JP2024026820A - 医薬組成物、その製造方法及び用途 - Google Patents

医薬組成物、その製造方法及び用途 Download PDF

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Abstract

【課題】ＣＤ３８に対する抗体、その製造方法及び用途の提供。【解決手段】本発明は、ＣＤ３８タンパク質に結合する抗体又はその抗原結合部分、ならびにその製造方法及び用途に関する。当該抗体は、ヒトＣＤ３８に高い親和性で結合でき、ＣＤ３８酵素に対する阻害効果、種々の腫瘍細胞に対するＣＤＣ、ＡＤＣＣ及び／又はＡＤＣＰ殺傷活性、抗腫瘍機能を有する。また、当該抗体は、赤血球溶解を引き起さない。【選択図】図４－１

Description

本発明は、ＣＤ３８に対する抗体、その製造方法及び用途に関する。
ＣＤ３８は、細胞内にある２１個のアミノ酸残基が含まれるＮ－末端と、２１個のアミノ酸が含まれる膜貫通ドメインと、２５８個のアミノ酸残基からなる細胞外ドメインであるＣ末端とを有する、４６ｋＤａのＩＩ型膜貫通糖タンパク質である。ＣＤ３８は、ＣＤ３１又はヒアルロン酸との相互作用により、遊走及び受容体を介した接着を調節する役割を果たす。また、ＣＤ３８は、細胞外酵素活性を持ち、ヌクレオチド代謝物の生成に関与し、かつ細胞内カルシウム貯蔵の制御に役割を果たす。いくつかの正常組織、例えば、骨髄やリンパ系細胞、及びいくつかの非造血細胞では、ＣＤ３８が比較的に低いレベルで発現する。逆に、形質細胞 (plasma cell)及び多発性骨髄腫（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ、ＭＭ）や慢性リンパ性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ、ＣＬＬ）などを含むいくつかの悪性細胞では、ＣＤ３８は、通常に高いレベルで発現し、その発現量の差により、多発性骨髄腫細胞を標的治療する標的分子になる。
多発性骨髄腫は、骨髄に悪性細胞が蓄積し、モノクローナル免疫グロブリン（Ｍタンパク質）が産生することを特徴とする形質細胞癌である。近年、新たな治療法の導入により、患者の全生存率の中央値は大幅に向上するが、通常に１年以内に再発し、かつ薬剤耐性を発生する。ＣＤ３８を標的する抗体であるダラツムマブ（ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ）は、再発／難治性多発性骨髄腫の治療に用いられることが承認されており、臨床試験中のその他のモノクローナル抗体には、イサツキシマブ（ｉｓａｔｕｘｉｍａｂ）、ＭＯＲ２０２、ＴＡＫ－０７９などが含まれ、適応症として、再発／難治性多発性骨髄腫以外、新たに診断された多発性骨髄腫も含まれている。ＣＤ３８に対する抗体は、他の悪性腫瘍、例えば、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、免疫グロブリン軽鎖アミロイドーシスに対しても、優れた治療効果を示している。
関節リウマチ（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ、ＲＡ）は、自己免疫疾患であり、病変のある滑膜内で、多量のＢリンパ球が増殖している。フローサイトメトリーの結果によれば、ＲＡ患者の末梢血におけるＣＤ３８＋、ＣＤ３＋ＣＤ３８＋、及びＣＤ５６＋ＣＤ３８＋亜群の発現率は、有意に増加し、しかも、ＣＤ３８＋細胞の発現率は、ＲＡ患者のリウマチ因子（ＲＦ）のレベルと有意に関連することを示している。免疫組織化学の結果によれば、ＣＤ３８がＲＡ患者の滑膜で特異的に高く発現することを示している。ＥＬＩＳＡ実験において、ＣＤ３８遺伝子に対してｓｉＲＮＡ干渉を行った後、ＲＡＳＦ培地でのＩＬ－１α及びＩＬ－βの発現レベルは有意に低下し、ＣＤ３８遺伝子の発現増加はＲＡ患者の免疫活性化に関与している可能性があることが確認される（関節リウマチの末梢血及び滑膜組織におけるＣＤ３８の発現、岳龍濤など、「現代免疫学」、第８９－９３頁、Ｎｏ．２、２０１４）。ＣＤ３８は、全身性エリテマトーデス（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ、ＳＬＥ）などの他の自己免疫疾患の末梢血で有意に向上し、ＳＬＥの発生と発症に重要な役割を果たす。インビトロ又は前臨床動物実験では、複数のＣＤ３８抗体が非常に有意な腫瘍抑制効果を示すが、臨床研究では、異なる抗体の治療効果と応答期間に有意な不均質性があることを見出し、この相違は、抗体の作用機序に由来すると考えられる。例えば、ＣＤ３８抗体で治療された後、患者の血液におけるＮＫ細胞が急速に疲弊し、エフェクター細胞が不足になるため、主に抗体依存性細胞傷害作用（ＡＤＣＣ）を利用する抗体の作用が制限される場合があり、また、別の作用機序を兼ねて持つ抗体（例えば、補体依存性細胞傷害作用を有するダラツムマブ（
ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ）、ＣＤＣ）は、治療総有効率と生存期間という点で、臨床研究段階にある他のＣＤ３８抗体に比べて、優れていることが示されている。ＩｇＧ１のＦｃに変異を導入するか、ＩｇＧ１のヒンジ領域をＩｇＧ３のヒンジ領域に置換することにより、抗体のＣＤＣ有効性が向上される研究が報告されている。最近、ＩｇＧ１のＦｃ変異により、モノクローナル抗体が六量体を形成することで、ＣＤ３８抗体による殺傷力を効果的に高める研究もあるが、生産と開発に困難性がある。
本発明者らは、ＣＤ３８組換えタンパク質でマウスを免疫することにより、同種類に最も強いＣＤＣ、ＡＤＣＣ及び抗体依存性細胞貪食作用（ＡＤＣＰ）活性を有するとともに、ＣＤ３８細胞外酵素活性を阻害し、Ｆｃ架橋条件でアポトーシスを引き起こす機能を有する複数の新規な親和力の高いＣＤ３８抗体を得る。さらに、抗体のＦｃセグメントに新な変異を導入して得られた新規ＣＤ３８抗体は、腫瘍殺傷効率が現在市販されている同種類の抗体よりもはるかに高い。一態様では、本開示は、ＣＤ３８タンパク質に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一態様において、本開示は、前記態様に記載の抗体又はその抗原結合部分をコードする核酸分子を提供する。
一態様において、本開示は、前記態様に記載の核酸を含むベクターを提供する。
一態様において、本開示は、前記態様に記載のベクターを含む細胞を提供する。
前記態様のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分において、前記抗体又はその抗原結合部分は、ヒト化されたものである。
一態様において、本開示は、前記態様のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分、或いは、それをコードする核酸、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物又はキットを提供する。
一態様において、本開示は、治療有効な量の前記態様のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント、核酸分子、ベクター、細胞、及び／又は医薬組成物を前記哺乳動物に投与する工程を含む、ＣＤ３８関連疾患を治療する方法を提供する。
一態様において、本開示は、哺乳動物のＣＤ３８関連疾患を治療するための薬物又はキットの製造における、前記態様のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント、核酸分子、ベクター、細胞及び／又は医薬組成物の用途を提供する。
前記抗体は、ヒトＣＤ３８に高い親和性で結合でき、ＣＤ３８酵素を阻害し、異なる腫瘍細胞に対してＣＤＣ、ＡＤＣＣ、及び／又はＡＤＣＰ殺傷活性を持ち、抗腫瘍機能を持っている。また、当該抗体は赤血球の溶解を引き起こしない。
ＨＥＫ２９３細胞を組換えて発現したヒトＣＤ３８細胞外ドメインタンパク質を示す図である。 フローサイトメトリーによるヒトＣＤ３８／ＣＨＯ定常発現細胞の検出を示す図である。 Ｄｕａｄｉ細胞に対するキメラ抗体の補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）作用を示す図である。 Ｄｕａｄｉ細胞に対するキメラ抗体の補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）作用を示す図である。 ＣＤ３８酵素活性に対するキメラ抗体の阻害効果を示す図である。 ＣＤ３８酵素活性に対するキメラ抗体の阻害効果を示す図である。 Ｄｕａｄｉ細胞に対するキメラ抗体の抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）殺傷活性を示す図である。 Ｄｕａｄｉ細胞に対するキメラ抗体の抗体依存性細胞貪食作用（ＡＤＣＰ）殺傷活性を示す図である。 Ｄａｕｄｉ細胞に対する異なるヒト化抗体の補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）作用を示す図である。 Ｄａｕｄｉ細胞に対する異なるヒト化抗体の補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）作用を示す図である。 ＥＬＩＳＡによる親和力の測定を示す図である。 抗ＣＤ３８ヒト化抗体とＤａｕｄｉ細胞との結合を示す図である。 抗ＣＤ３８ヒト化抗体とＮＡＬＭ－６細胞との結合を示す図である。 抗ＣＤ３８ヒト化抗体とＲａｍｏｓ．２Ｇ６．４Ｃ１０細胞との結合を示す図である。 抗ＣＤ３８ヒト化抗体とＴＡＬＬ－１細胞との結合を示す図である。 異なる腫瘍細胞におけるＣＤ３８の発現量を示す図である。 Ｒａｍｏｓ．２Ｇ６．４Ｃ１０に対する抗ＣＤ３８ヒト化抗体の補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）作用を示す図である。 Ｄａｕｄｉに対する抗ＣＤ３８ヒト化抗体の補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）作用を示す図である。 ＴＡＬＬ－１に対する抗ＣＤ３８ヒト化抗体の補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）作用を示す図である。 Ｒａｍｏｓ．２Ｇ６．４Ｃ１０に対する抗ＣＤ３８ヒト化抗体の抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）作用を示す図である。 ＮＡＬＭ－６に対する抗ＣＤ３８ヒト化抗体の抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）作用を示す図である。 ＲＰＭＩ－８２２６に対する抗ＣＤ３８ヒト化抗体の抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）作用を示す図である。 ＣＣＲＦ－ＣＥＭに対する抗ＣＤ３８ヒト化抗体の抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）作用を示す図である。 Ｄａｕｄｉに対する抗ＣＤ３８ヒト化抗体の抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）作用を示す図である。 ＴＡＬＬ－１に対する抗ＣＤ３８ヒト化抗体の抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）作用を示す図である。 ＭＭ．１Ｓに対する抗ＣＤ３８ヒト化抗体の抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）作用を示す図である。 ＮＣＩ－Ｈ９２９に対する抗ＣＤ３８ヒト化抗体の抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）作用を示す図である。 Ｒａｊｉに対する抗ＣＤ３８ヒト化抗体の抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）作用を示す図である。 Ｄａｕｄｉに対する抗ＣＤ３８ヒト化抗体の抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）作用を示す図。 ＴＡＬＬ－１に対する抗ＣＤ３８ヒト化抗体の抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）作用を示す図である。 Ｒａｍｏｓ．２Ｇ６．４Ｃ１０に対する抗ＣＤ３８ヒト化抗体の抗体依存性細胞貪食作用（ＡＤＣＰ）を示す図である。 Ｒａｊｉに対する抗ＣＤ３８ヒト化抗体の抗体依存性細胞貪食作用（ＡＤＣＰ）を示す図である。 ＮＡＬＭ－６に対する抗ＣＤ３８ヒト化抗体の抗体依存性細胞貪食作用（ＡＤＣＰ）を示す図である。 ＣＤ３８酵素活性に対するヒト化ＣＤ３８抗体の阻害効果を分析する図である。 ヒト化ＣＤ３８抗体でＤａｕｄｉ細胞のアポトーシスを誘導することを示す図である。 ヒト化ＣＤ３８抗体でヒト赤血球の分解を誘導することを分析する図である。 ヒトＢ細胞リンパ腫Ｄａｕｄｉの皮下移植腫瘍の増殖に対するＣＤ３８抗体の影響を示す図である。
Ｉ．定義
本発明では、特に説明しない限り、本明細書で使用される科学用語及び技術用語は、当業者に一般的に理解される意味を有する。さらに、本明細書で使用されるタンパク質及び核酸化学、分子生物学、細胞及び組織培養、微生物学、免疫学に関連する用語及び試験室の操作手順は、対応する分野で広く使用される用語及び常套手順である。また、本発明をよりよく理解するために、関連用語の定義と説明を以下に示す。
一態様では、本開示は、ＣＤ３８に特異的に結合する抗体（例えば、モノクローナル抗体）及びその抗原結合フラグメントを提供する。具体的な態様では、本開示は、ＣＤ３８に特異的に結合するモノクローナル抗ＣＤ３８抗体であって、親抗体の変異体を含むモノクローナル抗ＣＤ３８抗体を提供する。具体的な態様では、本開示は、ＣＤ３８（例えば、ヒトＣＤ３８）に特異的に結合する抗体を提供する。具体的な態様では、本開示は、１つ又は複数のアミノ酸残基の修飾（例えば、重鎖可変領域のフレームワーク領域に５～１３個のアミノ酸が置換されたもの）を含む抗ＣＤ３８抗体であって、このような修飾のない親抗体と比べて、抗原に対する親和力が維持されている抗ＣＤ３８抗体を提供する。
特に説明しない限り、本明細書で使用されている「約」又は「おおよそ」という用語は、特定の数値又は範囲の±１０％である。整数であると要求されている場合、当該用語は、特定の数値又は範囲の±１０％における、四捨五入して得られた最も近い整数である。
抗体鎖ポリペプチド配列に関して、「実質的に同一」という用語は、コントロールポリペプチド配列に対して少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又はそれより高い配列同一性を示す抗体鎖であると理解される。核酸配列に関して、前記用語は、コントロール核酸配列に対して少なくとも６０％以上、少なくとも６５％以上、少なくとも７０％以上、少なくとも７５％以上、少なくとも８０％以上、少なくとも８５％以上、少なくとも９０％以上、少なくとも９５％以上、少なくとも９６％以上、少なくとも９７％以上、少なくとも９８％以上、少なくとも９９％以上、又はそれより高い配列同一性を示すヌクレオチド配列であると理解される。
配列の「相同性」又は「同一性」は、本分野で周知されている意味を有し、従来技術を使用して２つの核酸又はポリペプチド分子又はドメインの配列同一性の百分率を計算することができる。ポリヌクレオチド又はポリペプチドの全長に沿って、又は当該分子の領域に沿って配列同一性を測定することができる（例えば、Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、 Ｌｅｓｋ、 Ａ．Ｍ．、 ｅｄ．、 Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓ、 Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、 １９８８； Ｂｉｏｃｏｍｐｕｔｉｎｇ： Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ａｎｄ Ｇｅｎｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔｓ
、 Ｓｍｉｔｈ、 Ｄ．Ｗ．、 ｅｄ．、 Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、 Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、 １９９３； Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄａｔａ、 Ｐａｒｔ Ｉ、 Ｇｒｉｆｆｉｎ、 Ａ．Ｍ．、 ａｎｄ Ｇｒｉｆｆｉｎ、 Ｈ．Ｇ．、 ｅｄｓ．、 Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ、 Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ、 １９９４； Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、 ｖｏｎ Ｈｅｉｎｊｅ、 Ｇ．、 Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、 １９８７； ａｎｄ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐｒｉｍｅｒ、 Ｇｒｉｂｓｋｏｖ、 Ｍ．ａｎｄ Ｄｅｖｅｒｅｕｘ、 Ｊ．、 ｅｄｓ．、 Ｍ Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ、 Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、 １９９１を参照）。２つのポリヌクレオチド又はポリペプチドの同一性を測定する方法は、多く存在するが、「同一性」という用語は、当業者に周知られているものである（Ｃａｒｒｉｌｌｏ、 Ｈ． ＆ Ｌｉｐｍａｎ、
Ｄ．、 ＳＩＡＭ Ｊ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍａｔｈ ４８：１０７３ （１９８８））。
「置換型」変異体は、天然配列中の少なくとも１個のアミノ酸残基が除去され、異なるアミノ酸がその同じ位置に挿入された変異体である。前記置換は、分子内で１つのアミノ酸のみが置換されている単一の置換、又は、同じ分子に２個以上のアミノ酸が置換されている複数の置換であってもよい。複数の置換は、連続するサイトでの置換であってもよい。同様に、１つのアミノ酸は、複数の残基によって置換されてもよく、そのような変異体は、置換及び挿入の両方を含む。「挿入型」変異体は、１つ又は複数のアミノ酸が天然配列の特定の位置にあるアミノ酸に隣接するように挿入された変異体である。アミノ酸に隣接することは、当該アミノ酸のα－カルボキシル又はα－アミノ官能基に結合していることを意味する。「欠失型」変異体は、天然アミノ酸配列中の１つ又は複数のアミノ酸が除去された変異体である。通常、欠失型変異体は、分子の特定の領域に１つ又は２つのアミノ酸が欠失しているものである。
抗体の可変領域に関して、「可変」という用語は、抗体の間に配列が大きく異なり、特定の標的に対する特定の抗体の特異的認識及び結合に使用される、関連する分子の特定の部分を指す。しかしながら、可変性は、抗体の可変領域全体に均一的に分布していない。可変性は、相補性決定領域（ＣＤＲｓ、即ち、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）又は超可変領域と呼ばれる３つのセグメントに集中しており、すべて軽鎖及び重鎖の可変領域にある。可変領域における保存性のより高い部分は、フレームワーク（ＦＲ）領域又はフレームワークシーケンスと呼ばれる。天然の重鎖及び軽鎖の各可変領域には、いずれも主にβシート構造である４つのＦＲ領域が含まれ、それらは、βシート構造を連結し、ある場合にβシート構造の一部を構成するループを形成する３つのＣＤＲｓを介して連結されている。各鎖のＣＤＲｓは、通常、ＦＲ領域によって隣接してリンクされており、他の鎖からのＣＤＲにより、抗体の標的結合部位（エピトープ又は決定基）の形成に寄与する（Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、 Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、 Ｂｅｔｈｅｓｄａ、 ＭＤ （１９８７）を参照）。本明細書で使用されるように、免疫グロブリンアミノ酸残基の番号付けは、特に明記しない限り、Ｋａｂａｔらの免疫グロブリンアミノ酸残基番号付けシステムに従い、行われる。１つのＣＤＲは、関連するエピトープに特異的に結合する能力を有し得る。
本明細書で使用されるように、抗体の「抗体フラグメント」又は「抗原結合フラグメント」とは、全長未満であるが、少なくとも抗原に結合する前記抗体の部分的な可変領域（例えば、１つ又は複数のＣＤＲ及び／又は１つ又は複数の抗体結合サイト）を含むことによって結合特異性及び前記全長の抗体の特異的結合能力の少なくとも一部が保持されている全長抗体の任意部分を指す。従って、抗原結合フラグメントとは、抗体フラグメントを産生された抗体のように同じ抗原に結合する抗原結合部分を含む抗体フラグメントを指す
。抗体フラグメントは、全長抗体の酵素触媒処理によって産生された抗体誘導体、ならびに合成によって産生された誘導体、例えば、組換えて産生された誘導体を含む。抗体は、抗体フラグメントを含む。抗体フラグメントの具体例として、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、１本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、Ｆｖ、ｄｓＦｖ、ダイアボディ、Ｆｄ及びＦｄ’フラグメント、並びに修飾したフラグメント（例えば、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ ２０７：Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ（２００３）；Ｃｈａｐｔｅｒ １；ｐ３－２５、Ｋｉｐｒｉｙａｎｏｖを参照）を含む他のフラグメントが挙げられるが、これらに限定されない。前記フラグメントは、例えば、ジスルフィド結合及び／又はペプチドリンカーによって連結された複数の鎖を含んでもよい。抗体フラグメントは、通常、少なくとも５０個のアミノ酸又は約５０個のアミノ酸を含み、典型的には少なくとも２００個のアミノ酸又は約２００個のアミノ酸を含む。抗原結合フラグメントは、抗体フレームワークに（例えば、対応するドメインを置換することによって）挿入されるときに免疫特異的に（即ち、少なくとも１０７～１０８Ｍ－１のＫａ又は少なくとも約１０７～１０８Ｍ－１のＫａを示す）抗原に結合する抗体を得る任意の抗体フラグメントを含む。「機能的フラグメント」又は「抗ＣＤ３８抗体のアナログ」は、受容体がリガンドに結合する能力又はシグナル伝達を開始する能力を防止又は実質的に低下させるフラグメント又はアナログである。本明細書で使用されるように、機能的フラグメントは、通常、「抗体フラグメント」と同じ意味を有し、抗体である場合、受容体のリガンドに結合する能力又はシグナル伝達を開始する能力を防止又は実質的に低下させるフラグメント、例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２などを指す。「Ｆｖ」フラグメントは、１つの重鎖の可変領域と１つの軽鎖の可変領域との非共有結合によって形成された二量体（ＶＨ－ＶＬ二量体）からなる。この構成では、全長抗体の場合と同様に、各可変領域の３つのＣＤＲｓが相互作用してＶＨ－ＶＬ二量体の表面の標的結合部位を決定する。前記の６つのＣＤＲｓは、ともに全長抗体に標的結合特異性を付与する。しかしながら、単一の可変領域（又は３つの標的特異ＣＤＲｓのみを含むＦｖの半分）でも、標的を認識・結合する機能を持つことができる。
本明細書で使用されるように、「二重特異性」（Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ、ＢｓＡｂ）という用語は、抗体及び／又は抗原結合分子が二種類の異なる抗原決定基に特異的に結合することができることを指し、通常に、二重特異性の抗体及び／又は抗原結合分子は、それぞれが異なる抗原決定基に特異的に結合できる２つの抗原結合部位を含む。いくつかの実施形態において、前記二重特異性抗体及び／又は抗原結合分子は、２つの抗原決定基、特に二種類の異なる細胞で発現された二種類の抗原決定基に同時に結合することができる。
本明細書で使用される「モノクローナル抗体」とは、同一の抗体の集団を指し、モノクローナル抗体集団における個々の抗体分子が他の抗体分子と同一であることを意味する。この特性は、さまざまな異なる配列を持つ抗体を含む抗体のポリクローナル集団の特性とは逆である。モノクローナル抗体は、多くの公知方法で調製することができる（Ｓｍｉｔｈ ｅｔａｌ．（２００４）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈｏｌ．５７、９１２－９１７、及び、Ｎｅｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ（２０００）、５３、１１１－１１７）。例えば、モノクローナル抗体は、Ｂ細胞を不死化することによって調製でき、例えば、骨髄腫細胞と融合してハイブリドーマ細胞株を産生すること、又はＥＢＶなどのウイルスをＢ細胞に感染させることによって調製することができる。組換え技術も、抗体をコードするヌクレオチドの人工配列を保有するプラスミドで宿主細胞を形質転換することにより、インビトロで宿主細胞のクローン集団から抗体を調製することに用いられる。
本明細書で使用される「ハイブリドーマ」又は「ハイブリドーマ細胞」という用語は、
抗体産生リンパ球と非抗体産生癌細胞との融合によって産生された細胞又は細胞株（通常に骨髄腫又はリンパ腫細胞）を指す。当業者に知られているように、ハイブリドーマは増殖し、特定のモノクローナル抗体を継続的に供給して産生することができる。ハイブリドーマを生成する方法は、当分野で知られている（例えば、Ｈａｒｌｏｗ＆Ｌａｎｅ、１９８８を参照）。「ハイブリドーマ」又は「ハイブリドーマ細胞」という用語が言及される場合、ハイブリドーマのサブクローン及び継代細胞も含む。
本明細書で使用されるように、全長抗体は、２つの全長重鎖（例えば、ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３又はＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３－ＣＨ４）、２つの全長軽鎖（ＶＬ－ＣＬ）及びヒンジ領域を有する抗体であり、例えば、抗体を分泌するＢ細胞により天然に産生された抗体、合成により産生された同じ領域を有する抗体などがある。
「キメラ抗体」という用語は、例えば、可変領域の配列がマウス抗体に由来し、定常領域の配列がヒト抗体に由来する抗体のような、可変領域の配列が１つの種に由来し、定常領域の配列が別の種に由来する抗体を指す。
「ヒト化」抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小限の配列を含む、キメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖、及びそれらの断片（例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２又は抗体の他の抗原に結合するサブシーケンス）である非ヒト（例えば、マウス）の抗体を指す。好ましくは、ヒト化抗体が、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）であって、前記レシピエント抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）の残基が、所望の特異性、親和性及び能力を有するマウス、ラット又はウサギなどの非ヒト種（ドナー抗体）に由来するＣＤＲ残基で置換されたヒト免疫グロブリンである。
