CN112876563A - 药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本公开为药物组合物及其制备方法和应用，涉及一种结合CD38蛋白的抗体或其抗原结合部分及其制备方法和应用。该抗体可高亲和性地结合人CD38，对CD38酶具有抑制作用，对不同肿瘤细胞具有CDC、ADCC和/或ADCP杀伤活性，具有抗肿瘤功能。并且，该抗体不会引起红细胞裂解。

Description

药物组合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种CD38的抗体及其制备方法和应用。
背景技术
CD38是一种46kDa的II型跨膜糖蛋白，N-末端含21个氨基酸残基，位于胞内，跨膜区含21个氨基酸，C- 末端为258个氨基酸残基构成的胞外区。CD38通过与CD31或透明质酸的相互作用，在调节迁移和受体介导的粘 附中发挥作用，此外，CD38还具有胞外酶活性并参与核苷酸代谢物的产生，在细胞内钙储存的控制中起作用。在 一些正常组织中，如骨髓和淋巴样细胞，以及一些非造血细胞中，CD38以相对低的水平表达；相反，在浆细胞和 一些恶性细胞中，通常具有高水平的CD38表达，包括多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)和慢性淋巴细胞白 血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)等，表达丰度的差异使得CD38成为靶向多发性骨髓瘤细胞治疗的靶标 分子。
多发性骨髓瘤是一种浆细胞癌，其特征在于骨髓中恶性细胞的积累和单克隆免疫球蛋白(M蛋白)的产生。尽 管近年来新的治疗方法的引入，患者的中位总生存率已显著提升，但通常在一年内复发并产生耐药。daratumumab 是一种CD38靶向抗体，已批准上市用于复发/难治性多发性骨髓瘤，其他几种正在进行临床试验的单克隆抗体包括 isatuximab，MOR202和TAK-079等，针对的适应症除了复发/难治性多发性骨髓瘤，还包括新诊断的多发性骨髓瘤。 CD38抗体在其他恶性肿瘤，如：NK/T细胞淋巴瘤、T细胞急性淋巴细胞白血病和免疫球蛋白轻链淀粉样变性，也 显示出良好的治疗效果。
类风湿关节炎(rheumatoidarthritis，RA)是一种自身免疫性疾病，病变滑膜内存在大量B淋巴细胞增生。流式 结果显示RA患者外周血中CD38+、CD3+CD38+和CD56+CD38+亚群细胞表达率明显升高，且CD38+细胞的表达 率与RA患者类风湿因子(RF)水平显著相关；免疫组织化学结果表明CD38在RA患者滑膜中特异性高表达；ELISA 实验证实：对CD38基因进行siRNA干扰后，RASF培养基中的IL-1α和IL-β表达水平显著降低，CD38基因的表 达增加可能参与RA患者的免疫激活(CD38在类风湿关节炎外周血与滑膜组织中的表达.岳龙涛，等.现代免疫学, 第89-93页，2014年第2期)。CD38在其他自身免疫性疾病例如系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus， SLE)外周血中明显升高，在SLE的发生发展过程中起到重要作用。尽管在体外或临床前动物实验中，多种CD38 抗体均显示了非常显著的抑瘤效果，但在临床研究中发现，不同抗体的治疗效果和反应持续时间存在显着的异质性， 而这种差异可能和抗体的作用机制相关。例如，在CD38抗体治疗后，患者血液中的NK细胞很快被耗竭，主要利 用抗体依赖的细胞毒作用(ADCC)的抗体可能由于缺乏效应细胞，作用受到限制；同时兼具另一种作用机制的抗 体(如daratumumab具有补体依赖的细胞毒作用，CDC)，显示在治疗总有效率和生存时间上，高于其他处于临床 研究阶段的CD38抗体。有研究通过在IgG1的Fc上引入突变，或将IgG1铰链区置换为IgG3铰链区，提高了抗体 的CDC效能。最近也有研究通过IgG1的Fc突变使得单抗形成六聚体，有效增强了CD38抗体的杀伤效能，但带 来一些生产和开发上的困难。
发明内容
本发明人以CD38重组蛋白免疫小鼠，得到了多种新型高亲和力CD38抗体，其具有同类最强的CDC、ADCC 和抗体依赖的细胞吞噬作用(ADCP)活性，同时还具有抑制CD38胞外酶活性，以及在Fc交联条件下引起细胞凋 亡的功能。本发明人更进一步通过在抗体Fc段引入新的突变，所获得的新型CD38抗体的肿瘤杀伤效率远高于目 前市场上的同类抗体。在一方面，本公开提供了结合CD38蛋白的抗体或其抗原结合部分。
在一方面，本公开提供了编码如前述方面的抗体或其抗原结合部分的核酸分子。
在一方面，本公开提供了含有前述方面的核酸的载体。
在一方面，本公开提供了含有前述方面的载体的细胞。
根据前述任一方面的抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分是人源化的。
在一方面，本公开提供了包含如前述任一方面的抗体或其抗原结合部分或其编码核酸和药学上可接受的载体的 药物组合物或试剂盒。
在一方面，本公开提供了治疗CD38相关病症的方法，其包括下述步骤：向所述哺乳动物施用治疗有效量的前 述任一方面的抗体或其抗原结合片段、核酸分子、载体、细胞和/或药物组合物。
前述任一方面的抗体或其抗原结合片段、核酸分子、载体、细胞和/或药物组合物在制备用于治疗哺乳动物中 CD38相关病症的药物或试剂盒中的用途。
所述抗体可高亲和性地结合人CD38，对CD38酶具有抑制作用，对不同肿瘤细胞具有CDC、ADCC和/或ADCP 杀伤活性，具有抗肿瘤功能。并且，该抗体不会引起红细胞裂解。
附图说明
图1、HEK293细胞重组表达的人CD38胞外区蛋白
图2、流式细胞术检测人CD38/CHO稳转细胞
图3-1、嵌合抗体对Duadi细胞的补体依赖性细胞毒性(CDC)作用
图3-2、嵌合抗体对Duadi细胞的补体依赖性细胞毒性(CDC)作用
图4-1、嵌合抗体对CD38酶活性的抑制作用
图4-2、嵌合抗体对CD38酶活性的抑制作用
图5、嵌合抗体对Duadi细胞的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)杀伤活性
图6、嵌合抗体对Duadi细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)杀伤活性
图7-1、不同人源化抗体对Daudi细胞的补体依赖性细胞毒性(CDC)作用
图7-2、不同人源化抗体对Daudi细胞的补体依赖性细胞毒性(CDC)作用
图8-1、ELISA亲和力测定
图8-2、抗CD38人源化抗体与Daudi细胞的结合
图8-3、抗CD38人源化抗体与NALM-6细胞的结合
图8-4、抗CD38人源化抗体与Ramos.2G6.4C10细胞的结合
图8-5、抗CD38人源化抗体与TALL-1细胞的结合
图9、CD38在不同肿瘤细胞上的表达量
图10-1、抗CD38人源化抗体对Ramos.2G6.4C10的补体依赖性细胞毒性(CDC)作用
图10-2、抗CD38人源化抗体对Daudi的补体依赖性细胞毒性(CDC)作用
图10-3、抗CD38人源化抗体对TALL-1的补体依赖性细胞毒性(CDC)作用
图11-1、抗CD38人源化抗体对Ramos.2G6.4C10的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)作用
图11-2、抗CD38人源化抗体对NALM-6的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)作用
图11-3、抗CD38人源化抗体对RPMI-8226的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)作用
图11-4、抗CD38人源化抗体对CCRF-CEM的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)作用
图11-5、抗CD38人源化抗体对Daudi的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)作用
图11-6、抗CD38人源化抗体对TALL-1的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)作用
图11-7、抗CD38人源化抗体对MM.1S的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)作用
图11-8、抗CD38人源化抗体对NCI-H929的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)作用
图11-9、抗CD38人源化抗体对Raji的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)作用
图12-1、抗CD38人源化抗体对Daudi的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)作用
图12-2、抗CD38人源化抗体对TALL-1的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)作用
图12-3、抗CD38人源化抗体对Ramos.2G6.4C10的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)作用
图12-4、抗CD38人源化抗体对Raji的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)作用
图12-5、抗CD38人源化抗体对NALM-6的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)作用
图13、人源化CD38抗体对CD38酶活抑制作用分析
图14、人源化CD38抗体诱导的Daudi细胞凋亡
图15、人源化CD38抗体诱导人红细胞裂解分析
图16、CD38抗体对人B细胞淋巴瘤Daudi皮下移植瘤生长的影响
具体实施方式
I.定义
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。并且， 本文中所用的蛋白质和核酸化学、分子生物学、细胞和组织培养、微生物学、免疫学相关术语和实验室操作步骤均 为相应领域内广泛使用的术语和常规步骤。同时，为了更好地理解本发明，下面提供相关术语的定义和解释。
在一个方面，本文提供的是特异性结合CD38的抗体(例如，单克隆抗体)及其抗原结合片段。在具体的方面， 本文提供的是特异性结合CD38的单克隆抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体包括亲本抗体的变体。在具体的方 面，本文提供的是特异性结合CD38(例如，人CD38)的抗体。在特定的方面，本文提供的是包含一个或更多个氨 基酸残基中的修饰的抗CD38抗体(例如，重链可变区的框架区中5-13个氨基酸取代)，与没有所述修饰的亲本抗 体相比，其保持与抗原的亲和力。
如本文使用的和除非另作说明，术语“约”或“大约”是指在给定值或范围的加或减10％之内。在需要整数的情况 下，该术语是指在给定值或范围的加或减10％之内、向上或向下舍入到最接近的整数。
就抗体链多肽序列而言，短语“基本相同”可理解为表现出与参照多肽序列至少60％、65％、70％、75％、80％、 85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或更多的序列同一性的抗体链。就核酸序列而言，该术语可理解为表现 出与参照核酸序列至少大于60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或更高的 序列同一性的核苷酸序列。
序列“相同性”或“同一性”具有本领域公认的含义，并且可以利用公开的技术计算两个核酸或多肽分子或区域之 间序列相同性的百分比。可以沿着多核苷酸或多肽的全长或者沿着该分子的区域测量序列相同性(参见，例如： Computational MolecularBiology,Lesk,A.M.,ed.,Oxford University Pres,New York,1988；Biocomputing:Informatics and Genome Projects,Smith,D.W.,ed.,Academic Press,New York,1993；Computer Analysis of Sequence Data,Part I, Griffin,A.M.,and Griffin,H.G.,eds.,Humana Press,New Jersey,1994；Sequence Analysis in Molecular Biology,vonHeinje,G.,Academic Press,1987；and Sequence Analysis Primer,Gribskov,M.andDevereux,J.,eds.,M Stockton Press, New York,1991)。虽然存在许多测量两个多核苷酸或多肽之间的相同性的方法，但是术语“相同性”是技术人员公知 的(Carrillo,H.&Lipman,D.,SIAM J Applied Math 48:1073(1988))。
“取代型”变体是天然序列中至少一个氨基酸残基被除去并被不同的氨基酸插入其相同位置的变体。所述取代可 为单个的，其中该分子中仅有一个氨基酸被取代；或可为多个的，其中该相同分子有两个或更多的氨基酸被取代。 多个取代可位于连续的位点。同样，一个氨基酸可被多个残基取代，其中这样的变体包括取代和插入二者。“插入 型”变体是一个或多个氨基酸被插入到紧邻一段天然序列某个特定位置处的氨基酸的变体。紧邻氨基酸意指与该氨 基酸的α-羧基或α-氨基官能团连接。“缺失型”变体是天然氨基酸序列中一个或多个氨基酸被除去的变体。通常情况 下，缺失型变体在其分子的特定区域内有一个或两个氨基酸被缺失。
就抗体的可变结构域而言，术语“可变”系指抗体之间有广泛序列差异的相关分子的某些部分，且被用于针对其 特异靶的特定抗体的特异识别和结合。但是，可变性在抗体的整个可变结构域内不是均匀分布的。可变性集中在被 称为互补决定区域(CDRs；即CDR1、CDR2和CDR3)或超变区的三个区段，它们均位于轻链和重链的可变结构 域内。可变结构域内保守程度更高的部分被称为构架(FR)区或构架序列。天然重链和轻链的每个可变结构域均包 括四个FR区，其主要采用β-折叠构型，它们籍三个CDRs连接起来，CDRs形成环，所述环连接β-折叠结构并在 某些情形下形成部分的β-折叠结构。每条链的CDRs通常被FR区在邻近连接起来，并且借助于来自其它链的CDR， 有助于抗体靶结合位点(表位或决定簇)的形成(参看Kabat等人Sequences of Proteins of Immunological Interest,NationalInstitute of Health,Bethesda,MD(1987))。正如本文所使用，免疫球蛋白氨基酸残基的编号是依据Kabat等人 的免疫球蛋白氨基酸残基编号系统而进行的，除非另有说明。一个CDR可具有特异结合关联表位的能力。
如本文所用，抗体的“抗体片段”或“抗原结合片段”指全长抗体的任何部分，其少于全长，但是至少包含结合抗 原的所述抗体的部分可变区(例如一个或多个CDR和/或一个或多个抗体结合位点)，并且因此保留结合特异性以及 所述全长抗体的至少部分特异性结合能力。因此，抗原结合片段指包含与衍生抗体片段的抗体结合相同抗原的抗原 结合部分的抗体片段。抗体片段包括通过酶促处理全长抗体所产生的抗体衍生物，以及合成产生的衍生物，例如重 组产生的衍生物。抗体包括抗体片段。抗体片段的实例包括但不限于Fab、Fab'、F(ab')2、单链Fv(scFv)、Fv、dsFv、 双抗体、Fd和Fd'片段以及其他片段，包括修饰的片段(参见，例如，Methods in Molecular Biology，Vol 207: Recombinant Antibodiesfor Cancer Therapy Methods and Protocols(2003)；Chapter 1；p 3-25,Kipriyanov)。所述片段可 以包括连接在一起的多条链，例如通过二硫键和/或通过肽接头。抗体片段一般包含至少或约50个氨基酸，并且典 型至少或约200个氨基酸。抗原结合片段包括任何抗体片段，其在被插入抗体框架(例如通过置换相应区域)时获 得免疫特异性地结合(即表现出至少或至少约107-108M-1的Ka)抗原的抗体。“功能片段”或“抗CD38抗体的类似 物”是可防止或实质降低所述受体结合配体或启动信号转导的能力的片段或类似物。正如本文所使用，功能片段一 般与“抗体片段″含义相同，且就抗体而论，可指能防止或实质降低所述受体结合配体或启动信号转导的能力的片段， 例如Fv、Fab、F(ab')2等等。“Fv”片段由一条重链的可变结构域和一条轻链的可变结构域籍非共价结合方式而形成 的二聚体(VH-VL二聚体)组成。在该构型中，每个可变结构域的三个CDRs相互作用，以确定VH-VL二聚体表面 上的靶结合位点，与完整抗体的情况一样。所述六个CDRs共同赋予完整抗体的靶结合特异性。但是，即使是单个 可变结构域(或仅包括3个靶特异的CDRs的Fv的一半)，仍可具有识别和结合靶的能力。
如本文中所用，术语“双特异性”(Bispecific antibody，BsAb)指抗体和/或抗原结合分子能够特异性结合两种不 同的抗原性决定簇，通常，双特异性抗体和/或抗原结合分子包含两种抗原结合位点，其中每种特异于不同的抗原性 决定簇。在某些实施方案中，所述双特异性抗体和/或抗原结合分子能够同时结合两种抗原决定簇，特别是在两种不 同的细胞上表达的两种抗原性决定簇。
如本文所用，“单克隆抗体”指相同抗体的群体，表示单克隆抗体群体中的每个单独的抗体分子与其他抗体分子 相同。这种特性与抗体的多克隆群体的特性相反，所述抗体的多克隆群体包含具有多种不同序列的抗体。单克隆抗 体可以通过许多公知的方法来制备(Smith et al.(2004)J.Clin.Pathol.57,912-917；和Nelson et al.,J Clin Pathol(2000), 53,111-117)。例如，单克隆抗体可以通过永生化B细胞来制备，例如通过与骨髓瘤细胞融合以产生杂交瘤细胞系 或者通过用诸如EBV的病毒感染B细胞。重组技术还可以用来在体外通过用携带编码抗体的核苷酸的人工序列的 质粒转化宿主细胞来从宿主细胞的克隆群体制备抗体。
如本文中所用，术语“杂交瘤”或“杂交瘤细胞”指由融合产抗体的淋巴细胞和不产抗体的癌细胞而产生的细胞或 细胞系(通常为骨髓瘤或淋巴瘤细胞)。如本领域普通技术人员所知的，杂交瘤可增殖并持续供应产生特定单克隆 抗体。用于产生杂交瘤的方法为本领域已知的(见例如，Harlow&Lane，1988)。当提及术语“杂交瘤”或“杂交瘤细 胞”时，其还包括杂交瘤的亚克隆和后代细胞。
如本文所用，全长抗体是具有两条全长重链(例如VH-CH1-CH2-CH3或VH-CH1-CH2-CH3-CH4)和两条全长 轻链(VL-CL)和铰链区的抗体，例如通过抗体分泌B细胞天然产生的抗体以及合成产生的具有相同结构域的抗体。
术语“嵌合抗体”是指这样的抗体，其中可变区序列源自一个物种，恒定区序列源自另一物种，如其中可变区序 列源自小鼠抗体及恒定区序列源自人抗体的抗体。
“人源化”抗体是指非人(例如小鼠)抗体形式，其是嵌合的免疫球蛋白、免疫球蛋白链或者其片段(如Fv、Fab、 Fab'、F(ab')2或者抗体的其它抗原结合亚序列)，含有源自非人免疫球蛋白的最小序列。优选地，人源化抗体是人免 疫球蛋白(接受者抗体)，其中接受者抗体的互补决定区(CDR)的残基由来自具有希望的特异性、亲和性和能力 的非人物种(供体抗体)如小鼠、大鼠或者兔的CDR残基置换。
此外，在人源化中，还可能对VH和/或VL的CDR1、CDR2和/或CDR3区内的氨基酸残基进行突变，由此改 善抗体的一或多种结合特性(例如亲和性)。可进行例如PCR介导的突变引入突变，其对抗体结合或其它功能特性 的影响可利用本文所述的体外或体内测试评估。通常，引入保守性突变。此类突变可为氨基酸取代、添加或缺失。 另外，CDR内的突变通常不超过一个或两个。因此，本发明所述人源化抗体还涵盖CDR内包含1或2两个氨基酸 突变的抗体。
如本文所用，术语“CDR”指互补决定区(complementarity-determining region)，已知抗体分子的每个重链和轻链 具有3个CDR。CDR也称作高变区，且存在于抗体的每个重链和轻链的可变区中，在CDR的一级结构中具有非常 高的变异性位点。本说明书中，重链的CDR由来自重链的氨基端序列的氨基端的CDR1、CDR2、CDR3表示，轻 链的CDR由来自轻链的氨基端序列的氨基端的CDR1、CDR2、CDR3表示。这些位点在三级结构中彼此临近，并 决定抗体所结合的抗原的特异性。
如本文所用，术语“表位”指抗体的互补位结合的抗原上的任何抗原决定簇。表位决定簇通常包含分子的化学活 性表面分型，例如氨基酸或糖侧链，并且通常具有特定的三维结构特征以及特定的电荷特征。
如本文所用，关于抗体或其抗原结合片段的“特异性结合”或“免疫特异性地结合”在本文中可交换使用，并且指 抗体或抗原结合片段通过抗体和抗原的抗体结合位点之间的非共价相互作用与同种抗原形成一个或多个非共价键 的能力。所述抗原可以是分离的抗原或存在于肿瘤细胞。通常，免疫特异性地结合(或特异性结合)抗原的抗体是 以约或1×107M-1或1x108M-1或更大的亲和常数Ka(或者1x10-7M或1×10-8M或更低的解离常数(Kd))结合所述 抗原。亲和常数可以通过抗体反应的标准动力学方法来测定，例如，免疫测定、表面等离子共振(SPR)(Rich and Myszka(2000)Curr.Opin.Biotechnol 11:54；Englebienne(1998)Analyst.123:1599)、等温滴定量热法(ITC)或本领域 已知的其他动力学相互作用测定(参见，例如，Paul,ed.,Fundamental Immunology,2nd ed.,Raven Press,New York,pages 332-336(1989)；还参见描述用于计算抗体的结合亲和力的示例性SPR和ITC方法的美国专利第7，229，619 号)。用于实时检测和监测结合速率的仪器和方法是已知的，并且可商购(参见，BiaCore 2000,Biacore AB,Upsala, Sweden and GE Healthcare LifeSciences；Malmqvist(2000)Biochem.Soc.Trans.27:335)。
如本文所用，术语“多核苷酸”和“核酸分子”指包含至少两个连接的核苷酸或核苷酸衍生物的寡聚体或聚合物， 包括通常通过磷酸二酯键连接在一起的脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)。如本文所使用，术语“核酸分 子”意欲包括DNA分子及RNA分子。核酸分子可为单链或双链，且可为cDNA。
如本文所用，分离的核酸分子是从存在于核酸分子的天然来源中的其他核酸分子分离的核酸分子。诸如cDNA 分子的“分离的”核酸分子可以在通过重组技术制备时基本上不含其他细胞物质或培养基，或者在化学合成时基本上 不含化学前体或其他化学成分。本文所提供的示例性分离的核酸分子包括编码所提供的抗体或抗原结合片段的分离 的核酸分子。
如本文所用，关于核酸序列、区域、元件或结构域的“可操作地连接”表示核酸区域互相功能相关。例如，启动 子可以可操作地连接至编码多肽的核酸，从而所述启动子调控或介导所述核酸的转录。
亦提供本文所述序列表中所述序列的“保守序列修饰”，即不消除由核苷酸序列编码或含有氨基酸序列的抗体 与抗原的结合的核苷酸及氨基酸序列修饰。这些保守序列修饰包括保守核苷酸及氨基酸取代以及核苷酸及氨基酸添 加及缺失。例如，可通过本领域已知的标准技术(例如定点诱变及PCR介导的诱变)将修饰引入本文所述的序列 表中。保守序列修饰包括保守氨基酸取代，其中氨基酸残基被替换为具有类似侧链的氨基酸残基。具有类似侧链的 氨基酸残基的家族是本领域中已有定义的。这些家族包括具有碱性侧链的氨基酸(例如赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、 具有酸性侧链的氨基酸(例如天冬氨酸、谷氨酸)、具有不带电极性侧链的氨基酸(例如甘氨酸、天冬酰胺、谷氨 酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、色氨酸)、具有非极性侧链的氨基酸(例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、 异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸)、具有β分枝侧链的氨基酸(例如苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)及具有 芳香族侧链的氨基酸(例如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。因此，抗CD38抗体中的预测的非必需氨基酸 残基优选被来自同一侧链家族的另一氨基酸残基替代。鉴定不消除抗原结合的核苷酸及氨基酸保守取代的方法为本 领域所熟知(例如，参见Brummell etal.,Biochem.32:1180-1187(1993)；Kobayashi et al.,Protein Eng.12(10):879-884(1999)；Burks et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94:412-417(1997))。
作为另一选择，在另一实施方案中，可通过例如饱和诱变沿抗CD38抗体编码序列的全部或一部分随机引入突 变，且可针对改良的结合活性筛选所得经修饰抗CD38抗体。
如本文所用，“表达”指通过多核苷酸的转录和翻译产生多肽的过程。多肽的表达水平可以利用本领域已知的任 何方法来评价，包括例如测定从宿主细胞产生的多肽的量的方法。这类方法可以包括但不限于通过ELISA定量细胞 裂解物中的多肽，凝胶电泳之后考马斯蓝染色，Lowry蛋白测定以及Bradford蛋白测定。
如本文所用，“宿主细胞”是用于接受、保持、复制和扩增载体的细胞。宿主细胞还可以用来表达载体所编码的 多肽。当宿主细胞分裂时，载体中所含的核酸复制，从而扩增核酸。宿主细胞可以是真核细胞或原核细胞。合适的 宿主细胞包括但不限于CHO细胞、各种COS细胞、HeLa细胞、HEK细胞例如HEK 293细胞。
如本文所用，“载体”是可复制的核酸，当载体转化入适当的宿主细胞时，可以从该载体表达一种或多种异源蛋 白。关于载体包括那些通常通过限制酶切消化和连接可以将编码多肽或其片段的核酸引入其中的载体。关于载体还 包括那些包含编码多肽的核酸的载体。载体用来将编码多肽的核酸引入宿主细胞，用于扩增核酸或者用于表达/展示 核酸所编码的多肽。载体通常保持游离，但是可以设计为使基因或其部分整合入基因组的染色体。还考虑人工染色 体的载体，例如酵母人工载体和哺乳动物人工染色体。这类媒介物的选择和用途是本领域技术人员公知的。
如本文所用，载体还包括“病毒载体”或“病毒的载体”。病毒的载体是工程化的病毒，其可操作地连接至外源基 因以将外源基因转移(作为媒介物或穿梭(shuttle))入细胞。
如本文所用，“表达载体”包括能够表达DNA的载体，所述DNA与诸如启动子区的能够影响这类DNA片段表 达的调控序列可操作地连接。这类额外的片段可以包括启动子和终止子序列，并且任选地可以包括一个或多个复制 起点、一个或多个选择标记、增强子、多腺苷酸化信号等。表达载体一般来源于质粒或病毒DNA，或者可以包含 这两者的元件。因此，表达载体指重组DNA或RNA构建体，例如质粒、噬菌体、重组病毒或其他载体，当引入适 当的宿主细胞时，导致克隆DNA的表达。适当的表达载体是本领域技术人员公知的，并且包括在真核细胞和/或原 核细胞中可复制的表达载体以及保持游离的表达载体或者整合入宿主细胞基因组的表达载体。
如本文所用，“治疗”患有疾病或疾病状况的个体表示所述个体的症状部分或全部缓解，或者在治疗后保持不变。 因此，治疗包括预防、治疗和/或治愈。预防指防止潜在疾病和/或防止症状恶化或疾病发展。治疗还包括所提供的 任何抗体或其抗原结合片段以及本文所提供的组合物的任何药学用途。
如本文所用，“疗效”表示由个体的治疗所导致的效果，其改变、通常改良或改善疾病或疾病状况的症状，或者 治愈疾病或疾病状况。
如本文所用，“治疗有效量”或“治疗有效剂量”指施用于对象之后至少足以产生疗效的物质、化合物、材料或包 含化合物的组合物的量。因此，其为防止、治愈、改善、阻滞或部分阻滞疾病或病症的症状所必需的量。
如本文所用，“预防有效量”或“预防有效剂量”指在施用于对象时会具有预期的预防效果的物质、化合物、材料 或包含化合物的组合物的量，例如，防止或延迟疾病或症状的发生或复发，减少疾病或症状发生或复发的可能性。 完全预防有效剂量不必通过施用一个剂量发生，并且可以仅在施用一系列剂量之后发生。因此，预防有效量可以在 一次或多次施用中施用。
如本文中所使用的，术语“患者”是指哺乳动物，例如人。
II.具体实施方式
在一方面，本公开提供了结合CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含选自氨基酸序列SEQ ID NO:2-4、12-14、 22-24、32-34、42-44、52-54、62-64、72-74、82-84、92-94、102-144、112-114、122-124、132-34、142-144、152-154、 162-164、172-174、182-184、187-189、192-194、197-199、202-204、207-209、212-214、217-219、222-224、227-229、 232-234或其任何变体的重链CDR，和/或选自氨基酸序列SEQ ID NO:7-9、17-19、27-29、37-39、47-49、57-59、 67-69、77-79、87-89、97-99、107-109、117-119、127-129、137-139、147-149、157-159、167-169、177-179、237-239、 242-244、247-249、252-254、257-259、262-264、267-269或任何变体的轻链CDR。
根据前一方面的抗体或其抗原结合部分，其包含选自氨基酸序列SEQ ID NO:2、12、22、32、42、52、62、72、 82、92、102、112、122、132、142、152、162、172、182、187、192、197、202、207、212、217、222、227、232 或其任何变体的重链CDR1，选自氨基酸序列SEQ ID NO:3、13、23、33、43、53、63、73、83、93、103、113、 123、133、143、153、163、173、183、188、193、198、203、208、213、218、223、228、233或其任何变体的重 链CDR2，选自氨基酸序列SEQ ID NO:4、14、24、34、44、54、64、74、84、94、104、114、124、134、144、 154、164、174、189、194、199、204、209、214、219、224、229、234或其任何变体的重链CDR3；和/或选自氨 基酸序列SEQ ID NO:7、17、27、37、47、57、67、77、87、97、107、117、127、137、147、157、167、177、237、 242、247、252、257、262、267或其任何变体的轻链CDR1，选自氨基酸序列SEQ ID NO:8、18、28、38、48、58、 68、78、88、98、108、118、128、138、148、158、168、178、238、243、248、253、258、263、268或其任何变 体的轻链CDR2，选自氨基酸序列SEQ ID NO:9、19、29、39、49、59、69、79、89、99、109、119、129、139、 149、159、169、179、239、244、249、254、259、264、269或其任何变体的轻链CDR3。
根据前一方面的抗体或其抗原结合部分，其包含选自下列的重链和轻链的CDR组合：
(1)分别包含SEQ ID NO:2-4的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ IDNO:7-9的轻链 CDR1、CDR2及CDR3序列；
(2分别包含SEQ ID NO:2-4的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ IDNO:7-9的轻链CDR1、 CDR2及CDR3序列；
