KR20220119393A - 약학 조성물, 이의 제조 방법 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 CD38 단백질 또는 그의 항원 결합 부분에 결합하는 항체, 그의 제조 방법 및 그의 용도에 관한 것이다. 항체는 인간 CD38에 높은 친화도로 결합하고, CD38 효소에 대한 억제 효과를 가지며, 다양한 종양 세포에 대해 CDC, ADCC 및/또는 ADCP 사멸 활성을 갖고, 항종양 기능을 가질 수 있다. 또한 항체는 적혈구 용해를 일으키지 않는다.
Description
본 발명은 CD38 항체, 그의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
CD38은 21개 아미노산 잔기를 포함하는 세포내 N-말단 세포질 도메인, 21개 아미노산을 포함하는 막횡단 도메인, 및 258개 아미노산 잔기를 포함하는 C-말단 세포외 도메인을 갖는 46-kDa 타입 II 막횡단 당단백질이다. CD38은 CD31 또는 히알루론산과의 상호작용을 통해 이동 및 수용체-매개 부착을 조절하고, 또한 CD38은 세포외 효소 활성을 가지며, 뉴클레오티드 대사산물의 생산에 관여하여 세포내 칼슘 저장을 조절한다. CD38은 골수 및 림프 세포와 같은 일부 정상 조직 및 일부 비-조혈 세포에서 비교적 낮은 수준으로 발현되며; 대조적으로, 이는 형질 세포 및 다발성 골수종(MM: multiple myeloma) 및 만성 림프구성 백혈병(CLL: chronic lymphocytic leukemia)을 포함한 일부 악성 세포에서 고도로 발현되므로, CD38은 발현 풍부도의 차이로 인해 표적화된 다발성 골수종 세포 치료법을 위한 표적 분자이다.
다발성 골수종은 골수에 악성 세포가 축적되고 단일클론성 면역글로불린(M 단백질)이 생성되는 특징이 있는 형질 세포의 암으로 간주된다. 최근 몇 년 동안 새로운 치료법이 도입되면서 환자의 전체 생존 중앙값이 유의하게 향상되었지만, 환자는 전형적으로 1년 이내에 재발하여 내성이 발생한다. CD38을 표적으로 하는 단일클론성 항체(mAb)인 다라투무맙(daratumumab)은 재발성/난치성 다발성 골수종의 치료를 위해 시판되도록 승인을 받았고; 이사툭시맙(isatuximab), MOR202 및 TAK-079와 같은 임상 시험에 있는 여러 다른 mAb는 재발성/난치성 다발성 골수종에 더하여 새로 진단된 다발성 골수종을 포함하는 징후를 표적화한다. CD38 항체는 또한 NK/T 세포 림프종, T 세포 급성 림프모구성 백혈병 및 면역글로불린 경쇄 아밀로이드증과 같은 다른 악성 종양에서 우수한 치료 효과를 보여준다.