また、ヒト化において、ＶＨ及び／又はＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２及び／又はＣＤＲ３領域におけるアミノ酸残基を変異させることも可能であり、これにより、抗体の１つ又は複数の結合特性（例えば、親和性）を改善する。例えば、ＰＣＲを介した変異によって変異を導入することができ、これの抗体結合又は他の機能的特性への影響は、本明細書に記載のインビトロ又はインビボアッセイを使用して評価することができる。通常に保存的変異を導入する。このような変異は、アミノ酸の置換、追加、又は欠失であってもよい。また、ＣＤＲ内の変異は、通常、１つ又は２つ以下である。従って、本発明に記載のヒト化抗体は、ＣＤＲ内に１個又は２個のアミノ酸変異を含む抗体も含む。
本明細書で使用される「ＣＤＲ」という用語は、相補性決定領域（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｉｔｙ－ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ ｒｅｇｉｏｎ）を指し、抗体分子の各重鎖及び軽鎖は、３つのＣＤＲを有することが知られている。ＣＤＲは超可変領域とも呼ばれ、抗体の各重鎖及び軽鎖の可変領域に存在し、ＣＤＲの一次構造に変動性の極めて高い部位がある。本明細書では、重鎖のＣＤＲは、重鎖に由来するアミノ末端配列のアミノ末端のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３で表され、軽鎖のＣＤＲは、軽鎖に由来するアミノ末端配列のアミノ末端のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３で表される。これらの部位は三次構造で互いに隣接しており、抗体に結合する抗原の特異性を決定する。
本明細書で使用される「エピトープ」という用語は、抗体のパラトープに結合する抗原の任意の抗原決定基を指す。エピトープ決定基は、通常にアミノ酸や糖側鎖などの化学的な活性を示す分子の表面サブタイプを含み、通常に特定の三次元構造特性及び特定の電荷特性を有する。
本明細書で使用される抗体又はその抗原結合フラグメントに関する「特異的に結合する」又は「免疫特異的に結合する」という用語は、本明細書で交換可能に使用され、抗体と抗原の抗体結合サイトとの間の非共有相互作用を介して同種抗原と１つ又は複数の非共有
結合を形成する抗体又は抗原結合フラグメントの能力を指す。前記抗原は分離された抗原であってもよく、腫瘍細胞に存在してもよい。通常に、抗原に免疫特異的に結合（或いは、特異的に結合）する抗体は、約１×１０７Ｍ－１又は約１×１０８Ｍ－１又はこれより大きい親和定数Ｋａ（或いは、１×１０－７又は１×１０－８Ｍ以下の解離定数（Ｋｄ））で前記抗原に結合する。親和定数は、抗体反応の標準動力学方法、例えば、免疫測定、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）（Ｒｉｃｈ ａｎｄ Ｍｙｓｚｋａ（２０００）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ １１：５４、Ｅｎｇｌｅｂｉｅｎｎｅ（１９９８）Ａｎａｌｙｓｔ．１２３：１５９９）、等温滴定熱測定（ＩＴＣ）又は本分野で知られている他の動力学相互作用により測定することができる（例えば、Ｐａｕｌ、ｅｄ．；Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２ｎｄ ｅｄ．；Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ｐａｇｅｓ ３３２－３３６（１９８９）を参照。また、抗体の結合親和力を計算するための例示として、ＳＰＲ及びＩＴＣ方法が記載されている米国特許第７，２２９，６１９号を参照）。結合速度をリアルタイムに検出し、モニタリングするための装置及び方法は既知であり、かつ購入可能である（ＢｉａＣｏｒｅ ２０００、Ｂｉａｃｏｒｅ ＡＢ、Ｕｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ ａｎｄ ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｌｍｑｖｉｓｔ（２０００）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．２７：３３５を参照）。
本明細書で使用される「ポリヌクレオチド」及び「核酸分子」という用語は、少なくとも２つの連結されているヌクレオチド又はヌクレオチド誘導体を含むオリゴマー又はポリマーを指し、通常にホスホジエステル結合で結合したデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）とリボ核酸（ＲＮＡ）を含む。本明細書で使用される「核酸分子」という用語は、ＤＮＡ分子、ＲＮＡ分子を含むことを意図している。核酸分子は一本鎖又は二本鎖であってもよく、また、ｃＤＮＡであってもよい。
本明細書で使用される、単離された核酸分子は、核酸分子の天然の供給源に存在する他の核酸分子から分離した核酸分子である。例えば、ｃＤＮＡ分子の「単離された」核酸分子は、組換え技術により調製される場合、他の細胞材又は培地を実質的に含まず、又は化学により合成される場合、化学前駆体又は他の化学成分を実質的に含まない。本明細書で提供される例示である単離された核酸分子は、提供される抗体又は抗原結合フラグメントをコードする単離された核酸分子を含む。
本明細書で使用される場合、核酸配列、領域、エレメント又はドメインに関して「作動可能に連結されている」とは、核酸領域が互いに機能的に関連していることを意味する。例えば、プロモーターは、核酸の転写を調整又は媒介できるように、ポリペプチドをコードする核酸に作動可能に連結され得る。
本明細書に記載の配列表に記載されている配列の「保存的配列修飾」とは、ヌクレオチド配列にコードされるか、或いは、アミノ酸配列を含む、抗体の抗原に結合するヌクレオチド及びアミノ酸配列を削除しない修飾である。これら保存的配列修飾は、保存的ヌクレオチド及びアミノ酸の置換、並びに、ヌクレオチド及びアミノ酸の付加及び欠失を含む。例えば、当分野で知られている標準技術（例えば、部位特異的変異誘発及びＰＣＲを介した変異誘発）により、本明細書に記載の配列リストに修飾を導入することができる。保存的配列修飾は、アミノ酸残基が類似する側鎖を有するアミノ酸残基に置換される、保存的アミノ酸置換を含む。類似する側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当分野で定義されている。これらのファミリーとして、塩基性側鎖を有するアミノ酸（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン、トリプトファン）、非極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フ
ェニルアラニン、メチオニン）、β－分岐側鎖を有するアミノ酸（例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン）、及び芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）。従って、抗ＣＤ３８抗体における予測される非必須アミノ酸残基は、好ましくは、同じ側鎖ファミリーからの別のアミノ酸残基に置換される。抗原結合を削除しないヌクレオチド及びアミノ酸の保存的置換を同定するための方法は、当技術分野で周知である（例えば、Ｂｒｕｍｍｅｌｌ ｅｔ ａｌ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ． ３２： １１８０－１１８７ （１９９３）； Ｋｏｂａｙａｓｈｉ ｅｔ
ａｌ．、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ． １２（１０）： ８７９－８８４ （１９９９）； Ｂｕｒｋｓ ｅｔ ａｌ．、 Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９４： ４１２－４１７ （１９９７） を参照）。
別の選択として、別の実施形態において、例えば、飽和変異誘発は、抗ＣＤ３８抗体をコードする配列の全部又は一部に沿って、ランダムに変異を導入することで、改善された結合活性に応じて、得られた修飾抗ＣＤ３８抗体をスクリーニングすることができる。
本明細書で使用される「発現」は、ポリヌクレオチドの転写及び翻訳によりポリペプチドを生成する過程を指す。ポリペプチドの発現レベルは、例えば、宿主細胞から産生されるポリペプチドの量を決定する方法を含む、当技術分野で知られている任意の方法を使用して評価することができる。このような方法として、ＥＬＩＳＡによる細胞溶解物におけるポリペプチドの定量、ゲル電気泳動とそれに続くクーマシーブルー染色、ローリータンパク質アッセイ、及びブラッドフォードタンパク質アッセイを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「宿主細胞」は、ベクターを受け取り、保持し、複製し、そして増幅するために使用される細胞である。宿主細胞は、ベクターにコードされるポリペプチドを発現させることもできる。宿主細胞が分裂すると、ベクターに含まれる核酸が複製され、これにより核酸を増幅させる。宿主細胞は、真核細胞又は原核細胞であってもよい。好適な宿主細胞として、ＣＨＯ細胞、様々なＣＯＳ細胞、ＨｅＬａ細胞、ＨＥＫ２９３細胞などのＨＥＫ細胞を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「ベクター」は、ベクターが好適な宿主細胞に形質転換されると当該ベクターから１つ又は複数の異種タンパク質を発現させることができる、複製可能な核酸である。ベクターは、通常に制限酵素の消化及びライゲーションによりポリペプチド又はそのフラグメントをコードする核酸を導入することができるものを含む。ベクターは、ポリペプチドをコードする核酸を含むベクターをさらに含む。ベクターは、ポリペプチドをコードする核酸を宿主細胞に導入し、核酸を増幅し、又は、核酸にコードされるポリペプチドを発現／表示する。ベクターは、通常に遊離した状態にあるが、遺伝子又はその一部がゲノムに組み込まれている染色体に設計してもよい。また、酵母人工ベクター及び哺乳動物人工染色体などの人工染色体のベクターも考えられる。これらビヒクルの選択及び使用は、当業者に周知されている。
本明細書で使用されるベクターは、「ウイルスベクター」又は「ウイルスのベクター」をさらに含む。ウイルスのベクターは、外来遺伝子（ビヒクル又はシャトル（ｓｈｕｔｔｌｅ）として）を細胞に移すように、外来遺伝子に作動可能に連結されている、遺伝子操作されたウイルスである。
本明細書で使用される「発現ベクター」は、例えば、プロモーター領域などにおけるＤＮＡフラグメントの発現に影響を与えることができる調節配列に作動可能に連結されている、ＤＮＡを発現することができるベクターを含む。このような追加のフラグメントとして、プロモーター配列及びターミネーター配列を含み、かつ、任意に１つ又は複数の複製
起点、１つ又は複数の選択マーカー、エンハンサー、ポリアデニル化シグナルなどを含んでもよい。発現ベクターは、通常にプラスミドもしくはウイルスＤＮＡに由来するか、又はその両方のエレメントを含んでもよい。従って、発現ベクターは、好適な宿主細胞に導入されるとクローニングＤＮＡの発現を起こす、プラスミド、ファージ、組換えウイルス、又は他のベクターなどの組換えＤＮＡ又はＲＮＡ構築物を指す。好適な発現ベクターは、当業者によく知られ、真核細胞及び／又は原核細胞で複製することができる発現ベクター、ならびに、遊離した状態にある発現ベクター、又は宿主細胞ゲノムに組み込まれる発現ベクターを含む。
本明細書で使用される疾患又は疾患の症状を有する個体を「治療する」とは、前記個体の症状が部分的又は完全に緩和されるか、又は治療した後、変化しないままであることを意味する。従って、治療は、予防、治療、及び／又は治癒を含む。予防とは、潜在疾患を予防すること、及び／又は症状の悪化又は疾患の発症を予防することを指す。治療は、提供される抗体又はその抗原結合フラグメント及び本明細書で提供される組成物のいずれかの医薬的用途を含む。
本明細書で使用される「治療効果」は、個人に対する治療により、疾患又は疾患の症状を変化させ、通常に改良又は改善させ、又は疾患又は疾患の症状を治癒する、効果を指す。
本明細書で使用される「治療有効量」又は「治療有効用量」は、被験者に投与した後、少なくとも治療効果を生み出すのに十分な物質、化合物、材料、又は化合物を含む組成物の量を指す。従って、それは、疾患又は疾患の症状を予防・治癒・改善・遅延させ、又は部分的に遅延させるために必要な量である。
本明細書で使用される「予防有効量」又は「予防有効用量」とは、被験者に投与されると、例えば、疾患や症状の発生や再発を予防・遅延させ、疾患や症状の発生や再発の可能性を低減する所望の予防効果を有する、物質、化合物、材料、又は化合物を含む組成物の量を指す。完全に予防に有効な用量は、１回の用量を投与することで発生する必要はなく、ただ一連の用量を投与した後、発生する可能性がある。従って、予防に有効な量は、１回又は複数回の投与で投与することができる。
本明細書で使用される「患者」という用語は、ヒトなどの哺乳動物を指す。
ＩＩ．発明を実施するための形態
一態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２－４、１２－１４、２２－２４、３２－３４、４２－４４、５２－５４、６２－６４、７２－７４、８２－８４、９２－９４、１０２－１４４、１１２－１１４、１２２－１２４、１３２－３４、１４２－１４４、１５２－１５４、１６２－１６４、１７２－１７４、１８２－１８４、１８７－１８９、１９２－１９４、１９７－１９９、２０２－２０４、２０７－２０９、２１２－２１４、２１７－２１９、２２２－２２４、２２７－２２９、２３２－２３４又はその任意の変異体から選ばれる重鎖ＣＤＲ、及び／又は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ７－９、１７－１９、２７－２９、３７－３９、４７－４９、５７－５９、６７－６９、７７－７９、８７－８９、９７－９９、１０７－１０９、１１７－１１９、１２７－１２９、１３７－１３９、１４７－１４９、１５７－１５９、１６７－１６９、１７７－１７９、２３７－２３９、２４２－２４４、２４７－２４９、２５２－２５４、２５７－２５９、２６２－２６４、２６７－２６９又はその任意の変異体から選ばれる軽鎖ＣＤＲを含む、ＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
前記態様に記載の抗体又はその抗原結合部分において、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ： ２、１２、２２、３２、４２、５２、６２、７２、８２、９２、１０２、１１２、１２２、１３２、１４２、１５２、１６２、１７２、１８２、１８７、１９２、１９７、２０２、２０７、２１２、２１７、２２２、２２７、２３２又はその任意の変異体から選ばれる重鎖ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ３、１３、２３、３３、４３、５３、６３、７３、８３、９３、１０３、１１３、１２３、１３３、１４３、１５３、１６３、１７３、１８３、１８８、１９３、１９８、２０３、２０８、２１３、２１８、２２３、２２８、２３３又はその任意の変異体から選ばれる重鎖ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ４、１４、２４、３４、４４、５４、６４、７４、８４、９４、１０４、１１４、１２４、１３４、１４４、１５４、１６４、１７４、１８９、１９４、１９９、２０４、２０９、２１４、２１９、２２４、２２９、２３４又はその任意の変異体から選ばれる重鎖ＣＤＲ３、及び／又は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ７、１７、２７、３７、４７、５７、６７、７７、８７、９７、１０７、１１７、１２７、１３７、１４７、１５７、１６７、１７７、２３７、２４２、２４７、２５２、２５７、２６２、２６７又はその任意の変異体から選ばれる軽鎖ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ： ８、１８、２８、３８、４８、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、１４８、１５８、１６８、１７８、２３８、２４３、２４８、２５３、２５８、２６３、２６８又はその任意の変異体から選ばれる軽鎖ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ９、１９、２９、３９、４９、５９、６９、７９、８９、９９、１０９、１１９、１２９、１３９、１４９、１５９、１６９、１７９、２３９、２４４、２４９、２５４、２５９、２６４、２６９又はその任意の変異体から選ばれる軽鎖ＣＤＲ３を含む。
前記態様に記載の抗体又はその抗原結合部分において、下記の重鎖及び軽鎖から選ばれるＣＤＲの組合せを含む。
（１）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２－４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ７－９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（２）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １２－１４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １７－１９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（３）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２２－２４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２７－２９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（４）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ３２－３４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ３７－３９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（５）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ４２－４４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ４７－４９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（６）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ５２－５４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ５７－５９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（７）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ６２－６４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ６７－６９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（８）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ７２－７４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ７７－７９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（９）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ８２－８４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ８７－８９を含む軽鎖ＣＤＲ
１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（１０）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ９２－９４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ９７－９９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（１１）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １０２－１０４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １０７－１０９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（１２）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １１２－１１４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １１７－１１９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（１３）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １２２－１２４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １２７－１２９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（１４）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １３２－１３４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １３７－１３９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（１５）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １４２－１４４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １４７－１４９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（１６）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １５２－１５４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １５７－１５９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（１７）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １６２－１６４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １６７－１６９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（１８）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １７２－１７４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １７７－１７９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（１９）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８２－１８４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２３７－２３９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（２０）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８２－１８４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４２－２４４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（２１）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８２－１８４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４７－２４９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（２２）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８２－１８４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５２－２５４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（２３）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８２－１８４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５７－２５９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（２４）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８７－１８９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２３７－２３９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（２５）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８７－１８９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４２－２４４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（２６）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８７－１８９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２