(3)分别包含SEQ ID NO:12-14的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:17-19的轻 链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(4)分别包含SEQ ID NO:22-24的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:27-29的轻 链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(5)分别包含SEQ ID NO:32-34的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:37-39的轻 链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(6)分别包含SEQ ID NO:42-44的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:47-49的轻 链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(7)分别包含SEQ ID NO:52-54的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:57-59的轻 链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(8)分别包含SEQ ID NO:62-64的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:67-69的轻 链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(9)分别包含SEQ ID NO:72-74的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:77-79的轻 链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(10)分别包含SEQ ID NO:82-84的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:87-89的 轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(11)分别包含SEQ ID NO:92-94的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:97-99的 轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(12)分别包含SEQ ID NO:102-104的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:107-109 的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(13)分别包含SEQ ID NO:112-114的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:117-119 的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(14)分别包含SEQ ID NO:122-124的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:127-129 的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(15)分别包含SEQ ID NO:132-134的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:137-139 的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(16)分别包含SEQ ID NO:142-144的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:147-149 的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(17)分别包含SEQ ID NO:152-154的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:157-159 的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(18)分别包含SEQ ID NO:162-164的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:167-169 的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(19)分别包含SEQ ID NO:172-174的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:177-179 的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(20)分别包含SEQ ID NO:182-184的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:237-239 的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(21)分别包含SEQ ID NO:182-184的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:242-244 的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(22)分别包含SEQ ID NO:182-184的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:247-249 的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(23)分别包含SEQ ID NO:182-184的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:252-254 的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(24)分别包含SEQ ID NO:182-184的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:257-259 的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(25)分别包含SEQ ID NO:187-189的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:237-239 的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(26)分别包含SEQ ID NO:187-189的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:242-244 的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(27)分别包含SEQ ID NO:187-189的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:247-249 的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(28)分别包含SEQ ID NO:187-189的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:252-254 的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(29)分别包含SEQ ID NO:187-189的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:257-259 的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(30)分别包含SEQ ID NO:192-194的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:237-239 的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(31)分别包含SEQ ID NO:192-194的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:242-244 的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(32)分别包含SEQ ID NO:192-194的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:247-249 的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(33)分别包含SEQ ID NO:192-194的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:252-254 的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(34)分别包含SEQ ID NO:192-194的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:257-259 的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(35)分别包含SEQ ID NO:197-199的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:237-239 的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(36)分别包含SEQ ID NO:197-199的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:242-244 的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(37)分别包含SEQ ID NO:197-199的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:247-249 的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(38)分别包含SEQ ID NO:197-199的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:252-254 的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(39)分别包含SEQ ID NO:197-199的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:257-259 的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(40)分别包含SEQ ID NO:202-204的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:237-239 的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(41)分别包含SEQ ID NO:202-204的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:242-244 的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(42)分别包含SEQ ID NO:202-204的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:247-249 的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(43)分别包含SEQ ID NO:202-204的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:252-254 的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(44)分别包含SEQ ID NO:202-204的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:257-259 的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(45)分别包含SEQ ID NO:207-209的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:237-239 的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(46)分别包含SEQ ID NO:207-209的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:242-244 的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(47)分别包含SEQ ID NO:207-209的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:247-249 的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(48)分别包含SEQ ID NO:207-209的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:252-254 的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(49)分别包含SEQ ID NO:207-209的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:257-259 的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(50)分别包含SEQ ID NO:212-214的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:262-264 的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(51)分别包含SEQ ID NO:212-214的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:267-269 的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(52)分别包含SEQ ID NO:217-219的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:262-264 的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(53)分别包含SEQ ID NO:217-219的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:267-269 的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(54)分别包含SEQ ID NO:222-224的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:262-264 的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(55)分别包含SEQ ID NO:222-224的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:267-269 的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(56)分别包含SEQ ID NO:227-229的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:262-264 的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(57)分别包含SEQ ID NO:227-229的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:267-269 的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(58)分别包含SEQ ID NO:232-234的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:262-264 的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(59)分别包含SEQ ID NO:232-234的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:267-269 的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列。
根据前一方面的抗体或其抗原结合部分，其包含选自氨基酸序列SEQ ID NO:1、11、21、31、41、51、61、71、 81、91、101、111、121、131、141、151、161、171、181、186、191、196、201、206、211、216、221、226、231 或其任何变体的重链可变区，和/或选自氨基酸序列SEQID NO:6、16、26、36、46、56、66、76、86、96、106、 116、126、136、146、156、166、176、236、241、246、251、256、261、266或其任何变体的轻链可变区；
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1或其任何 变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:6或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:11或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:16或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:21或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:26或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:31或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:36或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:46或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:51或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:56或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:61或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:66或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:71或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:76或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:81或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:86或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:91或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:96或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:101或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:106或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:111或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:116或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:121或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:126或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:131或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:136或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:141或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:146或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:151或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:156或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:161或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:166或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:171或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:176或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:181或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:236或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:181或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:241或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:181或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:246或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:181或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:251或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:181或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:256或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:186或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:236或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:186或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:241或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:186或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:246或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:186或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:251或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:186或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:256或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:191或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:236或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:191或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:241或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:191或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:246或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:191或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:251或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:191或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:256或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:196或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:236或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:196或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:241或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:196或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:246或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:196或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:251或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:196或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:256或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:201或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:236或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:201或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:241或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:201或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:246或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:201或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:251或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:201或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:256或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:206或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:236或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:206或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:241或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:206或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:246或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:206或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:251或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:206或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:256或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:211或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:261或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:211或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:266或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:216或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:261或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:216或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:266或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:221或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:261或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:221或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:266或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:226或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:261或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:226或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:266或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:231或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:261或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开涉及一种结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:231或其任 何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:266或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开提供了一种双特异性或多特异性分子，其包含前述任一方面的抗体或其抗原结合部分。
编码根据前述任一方面的抗体或其抗原结合部分或双特异性或多特异性分子的核酸分子。优选地，所述核酸分 子包含选自SEQ ID NO:5、15、25、35、45、55、65、75、85、95、105、115、125、135、145、155、165、175、 185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235或其任何变体的抗体重链核酸序列，和/或选自SEQ ID NO:10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、240、245、250、 255、260、265、270或其任何变体的抗体轻链核酸序列。
结合人CD38的抗体或其抗原结合部分，其与前述任一方面的抗体或其抗原结合部分具有至少大于60％、65％、 70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或更高的序列同一性。
编码如前述任一方面的抗体或其抗原结合部分的核酸分子，或与其具有至少大于60％、65％、70％、75％、80％、 85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或更高的序列同一性的核酸分子。
含有如前述任一方面的核酸的载体。
含有如前述任一方面的载体的细胞。
包含如前述任一方面的抗体或其抗原结合部分或其编码核酸和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明的抗体在各种CD38被不利地表达或发现的疾病中可用作治疗或诊断工具。特别适合用本发明的CD38 抗体治疗的疾病和症状是肿瘤或自身免疫性疾病，优选地，所述肿瘤选自多发性骨髓瘤(MM)和慢性淋巴细胞性白 血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、T细胞急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病(AML)和急性淋巴细胞性 白血病(ALL)。优选地，所述自身免疫性疾病选自类风湿性关节炎(RA)或系统性红斑狼疮(SLE)。
用本发明的CD38抗体治疗的疾病和症状方法包括下述步骤：向所述哺乳动物施用治疗有效量的前述任一方面 的抗体或其抗原结合片段或核酸分子或载体或细胞或药物组合物。
前述任一方面的抗体或其抗原结合片段或核酸分子或载体或细胞或药物组合物在制备用于治疗哺乳动物中 CD38相关病症的药物中的用途。
根据前述任一方面，任选地，所述抗体偶联其他药物，例如带标记或具有细胞毒性的缀合物。
在一方面，本公开还包括试剂盒，例如所述试剂盒包括本公开的抗体、其片段、同源物、其衍生物等，例如带 标记或具有细胞毒性的缀合物，以及抗体使用说明书、杀死特定类型细胞的缀合物等等。该说明书可包括在体外、 体内或离体使用抗体、缀合物等的指导。抗体可以是液体形式或固体，通常是冻干的。该试剂盒可包含其它适宜的 试剂，如缓冲液、重构溶液以及为了预定用途的其它必要成分。考虑了以预定量包装好的试剂组合与用于其用途的 说明书，所述用途例如用于治疗用途或用于进行诊断测定。当抗体是带标记的时，例如用酶标记的，那么该试剂盒 可包括底物和酶所需的辅因子(例如提供可检测生色团或荧光团的底物前体)。此外，其它添加剂，如稳定剂、缓 冲液(例如封闭缓冲液或裂解缓冲液)等也可包括在内。多种试剂的相对量可以改变而提供试剂溶液的浓缩物，这 就提供了用户灵活性、节省空间、节省试剂等。这些试剂也可以干粉形式提供，通常是冻干形式，包括赋形剂，它 在溶解时可提供具有适当浓度的试剂溶液。
前述任一方面的抗体或其功能片段或核酸分子或载体或细胞或药物组合物或试剂盒在制备用于制备抑制CD38 与CD38R结合的试剂中的用途。
此外，本发明的抗体还可用于免疫测定、纯化方法以及其它用到免疫球蛋白或其片段的方法。此类用途在本领 域为人所熟知。
相应地，本发明还提供包含本发明的抗CD38的抗体或其片段的组合物，所述抗体方便地和药学上可接受的载 体、稀释剂或赋形剂组合，这是本领域的常规做法。
本发明所使用的术语“药物组合物”系指多种制备物的制剂。含有治疗有效量的多价抗体的制剂为无菌液体溶 液、液体悬浮剂或冻干形式，任选地包含稳定剂或赋形剂。
本发明的抗体可以作为单独施用的组合物使用，或可与其它活性剂联合使用。
应当理解，根据所述实施方案的治疗剂将与合适的药学上可接受的载体、赋形剂、以及其它被掺入制剂中以提 供改善的转移、递送、耐受性等的试剂一同施用。大量适当的制剂可见于所有药物化学工作者已知的药典中： Remington's Pharmaceutical Sciences(第15版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.(1975))，特别是其中Blaug、 Seymour的第87章。这些制剂包括例如粉末、糊剂、膏剂、凝胶剂、蜡、油、脂质、含脂质(阳离子或阴离子) 载体(例如LipofectinTM)、DNA缀合物、无水吸浆、水包油和油包水乳液、乳液聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、 半固态凝胶以及含有聚乙二醇的半固态混合物。任何前述混合物均可适用于根据本发明的治疗或疗法，条件是制剂 中的活性成分不被制剂灭活并且制剂在生理学上是相容的并耐受给药途径。
在一个实施方案中，可将所述抗体用作治疗剂。此类试剂将通常用于治疗、缓解和/或预防受试者的与异常CD38 表达、活性和/或信号传导相关的疾病或病理。可使用标准方法通过鉴定受试者，例如患有(或处于风险或发展)与 异常CD38表达、活性和/或信号传导相关的疾病或障碍，例如CD38相关病症的人患者来实施治疗方案。将抗体制 剂，优选对其靶抗原有高特异性和高亲和性的抗体制剂施用给受试者并且将通常因其与靶标结合而产生效应。施用 的抗体可消除或抑制或妨碍靶标(例如CD38)的表达、活性和/或信号传导功能。施用的抗体可消除或抑制或妨碍 靶标(例如CD38)与其所天然结合的内源性的配体结合。例如，抗体与靶标结合并调节、阻断、抑制、减少、拮 抗、中和/或以其它方式妨碍CD38表达、活性和/或信号传导。在一些实施方案中，为治疗与异常CD38表达相关的 疾病或障碍，可将具有重链和轻链CDR的抗体施用给受试者。
在另一个实施方案中，针对CD38的抗体可用于本领域中已知的与CD38定位和/或定量相关的方法(例如，用 于测定适当生理样品中的CD38和/或CD38的水平，用于诊断方法，用于蛋白成像等等)。在一个给定实施方案中， 对CD38或其衍生物、片段、类似物或同系物具有特异性的、包含源于抗体的抗原结合结构域的抗体，被用作药物 学活性化合物(下文称为“治疗剂”)。
在另一个实施方案中，可通过标准技术例如免疫亲和、色谱或免疫沉淀，使用对CD38具有特异性的抗体来分 离CD38多肽。针对CD38蛋白质的抗体(或其片段)可用于检测生物样品中的蛋白质。在一些实施方案中，在生 物样品中可检测CD38作为临床测试过程的一部分，例如，用于确定给定治疗方案的功效。将抗体偶联(即物理连 接)到可检测物质可有利于检测。可检测物质的示例包括各种酶、辅基、荧光材料、发光材料、生物发光材料和放射性材料。合适的酶的示例包括辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶或乙酰胆碱酯酶；合适的辅基复合物 的示例包括链霉亲和素/生物素和亲和素/生物素；合适的荧光材料的示例包括伞形酮、荧光素、异硫氰酸荧光素、 罗丹明、二氯三嗪氨荧光素、丹磺酰氯或藻红蛋白；发光材料的一个示例包括鲁米诺；生物发光材料的示例包括荧 光素酶、荧光素和水母蛋白，并且合适放射性材料的示例包括125I、131I、35S或3H。