류마티스 관절염(RA: rheumatoid arthritis)은 질병이 있는 활막에서 많은 수의 B 림프구가 증식하는 자가면역 질환이다. 유세포 분석은 RA 환자의 말초 혈액에서 CD38+, CD3+ CD38+ 및 CD56+ CD38+ 하위집합의 발현은 유의하게 증가했으며 CD38+ 세포의 발현이 RA 환자의 류마티스 인자(RF) 수준과 유의하게 상관관계가 있음을 보여주었고; 면역조직화학적 결과는 CD38이 RA 환자의 활막에서 특이적이고 고도로 발현되었음을 보여주었고; ELISA 실험은 CD38 유전자에 대한 siRNA 방해 후 RASF 배지에서 IL-1α 및 IL-β의 발현 수준이 유의하게 감소하고, CD38 유전자의 증가된 발현이 RA 환자의 면역 활성화에 관여할 수 있음을 입증하였다[류마티스 관절염 환자의 말초 혈액 및 활액 조직에서의 CD38의 발현(Expression of CD38 in peripheral blood and synovial tissue from patients with rheumatoid arthritis). 유에 롱타오(Yue Longtao) 등의 문헌 "Current Immunology, pp. 89-93, 2014, No. 2"]. CD38은 전신성 홍반성 루푸스(SLE: systemic lupus erythematosus)와 같은 다른 자가면역 질환 환자의 말초 혈액에서 유의하게 증가되며, SLE의 발생 및 발달에 중요한 역할을 한다. 다양한 CD38 항체가 시험관내 또는 전임상 동물 연구에서 매우 유의한 항종양 효과를 나타내긴 했지만, 임상 연구에서 치료 효과 및 다양한 항체의 반응 지속 기간에서 상당한 이질성이 관찰되었으며, 이는 항체의 작용 기전과 관련될 수 있다. 예를 들어, CD38 항체로 치료받은 환자의 혈액 내 NK 세포는 빠르게 고갈되고, 주로 항체 의존성 세포독성(ADCC: antibody-dependent cellular cytotoxicity)을 이용하는 항체는 효과기(effector) 세포의 부족으로 인해 기능이 제한될 수 있고; 또 다른 작용 기전을 갖는 항체(예를 들어, 다라투무맙은 보체 의존성 세포독성, CDC가 있음)는 임상 연구에서 전체 반응률 및 생존 시간에서 다른 CD38 항체보다 우수한 것으로 나타났다. 항체의 CDC 효능은 IgG1 Fc에 돌연변이를 도입하거나 IgG1 힌지 영역을 IgG3 힌지 영역으로 대체함으로써 개선되는 것으로 연구되어 왔다. 최근에는, IgG1 Fc의 돌연변이로 인해 단일클론성 항체가 6량체를 형성하여, CD38 항체의 사멸 효능을 효과적으로 향상시키지만 생산 및 개발에 다소 어려움이 있다고 연구되었다.
본 발명자들은 CD38 재조합 단백질로 마우스를 면역화하고, 유사한 항체들중 가장 강한 CDC, ADCC, 및 항체 의존성 세포 식세포작용(ADCP: antibody-dependent cellular phagocytosis) 활성, 뿐만 아니라 CD38 세포외 효소 활성을 억제하고 Fc 가교-결합 조건 하에서 세포자멸사를 유도하는 능력을 갖는 다양한 신규 고 친화도 CD38 항체를 수득하였다. 본 발명자는 항체의 Fc 분절에 새로운 돌연변이를 추가로 도입하였고, 신규 CD38 항체의 종양 사멸 효율은 현재 시판되고 있는 유사한 항체보다 훨씬 높다. 한 양태에서, 본 개시내용은 CD38 단백질에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 제공한다.
한 양태에서, 본 개시내용은 전술된 양태에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 코딩하는 핵산을 제공한다.
한 양태에서, 본 개시내용은 전술된 양태에 따른 핵산을 포함하는 벡터를 제공한다.
한 양태에서, 본 개시내용은 전술된 양태에 따른 벡터를 포함하는 세포를 제공한다.
전술된 양태 중 어느 하나에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 제공되며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 인간화된다.
한 양태에서, 본 개시내용은 임의의 전술된 양태에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 부분 또는 이를 코딩하는 핵산 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물 또는 키트를 제공한다.
한 양태에서, 본 개시내용은 포유동물에게 치료 유효량의 전술된 양태 중 어느 하나에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 핵산 분자, 벡터, 세포 및/또는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, CD38-관련 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
포유 동물에서 CD38-관련 질환을 치료하기 위한 약제 또는 키트의 제조에서의 임의의 전술된 양태의 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 핵산 분자, 벡터, 세포 및/또는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
항체는 높은 친화도로 인간 CD38에 결합할 수 있고, CD38 효소에 대한 억제 효과를 가지며, 다양한 종양 세포에 대해 CDC, ADCC 및/또는 ADCP 사멸 활성을 갖고, 항종양 기능을 가질 수 있다. 또한 항체는 적혈구의 용해를 일으키지 않는다.