及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４７－２４９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（２７）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８７－１８９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５２－２５４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（２８）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８７－１８９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５７－２５９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（２９）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９２－１９４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２３７－２３９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（３０）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９２－１９４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４２－２４４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（３１）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９２－１９４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４７－２４９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（３２）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９２－１９４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５２－２５４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（３３）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９２－１９４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５７－２５９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（３４）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９７－１９９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２３７－２３９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（３５）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９７－１９９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４２－２４４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（３６）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９７－１９９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４７－２４９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（３７）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９７－１９９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５２－２５４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（３８）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９７－１９９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５７－２５９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（３９）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０２－２０４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２３７－２３９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（４０）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０２－２０４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４２－２４４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（４１）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０２－２０４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４７－２４９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（４２）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０２－２０４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５２－２５４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（４３）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０２－２０４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５７－２５９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（４４）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０７－２０９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２３７－２３９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（４５）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０７－２０９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４２－２４４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（４６）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０７－２０９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４７－２４９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（４７）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０７－２０９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５２－２５４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（４８）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０７－２０９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５７－２５９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（４９）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２１２－２１４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６２－２６４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（５０）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２１２－２１４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６７－２６９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（５１）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２１７－２１９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６２－２６４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（５２）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２１７－２１９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６７－２６９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（５３）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２２２－２２４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６２－２６４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（５４）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２２２－２２４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６７－２６９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（５５）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２２７－２２９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６２－２６４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（５６）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２２７－２２９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６７－２６９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（５７）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２３２－２３４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６２－２６４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
（５８）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２３２－２３４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６７－２６９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列。
前記態様に記載の抗体又はその抗原結合部分において、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ： １、１１、２１、３１、４１、５１、６１、７１、８１、９１、１０１、１１１、１２１、１３１、１４１、１５１、１６１、１７１、１８１、１８６、１９１、１９６、２０１、２０６、２１１、２１６、２２１、２２６、２３１又はその任意の変異体から選ばれる重鎖可変領域、及び／又は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ６、１６、２６、３６、４６、５６、６６、７６、８６、９６、１０６、１１６、１２６、１３６、１４６、１５６、１６６、１７６、２３６、２４１、２４６、２５１、２５６、２６１、２６６又はその任意の変異体から選ばれる軽鎖可変領域を含む。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ３１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ３６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ４１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ４６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ５１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ５６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ６１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ６６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ７１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ７６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ８１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ８６又はその任
意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ９１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ９６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １０１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １０６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １１１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １１６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １２１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １２６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １３１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １３６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １４１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １４６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １５１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １５６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １６１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １６６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １７１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １７６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２３６又はそ
の任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２３６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２３６又はそ
の任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２３６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２３６又はそ
の任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２３６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２１１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６１又はそ
の任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２１１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２１６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２１６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２２１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２２１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２２６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２２６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２３１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２３１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、ヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
一つの態様において、本開示は、前記いずれかの抗体又はその抗原結合部分を含む二重特異性又は多重特異性分子を提供する。
前記態様のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分、或いは、二重特異性又は多重特異性分子をコードする核酸分子を提供する。好ましくは、前記核酸分子が、ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ： ５、１５、２５、３５、４５、５５、６５、７５、８５、９５、１０５、１１５、１２５、１３５、１４５、１５５、１６５、１７５、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５又はその任意の変異体から選ばれる抗体重鎖核酸配列、及び／又は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０又はその任意の変異体から選ばれる抗体軽鎖核酸配列を含む。
前記態様のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分と少なくとも６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上、又は、それより高い配列同一性を有するヒトＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。
前記態様のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分をコードする核酸分子、或いは、それと少なくとも６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上、又は、それより高い配列同一性を有する核酸分子を提供する。
前記態様のいずれか一項に記載の核酸を含むベクターを提供する。
前記態様のいずれか一項に記載のベクターを含む細胞を提供する。
前記態様のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分、或いは、それをコードする核酸、及び、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明に係る抗体は、ＣＤ３８が不利に発現・発見される様々な疾患に対して治療又は診断ツールとして有用である。本発明に係るＣＤ３８抗体で治療する疾患又は症状は、特に腫瘍又は自己免疫疾患が好適であり、前記腫瘍は、多発性骨髄腫（ＭＭ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）から選ばれることが好ましく、前記自己免疫疾患は、関節リウマチ（ＲＡ）又は全身性エリテマトーデン（ＳＬＥ）から選ばれることが好ましい。
本発明に係るＣＤ３８抗体で疾患及び症状を治療する方法として、前記哺乳動物に治療有効量の前記態様のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合フラグメント、核酸分子、ベクター、細胞、又は医薬組成物を投与する工程を含む。
前記態様のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント、核酸分子、ベクター、細胞、又は医薬組成物の、哺乳動物のＣＤ３８関連疾患を治療するための薬剤の調製における用途を提供する。
前記態様のいずれか一項において、前記抗体は、他の薬物、例えば、標識付け又は細胞傷害性を有するコンジュゲートにカップリングする。
一つの態様において、本開示は、さらにキットを含み、例えば、前記キットは、本開示に係る抗体、そのフラグメント、ホモログ、その誘導体など、例えば、標識付け又は細胞傷害性を有するコンジュゲート、及び、抗体の使用プロトコール、特定の種類の細胞を殺
傷するコンジュゲートなどを含む。当該使用プロトコールは、インビトロ、インビボ又はエクスビボで抗体、コンジュゲートなどを用いる使用ガイドを含んでもよい。抗体は、液体又は固体であり、通常に凍結乾燥されている。当該キットは、他の適当な試薬として、例えば、緩衝液、再構成溶液、及び使用目的に応じて他の必要な組成をさらに含んでもよい。所定の量でパッケージ化された試薬の組み合わせとそれらの治療への使用又は診断アッセイへの使用などの使用に用いる使用プロトコールも考えられる。抗体が標識されている場合、例えば、酵素で標識されている場合、当該キットは、基質及び酵素に必要な補因子（例えば、検出可能な発色団又はフルオロフォアを提供する基質前駆体）を含んでもよい。さらに、他の添加剤として、例えば、安定剤、緩衝液（例えば、ブロッキング緩衝液又は溶解緩衝液）も含んでもよい。様々な試薬の相対量を変化させて、試薬溶液の濃縮物を提供することができ、これにより、ユーザーの柔軟性、スペースの節約、試薬の節約などを提供する。これらの試薬は、乾燥粉末で提供することもでき、通常に凍結乾燥されたものとして提供され、賦形剤を含むため、溶解すると適切な濃度の試薬の溶液を提供することができる。
前記態様のいずれか一項に記載の抗体又はその機能的フラグメント、核酸分子、ベクター、細胞、医薬組成物、又はキットの、ＣＤ３８とＣＤ３８Ｒの結合を阻害するための試薬を調製する用途を提供する。
また、本発明に係る抗体は、免疫測定、精製方法及び免疫グロブリン又はそのフラグメントを使用する他の方法で使用してもよく。このような使用は、当業者が周知されているものである。
本発明は、また、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体又はそのフラグメントを含む組成物を提供する。前記抗体は、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と好適に組み合わせることができ、これは、本分野の周知手段である。
本発明に使用される「医薬組成物」という用語は、さまざまな調製物の製剤を指す。治療に有効な量の多価抗体を含む製剤は、無菌液体溶液、液体懸濁液、又は、凍結乾燥形態であり、安定剤又は賦形剤を含んでもよい。
本発明に係る抗体は、単独で投与される組成物として使用してもよく、又は他の活性剤と併用してもよい。
前記実施形態に係る治療薬は、適切な薬学的に許容される担体、賦形剤、及び改善された運送、送達、忍容性などを提供するために製剤に組み込まれる他の試薬とともに投与されることが理解すべきである。医薬品化学者らに知られている薬局方には、多数の適切な製剤が記載されている。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１５版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．（１９７５））、特にそのうちのＢｌａｕｇ、Ｓｅｙｍｏｕｒの第８７章が挙げられる。これら製剤として、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゲル、ワックス、油、脂質、脂質（カチオン性又はアニオン性）含有担体（例如ＬｉｐｏｆｅｃｔｉｎＴＭ）、ＤＮＡコンジュゲート、無水スラリー、水中油型及び油中水型エマルジョン、エマルジョンポリエチレングリコール（さまざまな分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲル、及びポリエチレングリコール含有半固体混合物が挙げられる。前記混合物は、製剤中の有効成分が製剤に不活化されず、生理学的適合性があり、投与経路に許容されるという条件で、いずれも本発明に係る治療又は治療方法に適用される。
一実施形態において、前記抗体は、治療薬として使用することができる。このような薬剤は、通常に被験者における異常なＣＤ３８の発現、活性、及び／又はシグナル伝達に関