在另一个实施方案中，根据本公开的抗体可用作检测样品中CD38或其蛋白质片段存在的试剂。在一些实施方 案中，抗体包含可检测标记。抗体为多克隆抗体，或更优选单克隆抗体。使用完整的抗体或其片段(例如Fab、scFv 或F(ab')2)。关于抗体的术语“标记”旨在包括通过将可检测物质偶联(即物理连接)到该抗体来直接标记该抗体，以 及通过与直接标记的另一种试剂反应来间接标记该抗体。间接标记的示例包括使用荧光标记的第二抗体检测第一抗 体，以及用生物素进行末端标记抗体，以便能够用荧光标记的链霉亲和素进行检测。术语“生物样品”旨在包括从受 试者分离的组织、细胞和生物学流体，以及受试者体内存在的组织、细胞和流体。因此，使用的术语“生物样品”包 括血液和血液中的级分或组分，包括血清、血浆、或淋巴液。换言之，所述实施方案的检测方法可用于在体外及体 内检测生物样品中的分析物mRNA、蛋白质或基因组DNA。例如，分析物mRNA体外检测技术包括Norhtern杂交 和原位杂交。分析物蛋白质体外检测技术包括酶联免疫吸附测定(ELISA)、Western印迹、免疫沉淀、以及免疫荧 光。分析物基因组DNA体外检测技术包括Southern杂交。用于进行免疫测定的过程描述于例如“ELISA:Theory and Practice:Methods inMolecular Biology”，第42卷，J.R.Crowther(编辑)Human Press，Totowa，N.J.，1995；“Immunoassay”，E.Diamandis和T.Christopoulus，Academic Press，Inc.，San Diego，Calif.，1996；以及“Practice and Theory of Enzyme Immunoassays”，P.Tijssen，Elsevier Science Publishers，Amsterdam，1985。此外，分析物 蛋白质的体内检测技术包括向受试者体内导入标记的抗分析物蛋白抗体。例如，可以用放射性标记标记抗体，然后可以通过标准成像技术检测受试者体内该放射性标记物的存在和位置。
可将本文所述抗体和其衍生物、片段、类似物和同系物掺入适于施用的药物组合物中。制备此类组合物所涉及 的原理和考虑事项以及选择组分的指南在本领域中是熟知的，例如参见Remington's Pharmaceutical Sciences:The Science And Practice OfPharmacy第19版(Alfonso R.Gennaro等人编辑)Mack Pub.Co.，Easton，Pa.:1995；DrugAbsorption Enhancement:Concepts，Possibilities，Limitations，And Trends，HarwoodAcademic Publishers， Langhorne，Pa.，1994；以及Peptide And Protein Drug Delivery(Advances In Parenteral Sciences，第4卷)，1991， M.Dekker，New York。
此类组合物通常包含抗体和药学上可接受的载体。当使用抗体片段时，与靶蛋白结合结构域特异性结合的最小 抑制片段可为优选的。例如，基于抗体的可变区序列，可以设计保留结合靶蛋白质序列能力的肽分子。此类肽可化 学合成和/或通过重组DNA技术产生(参见例如Marasco等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，90:7889-7893(1993))。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”旨在包括与药物给药相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细 菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延缓剂等。合适的药学上可接受的载体描述于最新版的Remington's Pharmaceutical Sciences中，这是本领域的标准参考书目，其以引用方式并入本文。此类载体或稀释剂的优选示例包括但不限于水、 盐水、林格氏溶液、葡萄糖溶液和5％的人血清白蛋白。也可以使用脂质体和非水性载体，例如固定化油。将此类 介质和试剂用于药物活性物质是本领域熟知的。除去任何常规的介质或试剂与抗体不相容之外，设想其在组合物中 的用途。
将所述实施方案的药物组合物配制成与其预期施用途径相容。给药途径的示例包括肠胃外，例如静脉内、皮内、 皮下、经口(例如吸入)、经皮(即局部的)、经粘膜和直肠给药。用于肠胃外、皮内或皮下施用的溶液或悬浮液可 包括以下组分：注射用无菌稀释剂例如水、盐溶液、固定油、聚乙二醇类、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗细菌 剂，例如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸(EDTA)； 缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐、以及调节渗透压的试剂，例如氯化钠或右旋糖。pH可用酸或碱进行调 节，例如盐酸或氢氧化钠。可将肠胃外制剂包装在安瓿、一次性注射器或玻璃或塑料制多剂量小瓶内。
适于注射用途的药物组合物包括无菌水性溶液(在此是水溶性的)或分散体以及用于即时制备无菌注射液或分 散体的无菌粉末。对于静脉内施用，合适的药学上可接受的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF， Parsippany，N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，组合物必须是无菌的并且应当为流动性达到易于注射 的程度。其在制造和储存条件下必须是稳定的并且必须能防止微生物例如细菌和真菌的污染作用。载体可以是含有 例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)的溶剂或分散介质，及其适宜的混合物。例如通 过利用涂层例如卵磷脂，在分散体情况下维持所需颗粒尺寸，以及利用表面活性剂，可以保持适宜的流动性。对微 生物作用的防止可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等来 实现。在许多情况下，将优选在组合物中包含等渗剂，例如糖、多元醇(诸如甘露糖醇、山梨醇)、氯化钠。注射 用组合物的延长吸收可通过在所述组合物中包含延缓吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶来达到。
根据需要，可以通过将抗体以所需量掺入具有上文所列成分中的一种或组合(按需要)的合适溶剂中来制备无 菌注射溶液，然后过滤消毒。一般来讲，通过将抗体掺入含有碱性分散介质和上文所列那些中的所需其它成分的无 菌载体中来制备分散体。就用于制备无菌注射溶液的无菌粉末而言，制备方法是获得粉末的真空干燥和冷冻干燥， 该粉末包含活性成分和任何另外的期望成分，它们来自前述的这些成分的无菌过滤溶液。
对于吸入给药，从包含合适推进剂如二氧化碳等气体的加压容器或分配器或者喷雾器以气溶胶喷雾形式递送化 合物。
还可以通过经粘膜或透皮方式全身给药。对于经粘膜或透皮给药，在制剂中使用适于渗透屏障的渗透剂。此类 渗透剂通常在本领域是通常所知的，并且包括如用于经粘膜给药的去污剂、胆盐和夫西地酸衍生物。经粘膜给药可 以通过使用喷鼻剂或栓剂来实现。对于透皮给药，可将一种或多种所述抗体配制成如本领域通常所知的膏剂、软膏、 凝胶、或霜膏。
还可将化合物以栓剂(例如，具有常规栓剂基质，如可可脂或其它甘油酯)或滞留性灌肠剂形式进行制备以用 于经直肠递送。
在一个实施方案中，所述抗体可用防止其不被身体迅速消除的载体制备，例如缓释/控释制剂，包括植入体和微 胶囊化递送体系。可使用可生物降解、可生物相容的聚合物，例如乙烯-乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原 酸酯和聚乳酸。用于制备此类制剂的方法对于本领域技术人员而言是显而易见的。
尤其有利的是以剂量单位形式配制肠胃外组合物以易于施用和剂量的一致性。如本文所用，剂量单位形式是指 用于待治疗的受试者，适合作为单位剂量的物理上可分离的单位；每个单位含有经计算与所需药物载体结合产生期 望治疗效果的预定量的一种或多种所述抗体。所述实施方案的剂量单位形式的规格由以下指示并直接取决于：抗体 的独特特征和待实现的具体治疗效果，和用于治疗个体的此类抗体的调配领域中固有的局限性。
所述药物组合物可与给药说明书一起放于容器、包装、或分配器中。
本文所述制剂还可根据要治疗的具体情况而包含多于一种所述抗体，优选具有互补活性但对彼此无负面影响的 那些。另选地或除此之外，组合物可例如包含增强其功能的试剂，诸如细胞毒素试剂、细胞因子、化学治疗剂、或 生长抑制剂。此类分子以对预期目的有效的量适当地联合存在。例如，可以在试剂盒中联合存在，也可以在使用中 联合存在。
在一个实施方案中，一种或多种所述抗体可在联合治疗中施用，即与其它试剂例如治疗剂(其可用于治疗病理 学病症或障碍，例如各种形式的癌症、自身免疫性障碍和炎性疾病)联合。术语“联合”在本文中是指将试剂基本上 同步地，同时地或顺次地给予。如果顺次给予，则在开始施用第二种化合物时，两种化合物中的第一种仍优选在治 疗位点处以有效浓度被检测到。在一种情况下，“联合”也可以是在试剂盒中同时包含本发明的抗体和其他治疗剂。
例如，联合治疗可包含本文所述一种或多种抗体与一种或多种附加治疗剂(例如一种或多种细胞因子和生长因 子抑制剂、免疫抑制剂、抗炎剂、代谢抑制剂、酶抑制剂、和/或细胞毒素或细胞生长抑制剂，如下更详述的)共同 配制和/或共同施用。此类联合治疗可有利地利用较低剂量的施用的治疗剂，因而避免了与各种单一疗法相关的可能 毒性或并发症。
为了达到清楚和简洁描述的目的，本文中作为相同的或分开的一些实施方案的一部分来描述特征，然而，将要 理解的是，本发明的范围可包括具有所描述的所有或一些特征的组合的一些实施方案。
实施例
实施例1、CD38重组蛋白的制备
合成人CD38(UniProt KB：P28907)胞外区(Val 43-Ile 300)核苷酸序列，N端融合IgG kappa信号肽和6×his 标签，酶切克隆到真核表达质粒CMV启动子下游，得到pSect-Nhis-CD38质粒，以此质粒转染HEK293.6E细胞， 培养7天后，收集培养基上清液，经镍螯合柱纯化得到人CD38胞外区重组蛋白，SDS-PAGE见图1。
实施例2、构建人CD38/CHO稳转细胞株
构建含有人CD38全长序列的慢病毒载体质粒，按照慢病毒包装试剂盒说明书(Lenti-Pac HIV Expression Packaging Kit，Gene Copoeia，Cat：HPK-LvTR-20)，将构建好的慢病毒质粒和包装质粒共转染HEK293T细胞， 进行慢病毒包装。转染48小时后收集培养基，以500*g离心10分钟去除细胞碎片，获得含慢病毒颗粒的培养上清， 0.45μm的PES膜过滤后，分装至1.5mL EP管中，取10μL用于感染1x106 CHO细胞，在培养基中加入10μg/mL嘌呤霉素(puromycin)进行筛选。获得阳性克隆后，通过有限稀释，最终得到表达人全长CD38的稳转细胞 CHO-CD38-1H7，结果见图2。
实施例3、抗人CD38单克隆抗体的制备
1)免疫小鼠
将人CD38重组蛋白或CHO-CD38-1H7细胞作为抗原与等量免疫佐剂(弗氏佐剂)混合，取每组6只6周雌性 Balb/c小鼠进行皮下免疫。在初次免疫两周后，进行加强免疫。三次免疫后，眼眶取血检测血清效价。
2)细胞融合与杂交瘤细胞筛选
融合前，以1x106个CHO-CD38-1H7细胞进行尾静脉注射冲击免疫。三天后，断颈处死小鼠，取小鼠脾和部分 外周淋巴结，在DMEM培养基中研磨后离心；倾倒上清后，轻轻将脾细胞团打散，加入5mL红细胞裂解液，裂解 50秒后，加入40mL DMEM离心，得到不含红细胞的脾细胞悬浮液。取适量的淋巴结和脾细胞的混合液和SP2/0 混合后，采用BTX电融合仪进行细胞融合。将融合细胞接种于96孔板中，在含有HAT的DMEM完全培养基中置 于5％CO2，37℃条件下培养。一周左右开始观察杂交瘤细胞的生长情况，待其长至60％以上时取上清进行检测。
实施例4、抗人CD38单克隆抗体的筛选和抗体序列的获得
1)酶联免疫吸附实验(ELISA)筛选
在96孔酶标板上包被1μg/mL的人CD38重组蛋白，4℃孵育过夜。次日PBS洗涤3次，用200μL 2％脱脂奶 粉/PBS室温封闭2小时，PBS洗涤1次，加入50μL杂交瘤上清，室温孵育1小时后，用PBST和PBS重复洗涤3 次，加入100μL/孔HRP标记的抗小鼠IgG Fc二抗，室温孵育60分钟。用PBST和PBS各洗三遍后，加入100μL 显色液(TMB溶液，Sigma货号T2885)，37℃放置5分钟后加入50μL 2M浓硫酸溶液终止反应，立即放于酶标 仪中读取OD450的值。
2)细胞筛选抗CD38特异性抗体(FACS)
将ELISA检测到的结合CD38抗体的阳性克隆上清，进一步验证与CD38阳性细胞的结合。准备CHO细胞与 CHO-CD38稳转细胞，分别按5×104/孔细胞数，加入96孔板中，每孔再加入50μL杂交瘤上清，4℃孵育60分钟， 离心吸弃上清，用0.5％BSA/PBS洗涤，再加入50μL二抗溶液(抗-mouse IgG-Fc-AF647，Jackson ImmunoResearch， Cat：115-606-071)，4℃孵育45分钟，之后用0.5％BSA/PBS洗去多余的二抗，加入PBS重悬细胞，上流式细胞 仪检测。
3)抗人CD38嵌合抗体的基因克隆及表达
选择CD38阳性杂交瘤单克隆，采用TRNzol裂解法提取细胞总RNA，然后利用逆转录试剂盒(Invitrogen，货 号18080051)合成单链cDNA后，以此为模板扩增杂交瘤单克隆细胞中抗体的可变区序列，经测序后，得到的候 选阳性克隆重链和轻链可变区序列分别为：
克隆：21H12-G12 SEQ ID Nos:1-10
重链VH
Figure BDA0002297146210000131
核酸序列
CAGATCCAGTTGGTGCAGTCTGGACCTGAGCTGAAGAAGCCTGGAGAGACAGTCAAGATCTCCTGCAAGGCTTCTGGGTATAC TTTCACAAACCATGGAATGAACTGGGTGAAGCAGGCTCCAGGAAAGGGCTTAAAGTGGATGGGCTGGATAAACACCTACACTG GAGAGCCAACATATGGTGAAGACTTCAAGGGACGGTTTGCCTTCTCTTTGGAAACCTCTGCCAGCACTGCCTATTTGCAGATC AACAACCTCAAAAATGAGGACCTGGCTACATATTTCTGTGCAAGAAAGGGGTTTGTTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCAC TGTCTCTGTA
轻链VK
Figure BDA0002297146210000132
核酸序列
GACATTGTGCTGACCCAATCTCCAGCTTCTTTGGCTGTGTCTCTAGGGCAGAGGGCCACCATGTCCTGCAGAGCCAGTGAAAG TGTTGATATTTATGGCAATAGTTTTATATACTGGTACCAACAGAAACCAGGACAGCCACCCAAACTCCTCATCTATCGTGCAT CCATCCTAGAATCTGGGATCCCTGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTAGGACAGACTTCACCCTCACCATTAATCCTGTGGAG GCTGATGATGTTGCAACCTATTACTGTCAGCAAATTAATGAAGATCCATTCACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAA A
克隆：7C10-G5 SEQ ID Nos:11-20
重链VH
Figure BDA0002297146210000133
核酸序列
CAGGCTTATCTACAGCAGTCTGGGGCTGAGCTGGTGAGGTCTGGGGCCTCAGTGAAGATGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACAC ATTTACCAGTTACAATATACACTGGGTAAAGCAGACACCTGGACAGGGCCTGAAATGGATTGGATATATCTATCCTGGAAATG GTGGTACTAACTACAATCAGAAGTTCAAGGTCAAGGCCACATTGACTGCAGACACATCCTCCAGCACAGCCTACATGCAGATC AGCAGCCTGACATCTGAAGACTCTGCGGTCTATTTCTGTGCAAGAAGGGGGTCTGATTACGACGGGGGGTTTGCTTCCTGGGG CCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA
轻链VK
Figure BDA0002297146210000134
核酸序列
GACATTTTGCTGACCCAGTCTCCAGCTTCTTTGGCTGTGTCTCTAGGGCAGAGGGCCACCATATCCTGCAGAGCCAGTAAAAG TGTTGATATTTATGGCAATAGTTTTATACACTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGTCACCCAAACTCCTCATCTATCTTGCAT CCAACCTAGATTCTGGGGTCCCTGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTAGGACAGACTTCACCCTCACCATTGATCCTGTGGAG GCTGATGATGCTGCAACCTATTACTGTCAGCAAAATAATGAGGATCCGCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAA A
克隆：15A1-G1 SEQ ID Nos:21-30
重链VH
Figure BDA0002297146210000141
核酸序列
CAGTTGCAGCTGAAGCAGTCAGGACCTGGCCTAGTGCAGCCCTCACAGAGCCTGTCCATAACCTGCACAGTCTCTGGTTTCTC ATTAACTAGCTTTGGTGTACACTGGATTCGCCAGTCTCCAGGAAAGGGTCTGGAGTGGCTGGGAGTGATTTGGAGAGGTGGAA GCACAGACTACAATGCAGCTTTCATGTCCAGACTGAGCATCACCAAGGACAACTCCAAGAGCCAAGTTTTCTTTAAAATGAAC AGTCTGCAAGCTGATGACACTGCCATATATTACTGTGCCAAAACTATGATTACGAGGGGGTATACTATGGACTACTGGGGTCA AGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA
轻链VK
Figure BDA0002297146210000142
核酸序列
GACATCCAGATGACACAATCCTCATCCTCCTTTTCTGTATCTCTAGGAGACAGGGTCACCATTACTTGCAAGGCAAGTGAGGA CATATATAATCGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGAAATGCTCCTAGGCTCTTAATATCTGGTGCAACCACTTTGGAAA CTGGGGTTCCTTCAAGATTCAGTGGCAGTGGATCTGGAAAGGATTACACTCTCAGCATTACCAGTCTTCAGACTGAAGATGTT GCTACTTATTACTGTCAACAGTTTTGGAGTACTCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATGATA
克隆：51G7-D3 SEQ ID Nos:31-40
重链VH
Figure BDA0002297146210000143
核酸序列
GAAGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTAGTGAAGCCTGGAGGGTCCCTGAAACTCTCCTGTGAAGGCTCTGGATTCAC TTTCAACAACTATGCCATGTCTTGGGTTCGCCAGTCTCCAGAGAAGAGGCTGGAGTGGGTCGCAGAGATTTCTACTGGTGGTA CTTTCACCTACTATGTAGACACTGTGACGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAAGAACACCCTGTACCTGGAAATG AGTAGTCTGAGGTCTGAGGACACGGCCAGGTATTATTGTGCAAGAGGCTATAGGTACGACGCGGCGGACTACTGGGGTCAAGG AATCTCAGTCACCGTCTCCTCA
轻链VK
Figure BDA0002297146210000144
核酸序列
GACATCCAGATGACCCAGTCCCCCTCCTCCCTCTCCGCCTCCCTCGGCGAGCGCGTCTCCCTCACCTGCCGCGCCTCCCAGGA GATCTCCGGCTACCTCATCTGGCTCCAGCAGAAGCCCGACGGCACCATCAAGCGCCTCATCTACGCCACCTCCACCCTCGACT CCGGCGTCCCCAAGCGCTTCTCCGGCTCCCGCTCCGGCTCCGACTACACCCTCACCATCTCCTCCCTCGAGTCCGAGGACTTC GCCGACTACTACTGCCTCCAGTACGCCAACTACTTCACCTTCGGCGCCGGCACCAAGCTCGAGCTCAAG
克隆：17A4-H9 SEQ ID Nos:41-50
重链VH
Figure BDA0002297146210000145
核酸序列
CAGGTGCAGCTGAACCAGTCAGGACCTGGCCTAGTGCAGCCCTCACAGAGCCTGTCCATAACCTGCACAGTCTCTGGTTTCTC ATTAACTAGCTATGGTGTACATTGGCTTCGCCAGTCTGCAGGAAAGGGTCTGGAGTGGCTGGGAGTGATATGGAGAGGTGGAA GCACAGACTACAATGTAGGTTTCATGTCCAGACTGACCATTAGTAAGGACAATTCCAAGAGCCAAGTTTTCTTTAAAATGAAC AGTCTGCAAGGTGATGACACTGCCATATACTTCTGTGCCAAAAGTATGATTACGACGGGCTATACTATGGACTACTGGGGTCA AGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA
轻链VK
Figure BDA0002297146210000146
Figure BDA0002297146210000151
核酸序列
GCCATCCAGATGACACAATCTTCATCCTCCTTTTCTGTATCTCTAGGAGACAGAGTCACCATTACTTGCAAGGCAAGTGAGGA CATATATAATCGGTTAGCTTGGTATCAGCAGAAATCAGGAAATGCTCCAAGGCTCTTAATATCTGGTTCAACCAGTTTGGAAA CTGGGGTTCCTTCAAGATTCAGTGGCAGTGGATCTGGAAAGGATTACACTCTCAGCATTATCAGTCTTCAGACTGAAGATGTT GCTACTTATTACTGTCAACAGTTTTGGAGTACTCCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATAAAA
克隆：25C5-E9 SEQ ID Nos:51-60
重链VH
Figure BDA0002297146210000152
核酸序列
CAGGTCCAGCTGAAGCAGTCAGGACCTGGCCTAGTGCAGCCCTCACAGAGCCTGTCCATAACCTGCACAGTCTCTGGTTTCTC ATTAACTAGCTATGGTGTACACTGGGTTCGCCAGTCTCCAGGAAAGGGTCTGGAGTGGCTGGGAGTGATGTGGAGAGGTGGAA GCACAGACTACAATGCACCTTTCATGTCCAGACTGAGCATCACCAAGGACAACTCCAAGAGCCAAGTTTTCTTTAAAATGAAC AGTCTGCAAGCTGATGACACTGCCATATACTACTGTGCCAAAAGTCTGATTACGACTGGGTATGCTATGGACTACTGGGGTCA AGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA
轻链VK
Figure BDA0002297146210000153
核酸序列
GACATCCAGATGACACAATCTTCATCCTCCTTTTCTGTATCTCTAGGAGACAGAGTCACCATTACTTGCAAGGCAAGTGAGGA CATATATAATCGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGAAATGCTCCTAGGCTCTTAATATCTGGTGCAACCAGTTTGGAAA CTGGGGTTCCTTCAAGATTCAGTGGCAGTGGATCTGGAAAGGATTACACTCTCAGCATTACCAGTCTTCAGACTGAAGATGTT GCTACTTATTACTGTCAACAGTATTGGAGTAATCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAA
克隆：25F8-C4 SEQ ID Nos:61-70
重链VH
Figure BDA0002297146210000154
核酸序列
CAGGCTTATCTACAGCAGTCTGGGGCTGAGCTGGTGAGGTCTGGGGCCTCAGTGAAGATGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACAC ATTTTCCAGTTACAATATGCACTGGGTAAAGCAGACACCTGGACAGGGCCTGGAATGGATTGGATATGTTTATCCTGGAAATG GTGGTACGAACTACAATCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACATTGACTGCAGACACATCCTCCAGCACAGCCTACATGCAGATC AGCAGCCTGACATCTGAAGAGTCTGCGGTCTATTTCTGTGCAAGACCAGAGAGTAGTTTCCACCCCTGGTTTGCTTACTGGGG CCAAGGGACTCTGGTCACTGTCGCGCCA
轻链VK
Figure BDA0002297146210000155
核酸序列
AACATTGTGCTGACCCAATCTCCAGCTTCTTTGGCTGTGTCTCTAGGGCAGAGGGCCACCATATCCTGCAGAGCCAGTGAAAG TGTTAATATTTATGGCAATATTTTTATGTACTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCACCCAAACTCCTCATCTATCTTGCAT CCAACCTAGCATCTGGGGTCCCTGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTAGGACAGGCTTCACCCTCACCATTGATCCTGTGGAG GCTGATGATGCTGCAACCTATTACTGTCAGCAAAATGCTAAGGATCCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAA A
克隆：40A12-D2 SEQ ID Nos:71-80
重链VH
Figure BDA0002297146210000156
核酸序列
CAGGTCCAGCTGAAGCAGTCAGGACCTGGCCTAGTGCAGCCCTCACAGAGCCTGTCCATAACCTGCACAGTCTCTGGTTTCTC ATTAACTAGCTATGGTATACACTGGGTTCGCCAGTCTCCAGGAAAGGGTCTGGAGTGGCTGGGAGTGATGTGGAGAGGTGGAA GCACAGACTACAATGCACCTTTTATGTCCAGACTGAGCATCACCAAGGACAACTCCAAGAGCCAAGTTTTCTTTAAAATGAAC AGTCTGCAAGCTGATGACACTGCCATATATTACTGTGCCAAAAGTCTGATTACGACTGGGTATGCTATGGACTTCTGGGGTCA AGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA
轻链VK
Figure BDA0002297146210000161
核酸序列
GACATCCAGATGACACAATCTTCATCCTCCTTTTCTGTATCTCTAGGAGACAGAGTCACCATTACTTGCAAGGCAAGTGAGGA CATATATAATCGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGAAATGCTCCTAGGCTCTTAATATCTGGTGCAACCAGTTTGGAAA CTGGGGTTCCTTCAAGATTCAGTGGCAGTGGATCTGGAAAGGATTACACTCTCAGCATTACCAGTCTTCAGACTGAAGATGTT GCTACTTATTACTGTCAACAGTATTGGAGTAATCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAA
克隆：36G11-E10 SEQ ID Nos:81-90
重链VH
Figure BDA0002297146210000162
核酸序列
CAGGTCCAGCTGAAGCAGTCAGGACCTAGCCCAGTGCAGCCCTCACAGAGCCTGTCCATAACCTGCACAGTCTCTGGTTTCTC ATTAACGAGCTATGGGGTACACTGGGTTCGCCAGTCTCCAGGAAAGGGTCTGGAGTGGCTGGGAGTGATATGGAGAGGTGGAA GTACAGACTACAATGCAGTTTTCATGTCCAGACTGAGCATCACCAAGGACAACTCCAAGAGCCAAGTTTTCTTTAAAATGAAC AGTCTGCAAACTGATGACACTGCCATATACTACTGTGCCAAAAGTCTTGTTACTACGGGCTATACTATGGACTACTGGGGTCA AGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA
轻链VK
Figure BDA0002297146210000163
核酸序列
GACATCCAGATGACACAGTCTTCATCCTCCTTTTCTGTATCTCTAGGAGACAGAGTCACCATTACTTGCAAGGCAAGTGAGGA CATATATAATCGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAGACCAGGAAATGCTCCTAGGCTCTTAATATCTGGTACAACCAGTTTGGAAA CTGGGGTTCCTTCAAGATTCAGTGGCAGTGGATCTGGAAAGGATTACACTCTCAGCATTACCAGTCTTCAGACTGAAGATGTT GCTACTTATTACTGTCAACAGTATTGGAGTATTCCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATAAAA
克隆：26C12-G9 SEQ ID Nos:91-100
重链VH
Figure BDA0002297146210000164
核酸序列
CAGGTCCAGCTGAAGCAGTCAGGACCTGGCCTAGTGCAGCCCTCACAGAGCCTGTCCATAATCTGCACAGTCTCTGGTTTCTC CTTAAGTAGTTATGGTATTCACTGGGTTCGCCAGTCTCCAGGAAAGGGTCTGGAGTGGCTGGGAGTGATATGGAGAGGTGGAA ACACAGACTACAGTGTAACTTTCATGTCCAGACTGAGCATCACCAAGGACAACTCCAAGAGCCAAGTTTTCTTTAAAATGAAC AGTCTGCAAGCTGATGACACTGCCATATATTATTGTGCCAAAAGTTTGATTACGACAGGGTATGCTATGGACTACTGGGGTCA AGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA
轻链VK
Figure BDA0002297146210000165
核酸序列
GACATCCAGATGACACAATCTTCATCCTCCTTTTCTGTTTCTCTAGGAGACAGAGTCACCATTACTTGCAAGGCAAGTGAAGA CATATATAATCGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGAACTACTCCTCGGCTCTTAATATCTGGTGCAACCAGTTTGGAAA CTGGGGTTCCTTCAAGATTCAGTGGCAGTGGATCTGGAAAAGATTACACTCTCAGCATTACCAGTCTTCAGACTGAAGATGTT GGTACTTATTACTGTCAACAGTATTGGAGTAATCCGCGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATAAAA
克隆：20E12-C6 SEQ ID Nos:101-110
重链VH
Figure BDA0002297146210000166
核酸序列
CAGGTCCAGCTGAAGCAGTCAGGACCTGGCCTAGTGCAGCCCTCACAGACCCTGTCCATAACCTGCACAGTCTCTGGTTTCTC ATTAACTAGCTATGGTGTACACTGGGTTCGCCAGTCTCCAGGAAAGGGTCTGGAGTGGCTGGGAGTGATATGGAGAGGTGGAG GCACAGAGTACAATGCAGCTTTCATGTCCAGACTGAGCATCACCAAGGACAACTCCAAGAGCCAAGTTTTCTTAAAGATGAAC AGTCTGCAAGCTGATGACACTGCCATATACTACTGTGCCAAGTCGATGATTACGACAGGTTATGCTATGGACTTCTGGGGTCA AGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA
轻链VK
Figure BDA0002297146210000171
核酸序列
GACATCCAGATGACACAATCTTCATCCTCCTTTTCTGTATCTCTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCAAGGCAAGTGAGGA CATATATAAGCGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGAAATGCTCCTAGGCTCTTAATATCTGGTGCAACCAGTTTGGAAA CTGGGATTCCTTCAAGATTCAGTGGCAGTGGATCTGGAAAGGATTACACTCTCAGCCTTACCAGTCTTCAGACTGAAGATGTT GCTACTTATTACTGTCAACAGTATTGGAGTTCTCCTCGGACGTTCGGTGGAGGCGCCAAGCTGGAAATAAAA
克隆：22D3-F9 SEQ ID Nos:111-120
重链VH
Figure BDA0002297146210000172
核酸序列
CAGGTCCAGCTGAAGCAGTCAGGACCTGGCCTAGTGCAGCCCTCACAGAGCCTGTCCATAACCTGCACAGTCTCTGGTTTCTC ATTGACTACCTATGGTATACACTGGATTCGCCAGTCTCCTGGAAGGGGTCTGGAGTGGCTGGGAGTGATTTGGAGAGGTGGAA GCACAGACTACAATGCAGCTTTCATGTCCAGACTGAGCTTCACCAAGGACAACTCCAAGAGCCAAGTTTTCTTTAAAATGAAC AGTCTGCAAGCTGATGACACTGCCATATACTACTGTGCCAAAAGTATGATTACGACTGGATTTACTATGGACTACTGGGGTCA AGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCAg
轻链VK
Figure BDA0002297146210000173
核酸序列
GACATCCAGATGACACAATCTTCATCCTCCTTTTCTGTATCTCTAGGAGACAGAGTCACCATTACTTGCAGGGCAAGTGAGGA CATATATAACCGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGAAATGCTCCTAGGCTCTTAATATCTGGTGCAACCAGTTTGGAAA CTGGGGTTCCTTCAAGATTCAGTGGCAGTGGATCTGGAAAGGATTACACTCTCAGCATTACCAGTCTTCAGACTGAAGATGTT GCTACTTATTATTGTCAACAGTTTTGGAGTACTCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAA
克隆：12C7-A11 SEQ ID Nos:121-130
重链VH
Figure BDA0002297146210000174
核酸序列
