下通入氮气挥干，挥干后用丙酮复溶，采用实施例23所述的方法，得到灌服不同处方虾青素后血浆中含量变化(如图1)，将灌服3种剂型虾青素制剂后血浆虾青素浓度测定数值输入DAS 2.0药代动力学分析软件，得到血药浓度的模拟曲线以及各项代谢动力学参数，见表3。
表3灌服不同处方虾青素后大鼠血浆药代动力学代谢参数表
注：Cmax，最大血药浓度；Tmax，达峰时间；T1/2(h)，半衰期；AUC，药时曲线下面积；MRT，平均驻留时间。
实验结论表明通过实施例2与实施例3制备得到的虾青素纳米粒都能够增加虾青素的生物利用度，优于市售产品。
实施例27
虾青素体内组织分布测定：对增溶与增稳效果较好实施例2和实施例3市售虾青素软胶囊(美国BioAstin公司)在大鼠体内的组织分布进行测定，实验方案如下：将大鼠在控制温度和相对湿度的条件下进行12小时的明暗循环，给药前让大鼠适应一周时间，自由进食饮水。给药前禁食12h，给药后禁食3h，可自由饮水。分别将不同处方相同剂量的药物(7.2mg/kg)配成10mL1％的羧甲基纤维素钠水溶液给试验大鼠灌胃，喂食7天后，所有动物经腹腔注射氯胺酮和甲苯噻嗪(每千克体重400毫克氯胺酮和20毫克甲苯噻嗪)安乐死，取肝、脾、肾、肺、心等脏器称重。将组织均质化，并与蒸馏水、甲醇、500mg丁基羟基甲苯/升和氯仿混合，然后将混合物均质，在4℃，4000rpm下离心15分钟，取上清液在40℃的氮气流下挥干。用丙酮还原残渣，采用实施例23所述的方法，得到灌服不同处方虾青素后组织中含量变化(如图2)。从图中可看出实施例3有优于市售虾青素胶囊的体内组织分布特性。其中，实施例3中虾青素在能更好地被组织器官利用。
实施例28
通过实施例2与实施例3制备得到的虾青素纳米粒的微观形态
使用透射电镜观察实施例2与实施例3饱和溶液的微观形态，具体方法如下：
取1mg左右样品混合到3mL纯水中，将配置好的溶液用毛细管吸收并反复滴在铜板上，重复5次后干燥铜片，用透射电镜(日本日立公司，HT7700)观察并拍照，检测电压为100kV。获得的透射电镜谱图见图3和图4，从图中可以看出，实施例2(图3)与实施例3(图4)中虾青素均与载体形成了纳米微球。
Claims (8)
1.一种速释虾青素纳米粒的制备方法，其特征在于，具体实施方式为将虾青素、辅料和球磨珠置于球磨罐中，在一定转速下进行共研磨反应，在高能机械力作用下制备得到虾青素纳米粒；
所述辅料包括高分子载体、表面活性剂和助流剂，所述的虾青素和高分子载体的质量比为1:10-100，优选为1：30；所述的虾青素和表面活性剂的质量比为1:1-10，优选为1：6；所述的助流剂和虾青素的质量比为1:5-10，优选为1：8。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述辅料还包括稳定剂，所述稳定剂为L-半胱氨酸。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的高分子载体选自阿拉伯半乳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮8000、β-环糊精或羟丙基-β-环糊精。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的表面活性剂选自单甘酯、蔗糖酯、大豆磷脂、胆固醇、卵磷脂或磷脂酰胆碱。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的助流剂选自微粉硅胶、滑石粉或硬脂酸镁。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的球磨珠为不锈钢材质，尺寸为5～15mm，优选尺寸为15mm。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述研磨反应的时间为0.5-24h，优选4h。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，球磨罐的转速为50～220rpm，优选为100rpm。
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