連する疾患又は病状を治療、緩和、及び／又は予防するために使用される。治療レジメンは、標準方法を使用して、被験者、例えば、異常なＣＤ３８の発現、活性、及び／又はシグナル伝達に関連する疾患又は障害、例えば、ＣＤ３８関連障害を有する（又は、リスクがある、或いは発症している）ヒト患者を特定することにより、実施することができる。抗体製剤、好ましくは標的抗原に対して高い特異性及び高い親和性を有する抗体製剤を被験者に投与し、かつ、通常に標的との結合によって効果を有する。投与された抗体は、標的（例えば、ＣＤ３８）の発現、活性、及び／又はシグナル伝達機能を消失・阻害・妨害させる可能性がある。投与された抗体は、標的（例えば、ＣＤ３８）とそれに自然に結合する内因性リガンドとの結合を消失・阻害・妨害させる可能性がある。例えば、抗体は、標的と結合し、かつ、ＣＤ３８の発現、活性、及び／又はシグナル伝達を調節・遮断・阻害・低減・拮抗・中和及び／又は他の方法で妨害させる。いくつかの実施形態において、異常なＣＤ３８発現に関連する疾患又は障害を治療するために、重鎖及び軽鎖ＣＤＲを有する抗体を被験者に投与することができる。
別の実施形態では、ＣＤ３８に対する抗体は、ＣＤ３８のローカリゼーション及び／又は定量化に関連する当分野で知られている方法に用いられる（例えば、適切な生理学的サンプルにおけるＣＤ３８及び／又はＣＤ３８のレベルの測定、診断方法、タンパク質イメージングに用いられる）。特定の実施形態において、ＣＤ３８又はその誘導体、フラグメント、アナログ又はホモログに特異的な、抗体に由来する抗原結合ドメインを含む抗体は、薬学的に活性な化合物（以下、「治療薬」と呼ばれる）として使用される。
別の実施形態において、標準技術、例えば、免疫アフィニティー、クロマトグラフィー又は免疫沈降により、ＣＤ３８に特異的な抗体を使用してＣＤ３８ポリペプチドを単離し得る。ＣＤ３８タンパク質に対する抗体（又はそのフラグメント）は、生物学的サンプルにおけるタンパク質を検出することに用いられる。いくつかの実施形態において、例えば、特定の治療レジメンの有効性を決定するために、臨床試験手順の一部として生物学的サンプルにおけるＣＤ３８を検出する。抗体を検出可能な物質にカップリングする（即ち、物理的に結合する）ことは、検出に有利である。検出可能な物質として、さまざまな酵素、補欠分子族、蛍光材料、発光材料、生物発光材料、放射性材料が挙げられる。好適な酵素の例として、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β－ガラクトシダーゼ、又はアセチルコリンエステラーゼを含み、好適な補欠分子族複合体の例として、ストレプトアビジン／ビオチン及びアビジン／ビオチンを含み、好適な蛍光物質の例として、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジンアミノフルオレセイン、ダンシルアミド、又は、フィコエリトリンを含み、発光材料の例として、ルミノールを含み、生物発光材料の例として、ルシフェラーゼ、ルシフェリン、及びエクオリンを含み、好適な放射性材料の例として、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓ、又は３Ｈを含む。
別の実施形態では、本開示に係る抗体は、サンプルにおけるＣＤ３８又はそのタンパク質フラグメントの存在を検出するための試薬として使用することができる。いくつかの実施形態において、抗体は、検出可能な標識を含む。抗体は、ポリクローナル抗体、又は、より好ましくはモノクローナル抗体である。全長抗体又はそのフラグメント（例えば、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ又はＦ（ａｂ’）２）を使用する。抗体に関する「標識」という用語は、検出可能な物質を抗体にカップリングする（即ち、物理的に結合する）ことで抗体を直接に標識し、及び、直接に標識された別の試薬との反応によって抗体を間接に標識することを含む。間接に標識する例として、蛍光で標識されたストレプトアビジンによる検出を可能のように、蛍光で標識された二次抗体を使用した一次抗体の検出、及び、ビオチンで末端標識された抗体が挙げられる。「生物学的サンプル」という用語は、被験者から単離された組織、細胞、及び生物的体液、ならびに被験者の体内に存在する組織、細胞、及び体液を含むことを意図している。従って、「生物学的サンプル」という用語は、血清、血漿
又はリンパ液を含む、血液及び血液の画分又は成分を含む。言い換えれば、前記実施形態の検出方法は、インビトロ及びインビボでの生物学的サンプルにおける分析物であるｍＲＮＡ、タンパク質、又はゲノムＤＮＡに用いられる。例えば、分析物ｍＲＮＡのインビトロ検出技術は、ノーザンハイブリダイゼーション及びインサイチュハイブリダイゼーションを含む。分析物タンパク質のインビトロ検出技術として、酵素結合免疫吸着試験（ＥＬＩＳＡ）、ウエスタンブロッティング、免疫沈降、及び免疫蛍光を含む。分析物ゲノムＤＮＡのインビトロ検出技術は、サザンハイブリダイゼーションを含む。イムノアッセイの実施手順は、例えば、「ＥＬＩＳＡ： Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ： Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ」、第４２卷、Ｊ．Ｒ．Ｃｒｏｗｔｈｅｒ （編集） Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｔｏｔｏｗａ、 Ｎ．Ｊ．、１９９５；「Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ」、 Ｅ．Ｄｉａｍａｎｄｉｓ及びＴ．Ｃｈｒｉｓｔｏｐｏｕｌｕｓ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、 Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．、１９９６；及び、「Ｐｒａｃｔｉｃｅ ａｎｄ Ｔｈｅｏｒｙ ｏｆ Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙｓ」、Ｐ．Ｔｉｊｓｓｅｎ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、１９８５に記載されている。また、分析物であるタンパク質のインビボ検出技術は、標識された抗分析物タンパク質抗体を被験者に導入することを含む。例えば、放射性標識で抗体を標識し、その後、被験者における放射性標識の存在及び位置を、標準的な画像技術によって検出する。
本明細書に係る抗体及びその誘導体、フラグメント、アナログ及びホモログは、投与に適した医薬組成物に組み込むことができる。このような組成物の調製に関わる原理、注意事項、及び、組成成分を選択するためのガイドラインは、当分野で周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ： Ｔｈｅ
Ｓｃｉｅｎｃｅ Ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ第１９版（Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏら、編集）Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ Ｐａ．： １９９５；Ｄｒｕｇ Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ： Ｃｏｎｃｅｐｔｓ、Ｐｏｓｓｉｂｉｌｉｔｉｅｓ、Ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ、Ａｎｄ Ｔｒｅｎｄｓ、Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｌａｎｇｈｏｒｎｅ、Ｐａ．、１９９４、及び、Ｐｅｐｔｉｄｅ Ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（Ａｄｖａｎｃｅｓ Ｉｎ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第４卷）、１９９１、Ｍ．Ｄｅｋｋｅｒ、 Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照。
このような組成物は、通常に抗体及び薬学的に許容される担体を含む。抗体のフラグメントを用いる場合、標的タンパク質の結合ドメインに特異的に結合する最小限の阻害フラグメントは、好ましい。例えば、抗体の可変領域配列に基づいて、標的タンパク質配列に結合する能力を保持するペプチド分子を設計することができる。このようなペプチドは、化学合成及び／又は組換えＤＮＡ技術により産生することができる（例えば、Ｍａｒａｓｃｏら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９０：７８８９－７８９３（１９９３）を参照）。
本明細書に使用される「薬学的に許容される担体」という用語は、医薬品投与に許容される任意の溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などを含むことを意図している。適切な薬学的に許容される担体は、最新版のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記載されており、これは、当分野の標準参考文献であり、参照により本明細書に組み込まれる。このような担体又は希釈剤の好ましい例として、水、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、及び５％ヒト血清アルブミンを含むが、これらに限定されない。リポソーム及び非水性担体（例えば、固定化油）も使用することができる。このような媒質及び薬剤を薬学的に活性な物質に使用することは、当分野で周知されている。抗体に許容されない通常の媒質又は試薬以外、組成物におけるその使用が想定されている。
前記実施形態に係る医薬組成物を、それらの想定された投与経路に適合するように調製される。投与経路の例示として、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（即ち、局所）、経粘膜、及び直腸投与を含む。非経口、皮内又は皮下投与用溶液又は懸濁液として、水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール類、グリセロール、プロピレングリコール又は他の合成溶媒などの注射用無菌希釈剤、ベンジルアルコール又は４－ヒドロキシ安息香酸メチルなどの抗菌剤、アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などのキレート剤、酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩などの緩衝液、及び塩化ナトリウム又はデキストロースなどの浸透圧を調整する薬剤を含む。ｐＨは、酸又は塩基、例えば、塩酸や水酸化ナトリウムで調整できる。非経口製剤は、アンプル、使い捨て注射器、ガラス又はプラスチック製複数回投与用バイアルに包装することができる。
注射使用に適した医薬組成物として、無菌水性溶液（ここで水溶性溶液）又は分散体、及び無菌の注射液又は分散体を即時調製するための無菌粉末を含む。非経口投与に適用する薬学的に許容される担体は、生理食塩水、抗菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬＴＭ（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．）又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含む。すべての場合において、組成物は無菌でなければならず、注射しやすい流動性を有しなければならない。それは、製造及び保管の条件で安定している必要があり、細菌、真菌などの微生物の汚染作用を防止できる必要がある。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコールなど）を含む溶媒又は分散媒体、及び、それらの適切な混合物であってもよい。例えば、レシチンなどのコーティングを利用して、分散体の場合に所望の粒子サイズを維持し、また、界面活性剤を利用して適切な流動性を維持することができる。微生物作用への防止は、パラオキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどの様々な抗菌剤及び抗真菌剤によって達成することができる。多くの場合、糖、ポリオール（例えば、マンニトール、ソルビトール）、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物に含むことが好ましい。注射用組成物の吸収の延長は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム、ゼラチンを組成物に含むことで達成できる。
必要に応じて、抗体を、必要な量で上記に挙げられた成分の１種及び組み合わせ（必要に応じて）の適切な溶媒に組み込むことで無菌注射液を調製し、その後、フィルターによって消毒する。通常、抗体を、塩基性分散媒体及び上記に挙げられた成分における必要な他の成分を含む無菌担体に組み込むことで分散体を調製する。無菌注射溶液を調製するための無菌粉末に関して、その調製方法として、有効成分及び任意の追加の所望の成分を含む粉末を得る真空乾燥及び凍結乾燥があり、前記有効成分及び任意の追加の所望の成分は、これらの無菌濾過溶液に由来する。
吸入による投与の場合、化合物は、適切な推進剤、例えば、二酸化炭素ガスなどを含む加圧容器、ディスペンサー又は噴霧器でエアロゾルスプレーとして送達する。
また、経粘膜又は経皮手段により全身投与を行うことが考えられる。経粘膜又は経皮投与の場合、製剤にバリアを透過することに適する浸透剤を使用する。このような浸透剤は、当分野で周知されており、例えば、経粘膜投与用洗剤、コール酸塩、フシジン酸誘導体を含む。経粘膜投与は、点鼻薬又は坐剤を使用することで達成できる。経皮投与の場合、１つ又は複数の抗体を、当技術分野で周知されているペースト、軟膏、ゲル、又はクリームに調製することができる。
化合物は、また、（例えば、通常の坐剤ベース、例えば、カカオバター又は他のグリセリドを有する）坐剤又は保持型浣腸剤で調製して直腸送達することができる。
一実施形態において、前記抗体は、身体に急速に排出されないことを防ぐ担体を用いて、例えば、インプラント及びマイクロカプセル化送達システムを含む徐放性／制御放出製剤を調製することができる。生分解性、生体適合性ポリマーとして、例えば、エチレン‐酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸を使用することができる。このような製剤を調製するための方法は、当業者にとって自明である。
投与の容易さ及び投薬量の均一性を考慮して、投薬単位形態で非経口組成物を調製ことは特に有利である。本明細書で使用される投薬単位形態とは、治療される被験者の単位投薬量として物理的に分離されている適切な単位を指し、各単位は、必要な医薬担体に結合して所望の治療効果を得るような計算された所定量の１種又は複数種の前記抗体を含む。前記実施形態に係る投薬単位形態の仕様は、抗体の固有の特性及び達成されるべき特定の治療効果、ならびに個体の治療のためのこのような抗体の調製技術に固有の制限に決まり、直接的に依存する。
前記医薬組成物は、投与プロトコールとともに容器、パック、又はディスペンサーに入れてもよい。
本明細書に係る製剤は、治療の具体的な状況に応じて、前記抗体を１種以上含み、相補的活性を有するが互いに悪影響を及ぼさない抗体を含むことは、好ましい。さらに、組成物は、組成物の機能を増強する薬剤、例えば、サイトトキシン、サイトカイン、化学療法剤、又は成長阻害剤を含む。このような分子は、意図された目的に有効な量で適切に組み合わせる。例えば、キットに組み合わせたり、使用に組み合わせたりすることができる。
一実施形態において、１種又は複数種の前記抗体は、併用療法で、即ち、他の薬剤、例えば、治療薬（例えば、病状状態又は障害、例えば、様々な形態の癌、自己免疫障害、及び炎症性病気の治療に用いられる）と組み合わせて投与することができる。本明細書で使用される「併用」という用語は、実質的に同時に、同時又は順に薬剤を投与することを指す。順に投与される場合、好ましくは、第２化合物の投与を開始する時に、２つの化合物のうちの第１化合物が依然として治療部位で有効濃度で検出することができる。一実施形態において、「併用」も、本発明に係る抗体及び他の治療薬をキットに同時に含んでもよい。
例えば、併用療法では、本明細書に係る１種又は複数種の抗体と１種又は複数種の追加の治療薬（例えば、１種又は複数種のサイトカイン及び成長因子阻害剤、免疫抑制剤、抗炎症剤、代謝阻害剤、酵素阻害剤及び／又はサイトトキシン又は細胞増殖阻害剤、以下でより詳細に説明する。）とをともに調製及び／又はともに投与することができる。このような併用療法は、投与された治療薬をより低い投与用量で利用することができるため、様々な単剤療法に関連する可能な毒性又は合併症を回避することができるから、好ましい。
明確的かつ簡潔的に説明するために、技術特徴を同じ又は別個の実施形態の一部として本明細書に記載されているが、本発明の範囲は、記載のすべての特徴を有する、或いは、いくつかの特徴を組み合わせてなるいくつかの実施形態を含むことが理解される。
実施例１、ＣＤ３８組換えタンパク質の調製
ヒトＣＤ３８（ＵｎｉＰｒｏｔ ＫＢ：Ｐ２８９０７）の細胞外ドメイン（Ｖａｌ ４３－Ｉｌｅ ３００）のヌクレオチド配列を合成し、Ｎ末端にＩｇＧ ｋａｐｐａシグナルペプチド及び６×ｈｉｓタグを融合させ、酵素で消化して真核生物発現プラスミドＣＭＶ
プロモーターの下流にクローン化し、ｐＳｅｃｔ－Ｎｈｉｓ－ＣＤ３８プラスミドを取得し、このプラスミドをＨＥＫ２９３．６Ｅ細胞にトランスフェクトし、７日間培養した後、培地の上清を回収し、ニッケルキレートカラムで精製して、ヒトＣＤ３８細胞外ドメイン組換えタンパク質を得、ＳＤＳ－ＰＡＧＥを図１に示した。
実施例２、ヒトＣＤ３８／ＣＨＯ定常発現細胞株の構築
ヒトＣＤ３８全長配列を含むレンチウイルスベクタープラスミドを構築し、レンチウイルスパッケージキット（Ｌｅｎｔｉ－Ｐａｃ ＨＩＶ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｐａｃｋａｇｉｎｇ Ｋｉｔ、Ｇｅｎｅ Ｃｏｐｏｅｉａ、Ｃａｔ：ＨＰＫ－ＬｖＴＲ－２０）のプロトコールに従い、構築されたレンチウイルスプラスミドとパッケージングプラスミドをＨＥＫ２９３Ｔ細胞にコトランスフェクトし、レンチウイルスパッケージングを行った。コトランスフェクトしてから４８時間後、培地を回収し、５００＊ｇで１０分間遠心分離して細胞破片を除去し、レンチウイルス粒子を含む培養上清を取得し、０．４５μｍのＰＥＳ膜でろ過した後、１．５ ｍＬのＥＰチューブに分注し、１０μＬを取り、１ｘ１０６ ＣＨＯ細胞をトランスフェクトさせ、１０μｇ／ｍＬのピューロマイシン（ｐｕｒｏｍｙｃｉｎ）を培地に添加してスクリーニングした。陽性クローンを得た後、限界希釈して最終的にヒト完全長ＣＤ３８を発現するＣＨＯ－ＣＤ３８－１Ｈ７定常発現細胞を得た。結果を図２に示した。
実施例３、抗ヒトＣＤ３８モノクローナル抗体の調製
１）マウスに対する免疫
抗原としてヒトＣＤ３８組換えタンパク質又はＣＨＯ－ＣＤ３８－１Ｈ７細胞を用いて、等量の免疫アジュバント（フロイントアジュバント）と混合し、各グループで６週齢の雌Ｂａｌｂ／ｃマウス６匹を皮下免疫した。最初免疫から２週間後、ブースター免疫を行った。３回免疫した後、眼窩血を採取し、血清力価を検出した。
２）細胞融合とハイブリドーマのスクリーニング
融合する前に、１ｘ１０６個のＣＨＯ－ＣＤ３８－１Ｈ７細胞を用い、尾静脈注射してラッシュ法（ｒｕｓｈ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ）を行った。３日後、マウスを頸椎脱臼により犠牲にし、マウスの脾臓及び一部の末梢リンパ節を収集し、ＤＭＥＭ培地に研磨し、遠心分離し、上清を捨てた後、脾臓細胞クラスターを穏やかに分散させ、赤血球溶解液５ｍＬを加え、細胞を５０秒間溶解した後、ＤＭＥＭ ４０ｍＬを加えて遠心分離し、赤血球を含まない脾臓細胞懸濁液を得た。適量のリンパ節と脾臓細胞の混合液を取り、ＳＰ２／０と混合し、ＢＴＸ電気融合装置を使用して細胞を融合させた。融合された細胞を９６ウェルプレートに接種し、ＨＡＴを含むＤＭＥＭ完全培地に５％ＣＯ２、３７℃で培養した。約１週間後、ハイブリドーマ細胞の増殖を観察し始め、６０％以上に増殖したら、上清を採取し、検出を行う。
実施例４、抗ヒトＣＤ３８モノクローナル抗体のスクリーニング及び抗体配列の取得
１）酵素結合免疫吸着試験（ＥＬＩＳＡ）によるスクリーニング
ヒトＣＤ３８組換えタンパク質１μｇ／ｍＬを９６ウェルプレートに被覆し、４℃で一晩インキュベートした。翌日、ＰＢＳで３回洗浄し、２％脱脂粉乳／ＰＢＳ ２００μＬで室温で２時間ブロックし、ＰＢＳで１回洗浄し、ハイブリドーマ上清５０μＬを添加し、室温で１時間インキュベートし、ＰＢＳＴ及びＰＢＳで３回繰り返し洗浄し、１００μＬ／ウェルのＨＲＰ標識した抗マウスＩｇＧ Ｆｃ二次抗体を添加し、室温で６０分間インキュベートした。ＰＢＳＴとＰＢＳでそれぞれ３回洗浄した後、発色溶液（ＴＭＢ溶液、Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｔ２８８５）１００μＬを加え、３７°Ｃで５分間置いた後、２Ｍ濃硫酸溶液５０μＬを加えて反応を停止させた。直ちにマイクロプレートリーダーに置いてＯＤ４５０値を読み取った。
２）抗ＣＤ３８特異的抗体の細胞スクリーニング（ＦＡＣＳ）
ＥＬＩＳＡによって検出されたＣＤ３８抗体に結合した陽性クローンの上清を、ＣＤ３８陽性細胞への結合をさらに検証した。ＣＨＯ細胞とＣＨＯ－ＣＤ３８定常発現細胞を用意し、９６ウェルプレートに５×１０４細胞／ウェルを加え、さらに各ウェルにハイブリドーマ上清５０μＬを加え、４℃で６０分間インキュベートし、遠心分離して上清を除去し、０．５％ＢＳＡ／ＰＢＳで洗浄し、さらに二次抗体溶液（抗－ｍｏｕｓｅ ＩｇＧ－Ｆｃ－ＡＦ６４７、Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ、Ｃａｔ：１１５－６０６－０７１）５０μＬを加え、４°Ｃで４５分間インキュベートした後、０．５％ＢＳＡ／ＰＢＳで洗浄して過剰な二次抗体を除去し、ＰＢＳを加え、細胞を再懸濁させ、フローサイトメトリーで細胞を検出した。
３）抗ヒトＣＤ３８キメラ抗体の遺伝子クローニング及び発現
ＣＤ３８陽性ハイブリドーマモノクローナルを選択し、ＴＲＮｚｏｌ溶解法を使用して細胞の総ＲＮＡを抽出し、逆転写キット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号１８０８００５１）を使用して一本鎖ｃＤＮＡを合成した後、これを鋳型として使用してハイブリドーマモノクローナル細胞における抗体の可変領域配列を増幅し、シーケンシングした後、得られた候補陽性クローン重鎖及び軽鎖可変領域配列は、それぞれ、以下の通りである。
クローン：２１Ｈ１２－Ｇ１２ ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏｓ：１－１０
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核酸配列
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クローン：７Ｃ１０－Ｇ５ ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏｓ：１１－２０
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クローン：１５Ａ１－Ｇ１ ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏｓ：２１－３０
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クローン：５１Ｇ７－Ｄ３ ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏｓ：３１－４０
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クローン：１７Ａ４－Ｈ９ ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏｓ：４１－５０
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クローン：２５Ｃ５－Ｅ９ ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏｓ：５１－６０
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クローン：２５Ｆ８－Ｃ４ ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏｓ：６１－７０
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クローン：４０Ａ１２－Ｄ２ ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏｓ：７１－８０
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クローン：３６Ｇ１１－Ｅ１０ ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏｓ：８１－９０
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クローン：２６Ｃ１２－Ｇ９ ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏｓ：９１－１００
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クローン：２０Ｅ１２－Ｃ６ ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏｓ：１０１－１１０
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クローン：２２Ｄ３－Ｆ９ ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏｓ：１１１－１２０
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クローン：１２Ｃ７－Ａ１１ ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏｓ：１２１－１３０
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クローン：１１Ｆ１２－Ｅ１ ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏｓ：１３１－１４０
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クローン：２３Ｃ４－Ｄ１ ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏｓ：１４１－１５０
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クローン：２９Ｆ３－Ｇ８ ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏｓ：１５１－１６０
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クローン：２７Ｆ８ ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏｓ：１６１－１７０
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クローン：４８Ｈ１－Ｂ１１ ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏｓ：１７１－１８０
重鎖ＶＨ