도 1은 HEK 293 세포에서의 인간 CD38 세포외 도메인 단백질의 재조합 발현을 예시하고;
도 2는 인간 CD38/CHO 안정적으로 형질감염된 세포의 유세포 분석을 예시하고;
도 3a는 Duadi 세포에 대한 키메라 항체의 CDC 효과를 예시하고;
도 3b는 Duadi 세포에 대한 키메라 항체의 CDC 효과를 예시하고;
도 4a는 CD38 효소 활성에 대한 키메라 항체의 억제를 예시하고;
도 4b는 CD38 효소 활성에 대한 키메라 항체의 억제를 예시하고;
도 5는 Duadi 세포에 대한 키메라 항체의 ADCC 사멸 활성을 예시하고;
도 6은 Duadi 세포에 대한 키메라 항체의 ADCP 사멸 활성을 예시하고;
도 7a는 Daudi 세포에 대한 다양한 인간화 항체의 CDC 효과를 예시하고;
도 7b는 Daudi 세포에 대한 다양한 인간화 항체의 CDC 효과를 예시하고;
도 8a는 ELISA 친화도 분석을 예시하고;
도 8b는 Daudi 세포에 대한 항-CD38 인간화 항체의 결합을 예시하고;
도 8c는 NALM-6 세포에 대한 항-CD38 인간화 항체의 결합을 예시하고;
도 8d는 Ramos.2G6.4C10 세포에 대한 항-CD38 인간화 항체의 결합을 예시하고;
도 8e는 TALL-1 세포에 대한 항-CD38 인간화 항체의 결합을 예시하고;
도 9는 다양한 종양 세포 상에서의 CD38의 발현을 예시하고;
도 10a는 Ramos.2G6.4C10에 대한 항-CD38 인간화 항체의 CDC 효과를 예시하고;
도 10b는 Daudi에 대한 항-CD38 인간화 항체의 CDC 효과를 예시하고;
도 10c는 TALL-1에 대한 항-CD38 인간화 항체의 CDC 효과를 예시하고;
도 11a는 Ramos.2G6.4C10에 대한 항-CD38 인간화 항체의 ADCC 효과를 예시하고;
도 11b는 NALM-6에 대한 항-CD38 인간화 항체의 ADCC 효과를 예시하고;
도 11c는 RPMI-8226에 대한 항-CD38 인간화 항체의 ADCC 효과를 예시하고;
도 11d는 CCRF-CEM에 대한 항-CD38 인간화 항체의 ADCC 효과를 예시하고;
도 11e는 Daudi에 대한 항-CD38 인간화 항체의 ADCC 효과를 예시하고;
도 11f는 TALL-1에 대한 항-CD38 인간화 항체의 ADCC 효과를 예시하고;
도 11g는 MM.1S에 대한 항-CD38 인간화 항체의 ADCC 효과를 예시하고;
도 11h는 NCI-H929에 대한 항-CD38 인간화 항체의 ADCC 효과를 예시하고;
도 11i는 Raji에 대한 항-CD38 인간화 항체의 ADCC 효과를 예시하고;
도 12a는 Daudi에 대한 항-CD38 인간화 항체의 ADCP 효과를 예시하고;
도 12b는 TALL-1에 대한 항-CD38 인간화 항체의 ADCP 효과를 예시하고;
도 12c는 Ramos.2G6.4C10에 대한 항-CD38 인간화 항체의 ADCP 효과를 예시하고;
도 12d는 Raji에 대한 항-CD38 인간화 항체의 ADCP 효과를 예시하고;
도 12e는 NALM-6에 대한 항-CD38 인간화 항체의 ADCP 효과를 예시하고;
도 13은 CD38 효소 활성에 대한 인간화 CD38 항체의 억제에 관한 분석을 예시하고;
도 14는 인간화 CD38 항체에 의해 유도된 Daudi 세포의 세포자멸사를 예시하고;
도 15는 인간화 CD38 항체에 의해 유도된 인간 적혈구 용해 분석을 예시하고;
도 16은 인간 B-세포 림프종 Daudi 피하 이종이식편의 성장에 대한 CD38 항체의 효과를 예시한다.