CAGGTCCAGCTGAAGCAGTCAGGACCTGGCCTAGTGCAGCCCTCACAGAGCCTGTCCATATCCTGCTCAGTCTCTGGTTTCTC ATTAACTAGTTATGGTGTACACTGGGTTCGCCAGTCTCCAGGAAAGGGTCTGGAGTGGCTGGGAGTGATATGGAGAGGAGGAA GCACAGACTACAATGCAGCTTTCTCGTCCAGACTGAGCATCACCAAGGACAACTCCAAGAGCCAAGTTTTCTTTAAAATGAAC AGTCTGCAAGCTGATGACACTGCCATATATTACTGTGCCAAATCTATGATTACGACGGGGAGGTACTTCGATGTCTGGGGCGC AGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA
轻链VK
Figure BDA0002297146210000175
核酸序列
GACATCCAGATGACACAATCTTCATCCTCCTTTTCTGTATCTCTCGGAGACAGAGTCACCATTACTTGCAAGGCAAGTGAGGA CATATATAATCGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGAAATGCTCCTAGGCTCTTAATATCTGGTGCAGCCAGTTTGGAAA CTGGGATTCCTTCAAGATTCAGTGGCAGTGGATCTGGAAAGAATTACACTCTCAGCATTACCAGTCTTCAGACTGAAGATGTT GCTACTTATTACTGTCAACAGTATTGGAGTACTCCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATAAAA
克隆：11F12-E1 SEQ ID Nos:131-140
重链VH
Figure BDA0002297146210000176
Figure BDA0002297146210000181
核酸序列
CAGGTCCAGCTGAAGCAGTCAGGACCTGGCCTAGTGCAGCCCTCACAGAGCCTGTCCATAACCTGCTCAGTCTCTGGTTTCTC ATTAACTAGCTATGGTGTACACTGGGTTCGCCAGTCTCCAGGAAAGGGTCTGGAGTGGCTGGGAGTGATATGGAGAGGAGGAA GCACAGACTACAATGCAGCTTTCATGTCCAGACTGAGCATCACCAAGGACAACTCCAAGAGCCAAGTTTTCTTTAAAATGAAC AGTCTGCAAGCTGATGACACTGCCATATACTACTGTGCCAAATCTATGATTACGACGGGGAGGTACTTCGATGTCTGGGGCGC AGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA
轻链VK
Figure BDA0002297146210000182
核酸序列
GACATCCAGATGACACAATCTTCATCCTCCTTTTCTGTATCTCTCGGAGACAGAGTCACCATTACTTGCAAGGCAAGTGAGGA CATATATAATCGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAGACCAGGAAATGCTCCTAGGCTCTTAATATCTGGTGCAACCAGTTTGGAAA CTGGGGTTCCTTCAAGATTCAGTGGCAGTGGCTCTGGAAAGGATTACACTCTCAGCATTACCAGTCTTCAGACTGAAGATGTT GCTACTTATTACTGTCAACAGTATTGGAGTGCTCCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATAAAA
克隆：23C4-D1 SEQ ID Nos:141-150
重链VH
Figure BDA0002297146210000183
核酸序列
GAtGTGCAtCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTAGTGCAGCCTGGAGGGTCCCGGAAACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCAC TTTCAGTAGCTTTGGAATGCACTGGGTTCGTCAGGCTCCAGAGAGGGGGCTGGAGTGGGTCGCATATATCAGTGGTGACAGTA ATACCATCTACTATACAGACACAGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATCCCAAGAACACCCTGTTCCTGCAAATG ACCAGTCTAAGGTCTGAGGACACGGCCATGTATTACTGTGCAAAATCGTTCGACTATGCTATGGACTACTGGGGTCAGGGAAC CTCAGTCACCGTCTCCTCA
轻链VK
Figure BDA0002297146210000184
核酸序列
GACATTGTGATGTCACAGTCTCCATCCTCCCTAGCTGTGTCAGTTGGAGAGAAGGTTACTTTGAGCTGCAAGTCCAGTCAGAG CCTTTTATATAGTACCAATCAAAAGAACTACTTGGCCTGGTACCTGCAGAAACCAGGGCAGTCTCCTAAACTGCTGATTTACT GGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCTGATCGCTTCTCAGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCGCTCTCACCATCAATACT GTGAAGGCTGAAGACCTGGCAGTTTATTACTGTCAGCAATATTATACCTATCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGA AATAAAA
克隆：29F3-G8 SEQ ID Nos:151-160
重链VH
Figure BDA0002297146210000185
核酸序列
CAGGTCCAGCTGAAGCAGTCAGGACCTGGCCTAGTGCAGCCCTCACAGAGCCTGTCCATAACCTGCACAGTCTCTGGTTTCTC ATTAACTAGCTACGGTATACACTGGCTTCGCCAGTCTCCAGGAAAGGGTCTGGAGTGGCTGGGAGTGATATGGAGAGGTGGAA GCACAGACTACAATGCAGCTTTCATGTCCAGACTGAGCATCACCAAGGACAACTCCAAGAGCCAAGTTTTCTTTAAAATGAAC AGTCTGCAAGCTGATGACACTGCCATATACTACTGTGCCAAAATGAGAGTTACGACGGGGTTTACTATGGACTACTGGGGTCA AGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA
轻链VK
Figure BDA0002297146210000186
核酸序列
GACATCCAGATGACACAATCTTCATCCTCCTTTTCTGTATCTCTAGGAGACAGAGTCACCATTACTTGCAAGGCAAGTGAGGA CATATATAATCGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGAAATGCTCCTAGGCTCTTAATATCTGGTGCAACCAGTTTGGAAA CTGGGGTTCCTTCAAGATTCAGTGGCAGTGGATCTGGAAAGGATTACACTCTCAGCATTACCAGTCTTCAGACTGAAGATGTT GCTACTTATTACTGTCAACAGTATTGGAGTAATCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAA
克隆：27F8 SEQ ID Nos:161-170
重链VH
Figure BDA0002297146210000191
核酸序列
CAGGTCCAGCTGCAGCAGTCTGGACCTGAGTTGGAGAAGCCTGGCGCTTCAGTGAAGATATCCTGCAAGGCTTCTGGTTACTC ATTCACTGTCTACAACATAAACTGGGTGAAACAGAGCAATGGAAAGAGCCTTGAGTGGATTGGAAATATTGATCCTTACTTTG GTGGTACTATTTACAACCAGAAATTCAAGGACAAGGCCACATTGACTGTCGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGGAGCTC AAGAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCAGTCTATTACTGTGAAAGATCGAGGGGGACGTGGAGGTTTGCTTACTGGGGCCAAGG GACTCTGGTCACTGTCTCTGCA
轻链VK
Figure BDA0002297146210000192
核酸序列
GACATTGTGATGACCCAGTCTCCATCCTCCATGTCTGTATCTCTGGGAGACACAGTCACCATCACTTGCCATGCAAGTCAGGG CATTAGCAGTAATATAGGGTGGTTGCAGCAGAAACCAGGGAAATCATTTAAGGGCCTGATCTATCATGGAGCCACCTTGGAAG ATGGAATTCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGAGCAGATTATTCTCTCACCATCAGCAGCCTGGACTCTGAAGATTTT GCAGACTATTACTGCGTACAGTATGCTCAGTTTCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATCAAA
克隆：48H1-B11 SEQ ID Nos:171-180
重链VH
Figure BDA0002297146210000193
核酸序列
GAGGTGCAGCTGAAGCAGTCAGGACCTGGCCTAATGCAGCCCTCACAGAGCCTGTCCATAACCTGCACAGTCTCTGGTTTCTC ATTAACTAGCTATGGTATACACTGGCTTCGTCAGTCTCCAGGAAAGGGTCTGGAGTGGCTGGGAGTGATATGGAGAGGTGGAA GCACAGACTACAATGCAGCTTTCATGTCCAGACTGAGCATCACCAAGGACAACTCCAAGAGCCAAGTTTTCTTTAAAATGAAC AGTCTGCAAGGTGATGACACTGCCATATACTACTGTGCCAAAGGGAAGGTTACGACGGGGTTCTACTTTGACTTCTGGGGCCA AGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCA
轻链VK
Figure BDA0002297146210000194
核酸序列
GACATCCAGATGACACAATCTTCATCCTCCTTTTCTGTATCTCTAGGAGACAGAGTCACCATTACTTGCAAGGCAAGTGAGGA CATATATAATCGGTTAGTCTGGTATCAGCAGAAACCAGGAAATGCTCCTGGGCTCTTAATATCTGGTGTAACCAGTTTGGAAA CTGGAGTTCCTTCAAGATTCAGTGGCAGTGGATCTGGAAAGGATTACACTCTCACTATTACCAGTCTTCAGACTGAAGATGTT GCTACTTATTACTGTCAACAGTATTGGAGTACTCCGTACACGTTCGGAGGGGGAACCAAGCTGGAAATAAAA
将重链可变区克隆入含有人重链恒定区和调节元件的载体，以在哺乳动物细胞中表达完整的IgG重链。类似地， 将轻链可变区克隆入含有人轻链恒定区和调节元件的载体，以在哺乳动物细胞中表达完整的IgG轻链。经测序正确 后转染入CHO-S哺乳动物细胞中，IgG经表达分泌入培养基中，合并收集上清，过滤后纯化。采用Protein A层析 纯化IgG，将培养上清液加载于大小合适的Protein A柱子上，用50mM Tris-HCl pH8.0，250mM NaCl洗涤，用0.1M Glycine-HCl(pH3.0)将结合的IgG洗脱下来。利用浓缩管将蛋白超滤浓缩，检测OD280，通过分光光度法测定IgG 的浓度。
4)嵌合抗体对Daudi细胞的CDC活性
Daudi细胞重悬后按照50μL/孔铺入96孔板中，然后每孔加入50μL抗体。将人源化抗体稀释至10μg/mL，以 此为起始浓度，3倍梯度稀释，共3个梯度。每孔加入50μL补体混合液，将96孔板放至37℃5％CO2培养箱中培 养2小时。然后每孔加入50μL 40％CCK-8溶液，震荡10秒，放于5％CO2培养箱培养3小时。将96孔板置于酶 标仪(BioTek，Synergy HT)中，读取OD450的值，收集数据使用GraphPad Prism 5软件计算结果。结果如图3-1 及3-2所示。
5)嵌合抗体对CD38酶活性的抑制作用
CD38催化环腺苷二磷酸核糖(cADPR，cyclic ADP-ribose)的合成与降解，可以将烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+) 环化为环腺苷二磷酸核糖(cADPR)，并将生成的cADPR水解为ADPR。由于cADPR不稳定，CD38酶活性研究 中，通常使用烟酰胺鸟嘌呤二核苷酸(NGD+)作为底物，检测催化生成的cGDPR。anti-CD38抗体可以与CD38 结合，进而抑制CD38蛋白酶催化NGD+生成cGDPR。将Daudi细胞与梯度稀释后的嵌合抗体混匀，室温下孵育15分钟；在不同时间点加入NGD底物，混匀进行检测；结果如表1和图4-1及4-2所示。
表1：CD38嵌合抗体生物学活性筛选
Figure BDA0002297146210000201
6)嵌合抗体对Duadi细胞的ADCC杀伤活性
按照每孔50μL将密度为1×106个/mL Daudi细胞铺至U型96孔板中，每孔加入50μL抗体，放至37℃、5％CO2培养箱培养30分钟。从液氮灌中取出PBMC细胞，37℃水浴迅速解冻，快速转移细胞至15mL离心管中，加入RPMI 1640培养基，计数，300*g离心10分钟。弃上清，RPMI-1640培养基重悬细胞密度至1×107/mL；取出96孔板， 每孔加入50μL PBMC细胞至孔板中，置于5％CO2培养箱中培养4小时。检测前30分钟，向靶细胞最大孔加入2μL 细胞裂解液(100×)，继续37℃培养。300*g离心3分钟，取50μL上清至黑色酶标板，每孔加入50μL LDH检测 底物(放置室温提前溶解)，轻轻震荡混匀；10分钟后，每孔加入25μL终止液进行终止，震荡10秒，选择荧光 (激发波长560nm，发射波长590nm)进行读板。结果如图5所示，嵌合抗体48H1-B11对Daudi细胞有明显的ADCC 杀伤作用，并且呈剂量依赖关系。
7)嵌合抗体对Duadi细胞的ADCP杀伤活性
采用被1μM CFSE标记的Daudi细胞作为CD38+靶细胞，按照1x105/孔接种50μL至96孔板中，将抗体稀释4 倍，取50μL至孔板中，最后加入100μl密度为2.5x105/ml用GM-CSF1诱导7天成熟的巨噬细胞，macrophage:Daudi ＝1:4，37℃5％CO2培养箱孵育4小时，最后上流式细胞仪检测收集细胞。结果如图6所示，嵌合抗体48H1-B11 对Daudi细胞有明显的ADCP吞噬作用，并且呈剂量依赖关系。
实施例5、Anti-CD38抗体的人源化
mAb48H1-B11鼠源抗体轻链为小鼠IMGT_mVK13-84，首先进行了人源化框架区的筛选，分别选择 IMGT_hVK_1_39、IMGT_hVK_2D_28、IMGT_hVK_3_7、IMGT_hVK_3_20和IMGT_hVK_4_1进行CDR移植， 得到5个人源化轻链变体h48H1-Vkv1-v5；鼠源抗体重链为IGHV2-5，分别选择IMGT_hVH_1_69、IMGT_hVH_2_26、 IMGT_hVH_3_23、IMGT_hVH_4_59、IMGT_hVH_5_51和IMGT_hVH_7_4_1进行CDR移植，得到6个人源化重 链变体h48H1-VHv1-v6。将轻重链变体进行组合配对后，在CHO-S细胞中瞬时表达，检测各组和抗体的亲和力以 及CDC活性。
在完整保留嵌合抗体CDC活性的轻重链变体中，选择与鼠源抗体mAb48H1-B11轻链框架区同源性最高的人 IMGT_hVK3-20进行人源化序列优化，FM4选用同源性最高的人IGKJ4*01；选择人重链胚系基因IMGT_hVH4-59 进行CDR移植，FM4选用同源性最高的人IGHJ4*01。利用计算机进行同源建模，分析CDR区及其周边框架氨基 酸序列，避免分子表面电荷或疏水区域集中分布。设计共得到5个重链变体h48H1-VHv7-v11和2个轻链变体h48H1-VKv7-v8，将轻、重链分别进行全序列合成后，克隆到含有抗体kappa链恒定区Ckappa或人IgG1恒定区 CH1-CH3的真核表达载体，将轻、重链质粒进行组合配对后，转染CHO-S细胞，37℃表达5-6天，收取培养上清， 通过Protein A柱进行纯化。
人源化抗体重链/轻链可变区序列如下：
VH v1：
Figure BDA0002297146210000211
核酸序列
CAGGTTCAGCTGGTTCAGTCTGGCGCCGAGCTGAAGAAACCTGGCAGCTCTGTGAAGGTGTCCTGCAAGGTGTCCGGCTTCAG CCTGACAAGCTACGGCATCCACTGGCTGAGACAGGCCCCTGGACAAGGCTTGGAATGGATGGGAGTGATTTGGAGAGGCGGCA GCACCGACTACAACGCCAAGTTTCAGGGCAGAGTGACCATCACCAAGGACAACAGCAAGAGCACCGTGTACATGGAACTGAGC AGCCTGAGAAGCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAAGGGCAAAGTGACAACCGGCTTCTACTTCGACTTCTGGGGCCA GGGAACCCTGGTCACAGTCTCTTCT
VH v2:
Figure BDA0002297146210000212
核酸序列
CAAGTGACCCTGAAAGAAAGCGGCCCTGTGCTGGTCAAGCCCACCGAAACACTGACCCTGACCTGTACCGTGTCCGGCTTCAGCCTGACAAGC TACGGAATCCACTGGCTGAGACAGCCTCCAGGCAAGGCTCTGGAATGGCTGGCCGTTATTTGGAGAGGCGGCAGCACAGACTACAACGCCAGC CTGAAGTCCAGACTGACCATCAGCAAGGACAACAGCAAGAGCCAGGTGGTGCTGACCATGACCAACATGGACCCTGTGGACACCGCCACCTAC TACTGCGCTAAGGGCAAAGTGACCACCGGCTTCTACTTCGACTTTTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACAGTCTCTTCTVH v3:
Figure BDA0002297146210000213
核酸序列
GAAGTGCAGCTGCTGGAATCTGGCGGAGGACTGGTTCAACCTGGCGGCTCTCTGAGACTGAGCTGTGCTGTGTCTGGCTTCAGCCTGACCAGC TACGGAATCCACTGGCTGAGACAGGCCCCTGGCAAAGGACTGGAATGGGTGTCCGTGATTTGGAGAGGCGGCAGCACAGACTACAACGCCTCT GTGAAGGGCAGATTCACCATCAGCAAGGACAACAGCAAGAGCACCGTGTACCTGCAGATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACCGCCGTGTAC TACTGTGCCAAGGGCAAAGTGACCACCGGCTTCTACTTCGACTTTTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACAGTCTCTTCT
VH v4:
Figure BDA0002297146210000214
核酸序列
CAGGTTCAGCTGCAAGAGTCTGGACCTGGCCTGGTCAAGCCTAGCGAGACACTGAGCCTGACCTGTACCGTGTCTGGCTTCAGCCTGACCAGC TACGGAATCCACTGGCTGAGACAGCCTCCAGGCAAAGGCCTGGAATGGATCGGAGTGATTTGGAGAGGCGGCAGCACCGACTACAACGCCAGC CTGAAGTCCAGAGTGACCATCAGCAAGGACAACAGCAAGAGCCAGGTGTCCCTGAAGCTGAGCAGCGTGACAGCCGCTGATACCGCCGTGTAC TACTGCGCCAAGGGCAAAGTGACCACCGGCTTCTACTTCGACTTTTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACAGTCTCTTCT
VH v5:
Figure BDA0002297146210000215
核酸序列
GAAGTGCAGCTGGTTCAGTCTGGCGCCGAGCTGAAGAAGCCTGGCGAGAGCCTGAAGATCAGCTGCAAGGTGTCCGGCTTCAGCCTGACCTCT TACGGCATCCACTGGCTGAGACAGATGCCTGGCAAAGGCCTGGAATGGATGGGAGTGATTTGGAGAGGCGGCAGCACCGACTACAACGCCAGC TTTCAGGGCCAAGTGACCATCAGCAAGGACAACAGCAAGAGCACCGTGTACCTGCAGTGGTCCAGCCTGAAGGCCAGCGACACAGCCATGTAC TACTGCGCCAAGGGCAAAGTGACAACCGGCTTCTACTTCGACTTCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACAGTCTCTTCT
VH v6:
Figure BDA0002297146210000216
核酸序列
CAGGTTCAGCTGGTGCAGTCTGGCAGCGAGCTGAAGAAACCTGGCGCCTCTGTGAAGGTGTCCTGCAAGGTGTCCGGCTTCAGCCTGACAAGC TACGGCATCCACTGGCTGAGACAGGCCCCTGGACAAGGCTTGGAATGGATGGGAGTGATTTGGAGAGGCGGCAGCACCGATTACAACGCCGGC TTCACAGGCAGATTCGTGATCAGCAAGGACAACAGCAAGAGCACCGTGTACCTGCAGATCTGTAGCCTGAAGGCCGAGGACACCGCCGTGTAC TACTGTGCCAAGGGCAAAGTGACCACCGGCTTCTACTTCGACTTTTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACAGTCTCTTCT
VH v7:
Figure BDA0002297146210000217
核酸序列
CAGGTTCAGCTGCAAGAGTCTGGACCTGGCCTGGTCAAGCCTAGCGAGACACTGAGCCTGACCTGTACCGTGTCTGGCTTCAGCCTGACCAGC TACGGAATCCACTGGatcAGACAGCCTCCAGGCAAAGGCCTGGAATGGATCGGAGTGATTTGGAGAGGCGGCAGCACCGACTACAACcccAGC CTGAAGTCCAGAGTGACCATCAGCAAGGACAACAGCAAGAGCCAGGTGTCCCTGAAGCTGAGCAGCGTGACAGCCGCTGATACCGCCGTGTAC TACTGCGCCAAGGGCAAAGTGACCACCGGCTTCTACTTCGACTTTTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACAGTCTCTTCT VH v8:
Figure BDA0002297146210000221
核酸序列
CAGGTTCAGCTGCAAGAGTCTGGACCTGGCCTGGTCAAGCCTAGCGAGACACTGAGCCTGACCTGTACCGTGTCTGGCTTCAGCCTGACCAGC TACGGAATCCACTGGCTGAGACAGCCTCCAGGCAAAGGCCTGGAATGGATCGGAGTGATTTGGAGAGGCGGCAGCACCGACTACAACcccAGC CTGAAGTCCAGAGTGACCATCAGCAAGGACaccAGCAAGAGCCAGGTGTCCCTGAAGCTGAGCAGCGTGACAGCCGCTGATACCGCCGTGTAC TACTGCGCCAAGGGCAAAGTGACCACCGGCTTCTACTTCGACTTTTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACAGTCTCTTCT VH v9:
Figure BDA0002297146210000222
核酸序列
CAGGTTCAGCTGCAAGAGTCTGGACCTGGCCTGGTCAAGCCTAGCGAGACACTGAGCCTGACCTGTACCGTGTCTGGCTTCAGCCTGACCAGC TACGGAATCCACTGGatcAGACAGCCTCCAGGCAAAGGCCTGGAATGGATCGGAGTGATTTGGAGAGGCGGCAGCACCGACTACAACcccAGC CTGAAGTCCAGAGTGACCATCAGCAAGGACaccAGCAAGAGCCAGGTGTCCCTGAAGCTGAGCAGCGTGACAGCCGCTGATACCGCCGTGTAC TACTGCGCCagaGGCAAAGTGACCACCGGCTTCTACTTCGACTTTTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACAGTCTCTTCT VH v10:
Figure BDA0002297146210000223
核酸序列
CAGGTTCAGCTGCAAGAGTCTGGACCTGGCCTGGTCAAGCCTAGCGAGACACTGAGCCTGACCTGTACCGTGTCTGGCTTCAGCCTGACCAGC TACGGAATCCACTGGatcAGACAGCCTCCAGGCAAAGGCCTGGAATGGATCGGAGTGATTTGGgctGGCGGCAGCACCGACTACAACcccAGC CTGAAGTCCAGAGTGACCATCAGCAAGGACaccAGCAAGAGCCAGGTGTCCCTGAAGCTGAGCAGCGTGACAGCCGCTGATACCGCCGTGTAC TACTGCGCCagaGGCAAAGTGACCACCGGCTTCTACTTCGACTTTTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACAGTCTCTTCT VH v11:
Figure BDA0002297146210000224
核酸序列
CAGGTTCAGCTGCAAGAGTCTGGACCTGGCCTGGTCAAGCCTAGCGAGACACTGAGCCTGACCTGTACCGTGTCTGGCTTCAGCCTGACCAGC TACGGAATCCACTGGatcAGACAGCCTCCAGGCAAAGGCCTGGAATGGATCGGAGTGATTTGGAGAGGCGGCAGCACCGACTACAACcccAGC CTGcAGTCCAGAGTGACCATCAGCAAGGACaccAGCAAGAGCCAGGTGTCCCTGAAGCTGAGCAGCGTGACAGCCGCTGATACCGCCGTGTAC TACTGCGCCagaGGCAAAGTGACCACCGGCTTCTACTTCGACTTTTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACAGTCTCTTCT VK v1:
Figure BDA0002297146210000225
核酸序列
GACATCCAGATGACACAGAGCCCTAGCAGCCTGTCTGCCAGCGTGGGAGACAGAGTGACCATCACCTGTAGAGCCAGCGAGGACATCTACAAC AGACTCGTGTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCTCCCAAGCTGCTGATTAGCGGAGTGACCAGCCTGGAAACAGGCGTGCCAAGCAGATTC AGCGGCTCTGGCTCTGGCAAGGACTACACCCTGACCATCTCTAGCCTGCAGCCTGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACTGGTCT ACCCCTTACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAG VK v2:
Figure BDA0002297146210000226
核酸序列
GACATCGTGATGACACAGAGCCCTCTGAGCCTGCCTGTGACACCTGGCGAACCTGCCAGCATCAGCTGTAGAGCCAGCGAGGACATCTACAAC AGACTCGTGTGGTATCTGCAGAAGCCCGGCCAGTCTCCTCAGCTGCTGATTAGCGGAGTGACCAGCCTGGAAACAGGCGTGCCAGACAGATTC AGCGGCTCTGGCTCTGGCAAGGACTACACCCTGAAGATCAGCAGAGTGGAAGCCGAGGACGTGGGCGTGTACTACTGCCAGCAGTACTGGTCT ACCCCTTACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAG VK v3:
Figure BDA0002297146210000227
核酸序列
GAGATCGTGATGACACAGAGCCCTCCAACACTGTCTCTGAGCCCTGGCGAGAGAGTGACCCTGAGCTGTAGAGCCAGCGAGGACATCTACAAC AGACTCGTGTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCTCCTAGACTGCTGATTAGCGGAGTGACCAGCCTGGAAACTAGCATCCCCGCCAGATTC AGCGGCTCTGGCTCTGGCAAGGACTACACCCTGACAATCAGCAGCCTGCAGCCTGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCCAGCAGTACTGGTCT ACCCCTTACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAG
VK v4:
Figure BDA0002297146210000231
核酸序列
GAGATCGTGATGACACAGAGCCCCGGCACACTGTCACTGTCTCCAGGCGAAAGAGCCACACTGAGCTGTAGAGCCAGCGAGGACATCTACAAC AGACTCGTGTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCTCCTAGACTGCTGATTAGCGGAGTGACCAGCCTGGAAACAGGCATCCCCGACAGATTC AGCGGCTCTGGCTCTGGCAAGGACTACACCCTGACCATCAGCAGACTGGAACCCGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCCAGCAGTACTGGTCT ACCCCTTACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAG
VK v5:
Figure BDA0002297146210000232
核酸序列
GACATCGTGATGACACAGAGCCCTGATAGCCTGGCCGTGTCTCTGGGAGAGAGAGCCACCATCAACTGCAAGGCCAGCGAGGACATCTACAAC AGACTCGTGTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAGCCTCCTAAGCTGCTGATTAGCGGAGTGACCAGCCTGGAAACAGGCGTGCCAGACAGATTC AGCGGCTCTGGCTCTGGCAAGGACTACACCCTGACAATCAGCTCCCTGCAGGCCGAGGATGTGGCCGTGTACTACTGCCAGCAGTACTGGTCT ACCCCTTACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAG
VK v7:
Figure BDA0002297146210000233
核酸序列
GAGATCGTGATGACACAGAGCCCTCCAACACTGTCTCTGAGCCCTGGCGAGAGAGTGACCCTGAGCTGTAGAGCCAGCGAGGACATCTACAAC AGACTCGTGTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCTCCTAGACTGCTGATTAGCGGAGTGACCAGCCTGGAAACTAGCATCCCCGCCAGATTC AGCGGCTCTGGCTCTGGCacaGACTACACCCTGACAATCAGCAGCCTGCAGCCTGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCCAGCAGTACTGGTCT ACCCCTTACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAG
VK v8:
Figure BDA0002297146210000234
核酸序列
GAGATCGTGATGACACAGAGCCCTCCAACACTGTCTCTGAGCCCTGGCGAGAGAGTGACCCTGAGCTGTAGAGCCAGCGAGGACATCTACAAC tacCTCGTGTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCTCCTAGACTGCTGATTAGCGGAGTGACCAGCCTGGAAACTAGCATCCCCGCCAGATTC AGCGGCTCTGGCTCTGGCacaGACTACACCCTGACAATCAGCAGCCTGCAGCCTGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCCAGCAGTACTGGTCT ACCCCTTACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAG
实施例6、不同人源化CD38抗体对肿瘤细胞Daudi的CDC杀伤
接种不同细胞至U型96孔板中，每孔加入不同浓度的抗体，放至CO2培养箱培养半小时；然后每孔加入50μl 补体混合液，置于CO2培养箱中培养2小时。然后每孔加入50μlCCK-8溶液，震荡混匀，继续培养3小时；选择 光吸收OD450，进行读板。结果如图7-1、7-2所示，在不同人源化CD38抗体中，人源化变体Ab031、Ab033对 Dauai细胞的最大杀伤率最高。
表2：不同人源化CD38抗体对肿瘤细胞Daudi的CDC杀伤
Figure BDA0002297146210000235
Figure BDA0002297146210000241
实施例7、人源化CD38抗体的亲和力测定
1)ELISA亲和力测定
96孔酶标板包被人CD38蛋白，4℃孵育过夜。然后弃去孔内溶液，用洗涤缓冲液洗3次，加入含有2％牛奶的 PBS溶液封闭60分钟。用洗涤缓冲液洗3次后100μL每孔加入不同稀释倍数的抗体，37℃孵育1小时，经洗涤缓 冲液冲洗三次后，用0.5％BSA以1：5000倍稀释HPR标记的山羊抗-人IgG Fc(goat anti-human IgG Fc)，室温孵 育1小时，经洗涤缓冲液冲洗3次后，加入100μL TMB底物溶液显色，37℃反应10分钟后，以50μL 2M的硫酸溶 液终止反应并在450nm处读出吸光度。结果如图8-1和表3所示，ELISA检测到人源化CD38抗体Ab031(EC50＝0.51nM)、Ab033(EC50＝4.24nM)高亲和力结合CD38。
表3：ELISA亲和力测定
Figure BDA0002297146210000242
2)Biacore亲和力测定
采用1:1单价结合模式，将0.5μg/ml的人源化变体捕获在protein A芯片的表面，捕获信号200RU左右，不同 浓度的人CD38重组蛋白作为分析物流过芯片表面，通过记录抗体结合、解离过程中的SPR信号变化，与Langmuir 1:1kinetics理论模型进行拟合，分析与模型的吻合度，并提供亲和力数据。如表4所示，Biacore检测到人源化抗体 Ab031亲和力为0.28nM、Ab033亲和力为1.43nM。
表4：Biacore亲和力测定
Figure BDA0002297146210000243
Figure BDA0002297146210000251
3)FACS细胞亲和力测定