核酸配列
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軽鎖ＶＫ


核酸配列
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哺乳動物細胞に全長ＩｇＧ重鎖を発現させるために、ヒト重鎖定常領域及び調節エレメントを含むベクターに重鎖可変領域をクローンした。同様に、哺乳動物細胞に全長ＩｇＧ軽鎖を発現させるために、ヒト軽鎖定常領域及び調節エレメントを含むベクターに軽鎖可変領域をクローンした。シーケンシングで確認した後、ＣＨＯ－Ｓ哺乳動物細胞にトランスフェクトし、ＩｇＧを発現させて培地に分泌し、上清をまとめて回収し、ろ過して精製した。プロテインＡクロマトグラフィーでＩｇＧを精製し、培地上清を適切なサイズのプロテインＡカラムにロードし、５０ ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ ８．０、２５０ ｍＭ ＮａＣｌで洗浄し、結合させたＩｇＧを０．１ Ｍ Ｇｌｙｃｉｎｅ－ＨＣｌ（ｐＨ ３．０）で溶出した。濃縮チューブを用いて限外濾過によりタンパク質を濃縮し、ＯＤ２８０を検出し、分光光度法によりＩｇＧの濃度を測定した。
４）Ｄａｕｄｉ細胞に対するキメラ抗体のＣＤＣ活性
Ｄａｕｄｉ細胞を再懸濁させ、５０μＬ／ウェルを９６ウェルプレートに接種した後、各ウェルに抗体５０μＬを添加した。ヒト化抗体を１０μｇ／ｍＬに希釈し、これを開始濃度として、合計３つの勾配で３倍段階希釈を行った。各ウェルに補体混合液５０μＬを加え、９６ウェルプレートを３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターに入れ、２時間インキュベートした。次に、４０％ＣＣＫ－８溶液５０μＬを各ウェルに添加し、１０秒間振盪し、５％ＣＯ２インキュベーターで３時間インキュベートした。９６ウェルプレートをマイクロプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ、Ｓｙｎｅｒｇｙ ＨＴ）に配置し、ＯＤ４５０の値を読み取り、データを収集し、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ５ソフトウェアを使用して結果を計算した。結果を図３－１及び図３－２に示す。
５）ＣＤ３８酵素活性に対するキメラ抗体の阻害効果
ＣＤ３８は、サイクリックアデノシン二リン酸リボース（ｃＡＤＰＲ、ｃｙｃｌｉｃ ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ）の合成及び分解を触媒するため、ニコチンアミドアデニンジヌクレ
オチド（ＮＡＤ＋）をサイクリックアデノシン二リン酸リボース（ｃＡＤＰＲ）に環化させ、さらに、生成されたｃＡＤＰＲをＡＤＰＲに加水分解することができる。ｃＡＤＰＲは不安定であるため、ＣＤ３８酵素活性の研究において、通常、ニコチンアミドグアニンジヌクレオチド（ＮＧＤ＋）は、触媒し生成されたｃＧＤＰＲを検出するための基質として用いられる。ａｎｔｉ－ＣＤ３８抗体は、ＣＤ３８に結合し、さらにＮＧＤ＋からｃＧＤＰＲへの生成を触媒するＣＤ３８プロテアーゼを阻害することができる。Ｄａｕｄｉ細胞と勾配希釈したキメラ抗体と混合し、室温で１５分間インキュベートした。ＮＧＤ基質を異なる時点で添加し、均一に混合した後、検出する。結果を表１、図４－１及び図４－２に示す。
６）Ｄｕａｄｉ細胞に対するキメラ抗体のＡＤＣＣ殺傷活性
密度１×１０６細胞／ｍＬのＤａｕｄｉ細胞を、５０μＬ／ウェルでＵ型９６ウェルプレートに接種し、各ウェルに抗体５０μＬを添加し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターに入れ、３０分間インキュベートした。液体窒素タンクからＰＢＭＣ細胞を取り出し、３７°Ｃのウォーターバスで急速に解凍し、細胞を１５ ｍＬの遠心分離管に速やかに移し、ＲＰＭＩ １６４０培地を加え、カウントし、３００＊ｇで１０分間遠心分離した。上清を捨て、細胞を１×１０７／ ｍＬの密度でＲＰＭＩ－１６４０培地に再懸濁させた。９６ウェルプレートを取り外し、各ウェルにＰＢＭＣ細胞５０μＬを加え、５％ＣＯ２のインキュベーターに４時間インキュベートした。検出の３０分間前に、細胞溶解液（１００×）２μＬを標的細胞の最大のウェルに加え、３７℃で培養を続けた。３００ ＊ ｇで３分間遠心分離し、上清５０μＬを黒いＥＬＩＳＡプレートに取り、ＬＤＨ検出基質５０μＬを各ウェルに加え（室温で事前に溶解した）、穏やかに振盪して混合し、１０分間後、各ウェルに停止液２５μＬを加えて停止させ、１０秒間振盪し、蛍光（励起波長５６０ ｎｍ、発光波長５９０ ｎｍ）を選択してプレートを読み取った。結果を図５に示す。キメラ抗体４８Ｈ１－Ｂ１１は、Ｄａｕｄｉ細胞に対して、用量依存的に明らかなＡＤＣＣ殺傷効果を有する。
７）Ｄｕａｄｉ細胞に対するキメラ抗体のＡＤＣＰ殺傷活性
１μＭ ＣＦＳＥに標識されたＤａｕｄｉ細胞をＣＤ３８＋標的細胞として使用し、１ｘ１０５／ウェルで５０μＬを９６ウェルプレートに接種し、抗体を４倍希釈し、ウェルプレートに５０μＬを取り、最後にＧＭ－ＣＳＦ１で７日間誘導した密度２．５ｘ１０５／ｍｌの成熟マクロファージ１００μｌを添加し、マクロファージ：Ｄａｕｄｉ ＝ １：４であり、３７°Ｃ、５％ＣＯ２のインキュベーターに４時間インキュベートし、最後にフローサイトメトリーで収集された細胞を検出した。結果を図６に示すように、キメラ抗体４８Ｈ１－Ｂ１１は、Ｄａｕｄｉ細胞に対して明らかなＡＤＣＰ貪食作用を示し、かつ当該ＡＤＣＰ貪食作用は、用量依存的であった。
実施例５、Ａｎｔｉ－ＣＤ３８抗体のヒト化
ｍＡｂ４８Ｈ１－Ｂ１１マウス抗体の軽鎖は、マウス ＩＭＧＴ＿ｍＶＫ１３－８４であり、まず、ヒト化フレームワーク領域のスクリーニングを行い、それぞれＩＭＧＴ＿ｈＶＫ＿１＿３９、ＩＭＧＴ＿ｈＶＫ＿２Ｄ＿２８、ＩＭＧＴ＿ｈＶＫ＿３＿７、ＩＭＧＴ＿ｈＶＫ＿３＿２０及びＩＭＧＴ＿ｈＶＫ＿４＿１を選択し、ＣＤＲ移植を行って、５つのヒト化軽鎖変異体ｈ４８Ｈ１－Ｖｋｖ１－ｖ５を得た。マウス抗体の重鎖は、ＩＧＨＶ２－５であり、それぞれＩＭＧＴ＿ｈＶＨ＿１＿６９、ＩＭＧＴ＿ｈＶＨ＿２＿２６、ＩＭＧＴ＿ｈＶＨ＿３＿２３、ＩＭＧＴ＿ｈＶＨ＿４＿５９、ＩＭＧＴ＿ｈＶＨ＿５＿５１及びＩＭＧＴ＿ｈＶＨ＿７＿４＿１を選択し、ＣＤＲ移植を行って、６つのヒト化重鎖変異体ｈ４８Ｈ１－ＶＨｖ１－ｖ６を得た。軽鎖変異体及び重鎖変異体を組み合わせてペアリングした後、それらをＣＨＯ－Ｓ細胞で一過性に発現させ、各グループ及び抗体の親和力及びＣＤＣ活性を検出した。
キメラ抗体のＣＤＣ活性を完全に保持する軽鎖変異体及び重鎖変異体から、マウス抗体ｍＡｂ４８Ｈ１－Ｂ１１の軽鎖フレームワーク領域と最も高い同一性を有するヒトＩＭＧＴ＿ｈＶＫ３－２０を選択し、ヒト化配列を最適化させ、ＦＭ４として、同一性が最も高いヒトＩＧＫＪ４＊０１を選択し、ヒト重鎖生殖細胞系遺伝子ＩＭＧＴ＿ｈＶＨ４－５９を選択してＣＤＲ移植を行い、ＦＭ４として最も高い同一性を有するヒトＩＧＨＪ４＊０１を選択した。コンピュータを利用してホモロジーモデリングを行い、ＣＤＲ領域とその周囲のフレームワークのアミノ酸配列を分析し、分子表面電荷又は疎水性領域の集中的な分布を回避した。合計５つの重鎖変異体ｈ４８Ｈ１－ＶＨｖ７－ｖ１１と２つの軽鎖変異体ｈ４８Ｈ１－ＶＫｖ７－ｖ８を得、軽鎖と重鎖を用いてそれぞれ全配列合成を行った後、抗体ｋａｐｐａ鎖定常領域Ｃｋａｐｐａ又はヒトＩｇＧ１定常領域ＣＨ１－ＣＨ３を含む真核生物発現ベクターにクローニングし、軽鎖プラスミドと重鎖プラスミドを組み合わせてペアリングした後、ＣＨＯ－Ｓ細胞にトランスフェクトし、３７℃で５～６日間発現させ、培養上清を収集してプロテインＡカラムにより精製した。
ヒト化抗体の重鎖／軽鎖可変領域配列は、以下の通りである。
ＶＨ ｖ１：


核酸配列
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ＶＨ ｖ２：


核酸配列
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ＶＨ ｖ３：


核酸配列
ＧＡＡＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＴＧＧＡＡＴＣＴＧＧＣＧＧＡＧＧＡＣＴＧＧＴＴＣＡＡＣＣＴＧＧＣＧＧＣＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＧＡＧＣＴＧＴＧＣＴＧＴＧＴＣＴＧＧＣＴＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＴＡＣＧＧＡＡＴＣＣＡＣＴＧＧＣＴＧＡＧＡＣＡＧＧＣＣＣＣＴＧＧＣＡＡＡＧＧＡＣＴＧＧＡＡＴＧＧＧＴＧＴＣＣＧＴＧＡＴＴＴＧＧＡＧＡＧＧＣＧＧＣＡＧＣＡＣＡＧＡＣＴＡＣＡＡＣＧＣＣＴＣＴＧＴＧＡＡＧＧＧＣＡＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＡＣＡＧＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＧＴＧＴＡＣＣＴＧＣＡＧＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＣＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＣＣＡＡＧＧＧＣＡＡＡＧＴＧＡＣＣＡＣＣＧＧＣＴＴＣＴＡＣＴＴＣＧＡＣＴＴＴＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＡＧＴＣＴＣＴＴＣＴ
ＶＨ ｖ４：


核酸配列
ＣＡＧＧＴＴＣＡＧＣＴＧＣＡＡＧＡＧＴＣＴＧＧＡＣＣＴＧＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＣＣＴＡＧＣＧＡＧＡＣＡＣＴＧＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＴＡＣＣＧＴＧＴＣＴＧＧＣＴＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＴＡＣＧＧＡＡＴＣＣＡＣＴＧＧＣＴＧＡＧＡＣＡＧＣＣＴＣＣＡＧＧＣＡＡＡＧＧＣＣＴＧＧＡＡＴＧＧＡＴＣＧＧＡＧＴＧＡＴＴＴＧＧＡＧＡＧＧＣＧＧＣＡＧＣＡＣＣＧＡＣＴＡＣＡＡＣＧＣＣＡＧＣＣＴＧＡＡＧＴＣＣＡＧＡＧＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＡＣＡＧＣＡＡＧＡＧＣＣＡＧＧＴＧＴＣＣＣＴＧＡＡＧＣＴＧＡＧＣＡＧＣＧＴＧＡＣＡＧＣＣＧＣＴＧＡＴＡＣＣＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＣＣＡＡＧＧＧＣＡＡＡＧＴＧＡＣＣＡＣＣＧＧＣＴＴＣＴＡＣＴＴＣＧＡＣＴＴＴＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＡＧＴＣＴＣＴＴＣＴ
ＶＨ ｖ５：


核酸配列
ＧＡＡＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＴＣＡＧＴＣＴＧＧＣＧＣＣＧＡＧＣＴＧＡＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＣＧＡＧＡＧＣＣＴＧＡＡＧＡＴＣＡＧＣＴＧＣＡＡＧＧＴＧＴＣＣＧＧＣＴＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＣＴＴＡＣＧＧＣＡＴＣＣＡＣＴＧＧＣＴＧＡＧＡＣＡＧＡＴＧＣＣＴＧＧＣＡＡＡＧＧＣＣＴＧＧＡＡＴＧＧＡＴＧＧＧＡＧＴＧＡＴＴＴＧＧＡＧＡＧＧＣＧＧＣＡＧＣＡＣＣＧＡＣＴＡＣＡＡＣＧＣＣＡＧＣＴＴＴＣＡＧＧＧＣＣＡＡＧＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＡＣＡＧＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＧＴＧＴＡＣＣＴＧＣＡＧＴＧＧＴＣＣＡＧＣＣＴＧＡＡＧＧＣＣＡＧＣＧＡＣＡＣＡＧＣＣＡＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＣＣＡＡＧＧＧＣＡＡＡＧＴＧＡＣＡＡＣＣＧＧＣＴＴＣＴＡＣＴＴＣＧＡＣＴＴＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＡＧＴＣＴＣＴＴＣＴ
ＶＨ ｖ６：


核酸配列
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ＶＨ ｖ７：


核酸配列
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ＶＨ ｖ８：


核酸配列
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ＶＨ ｖ９：


核酸配列
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ＶＨ ｖ１０：


核酸配列
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ＶＨ ｖ１１：


核酸配列
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ＶＫ ｖ１：


核酸配列
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ＶＫ ｖ２：


核酸配列
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ＶＫ ｖ３：


核酸配列
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ＶＫ ｖ４：


核酸配列
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ＶＫ ｖ５：


核酸配列
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ＶＫ ｖ７：


核酸配列
ＧＡＧＡＴＣＧＴＧＡＴＧＡＣＡＣＡＧＡＧＣＣＣＴＣＣＡＡＣＡＣＴＧＴＣＴＣＴＧＡＧＣＣＣＴＧＧＣＧＡＧＡＧＡＧＴＧＡＣＣＣＴＧＡＧＣＴＧＴＡＧＡＧＣＣＡＧＣＧＡＧＧＡＣＡＴＣＴＡＣＡＡＣＡＧＡＣＴＣＧＴＧＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＧＣＣＣＧＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＴＡＧＡＣＴＧＣＴＧＡＴＴＡＧＣＧＧＡＧＴＧＡＣＣＡＧＣＣＴＧＧＡＡＡＣＴＡＧＣＡＴＣＣＣＣＧＣＣＡＧＡＴＴＣＡＧＣＧＧＣＴＣＴＧＧＣＴＣＴＧＧＣａｃａＧＡＣＴＡＣＡＣＣＣＴＧＡＣＡＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＴＧＡＧＧＡＣＴＴＣＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＣＡＧＣＡＧＴＡＣＴＧＧＴＣＴＡＣＣＣＣＴＴＡＣＡＣＣＴＴＣＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡＧ
ＶＫ ｖ８：