取对数生长期的不同细胞，3％BSA封闭30分钟以5×104细胞/100μL铺U型96孔板，1100rpm离心3分钟， 弃上清，轻轻拍散细胞，每孔加入50μL梯度稀释的抗体(抗体浓度从30μg/mL起，3倍稀释5个梯度)，4℃孵育 1小时。孵育结束后，每孔加入180μL 0.5％BSA洗3次，加30μL/孔二抗Alexa Fluro 647抗人IgG(Jackson ImmunoResearch，货号：109-606-170)，4℃孵育45分钟。孵育结束后，每孔加入180μL 0.5％BSA洗3次，最后每 孔重悬于50μL PBS进行iQue(Intellicyt，USA)检测。如图8-2和表5所示，FACS检测到人源化抗体Ab031、Ab033高亲和力结合Daudi上表达的CD38分子；同时，人源化变体Ab031、Ab033也识别其他肿瘤细胞NALM-6、 Ramos.2G6.4C10和TALL-1上表达的CD38分子(图8-3、8-4、8-5)。
表5：FACS细胞亲和力测定
Figure BDA0002297146210000252
实施例8、CD38在不同肿瘤细胞上的表达量
FACS分析检测不同肿瘤细胞上CD38的表达水平，离心收集1*106个不同肿瘤细胞，加入3mL PBS洗涤一次； 封闭20分钟后，加入50μl稀释后的一抗溶液抗-人CD38 hIgG1-生物素(anti-human CD38 hIgG1-biotin)，冰上孵育 40分钟；洗涤两次，每孔各加入100μl稀释后的二抗溶液SA-PE(Jackson，货号：016110084)，冰上避光孵育30 分钟，洗涤两次，离心收集细胞；每孔加入200μl PI稀释液，轻轻吹打混匀，同时取一支标准品BD QusntibritePE tube (BD，货号：340495)，避光加入500μl 0.5％BSA/PBS溶液，置于冰上孵育，上机流式检测。结果如图9所示， Daudi和Ramos.2G6.4C10(ATCC CRL-1923)细胞上CD38高表达；RPMI-8226(ATCC CRM-CCL-155)、TALL-1 (上海斯信生物)和Raji(中国食品药品检定研究院)细胞上CD38中表达；在NCI-H929(南京科佰)、CCRF-CEM 和NALM-6(上海子实生物)细胞上检测到CD38低表达，而细胞MM.1S(ATCC CRL-2974)、MOLP-8和 WSU-DLCL-2(上海斯信生物)细胞上CD38表达微弱。
实施例9、人源化CD38抗体对不同肿瘤细胞的CDC杀伤
接种不同细胞至U型96孔板中，每孔加入不同浓度的抗体，放至CO2培养箱培养半小时；然后每孔加入50μl 补体混合液，置于CO2培养箱中培养2小时。然后每孔加入50μlCCK-8溶液，震荡混匀，继续培养3小时；选择 光吸收OD450，进行读板。结果如图10-1、10-2、10-3所示，人源化抗体Ab031、Ab033对Ramos.2G6.4C10细胞 最大杀伤为98％，对Daudi细胞最大杀伤为65％，对TALL-1细胞大杀伤为40％。
实施例10、人源化CD38抗体对不同肿瘤细胞的ADCC杀伤
接种不同细胞至U型96孔板中，每孔加入不同浓度的抗体，放至CO2培养箱培养半小时；然后每孔加入5×105个PBMC细胞，置于CO2培养箱中培养4小时。检测前30分钟，加入细胞裂解液，继续培养；离心收集上清至黑 色酶标板中，加入LDH检测底物，震荡混匀。10分钟后，加入终止液进行终止反应，震荡混匀；选择荧光，进行 读板，并计算杀伤率。杀伤率计算公式如下：
Figure BDA0002297146210000253
结果如图11-1、11-2、11-3、11-4、11-5、11-6、11-7、11-8所示，人源化抗体Ab031、Ab033对Ramos.2G6.4C10 细胞杀伤率为90％，对NALM-6细胞杀伤率为65％，对RPMI-8226细胞杀伤率为67％，对CRFF-CEM细胞杀伤率 为48％；而且对Daudi细胞杀伤率为62％，对TALL-1细胞杀伤率为40％，对MM.1S细胞杀伤率为20％，对NCI-H929 细胞杀伤率为48％，对Raji细胞杀伤率为75％。
实施例11、人源化CD38抗体对不同肿瘤细胞的ADCP杀伤
用1μM CFSE标记的Daudi细胞作为CD38+靶细胞，接种至96孔板中，加入梯度稀释的抗体，置于CO2培养 箱中培养，最后加入GM-CSF1诱导成熟的巨噬细胞，比例为巨噬细胞:Daudi＝1:4，CO2培养箱中孵育4小时；加入 抗人CD14 APC抗体稀释溶液，于冰上避光20分钟；流式细胞仪检测收集细胞，以单独巨噬细胞孔为对照，圈出 CD14单阳性细胞群，实验孔圈出CD14单阳性细胞及CD14和CSFE双阳性细胞群，统计两群细胞数量。结果如图 12-1、12-2、12-3、12-4、12-5所示，人源化CD38抗体Ab031、Ab033对CD38不同表达细胞Daudi、TALL-1、Ramos.2G6.4C10、Raji、NALM-6均有不同程度的ADCP吞噬作用。
实施例12、人源化CD38抗体对CD38酶活性抑制作用
将CD38重组蛋白与梯度稀释后的人源化CD38抗体Ab031、Ab0337混匀，室温下孵育15分钟；在不同时间 点加入NGD底物，混匀进行检测；结果如图13所示，嵌合抗体48H1-B11和人源化CD38抗体Ab031、Ab033均 对CD38酶活有明显的抑制作用。
实施例13、人源化CD38抗体诱导的细胞凋亡作用
接种2*105个Daudi细胞于24孔板中，37℃培养过夜；每孔加入100μl已稀释混合好的人源化抗体，置于CO2培养箱中继续培养；细胞诱导刺激24小时或者48小时后，收集细胞，加入100μl Annexin V-FITC孵育液，轻轻混 匀，再加入碘化丙啶染色液，轻轻混匀。室温避光孵育15分钟，随后流式细胞仪检测，Annexin V-FITC为绿色荧 光，阳性为早期及晚期凋亡细胞；PI为红色荧光，为晚期凋亡或死亡细胞。结果如图14所示，人源化CD38抗体 Ab031、Ab033均能检测到对Daudi细胞的凋亡作用。
实施例14、人源化CD38抗体诱导人红细胞裂解作用
取人红细胞铺板于96孔板中，并加入50μl梯度稀释后的不同浓度抗体(10μg/mL和1μg/mL)，再加入50μl稀 释的补体，以灭活补体作为对照，置于CO2培养箱中培养2小时，然后显微镜下观察细胞的状态。结果如图15所 示，在对照组和实验组中，人源化CD38抗体Ab031、Ab033均不引起红细胞的裂解。
实施例15、人源化CD38抗体在Daudi细胞株皮下异种移植NOD/SCID小鼠模型中的抗肿瘤作用
在含10％胎牛血清的RPMI1640培养液中培养Raji细胞。收集对数生长期的Raji细胞，PBS重悬至适合浓度 并与matrigel 1:1混合后用于NOD/SCID小鼠皮下肿瘤接种。雌性小鼠右侧皮下接种1×107Raji细胞，待肿瘤平均 体积为100mm3时，根据肿瘤大小随机分组。每组6只小鼠，治疗组的小鼠以10mg/kg的剂量每周尾静脉注射二次， 共给药两周，监控肿瘤体积。肿瘤体积计算方法为：肿瘤体积(mm3)＝1/2×(a×b2)(其中a表示长径，b表示短径)。
结果如图16所示，CD38抗体(3/10mg/kg，IP，D0，3)均明显抑制人B细胞淋巴瘤Daudi小鼠皮下移植瘤的 生产，引起肿瘤部分消退，其中CM313-1为人源化抗体Ab031，CM313-2为人源化抗体Ab033，CM313-3为 antibody-005(US20150231235A1)，CM313-4为38SB19(US20110293606A1)。
序列表
<110> 上海岺樾生物医药科技有限公司
<120> 药物组合物及其制备方法和应用
<130> MTI19042
<160> 270
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 114
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 1
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn His
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Gly Glu Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Leu Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Gly Phe Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser Val
<210> 2
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<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 2
Thr Asn His Gly Met Asn
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<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 3
Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Gly Glu Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
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<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
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Lys Gly Phe Val Tyr
1 5
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<212> DNA
<213> 小鼠(Mus musculus)
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tcctgcaagg cttctgggta tactttcaca aaccatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120
ccaggaaagg gcttaaagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gccaacatat 180
ggtgaagact tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240
ttgcagatca acaacctcaa aaatgaggac ctggctacat atttctgtgc aagaaagggg 300
tttgtttact ggggccaagg gactctggtc actgtctctg ta 342
<210> 6
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<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 6
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Met Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Ile Tyr
20 25 30
Gly Asn Ser Phe Ile Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Ile Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn
65 70 75 80
Pro Val Glu Ala Asp Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Asn
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Glu Asp Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
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<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
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Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Ile Tyr Gly Asn Ser Phe Ile Tyr
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
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Arg Ala Ser Ile Leu Glu Ser
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 9
Gln Gln Ile Asn Glu Asp Pro Phe Thr
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<212> DNA
<213> 小鼠(Mus musculus)
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acattgtgct gacccaatct ccagcttctt tggctgtgtc tctagggcag agggccacca 60
tgtcctgcag agccagtgaa agtgttgata tttatggcaa tagttttata tactggtacc 120
aacagaaacc aggacagcca cccaaactcc tcatctatcg tgcatccatc ctagaatctg 180
ggatccctgc caggttcagt ggcagtgggt ctaggacaga cttcaccctc accattaatc 240
ctgtggaggc tgatgatgtt gcaacctatt actgtcagca aattaatgaa gatccattca 300
cgttcggagg ggggaccaag ctggaaataa aa 332
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<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
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Gln Ala Tyr Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Ser Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asn Ile His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Ile
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Gly Tyr Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Val Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
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Met Gln Ile Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
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Ala Arg Arg Gly Ser Asp Tyr Asp Gly Gly Phe Ala Ser Trp Gly Gln
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Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
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<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
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Thr Ser Tyr Asn Ile His
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<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
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Tyr Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
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Val
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<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
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Arg Gly Ser Asp Tyr Asp Gly Gly Phe Ala Ser
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<212> DNA
<213> 小鼠(Mus musculus)
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cctggacagg gcctgaaatg gattggatat atctatcctg gaaatggtgg tactaactac 180
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tctgattacg acggggggtt tgcttcctgg ggccaaggga ctctggtcac tgtctctgca 360
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<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
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Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Asp Ile Tyr
20 25 30
Gly Asn Ser Phe Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Asp Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp
65 70 75 80
Pro Val Glu Ala Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn
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<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
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Arg Ala Ser Lys Ser Val Asp Ile Tyr Gly Asn Ser Phe Ile His
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<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
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Leu Ala Ser Asn Leu Asp Ser
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<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
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Gln Gln Asn Asn Glu Asp Pro Leu Thr
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<212> DNA
<213> 小鼠(Mus musculus)
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cagcagaaac caggacagtc acccaaactc ctcatctatc ttgcatccaa cctagattct 180
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<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
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Gln Leu Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln
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Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Phe
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Gly Val His Trp Ile Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
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Gly Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Met
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Ser Arg Leu Ser Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe
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Lys Met Asn Ser Leu Gln Ala Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
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Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
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<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
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Thr Ser Phe Gly Val His
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<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
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Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Met Ser
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<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
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<212> DNA
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 25
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<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 26
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Ser Ser Ser Phe Ser Val Ser Leu Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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Ser Gly Ala Thr Thr Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Leu Ser Ile Thr Ser Leu Gln Thr
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Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Trp Ser Thr Pro Tyr
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<213> 小鼠(Mus musculus)
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Lys Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg Leu Ala
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<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
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<213> 小鼠(Mus musculus)
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Gln Gln Phe Trp Ser Thr Pro Tyr Thr
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<213> 小鼠(Mus musculus)
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<211> 17
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 33
Glu Ile Ser Thr Gly Gly Thr Phe Thr Tyr Tyr Val Asp Thr Val Thr
1 5 10 15
Gly
<210> 34
<211> 9
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 34
Gly Tyr Arg Tyr Asp Ala Ala Asp Tyr
1 5
<210> 35
<211> 354
<212> DNA
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 35
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttagtgaagc ctggagggtc cctgaaactc 60
tcctgtgaag gctctggatt cactttcaac aactatgcca tgtcttgggt tcgccagtct 120
ccagagaaga ggctggagtg ggtcgcagag atttctactg gtggtacttt cacctactat 180
gtagacactg tgacgggccg attcaccatc tccagagaca atgccaagaa caccctgtac 240
ctggaaatga gtagtctgag gtctgaggac acggccaggt attattgtgc aagaggctat 300
aggtacgacg cggcggacta ctggggtcaa ggaatctcag tcaccgtctc ctca 354
<210> 36
<211> 106
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 36
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Ser Leu Thr Cys Arg Ala Ser Gln Glu Ile Ser Gly Tyr
20 25 30
Leu Ile Trp Leu Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Ile Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Thr Ser Thr Leu Asp Ser Gly Val Pro Lys Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Ser Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Asp Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Ala Asn Tyr Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 37
<211> 11
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 37
Arg Ala Ser Gln Glu Ile Ser Gly Tyr Leu Ile
1 5 10
<210> 38
<211> 7
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 38
Ala Thr Ser Thr Leu Asp Ser
1 5
<210> 39
<211> 8
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 39
Leu Gln Tyr Ala Asn Tyr Phe Thr
1 5
<210> 40
<211> 318
<212> DNA
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 40
gacatccaga tgacccagtc cccctcctcc ctctccgcct ccctcggcga gcgcgtctcc 60
ctcacctgcc gcgcctccca ggagatctcc ggctacctca tctggctcca gcagaagccc 120
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cgcttctccg gctcccgctc cggctccgac tacaccctca ccatctcctc cctcgagtcc 240
gaggacttcg ccgactacta ctgcctccag tacgccaact acttcacctt cggcgccggc 300
accaagctcg agctcaag 318
<210> 41
<211> 119
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 41
Gln Val Gln Leu Asn Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Leu Arg Gln Ser Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Val Gly Phe Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Gly Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Phe Cys Ala
85 90 95
Lys Ser Met Ile Thr Thr Gly Tyr Thr Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 42
<211> 6
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 42
Thr Ser Tyr Gly Val His
1 5
<210> 43
<211> 16
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 43
Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Val Gly Phe Met Ser
1 5 10 15
<210> 44
<211> 11
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 44
Ser Met Ile Thr Thr Gly Tyr Thr Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 45
<211> 357
<212> DNA
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 45
caggtgcagc tgaaccagtc aggacctggc ctagtgcagc cctcacagag cctgtccata 60
acctgcacag tctctggttt ctcattaact agctatggtg tacattggct tcgccagtct 120
gcaggaaagg gtctggagtg gctgggagtg atatggagag gtggaagcac agactacaat 180
gtaggtttca tgtccagact gaccattagt aaggacaatt ccaagagcca agttttcttt 240
aaaatgaaca gtctgcaagg tgatgacact gccatatact tctgtgccaa aagtatgatt 300
acgacgggct atactatgga ctactggggt caaggaacct cagtcaccgt ctcctca 357
<210> 46
<211> 107
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 46
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Ser Ser Ser Phe Ser Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Asn Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Gly Ser Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Leu Ser Ile Ile Ser Leu Gln Thr
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Trp Ser Thr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 47
<211> 11
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 47
Lys Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg Leu Ala
1 5 10
<210> 48
<211> 7
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 48
Gly Ser Thr Ser Leu Glu Thr
1 5
<210> 49
<211> 9
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 49
Gln Gln Phe Trp Ser Thr Pro Trp Thr
1 5
<210> 50
<211> 321
<212> DNA
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 50
gccatccaga tgacacaatc ttcatcctcc ttttctgtat ctctaggaga cagagtcacc 60
attacttgca aggcaagtga ggacatatat aatcggttag cttggtatca gcagaaatca 120
ggaaatgctc caaggctctt aatatctggt tcaaccagtt tggaaactgg ggttccttca 180
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gaagatgttg ctacttatta ctgtcaacag ttttggagta ctccgtggac gttcggtgga 300
ggcaccaagc tggaaataaa a 321
<210> 51
<211> 119
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 51
Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Met Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Pro Phe Met
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Ala Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Lys Ser Leu Ile Thr Thr Gly Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 52
<211> 6
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 52
Thr Ser Tyr Gly Val His
1 5
<210> 53
<211> 16
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 53
Val Met Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Pro Phe Met Ser
1 5 10 15
<210> 54
<211> 11
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 54
Ser Leu Ile Thr Thr Gly Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 55
<211> 357
<212> DNA
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 55
caggtccagc tgaagcagtc aggacctggc ctagtgcagc cctcacagag cctgtccata 60
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<210> 56
<211> 107
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 56
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Ser Ser Ser Phe Ser Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Leu Ser Ile Thr Ser Leu Gln Thr
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Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Ser Asn Pro Tyr
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 57
<211> 11
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 57
Lys Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg Leu Ala
1 5 10
<210> 58
<211> 7
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 58
Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 59
Gln Gln Tyr Trp Ser Asn Pro Tyr Thr
1 5
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<211> 321
<212> DNA
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 60
gacatccaga tgacacaatc ttcatcctcc ttttctgtat ctctaggaga cagagtcacc 60
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<210> 61
<211> 120
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 61
Gln Ala Tyr Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Ser Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Val Tyr Pro Gly Asn Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Ile Ser Ser Leu Thr Ser Glu Glu Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Pro Glu Ser Ser Phe His Pro Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ala Pro
115 120
<210> 62
<211> 6
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 62
Ser Ser Tyr Asn Met His
1 5
<210> 63
<211> 17
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 63
Tyr Val Tyr Pro Gly Asn Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 64
<211> 11
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 64
Pro Glu Ser Ser Phe His Pro Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 65
<211> 360
<212> DNA
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 65
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tcctgcaagg cttctggcta cacattttcc agttacaata tgcactgggt aaagcagaca 120
cctggacagg gcctggaatg gattggatat gtttatcctg gaaatggtgg tacgaactac 180
aatcagaagt tcaagggcaa ggccacattg actgcagaca catcctccag cacagcctac 240
atgcagatca gcagcctgac atctgaagag tctgcggtct atttctgtgc aagaccagag 300
agtagtttcc acccctggtt tgcttactgg ggccaaggga ctctggtcac tgtcgcgcca 360
<210> 66
<211> 111
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 66
Asn Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asn Ile Tyr
20 25 30
Gly Asn Ile Phe Met Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Gly Phe Thr Leu Thr Ile Asp
65 70 75 80
Pro Val Glu Ala Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Ala
85 90 95
Lys Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 67
<211> 15
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 67
Arg Ala Ser Glu Ser Val Asn Ile Tyr Gly Asn Ile Phe Met Tyr
1 5 10 15
<210> 68
<211> 7
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 68
Leu Ala Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 69
<211> 9
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 69
Gln Gln Asn Ala Lys Asp Pro Trp Thr
1 5
<210> 70
<211> 333
<212> DNA
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 70
aacattgtgc tgacccaatc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc 60
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<210> 71
<211> 119
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 71
Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
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Gly Val Met Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Pro Phe Met
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Ala Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
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Lys Ser Leu Ile Thr Thr Gly Tyr Ala Met Asp Phe Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 72
<211> 6
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 72
Thr Ser Tyr Gly Ile His
1 5
<210> 73
<211> 16
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 73
Val Met Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Pro Phe Met Ser
1 5 10 15
<210> 74
<211> 11
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 74
Ser Leu Ile Thr Thr Gly Tyr Ala Met Asp Phe
1 5 10
<210> 75
<211> 357
<212> DNA
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 75
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<210> 76
<211> 107
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 76
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Ser Ser Ser Phe Ser Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Leu Ser Ile Thr Ser Leu Gln Thr
65 70 75 80
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<211> 11
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 77
Lys Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg Leu Ala
1 5 10
<210> 78
<211> 7
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 78
Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 79
Gln Gln Tyr Trp Ser Asn Pro Tyr Thr
1 5
<210> 80
<211> 321
<212> DNA
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 80
gacatccaga tgacacaatc ttcatcctcc ttttctgtat ctctaggaga cagagtcacc 60
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<210> 81
<211> 119
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 81
Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Ser Pro Val Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
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Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
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Gly Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Val Phe Met
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Ser Arg Leu Ser Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe
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100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 82
<211> 6
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 82
Thr Ser Tyr Gly Val His
1 5
<210> 83
<211> 16
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 83
Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Val Phe Met Ser
1 5 10 15
<210> 84
<211> 11
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 84
Ser Leu Val Thr Thr Gly Tyr Thr Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 85
<211> 357
<212> DNA
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 85
caggtccagc tgaagcagtc aggacctagc ccagtgcagc cctcacagag cctgtccata 60
acctgcacag tctctggttt ctcattaacg agctatgggg tacactgggt tcgccagtct 120
ccaggaaagg gtctggagtg gctgggagtg atatggagag gtggaagtac agactacaat 180
gcagttttca tgtccagact gagcatcacc aaggacaact ccaagagcca agttttcttt 240
aaaatgaaca gtctgcaaac tgatgacact gccatatact actgtgccaa aagtcttgtt 300
actacgggct atactatgga ctactggggt caaggaacct cagtcaccgt ctcctca 357
<210> 86
<211> 107
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 86
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Ser Ser Ser Phe Ser Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Asn Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Gly Thr Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Leu Ser Ile Thr Ser Leu Gln Thr
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Ser Ile Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 87
<211> 11
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 87
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1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 88
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<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 89
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<211> 321
<212> DNA
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<213> 小鼠(Mus musculus)
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<400> 134
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<400> 135
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<211> 107
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<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 136
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 137
<211> 11
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 137
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1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 138
Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr
1 5
<210> 139
<211> 9
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 139
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<213> 小鼠(Mus musculus)
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agattcagtg gcagtggctc tggaaaggat tacactctca gcattaccag tcttcagact 240
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<211> 117
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<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 141
Asp Val His Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Arg Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
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<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 142
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<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 143
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<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 144
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1 5
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<212> DNA
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 145
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tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt agctttggaa tgcactgggt tcgtcaggct 120
ccagagaggg ggctggagtg ggtcgcatat atcagtggtg acagtaatac catctactat 180
acagacacag tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca atcccaagaa caccctgttc 240
ctgcaaatga ccagtctaag gtctgaggac acggccatgt attactgtgc aaaatcgttc 300
gactatgcta tggactactg gggtcaggga acctcagtca ccgtctcctc a 351
<210> 146
<211> 113
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 146
Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Thr Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ala Leu Thr
65 70 75 80
Ile Asn Thr Val Lys Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Thr Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 147
<211> 17
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 147
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Thr Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 148
<211> 7
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 148
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
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<211> 12
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 149
Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Thr Tyr Pro Tyr Thr
1 5 10
<210> 150
<211> 339
<212> DNA
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 150
gacattgtga tgtcacagtc tccatcctcc ctagctgtgt cagttggaga gaaggttact 60
ttgagctgca agtccagtca gagcctttta tatagtacca atcaaaagaa ctacttggcc 120
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atcaatactg tgaaggctga agacctggca gtttattact gtcagcaata ttatacctat 300
ccgtacacgt tcggaggggg gaccaagctg gaaataaaa 339
<210> 151
<211> 119
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 151
Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile His Trp Leu Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Met
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Ala Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Lys Met Arg Val Thr Thr Gly Phe Thr Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 6
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 152
Thr Ser Tyr Gly Ile His
1 5
<210> 153
<211> 16
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 153
Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Met Ser
1 5 10 15
<210> 154
<211> 11
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 154
Met Arg Val Thr Thr Gly Phe Thr Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 155
<211> 357
<212> DNA
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 155
caggtccagc tgaagcagtc aggacctggc ctagtgcagc cctcacagag cctgtccata 60
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gcagctttca tgtccagact gagcatcacc aaggacaact ccaagagcca agttttcttt 240
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acgacggggt ttactatgga ctactggggt caaggaacct cagtcaccgt ctcctca 357
<210> 156
<211> 107
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 156
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Ser Ser Ser Phe Ser Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Leu Ser Ile Thr Ser Leu Gln Thr
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Ser Asn Pro Tyr
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
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<211> 11
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 157
Lys Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg Leu Ala
1 5 10
<210> 158
<211> 7
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 158
Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 159
Gln Gln Tyr Trp Ser Asn Pro Tyr Thr
1 5
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<212> DNA
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 160
gacatccaga tgacacaatc ttcatcctcc ttttctgtat ctctaggaga cagagtcacc 60
attacttgca aggcaagtga ggacatatat aatcggttag cctggtatca gcagaaacca 120
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agattcagtg gcagtggatc tggaaaggat tacactctca gcattaccag tcttcagact 240
gaagatgttg ctacttatta ctgtcaacag tattggagta atccgtacac gttcggaggg 300
gggaccaagc tggaaataaa a 321
<210> 161
<211> 118
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 161
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Glu Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Val Tyr
20 25 30
Asn Ile Asn Trp Val Lys Gln Ser Asn Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Asp Pro Tyr Phe Gly Gly Thr Ile Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Lys Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
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Glu Arg Ser Arg Gly Thr Trp Arg Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ala
115
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Thr Val Tyr Asn Ile Asn
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<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 163
Asn Ile Asp Pro Tyr Phe Gly Gly Thr Ile Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
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<210> 164
<211> 9
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 164
Ser Arg Gly Thr Trp Arg Phe Ala Tyr
1 5
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<212> DNA
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 165
caggtccagc tgcagcagtc tggacctgag ttggagaagc ctggcgcttc agtgaagata 60
tcctgcaagg cttctggtta ctcattcact gtctacaaca taaactgggt gaaacagagc 120
aatggaaaga gccttgagtg gattggaaat attgatcctt actttggtgg tactatttac 180
aaccagaaat tcaaggacaa ggccacattg actgtcgaca aatcctccag cacagcctac 240
atggagctca agagcctgac atctgaggac tctgcagtct attactgtga aagatcgagg 300
gggacgtgga ggtttgctta ctggggccaa gggactctgg tcactgtctc tgca 354
<210> 166
<211> 107
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 166
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Ser Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Thr Val Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Asn
20 25 30
Ile Gly Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Phe Lys Gly Leu Ile
35 40 45