核酸配列
ＧＡＧＡＴＣＧＴＧＡＴＧＡＣＡＣＡＧＡＧＣＣＣＴＣＣＡＡＣＡＣＴＧＴＣＴＣＴＧＡＧＣＣＣＴＧＧＣＧＡＧＡＧＡＧＴＧＡＣＣＣＴＧＡＧＣＴＧＴＡＧＡＧＣＣＡＧＣＧＡＧＧＡＣＡＴＣＴＡＣＡＡＣｔａｃＣＴＣＧＴＧＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＧＣＣＣＧＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＴＡＧＡＣＴＧＣＴＧＡＴＴＡＧＣＧＧＡＧＴＧＡＣＣＡＧＣＣＴＧＧＡＡＡＣＴＡＧＣＡＴＣＣＣＣＧＣＣＡＧＡＴＴＣＡＧＣＧＧＣＴＣＴＧＧＣＴＣＴＧＧＣａｃａＧＡＣＴＡＣＡＣＣＣＴＧＡＣＡＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＴＧＡＧＧＡＣＴＴＣＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＣＡＧＣＡＧＴＡＣＴＧＧＴＣＴＡＣＣＣＣＴＴＡＣＡＣＣＴＴＣＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡＧ
実施例６、腫瘍細胞Ｄａｕｄｉに対する異なるヒト化ＣＤ３８抗体のＣＤＣ殺傷
異なる細胞をＵ型９６ウェルプレートに接種し、各ウェルに異なる濃度の抗体を加え、ＣＯ２インキュベーターに３０分間インキュベートし、次に、各ウェルに補体混合液５０μｌを加え、ＣＯ２インキュベーターに２時間インキュベートした。次に、ＣＣＫ－８ 溶液５０μｌを各ウェルに加え、振盪し混合し、引き続き３時間培養した。吸光度ＯＤ４５０を選択し、プレートを読み取った。結果を図７－１及び７－２に示されるように、異なるヒト化ＣＤ３８抗体の中でヒト化変異体Ａｂ０３１及びＡｂ０３３は、Ｄａｕａｉ細胞に対する極大殺傷率が最も高いであると示す。
実施例７、ヒト化ＣＤ３８抗体の親和力測定
１）ＥＬＩＳＡによる親和力測定
ヒトＣＤ３８タンパク質で９６ウェルプレートを被覆し、４℃で一晩インキュベートした
。次に、ウェル内の溶液を捨て、洗浄緩衝液で３回洗浄し、２％ミルクを含むＰＢＳ溶液を添加して６０分間ブロックした。洗浄バッファーで３回洗浄した後、各ウェルに異なる希釈度の抗体１００μＬを加え、３７°Ｃで１時間インキュベートし、洗浄バッファーで３回洗浄した後、０．５％ＢＳＡでＨＰＲ標識ヤギ抗ヒトＩｇＧ Ｆｃ（ｇｏａｔ ａｎｔｉ－ｈｕｍａｎ ＩｇＧ Ｆｃ）を１：５０００倍になるように希釈し、室温で１時間インキュベートし、洗浄バッファーで３回洗浄した後、ＴＭＢ基質溶液１００μＬを加えて発色させ、３７℃で１０分間反応した後、２Ｍ硫酸溶液５０μＬで反応を停止させ、４５０ｎｍの吸光度を読み取った。その結果、図８－１及び表３に示されているように、ヒト化ＣＤ３８抗体Ａｂ０３１（ＥＣ５０ ＝０．５１ｎＭ）及びＡｂ０３３（ＥＣ５０＝４．２４ｎＭ）が高い親和力でＣＤ３８に結合していることは、ＥＬＩＳＡにより検出されている。
２）Ｂｉａｃｏｒｅによる親和力測定
１：１の単価結合モードで０．５μｇ／ｍｌのヒト化変異体をタンパク質Ａチップ表面に捕捉し、捕捉シグナルは、２００ＲＵ程度であり、そして分析材料としての異なる濃度のヒトＣＤ３８組換えタンパク質を、チップ表面に流した。抗体の結合、解離プロセスにおけるＳＰＲシグナル変化を記録し、Ｌａｎｇｍｕｉｒ １：１動力学理論モデルにフィッティングし、モデルとのフィットを分析し、親和力のデータを提供した。表４に示されているように、ヒト化抗体ＡＢ０３１の親和力は０．２８ｎｍであり、ＡＢ０３３の親和力は１．４３ｎｍであることは、Ｂｉａｃｏｒｅにより検出されている。
３）ＦＡＣＳによる細胞親和力測定
対数増殖期の異なる細胞を取り、０．５％ＢＳＡで３０分間ブロックし、５×１０４細胞／１００μＬをＵ型９６ウェルプレートに接種し、１１００ ｒｐｍで３分間遠心分離し、上清を捨て、細胞を穏やかに分散させ、５０μｌ／ウェルの勾配希釈抗体（抗体の濃度は、３０μｇ／ｍｌから３倍希釈した後、５個の勾配を得る）を添加し、４℃で１時間インキュベートした。インキュベートした後、１８０μｌ／ウェルの０．５％ＢＳＡを添加して３回洗浄し、３０μｌ／ウェルの二次抗体Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｒｏ ６４７抗ヒトＩｇＧ（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ、カタログ番号：１０９－６０６－１７０）を添加し、４℃で４５分間インキュベートした。インキュベートした後、１８０μＬ／ウェルの０．５％ＢＳＡで３回洗浄し、最後に５０μｌ／ウェルのＰＢＳで再懸濁してｉＱｕｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｃｙｔ、ＵＳＡ）検出を行った。図８－２及び表５に示されるように、ヒト化抗体ＡＢ０３１、ＡＢ０３３は、高いア親和力でＤａｕｄｉに発現されたＣＤ３８分子に結合していることがＦＡＣＳに検出され、また、ヒト化変異体ＡＢ０３１、ＡＢ０３３は、他の腫瘍細胞ＮＡＬＭ－６、Ｒａｍｏｓ．２Ｇ６．４Ｃ１０及びＴＡＬＬ－１上に発現されたＣＤ３８分子も認識していることを示す（図８－３、８－４
、８－５）。
実施例８、異なる腫瘍細胞でのＣＤ３８の発現量
ＦＡＣＳ分析で異なる腫瘍細胞でのＣＤ３８の発現レベルを検出し、１＊１０６個の異なる腫瘍細胞を遠心分離で収集し、ＰＢＳ ３ｍＬで１回洗浄し、２０分間ブロッキングした後、希釈された一次抗体溶液抗ヒトＣＤ３８ｈＩｇＧ１－ビオチン（ａｎｔｉ－ｈｕｍａｎ ＣＤ３８ ｈＩｇＧ１－ｂｉｏｔｉｎ）５０μｌを添加し、氷上で４０分間インキュベートし、２回洗浄し、１００μｌ／ウェルの希釈された二次抗体溶液ＳＡ－ＰＥ（Ｊａｃｋｓｏｎ、カタログ番号： ０１６１１００８４）を加え、氷上で暗所で３０分間インキュベートし、２回洗浄し、遠心分離により細胞を収集し、２００μｌ／ウェルのＰＩ希釈液を添加し、穏やかにピペッティングして均一に混合し、また、標準ＢＤ Ｑｕｓｎｔｉｂｒｉｔｅ ＰＥ ｔｕｂｅ（ＢＤ、カタログ番号：３４０４９５）を取り、暗所で０．５％ＢＳＡ／ＰＢＳ溶液５００μｌを加え、氷上でインキュベートし、フローサイトメトリーで検出した。その結果、図９に示されたように、ＣＤ３８は、Ｄａｕｄｉ及びＲａｍｏｓ．２Ｇ６．４Ｃ１０（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１９２３）細胞で高度に発現し、ＲＰＭＩ－８２２６（ＡＴＣＣ ＣＲＭ－ＣＣＬ－１５５）、ＴＡＬＬ－１（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｓｉｘｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． ）及びＲａｊｉ（Ｃｈｉｎａ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｔｒｏｌ）の細胞で中度に発現し、ＮＣＩ－Ｈ９２９（Ｎａｎｊｉｎｇ Ｃｏｂｉｏｅｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏ． ＬＴＤ）、ＣＣＲＦ－ＣＥＭ及びＮＡＬＭ－６（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｚｈｉｓｈｉ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）の細胞で低度に発現し、かつ細胞ＭＭ．１Ｓ（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－２９７４）、ＭＯＬＰ－８及びＷＳＵ－ＤＬＣＬ－２（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｓｉｘｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）の細胞で弱く発現されている。
実施例９、異なる腫瘍細胞に対するヒト化ＣＤ３８抗体のＣＤＣ殺傷
異なる細胞をＵ型９６ウェルプレートに接種し、各ウェルに異なる濃度の抗体を加え、ＣＯ２インキュベーターに３０分間インキュベートした。次に、５０μｌ／ウェルの補体混合液を加え、ＣＯ２インキュベーターに２時間インキュベートした。次に、５０μｌ／ウェルのＣＣＫ－８溶液を加え、振盪して均一に混合し、引き続き３時間インキュベートした。吸光度ＯＤ４５０を選択し、プレートを読み取った。その結果、図１０－１、１０－２及び１０－３に示されているように、ヒト化抗体Ａｂ０３１及びＡｂ０３３は、Ｒａｍｏｓ．２Ｇ６．４Ｃ１０細胞に対する極大殺傷効果が９８％であり、Ｄａｕｄｉ細胞に対する極大殺傷効果が６５％であり、ＴＡＬＬ－１細胞に対する極大殺傷効果が４０％である。
実施例１０、異なる腫瘍細胞に対するヒト化ＣＤ３８抗体のＡＤＣＣ殺傷
異なる細胞をＵ型９６ウェルプレートに接種し、各ウェルに異なる濃度の抗体を加え、Ｃ
Ｏ２インキュベーターに３０分間インキュベートした。次に、５×１０５個／ウェルのＰＢＭＣ細胞を加え、ＣＯ２インキュベーターに４時間インキュベートした。検出の３０分間前に、細胞溶解液を加え、引き続きインキュベートし、上清を黒いＥＬＩＳＡプレートに集め、ＬＤＨ検出基質を加え、振盪して均一に混合し、１０分間後、停止液を加え、反応を停止させ、振盪して均一に混合し、蛍光を選択してプレートを読み取り、殺傷率を計算した。殺傷率の計算式は、以下の通りである。
その結果、図１１－１、１１－２、１１－３、１１－４、１１－５、１１－６、１１－７、１１－８に示されるように、ヒト化抗体Ａｂ０３１、Ａｂ０３３は、Ｒａｍｏｓ．２Ｇ６．４Ｃ１０細胞に対する殺傷率が９０％であり、ＮＡＬＭ－６細胞に対する殺傷率が６５％であり、ＲＰＭＩ－８２２６細胞に対する殺傷率が６７％であり、ＣＲＦＦ－ＣＥＭ細胞に対する殺傷率が４８％であり、また、Ｄａｕｄｉ細胞に対する殺傷率が６２％であり、ＴＡＬＬ－１細胞に対する殺傷率が４０％であり、ＭＭ．１Ｓ細胞に対する殺傷率が２０％であり、ＮＣＩ－Ｈ９２９細胞に対する殺傷率が４８％であり、Ｒａｊｉ細胞に対する殺傷率が７５％である。
実施例１１、異なる腫瘍細胞に対するヒト化ＣＤ３８抗体のＡＤＣＰ殺傷
ＣＤ３８＋標的細胞として、１μＭ ＣＦＳＥ標識Ｄａｕｄｉ細胞を使用し、９６ウェルプレートに接種し、勾配希釈した抗体を添加し、ＣＯ２インキュベーターにインキュベートした。最後に、マクロファージ：Ｄａｕｄｉ＝１：４の比率で、ＧＭ－ＣＳＦ１により誘導された成熟マクロファージを添加し、ＣＯ２インキュベーターに４時間インキュベートし、抗ヒトＣＤ１４ ＡＰＣ抗体希釈液を加え、氷上で暗所で２０分間保護し、フローサイトメトリーで収集された細胞を検出し、マクロファージ単独をコントロールとし、ＣＤ１４単一陽性細胞群を囲み出し、実験ウェルにおいて、ＣＤ１４単一陽性細胞群、ＣＤ１４及びＣＳＦＥ二重陽性細胞群を囲み出し、２つの群の細胞数をカウントする。その結果、図１２－１、１２－２、１２－３、１２－４、１２－５に示されているように、ヒト化ＣＤ３８抗体Ａｂ０３１、Ａｂ０３３は、異なるレベルでＣＤ３８が発現される細胞Ｄａｕｄｉ、ＴＡＬＬ－１、Ｒａｍｏｓ．２Ｇ６．４Ｃ１０、Ｒａｊｉ、ＮＡＬＭ－６に対して、いずれも異なる程度のＡＤＣＰ貪食作用を有することを示す。
実施例１２、ＣＤ３８酵素活性に対するヒト化ＣＤ３８抗体の阻害効果
ＣＤ３８組換えタンパク質を勾配希釈したヒト化ＣＤ３８抗体Ａｂ０３１、Ａｂ０３３７に均一に混合し、室温で１５分間インキュベートし、異なる時点でＮＧＤ基質を添加し、均一に混合して検出した。その結果、図１３に示されているように、キメラ抗体４８Ｈ１－Ｂ１１及びヒト化ＣＤ３８抗体Ａｂ０３１及びＡｂ０３３は、ＣＤ３８酵素活性に対して明らかな阻害効果を示す。
実施例１３、ヒト化ＣＤ３８抗体によるアポトーシス作用の誘導
２＊１０５個のＤａｕｄｉ細胞を２４ウェルプレートに接種し、３７℃で一晩インキュベートし、１００μｌ／ウイルの希釈・混合したヒト化抗体を加え、ＣＯ２インキュベーターに引き続きインキュベートし、細胞を２４時間又は４８時間誘導・刺激した後、細胞を回収し、Ａｎｎｅｘｉｎ Ｖ－ＦＩＴＣ試薬１００μｌを加え、穏やかに均一に混合し、次にヨウ化プロピジウム染色液を加えて穏やかに均一に混合した。室温で１５分間暗所でインキュベートし、そしてフローサイトメトリーで検出し、Ａｎｎｅｘｉｎ Ｖ－ＦＩＴＣは、緑色蛍光を発し、陽性が初期及び末期アポトーシス細胞であり、ＰＩは、赤色蛍光
を発し、末期アポトーシス細胞又は死んだ細胞である。その結果、図１４に示されているように、ヒト化ＣＤ３８抗体Ａｂ０３１、Ａｂ０３３はＤａｕｄｉ細胞に対するアポトーシス作用を有すると検出されている。
実施例１４、ヒト化ＣＤ３８抗体によるヒト赤血球分解作用の誘導
９６ウェルプレートにヒト赤血球を接種し、勾配希釈した異なる濃度の抗体５０μｌ（１０μｇ／ｍＬ及び１μｇ／ｍＬ）を添加し、そして希釈された補体５０μｌを添加し、不活性化補体を対照とし、ＣＯ２インキュベーターに２時間インキュベートし、その後、細胞の状態を顕微鏡で観察する。図１５に示されているように、対照群及び実験群では、ヒト化ＣＤ３８抗体ＡＢ０３１及びＡＢ０３３は、いずれも赤血球の溶解を引き起こさない。
実施例１５、Ｄａｕｄｉ細胞株皮下異種移植ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスモデルにおけるヒト化ＣＤ３８抗体の抗腫瘍作用
１０％ウシ胎児血清を含有するＲＰＭＩ１６４０培養液でＲａｊｉ細胞を培養した。対数増殖期のＲａｊｉ細胞を集め、ＰＢＳで適切な濃度に再懸濁し、ｍａｔｒｉｇｅｌと１：１で混合してＮＯＤ／ＳＣＩＤマウス皮下腫瘍接種に用いられる。雌性マウスの右側皮下で１×１０７のＲａｊｉ細胞を接種し、そして腫瘍の平均体積が１００ｍＭ３になると、腫瘍の大きさによりランダムにいくつかの組に分けた。１群あたり６匹マウスで、治療群のマウスに対して、１０ｍｇ／ｋｇの投与量で週に２回、合計２週間の尾静脈注射を行い、腫瘍体積を観察する。腫瘍体積の計算方法として、腫瘍体積（ｍｍ３）＝１／２×（ａ×ｂ２）（ただし、ａは、長径を表し、ｂは、短径を表す。）である。
図１６に示されているように、ＣＤ３８抗体（３／１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、Ｄ０、３）は、明らかにヒトＢ細胞リンパ腫Ｄａｕｄｉマウスの皮下移植腫瘍の産生を抑制し、腫瘍の一部の消失を引き起こした。そのうち、ＣＭ３１３－１は、ヒト化抗体Ａｂ０３１であり、ＣＭ３１３－２は、ヒト化抗体Ａｂ０３３であり、ＣＭ３１３－３はａｎｔｉｂｏｄｙ－００５（ＵＳ２０１５０２３１２３５Ａ１）であり、ＣＭ３１３－４は、３８ＳＢ１９（ＵＳ２０１１０２９３６０６Ａ１）である。
（付記）
本開示は以下の態様を含む。
項１：
アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２－４、１２－１４、２２－２４、３２－３４、４２－４４、５２－５４、６２－６４、７２－７４、８２－８４、９２－９４、１０２－１４４、１１２－１１４、１２２－１２４、１３２－３４、１４２－１４４、１５２－１５４、１６２－１６４、１７２－１７４、１８２－１８４、１８７－１８９、１９２－１９４、１９７－１９９、２０２－２０４、２０７－２０９、２１２－２１４、２１７－２１９、２２２－２２４、２２７－２２９、２３２－２３４又はその任意の変異体から選択される重鎖ＣＤＲ、及び／又は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７－９、１７－１９、２７－２９、３７－３９、４７－４９、５７－５９、６７－６９、７７－７９、８７－８９、９７－９９、１０７－１０９、１１７－１１９、１２７－１２９、１３７－１３９、１４７－１４９、１５７－１５９、１６７－１６９、１７７－１７９、２３７－２３９、２４２－２４４、２４７－２４９、２５２－２５４、２５７－２５９、２６２－２６４、２６７－２６９又はその任意の変異体から選択される軽鎖ＣＤＲを含む、ＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分。
項２：
アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２、１２、２２、３２、４２、５２、６２、７２、８２、９２、１０２、１１２、１２２、１３２、１４２、１５２、１６２、１７２、１８２、１８７、１９２、１９７、２０２、２０７、２１２、２１７、２２２、２２７、２３２又はその任意の変異体から選択される重鎖ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ３、１３、２３、３３、４３、５３、６３、７３、８３、９３、１０３、１１３、１２３、１３３、１４３、１５３、１６３、１７３、１８３、１８８、１９３、１９８、２０３、２０８、２１３、２１８、２２３、２２８、２３３又はその任意の変異体から選択される重鎖ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ４、１４、２４、３４、４４、５４、６４、７４、８４、９４、１０４、１１４、１２４、１３４、１４４、１５４、１６４、１７４、１８４、１８９、１９４、１９９、２０４、２０９、２１４、２１９、２２４、２２９、２３４又はその任意の変異体から選択される重鎖ＣＤＲ３、及び／又は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ７、１７、２７、３７、４７、５７、６７、７７、８７、９７、１０７、１１７、１２７、１３７、１４７、１５７、１６７、１７７、２３７、２４２、２４７、２５２、２５７、２６２、２６７又はその任意の変異体から選択される軽鎖ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ８、１８、２８、３８、４８、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、１４８、１５８、１６８、１７８、２３８、２４３、２４８、２５３、２５８、２６３、２６８又はその任意の変異体から選択される軽鎖ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ９、１９、２９、３９、４９、５９、６９、７９、８９、９９、１０９、１１９、１２９、１３９、１４９、１５９、１６９、１７９、２３９、２４４、２４９、２５４、２５９、２６４、２６９又はその任意の変異体から選択される軽鎖ＣＤＲ３を含む、項１に記載の抗体又はその抗原結合部分。
項３：
以下からなる群から選択される重鎖及び軽鎖のＣＤＲの組合せを含む、前記項のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分。
（１）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２－４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７－９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（２）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １２－１４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １７－１９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（３）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２２－２４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２７－２９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（４）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ３２－３４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ３７－３９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（５）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ４２－４４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ４７－４９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（６）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ５２－５４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ５７－５９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（７）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ６２－６４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ６７－６９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（８）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ７２－７４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ７７－７９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（９）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ８２－８４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ８７－８９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（１０）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ９２－９４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ９７－９９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（１１）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １０２－１０４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １０７－１０９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（１２）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １１２－１１４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １１７－１１９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（１３）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １２２－１２４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １２７－１２９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（１４）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １３２－１３４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １３７－１３９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（１５）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １４２－１４４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １４７－１４９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（１６）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １５２－１５４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １５７－１５９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（１７）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １６２－１６４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １６７－１６９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（１８）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １７２－１７４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １７７－１７９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（１９）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８２－１８４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２３７－２３９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（２０）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８２－１８４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４２－２４４を含
む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（２１）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８２－１８４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４７－２４９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（２２）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８２－１８４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５２－２５４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（２３）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８２－１８４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５７－２５９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（２４）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８７－１８９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２３７－２３９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（２５）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８７－１８９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４２－２４４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（２６）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８７－１８９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４７－２４９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（２７）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８７－１８９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５２－２５４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（２８）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８７－１８９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５７－２５９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（２９）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９２－１９４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２３７－２３９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（３０）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９２－１９４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４２－２４４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（３１）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９２－１９４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４７－２４９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（３２）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９２－１９４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５２－２５４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（３３）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９２－１９４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５７－２５９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（３４）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９７－１９９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２３７－２３９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（３５）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９７－１９９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４２－２４４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（３６）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９７－１９９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４７－２４９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（３７）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９７－１９９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２
、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５２－２５４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（３８）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９７－１９９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５７－２５９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（３９）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０２－２０４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２３７－２３９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（４０）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０２－２０４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４２－２４４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（４１）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０２－２０４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４７－２４９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（４２）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０２－２０４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５２－２５４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（４３）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０２－２０４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５７－２５９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（４４）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０７－２０９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２３７－２３９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（４５）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０７－２０９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４２－２４４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（４６）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０７－２０９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４７－２４９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（４７）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０７－２０９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５２－２５４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（４８）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０７－２０９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５７－２５９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（４９）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２１２－２１４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６２－２６４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（５０）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２１２－２１４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６７－２６９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（５１）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２１７－２１９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６２－２６４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（５２）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２１７－２１９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６７－２６９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（５３）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２２２－２２４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６２－２６４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（５４）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２２２－２２４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６７－２６９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（５５）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２２７－２２９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６２－２６４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（５６）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２２７－２２９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６７－２６９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（５７）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２３２－２３４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６２－２６４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
（５８）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２３２－２３４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６７－２６９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
項４：
アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １、１１、２１、３１、４１、５１、６１、７１、８１、９１、１０１、１１１、１２１、１３１、１４１、１５１、１６１、１７１、１８１、１８６、１９１、１９６、２０１、２０６、２１１、２１６、２２１、２２６、２３１又はその任意の変異体から選ばれる重鎖可変領域、及び／又は、アミノ酸配列ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ： ６、１６、２６、３６、４６、５６、６６、７６、８６、９６、１０６、１１６、１２６、１３６、１４６、１５６、１６６、１７６、２３６、２４１、２４６、２５１、２５６、２６１、２６６又はその任意の変異体から選ばれる軽鎖可変領域を含む、抗体又はその抗原結合部分であって、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ３１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ３６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ４１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ４６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ５１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ５６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ６１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ６６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ７１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ７６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ８１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ８６又はその任意の変異体の軽鎖可
変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ９１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ９６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １０１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １０６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １１１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １１６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １２１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １２６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １３１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １３６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １４１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １４６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １５１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １５６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １６１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １６６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １７１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １７６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２３６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２３６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８６又はその任意の変異体の重鎖
可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２３６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２３６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２３６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２３６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２１１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２１１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２１６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２１６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２２１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２２１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２２６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２２６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２３１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２３１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、
項１又は２に記載の抗体又はその抗原結合部分。
項５：
項１～４のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分を含む、二重特異性又は多重特異性分子。
項６：
前記抗体又はその抗原結合部分は、ヒト化されたものである、項１～４のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分、又は、項５に記載の二重特異性又は多重特異性分子。
項７：
項１～４のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分、又は、項５に記載の二重特異性又は多重特異性分子をコードする核酸分子であって、好ましくは、前記核酸分子がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ５、１５、２５、３５、４５、５５、６５、７５、８５、９５、１０５、１１５、１２５、１３５、１４５、１５５、１６５、１７５、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５又はその任意の変異体から選ばれる抗体重鎖核酸配列、及び／又は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：
１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０又はその任意の変異体から選ばれる抗体軽鎖核酸配列を含む、核酸分子。
項８：
項７に記載の核酸を含む、ベクター。
項９：
項７に記載の核酸又は項８に記載のベクターを含む、細胞。
項１０：
項１～４のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分、項５に記載の二重特異性又は多重特異性分子、項６に記載の抗体又はその抗原結合部分、或いは、二重特異性又は多重特異性分子、項７に記載の核酸、項８に記載のベクター、及び／又は、項９に記載の細胞、を含む組成物。
項１１：
項１～４のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分、項５に記載の二重特異性又は多重特異性分子、項６に記載の抗体又はその抗原結合部分、或いは、二重特異性又は多重特異性分子、項７に記載の核酸、項８に記載のベクター、項９に記載の細胞、及び／又は、項１０に記載の組成物、を含むキット。
項１２：
項１～４のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分、項５に記載の二重特異性又は多重特異性分子、項６に記載の抗体又はその抗原結合部分、或いは、二重特異性又は多重特異性分子、項７に記載の核酸分子、項８に記載のベクター、項９に記載の細胞、及び／又は項１０に記載の組成物の、ＣＤ３８関連疾患を治療するための薬物又はキットの調製における用途であって、好ましくは、ＣＤ３８関連疾患が、腫瘍及び自己免疫疾患から選ばれるものであり、好ましくは、前記腫瘍が多発性骨髄腫（ＭＭ）、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、免疫グロブリン軽鎖アミロイドーシス、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）から選ばれるものであり、好ましくは、前記自己免疫疾患が関節リウマチ（ＲＡ）又は全身性エリテマトーデン（ＳＬＥ）から選ばれるものである、用途。