Tyr His Gly Ala Thr Leu Glu Asp Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ala Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Asp Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Asp Tyr Tyr Cys Val Gln Tyr Ala Gln Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<211> 11
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 167
His Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Asn Ile Gly
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 168
His Gly Ala Thr Leu Glu Asp
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 169
Val Gln Tyr Ala Gln Phe Pro Tyr Thr
1 5
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<211> 321
<212> DNA
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 170
gacattgtga tgacccagtc tccatcctcc atgtctgtat ctctgggaga cacagtcacc 60
atcacttgcc atgcaagtca gggcattagc agtaatatag ggtggttgca gcagaaacca 120
gggaaatcat ttaagggcct gatctatcat ggagccacct tggaagatgg aattccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tggagcagat tattctctca ccatcagcag cctggactct 240
gaagattttg cagactatta ctgcgtacag tatgctcagt ttccgtacac gttcggaggg 300
gggaccaagc tggaaatcaa a 321
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<211> 119
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 171
Glu Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Met Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile His Trp Leu Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Met
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Gly Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
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100 105 110
Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
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<211> 6
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 172
Thr Ser Tyr Gly Ile His
1 5
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<211> 16
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 173
Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Met Ser
1 5 10 15
<210> 174
<211> 11
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 174
Gly Lys Val Thr Thr Gly Phe Tyr Phe Asp Phe
1 5 10
<210> 175
<211> 357
<212> DNA
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 175
gaggtgcagc tgaagcagtc aggacctggc ctaatgcagc cctcacagag cctgtccata 60
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gcagctttca tgtccagact gagcatcacc aaggacaact ccaagagcca agttttcttt 240
aaaatgaaca gtctgcaagg tgatgacact gccatatact actgtgccaa agggaaggtt 300
acgacggggt tctactttga cttctggggc caaggcacca ctctcacagt ctcctca 357
<210> 176
<211> 107
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 176
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Ser Ser Ser Phe Ser Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg
20 25 30
Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ala Pro Gly Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Gly Val Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Thr Ser Leu Gln Thr
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Ser Thr Pro Tyr
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<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 177
Lys Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg Leu Val
1 5 10
<210> 178
<211> 7
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 178
Gly Val Thr Ser Leu Glu Thr
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 179
Gln Gln Tyr Trp Ser Thr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 180
<211> 321
<212> DNA
<213> 小鼠(Mus musculus)
<400> 180
gacatccaga tgacacaatc ttcatcctcc ttttctgtat ctctaggaga cagagtcacc 60
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<213> 智人(Homo sapiens)
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile His Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Lys Phe Gln
50 55 60
Gly Arg Val Thr Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Thr Val Tyr Met
65 70 75 80
Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Lys Gly Lys Val Thr Thr Gly Phe Tyr Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 182
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 182
Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr Gly Ile His
1 5 10
<210> 183
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 183
Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Lys Phe Gln Gly
1 5 10 15
<210> 184
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 184
Gly Lys Val Thr Thr Gly Phe Tyr Phe Asp Phe
1 5 10
<210> 185
<211> 357
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 185
caggttcagc tggttcagtc tggcgccgag ctgaagaaac ctggcagctc tgtgaaggtg 60
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<211> 119
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 186
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile His Trp Leu Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Ala Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Val Leu
65 70 75 80
Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Lys Gly Lys Val Thr Thr Gly Phe Tyr Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 187
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 187
Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr Gly Ile His
1 5 10
<210> 188
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 188
Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 189
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 189
Gly Lys Val Thr Thr Gly Phe Tyr Phe Asp Phe
1 5 10
<210> 190
<211> 357
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 190
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gccagcctga agtccagact gaccatcagc aaggacaaca gcaagagcca ggtggtgctg 240
accatgacca acatggaccc tgtggacacc gccacctact actgcgctaa gggcaaagtg 300
accaccggct tctacttcga cttttggggc cagggcaccc tggtcacagt ctcttct 357
<210> 191
<211> 119
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 191
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile His Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Lys Gly Lys Val Thr Thr Gly Phe Tyr Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 192
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 192
Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr Gly Ile His
1 5 10
<210> 193
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 193
Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 194
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 194
Gly Lys Val Thr Thr Gly Phe Tyr Phe Asp Phe
1 5 10
<210> 195
<211> 357
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 195
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gcctctgtga agggcagatt caccatcagc aaggacaaca gcaagagcac cgtgtacctg 240
cagatgaaca gcctgagagc cgaggacacc gccgtgtact actgtgccaa gggcaaagtg 300
accaccggct tctacttcga cttttggggc cagggcaccc tggtcacagt ctcttct 357
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<211> 119
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 196
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile His Trp Leu Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ser Leu Lys
50 55 60
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85 90 95
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100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 197
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 197
Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr Gly Ile His
1 5 10
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<211> 16
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 198
Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 199
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 199
Gly Lys Val Thr Thr Gly Phe Tyr Phe Asp Phe
1 5 10
<210> 200
<211> 357
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 200
caggttcagc tgcaagagtc tggacctggc ctggtcaagc ctagcgagac actgagcctg 60
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 201
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1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
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Gly Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ser Phe Gln
50 55 60
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<213> 智人(Homo sapiens)
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1 5 10
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<210> 204
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
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<400> 205
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 206
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile His Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Gly Phe Thr
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Gln Ile Cys Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 208
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<400> 209
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<213> 智人(Homo sapiens)
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Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
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Gly Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
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Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr Gly Ile His
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Gly Lys Val Thr Thr Gly Phe Tyr Phe Asp Phe
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 216
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
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Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr Gly Ile His
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<400> 219
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<400> 221
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
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<400> 226
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<400> 229
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<213> 智人(Homo sapiens)
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115
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<400> 236
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
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<400> 239
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 241
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<212> DNA
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<400> 245
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<211> 107
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 246
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Pro Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 247
Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg Leu Val
1 5 10
<210> 248
<211> 7
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 248
Gly Val Thr Ser Leu Glu Thr
1 5
<210> 249
<211> 9
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 249
Gln Gln Tyr Trp Ser Thr Pro Tyr Thr
1 5
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<211> 321
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 250
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ggcaccaagg tggaaatcaa g 321
<210> 251
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 251
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
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<213> 智人(Homo sapiens)
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1 5 10
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 253
Gly Val Thr Ser Leu Glu Thr
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 254
Gln Gln Tyr Trp Ser Thr Pro Tyr Thr
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<212> DNA
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<400> 255
gagatcgtga tgacacagag ccccggcaca ctgtcactgt ctccaggcga aagagccaca 60
ctgagctgta gagccagcga ggacatctac aacagactcg tgtggtatca gcagaagccc 120
ggccaggctc ctagactgct gattagcgga gtgaccagcc tggaaacagg catccccgac 180
agattcagcg gctctggctc tggcaaggac tacaccctga ccatcagcag actggaaccc 240
gaggacttcg ccgtgtacta ctgccagcag tactggtcta ccccttacac cttcggccag 300
ggcaccaagg tggaaatcaa g 321
<210> 256
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 256
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg
20 25 30
Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Gly Val Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Ser Thr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 257
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 257
Lys Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg Leu Val
1 5 10
<210> 258
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 258
Gly Val Thr Ser Leu Glu Thr
1 5
<210> 259
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 259
Gln Gln Tyr Trp Ser Thr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 260
<211> 321
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 260
gacatcgtga tgacacagag ccctgatagc ctggccgtgt ctctgggaga gagagccacc 60
atcaactgca aggccagcga ggacatctac aacagactcg tgtggtatca gcagaagccc 120
ggccagcctc ctaagctgct gattagcgga gtgaccagcc tggaaacagg cgtgccagac 180
agattcagcg gctctggctc tggcaaggac tacaccctga caatcagctc cctgcaggcc 240
gaggatgtgg ccgtgtacta ctgccagcag tactggtcta ccccttacac cttcggccag 300
ggcaccaagg tggaaatcaa g 321
<210> 261
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 261
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Pro Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg
20 25 30
Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Gly Val Thr Ser Leu Glu Thr Ser Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Ser Thr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 262
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 262
Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg Leu Val
1 5 10
<210> 263
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 263
Gly Val Thr Ser Leu Glu Thr
1 5
<210> 264
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 264
Gln Gln Tyr Trp Ser Thr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 265
<211> 321
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 265
gagatcgtga tgacacagag ccctccaaca ctgtctctga gccctggcga gagagtgacc 60
ctgagctgta gagccagcga ggacatctac aacagactcg tgtggtatca gcagaagccc 120
ggccaggctc ctagactgct gattagcgga gtgaccagcc tggaaactag catccccgcc 180
agattcagcg gctctggctc tggcacagac tacaccctga caatcagcag cctgcagcct 240
gaggacttcg ccgtgtacta ctgccagcag tactggtcta ccccttacac cttcggccag 300
ggcaccaagg tggaaatcaa g 321
<210> 266
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 266
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Pro Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Tyr
20 25 30
Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Gly Val Thr Ser Leu Glu Thr Ser Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Ser Thr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 267
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 267
Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Tyr Leu Val
1 5 10
<210> 268
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 268
Gly Val Thr Ser Leu Glu Thr
1 5
<210> 269
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 269
Gln Gln Tyr Trp Ser Thr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 270
<211> 321
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 270
gagatcgtga tgacacagag ccctccaaca ctgtctctga gccctggcga gagagtgacc 60
ctgagctgta gagccagcga ggacatctac aactacctcg tgtggtatca gcagaagccc 120
ggccaggctc ctagactgct gattagcgga gtgaccagcc tggaaactag catccccgcc 180
agattcagcg gctctggctc tggcacagac tacaccctga caatcagcag cctgcagcct 240
gaggacttcg ccgtgtacta ctgccagcag tactggtcta ccccttacac cttcggccag 300
ggcaccaagg tggaaatcaa g 321

Claims (12)

1.一种结合CD38的抗体或其抗原结合部分，其包含选自氨基酸序列SEQ ID NO:2-4、12-14、22-24、32-34、42-44、52-54、62-64、72-74、82-84、92-94、102-144、112-114、122-124、132-34、142-144、152-154、162-164、172-174、182-184、187-189、192-194、197-199、202-204、207-209、212-214、217-219、222-224、227-229、232-234或其任何变体的重链CDR，和/或选自氨基酸序列SEQ ID NO:7-9、17-19、27-29、37-39、47-49、57-59、67-69、77-79、87-89、97-99、107-109、117-119、127-129、137-139、147-149、157-159、167-169、177-179、237-239、242-244、247-249、252-254、257-259、262-264、267-269或任何变体的轻链CDR。
2.根据权利要求1的抗体或其抗原结合部分，其包含选自氨基酸序列SEQ ID NO:2、12、22、32、42、52、62、72、82、92、102、112、122、132、142、152、162、172、182、187、192、197、202、207、212、217、222、227、232或其任何变体的重链CDR1，选自氨基酸序列SEQ ID NO:3、13、23、33、43、53、63、73、83、93、103、113、123、133、143、153、163、173、183、188、193、198、203、208、213、218、223、228、233或其任何变体的重链CDR2，选自氨基酸序列SEQ ID NO:4、14、24、34、44、54、64、74、84、94、104、114、124、134、144、154、164、174、184、189、194、199、204、209、214、219、224、229、234或其任何变体的重链CDR3；和/或选自氨基酸序列SEQ ID NO:7、17、27、37、47、57、67、77、87、97、107、117、127、137、147、157、167、177、237、242、247、252、257、262、267或其任何变体的轻链CDR1，选自氨基酸序列SEQ ID NO:8、18、28、38、48、58、68、78、88、98、108、118、128、138、148、158、168、178、238、243、248、253、258、263、268或其任何变体的轻链CDR2，选自氨基酸序列SEQ ID NO:9、19、29、39、49、59、69、79、89、99、109、119、129、139、149、159、169、179、239、244、249、254、259、264、269或其任何变体的轻链CDR3。