Claims (12)

  1. アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２－４、１２－１４、２２－２４、３２－３４、４２－４４、５２－５４、６２－６４、７２－７４、８２－８４、９２－９４、１０２－１４４、１１２－１１４、１２２－１２４、１３２－３４、１４２－１４４、１５２－１５４、１６２－１６４、１７２－１７４、１８２－１８４、１８７－１８９、１９２－１９４、１９７－１９９、２０２－２０４、２０７－２０９、２１２－２１４、２１７－２１９、２２２－２２４、２２７－２２９、２３２－２３４又はその任意の変異体から選択される重鎖ＣＤＲ、及び／又は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７－９、１７－１９、２７－２９、３７－３９、４７－４９、５７－５９、６７－６９、７７－７９、８７－８９、９７－９９、１０７－１０９、１１７－１１９、１２７－１２９、１３７－１３９、１４７－１４９、１５７－１５９、１６７－１６９、１７７－１７９、２３７－２３９、２４２－２４４、２４７－２４９、２５２－２５４、２５７－２５９、２６２－２６４、２６７－２６９又はその任意の変異体から選択される軽鎖ＣＤＲを含む、ＣＤ３８に結合する抗体又はその抗原結合部分。
  2. アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２、１２、２２、３２、４２、５２、６２、７２、８２、９２、１０２、１１２、１２２、１３２、１４２、１５２、１６２、１７２、１８２、１８７、１９２、１９７、２０２、２０７、２１２、２１７、２２２、２２７、２３２又はその任意の変異体から選択される重鎖ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ３、１３、２３、３３、４３、５３、６３、７３、８３、９３、１０３、１１３、１２３、１３３、１４３、１５３、１６３、１７３、１８３、１８８、１９３、１９８、２０３、２０８、２１３、２１８、２２３、２２８、２３３又はその任意の変異体から選択される重鎖ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ４、１４、２４、３４、４４、５４、６４、７４、８４、９４、１０４、１１４、１２４、１３４、１４４、１５４、１６４、１７４、１８４、１８９、１９４、１９９、２０４、２０９、２１４、２１９、２２４、２２９、２３４又はその任意の変異体から選択される重鎖ＣＤＲ３、及び／又は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ７、１７、２７、３７、４７、５７、６７、７７、８７、９７、１０７、１１７、１２７、１３７、１４７、１５７、１６７、１７７、２３７、２４２、２４７、２５２、２５７、２６２、２６７又はその任意の変異体から選択される軽鎖ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ８、１８、２８、３８、４８、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、１４８、１５８、１６８、１７８、２３８、２４３、２４８、２５３、２５８、２６３、２６８又はその任意の変異体から選択される軽鎖ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ９、１９、２９、３９、４９、５９、６９、７９、８９、９９、１０９、１１９、１２９、１３９、１４９、１５９、１６９、１７９、２３９、２４４、２４９、２５４、２５９、２６４、２６９又はその任意の変異体から選択される軽鎖ＣＤＲ３を含む、請求項１に記載の抗体又はその抗原結合部分。
  3. 以下からなる群から選択される重鎖及び軽鎖のＣＤＲの組合せを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分。
    （１）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２－４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７－９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （２）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １２－１４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １７－１９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （３）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２２－２４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２７－２９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （４）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ３２－３４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ３７－３９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （５）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ４２－４４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ４７－４９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （６）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ５２－５４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ５７－５９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （７）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ６２－６４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ６７－６９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （８）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ７２－７４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ７７－７９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （９）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ８２－８４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ８７－８９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （１０）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ９２－９４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ９７－９９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （１１）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １０２－１０４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １０７－１０９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （１２）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １１２－１１４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １１７－１１９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （１３）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １２２－１２４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １２７－１２９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （１４）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １３２－１３４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １３７－１３９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （１５）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １４２－１４４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １４７－１４９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （１６）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １５２－１５４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １５７－１５９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （１７）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １６２－１６４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １６７－１６９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （１８）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １７２－１７４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １７７－１７９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （１９）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８２－１８４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２３７－２３９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （２０）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８２－１８４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４２－２４４を含
    む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （２１）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８２－１８４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４７－２４９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （２２）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８２－１８４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５２－２５４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （２３）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８２－１８４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５７－２５９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （２４）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８７－１８９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２３７－２３９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （２５）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８７－１８９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４２－２４４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （２６）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８７－１８９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４７－２４９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （２７）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８７－１８９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５２－２５４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （２８）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８７－１８９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５７－２５９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （２９）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９２－１９４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２３７－２３９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （３０）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９２－１９４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４２－２４４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （３１）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９２－１９４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４７－２４９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （３２）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９２－１９４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５２－２５４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （３３）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９２－１９４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５７－２５９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （３４）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９７－１９９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２３７－２３９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （３５）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９７－１９９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４２－２４４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （３６）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９７－１９９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４７－２４９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （３７）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９７－１９９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２
    、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５２－２５４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （３８）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９７－１９９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５７－２５９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （３９）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０２－２０４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２３７－２３９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （４０）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０２－２０４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４２－２４４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （４１）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０２－２０４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４７－２４９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （４２）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０２－２０４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５２－２５４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （４３）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０２－２０４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５７－２５９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （４４）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０７－２０９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２３７－２３９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （４５）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０７－２０９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４２－２４４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （４６）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０７－２０９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４７－２４９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （４７）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０７－２０９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５２－２５４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （４８）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０７－２０９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５７－２５９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （４９）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２１２－２１４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６２－２６４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （５０）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２１２－２１４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６７－２６９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （５１）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２１７－２１９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６２－２６４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （５２）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２１７－２１９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６７－２６９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （５３）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２２２－２２４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６２－２６４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （５４）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２２２－２２４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６７－２６９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （５５）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２２７－２２９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６２－２６４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （５６）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２２７－２２９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６７－２６９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （５７）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２３２－２３４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６２－２６４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
    （５８）それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２３２－２３４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列、及び／又は、それぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６７－２６９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列
  4. アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １、１１、２１、３１、４１、５１、６１、７１、８１、９１、１０１、１１１、１２１、１３１、１４１、１５１、１６１、１７１、１８１、１８６、１９１、１９６、２０１、２０６、２１１、２１６、２２１、２２６、２３１又はその任意の変異体から選ばれる重鎖可変領域、及び／又は、アミノ酸配列ＳＥＱ
    ＩＤ ＮＯ： ６、１６、２６、３６、４６、５６、６６、７６、８６、９６、１０６、１１６、１２６、１３６、１４６、１５６、１６６、１７６、２３６、２４１、２４６、２５１、２５６、２６１、２６６又はその任意の変異体から選ばれる軽鎖可変領域を含む、抗体又はその抗原結合部分であって、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ３１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ３６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ４１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ４６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ５１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ５６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ６１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ６６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ７１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ７６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ８１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ８６又はその任意の変異体の軽鎖可
    変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ９１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ９６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １０１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １０６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １１１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １１６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １２１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １２６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １３１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １３６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １４１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １４６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １５１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １５６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １６１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １６６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １７１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １７６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２３６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２３６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８６又はその任意の変異体の重鎖
    可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １８６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２３６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２３６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １９６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２３６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２３６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２４６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２０６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２５６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２１１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２１１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２１６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２１６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２２１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２２１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２２６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２２６又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２３１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６１又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含み、
    好ましくは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２３１又はその任意の変異体の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ２６６又はその任意の変異体の軽鎖可変領域を含む、
    請求項１又は２に記載の抗体又はその抗原結合部分。
  5. 請求項１～４のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分を含む、二重特異性又は多重特異性分子。
  6. 前記抗体又はその抗原結合部分は、ヒト化されたものである、請求項１～４のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分、又は、請求項５に記載の二重特異性又は多重特異性分子。
  7. 請求項１～４のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分、又は、請求項５に記載の二重特異性又は多重特異性分子をコードする核酸分子であって、好ましくは、前記核酸分子がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： ５、１５、２５、３５、４５、５５、６５、７５、８５、９５、１０５、１１５、１２５、１３５、１４５、１５５、１６５、１７５、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５又はその任意の変異体から選ばれる抗体重鎖核酸配列、及び／又は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：
    １０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０又はその任意の変異体から選ばれる抗体軽鎖核酸配列を含む、核酸分子。
  8. 請求項７に記載の核酸を含む、ベクター。
  9. 請求項７に記載の核酸又は請求項８に記載のベクターを含む、細胞。
  10. 請求項１～４のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分、請求項５に記載の二重特異性又は多重特異性分子、請求項６に記載の抗体又はその抗原結合部分、或いは、二重特異性又は多重特異性分子、請求項７に記載の核酸、請求項８に記載のベクター、及び／又は、請求項９に記載の細胞、を含む組成物。
  11. 請求項１～４のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分、請求項５に記載の二重特異性又は多重特異性分子、請求項６に記載の抗体又はその抗原結合部分、或いは、二重特異性又は多重特異性分子、請求項７に記載の核酸、請求項８に記載のベクター、請求項９に記載の細胞、及び／又は、請求項１０に記載の組成物、を含むキット。
  12. 請求項１～４のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分、請求項５に記載の二重特異性又は多重特異性分子、請求項６に記載の抗体又はその抗原結合部分、或いは、二重特異性又は多重特異性分子、請求項７に記載の核酸分子、請求項８に記載のベクター、請求項９に記載の細胞、及び／又は請求項１０に記載の組成物の、ＣＤ３８関連疾患を治療するための薬物又はキットの調製における用途であって、好ましくは、ＣＤ３８関連疾患が、腫瘍及び自己免疫疾患から選ばれるものであり、好ましくは、前記腫瘍が多発性骨髄腫（ＭＭ）、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、免疫グロブリン軽鎖アミロイドーシス、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）から選ばれるものであり、好ましくは、前記自己免疫疾患が関節リウマチ（ＲＡ）又は全身性エリテマトーデン（ＳＬＥ）から選ばれるものである、用途。

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