3.根据前一方面的抗体或其抗原结合部分，其包含选自下列的重链和轻链的CDR组合：
(1)分别包含SEQ ID NO:2-4的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:7-9的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(2分别包含SEQ ID NO:2-4的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:7-9的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(3)分别包含SEQ ID NO:12-14的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ IDNO:17-19的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(4)分别包含SEQ ID NO:22-24的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ IDNO:27-29的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(5)分别包含SEQ ID NO:32-34的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ IDNO:37-39的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(6)分别包含SEQ ID NO:42-44的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ IDNO:47-49的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(7)分别包含SEQ ID NO:52-54的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ IDNO:57-59的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(8)分别包含SEQ ID NO:62-64的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ IDNO:67-69的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(9)分别包含SEQ ID NO:72-74的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ IDNO:77-79的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(10)分别包含SEQ ID NO:82-84的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ IDNO:87-89的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(11)分别包含SEQ ID NO:92-94的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ IDNO:97-99的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(12)分别包含SEQ ID NO:102-104的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:107-109的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(13)分别包含SEQ ID NO:112-114的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:117-119的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(14)分别包含SEQ ID NO:122-124的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:127-129的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(15)分别包含SEQ ID NO:132-134的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:137-139的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(16)分别包含SEQ ID NO:142-144的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:147-149的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(17)分别包含SEQ ID NO:152-154的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:157-159的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(18)分别包含SEQ ID NO:162-164的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:167-169的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(19)分别包含SEQ ID NO:172-174的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:177-179的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(20)分别包含SEQ ID NO:182-184的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:237-239的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(21)分别包含SEQ ID NO:182-184的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:242-244的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(22)分别包含SEQ ID NO:182-184的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:247-249的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(23)分别包含SEQ ID NO:182-184的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:252-254的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(24)分别包含SEQ ID NO:182-184的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:257-259的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(25)分别包含SEQ ID NO:187-189的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:237-239的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(26)分别包含SEQ ID NO:187-189的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:242-244的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(27)分别包含SEQ ID NO:187-189的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:247-249的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(28)分别包含SEQ ID NO:187-189的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:252-254的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(29)分别包含SEQ ID NO:187-189的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:257-259的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(30)分别包含SEQ ID NO:192-194的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:237-239的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(31)分别包含SEQ ID NO:192-194的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:242-244的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(32)分别包含SEQ ID NO:192-194的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:247-249的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(33)分别包含SEQ ID NO:192-194的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:252-254的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(34)分别包含SEQ ID NO:192-194的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:257-259的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(35)分别包含SEQ ID NO:197-199的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:237-239的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(36)分别包含SEQ ID NO:197-199的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:242-244的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(37)分别包含SEQ ID NO:197-199的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:247-249的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(38)分别包含SEQ ID NO:197-199的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:252-254的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(39)分别包含SEQ ID NO:197-199的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:257-259的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(40)分别包含SEQ ID NO:202-204的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:237-239的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(41)分别包含SEQ ID NO:202-204的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:242-244的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(42)分别包含SEQ ID NO:202-204的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:247-249的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(43)分别包含SEQ ID NO:202-204的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:252-254的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(44)分别包含SEQ ID NO:202-204的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:257-259的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(45)分别包含SEQ ID NO:207-209的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:237-239的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(46)分别包含SEQ ID NO:207-209的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:242-244的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(47)分别包含SEQ ID NO:207-209的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:247-249的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(48)分别包含SEQ ID NO:207-209的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:252-254的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(49)分别包含SEQ ID NO:207-209的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:257-259的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(50)分别包含SEQ ID NO:212-214的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:262-264的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(51)分别包含SEQ ID NO:212-214的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:267-269的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(52)分别包含SEQ ID NO:217-219的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:262-264的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(53)分别包含SEQ ID NO:217-219的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:267-269的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(54)分别包含SEQ ID NO:222-224的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:262-264的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(55)分别包含SEQ ID NO:222-224的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:267-269的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(56)分别包含SEQ ID NO:227-229的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:262-264的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(57)分别包含SEQ ID NO:227-229的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:267-269的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(58)分别包含SEQ ID NO:232-234的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:262-264的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(59)分别包含SEQ ID NO:232-234的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:267-269的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列。
4.根据权利要求1或2的抗体或其抗原结合部分，其包含选自氨基酸序列SEQ ID NO:1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171、181、186、191、196、201、206、211、216、221、226、231或其任何变体的重链可变区，和/或选自氨基酸序列SEQ IDNO:6、16、26、36、46、56、66、76、86、96、106、116、126、136、146、156、166、176、236、241、246、251、256、261、266或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:6或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:11或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:16或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:21或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:26或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:31或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:36或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:46或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:51或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:56或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:61或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:66或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:71或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:76或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:81或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:86或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:91或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:96或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:101或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:106或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:111或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:116或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:121或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:126或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:131或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:136或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:141或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:146或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:151或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:156或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:161或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:166或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:171或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:176或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:181或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:236或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:181或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:241或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:181或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:246或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:181或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:251或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:181或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:256或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:186或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:236或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:186或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:241或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:186或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:246或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:186或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:251或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:186或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:256或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:191或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:236或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:191或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:241或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:191或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:246或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:191或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:251或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:191或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:256或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:196或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:236或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:196或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:241或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:196或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:246或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:196或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:251或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:196或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:256或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:201或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:236或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:201或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:241或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:201或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:246或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:201或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:251或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:201或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:256或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:206或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:236或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:206或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:241或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:206或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:246或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:206或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:251或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:206或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:256或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:211或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:261或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:211或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:266或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:216或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:261或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:216或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:266或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:221或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:261或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:221或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:266或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:226或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:261或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:226或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:266或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:231或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:261或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:231或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO:266或其任何变体的轻链可变区。
5.一种双特异性或多特异性分子，其包含权利要求1-4任一项所述的结合CD38的抗体或其抗原结合部分。
6.根据权利要求1-4任一项所述的抗体或其抗原结合部分或权利要求5所述的双特异性或多特异性分子，所述抗体或其抗原结合部分是人源化的。
7.编码根据前述任一方面的抗体或其抗原结合部分或双特异性或多特异性分子的核酸分子；优选地，所述核酸分子包含选自SEQ ID NO:5、15、25、35、45、55、65、75、85、95、105、115、125、135、145、155、165、175、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235或其任何变体的抗体重链核酸序列，和/或选自SEQ ID NO:10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、240、245、250、255、260、265、270或其任何变体的抗体轻链核酸序列。
8.含有权利要求7所述核酸的载体。
9.含有权利要求7所述的核酸或权利要求8所述载体的细胞。
10.一种组合物，其包含权利要求1-4任一项所述的抗体或其抗原结合部分、权利要求5所述的双特异性或多特异性分子、权利要求6所述的抗体或其抗原结合部分或双特异性或多特异性分子、权利要求7所述的核酸、权利要求8所述的载体和/或权利要求9所述的细胞。
11.一种试剂盒，其包含权利要求1-4任一项所述的抗体或其抗原结合部分、权利要求5所述的双特异性或多特异性分子、权利要求6所述的抗体或其抗原结合部分或双特异性或多特异性分子、权利要求7所述的核酸分子、权利要求8所述的载体、权利要求9所述的细胞和/或权利要求10所述的组合物。
12.权利要求1-4任一项所述的抗体或其抗原结合部分、权利要求5所述的双特异性或多特异性分子、权利要求6所述的抗体或其抗原结合部分或双特异性或多特异性分子、权利要求7所述的核酸分子、权利要求8所述的载体、权利要求9所述的细胞和/或权利要求10所述的组合物在制备用于治疗CD38相关病症的药物或试剂盒中的用途，优选地，CD38相关病症选自肿瘤和自身免疫性疾病；优选地，所述肿瘤选自多发性骨髓瘤(MM)、NK/T细胞淋巴瘤、免疫球蛋白轻链淀粉样变性、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、T细胞急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病(AML)和急性淋巴细胞性白血病(ALL)；优选地，所述自身免疫性疾病选自类风湿性关节炎(RA)或系统性红斑狼疮(SLE)。
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