도 2는 인간 CD38/CHO 안정적으로 형질감염된 세포의 유세포 분석을 예시하고;
도 3a는 Duadi 세포에 대한 키메라 항체의 CDC 효과를 예시하고;
도 3b는 Duadi 세포에 대한 키메라 항체의 CDC 효과를 예시하고;
도 4a는 CD38 효소 활성에 대한 키메라 항체의 억제를 예시하고;
도 4b는 CD38 효소 활성에 대한 키메라 항체의 억제를 예시하고;
도 5는 Duadi 세포에 대한 키메라 항체의 ADCC 사멸 활성을 예시하고;
도 6은 Duadi 세포에 대한 키메라 항체의 ADCP 사멸 활성을 예시하고;
도 7a는 Daudi 세포에 대한 다양한 인간화 항체의 CDC 효과를 예시하고;
도 7b는 Daudi 세포에 대한 다양한 인간화 항체의 CDC 효과를 예시하고;
도 8a는 ELISA 친화도 분석을 예시하고;
도 8b는 Daudi 세포에 대한 항-CD38 인간화 항체의 결합을 예시하고;
도 8c는 NALM-6 세포에 대한 항-CD38 인간화 항체의 결합을 예시하고;
도 8d는 Ramos.2G6.4C10 세포에 대한 항-CD38 인간화 항체의 결합을 예시하고;
도 8e는 TALL-1 세포에 대한 항-CD38 인간화 항체의 결합을 예시하고;
도 9는 다양한 종양 세포 상에서의 CD38의 발현을 예시하고;
도 10a는 Ramos.2G6.4C10에 대한 항-CD38 인간화 항체의 CDC 효과를 예시하고;
도 10b는 Daudi에 대한 항-CD38 인간화 항체의 CDC 효과를 예시하고;
도 10c는 TALL-1에 대한 항-CD38 인간화 항체의 CDC 효과를 예시하고;
도 11a는 Ramos.2G6.4C10에 대한 항-CD38 인간화 항체의 ADCC 효과를 예시하고;
도 11b는 NALM-6에 대한 항-CD38 인간화 항체의 ADCC 효과를 예시하고;
도 11c는 RPMI-8226에 대한 항-CD38 인간화 항체의 ADCC 효과를 예시하고;
도 11d는 CCRF-CEM에 대한 항-CD38 인간화 항체의 ADCC 효과를 예시하고;
도 11e는 Daudi에 대한 항-CD38 인간화 항체의 ADCC 효과를 예시하고;
도 11f는 TALL-1에 대한 항-CD38 인간화 항체의 ADCC 효과를 예시하고;
도 11g는 MM.1S에 대한 항-CD38 인간화 항체의 ADCC 효과를 예시하고;
도 11h는 NCI-H929에 대한 항-CD38 인간화 항체의 ADCC 효과를 예시하고;
도 11i는 Raji에 대한 항-CD38 인간화 항체의 ADCC 효과를 예시하고;
도 12a는 Daudi에 대한 항-CD38 인간화 항체의 ADCP 효과를 예시하고;
도 12b는 TALL-1에 대한 항-CD38 인간화 항체의 ADCP 효과를 예시하고;
도 12c는 Ramos.2G6.4C10에 대한 항-CD38 인간화 항체의 ADCP 효과를 예시하고;
도 12d는 Raji에 대한 항-CD38 인간화 항체의 ADCP 효과를 예시하고;
도 12e는 NALM-6에 대한 항-CD38 인간화 항체의 ADCP 효과를 예시하고;
도 13은 CD38 효소 활성에 대한 인간화 CD38 항체의 억제에 관한 분석을 예시하고;
도 14는 인간화 CD38 항체에 의해 유도된 Daudi 세포의 세포자멸사를 예시하고;
도 15는 인간화 CD38 항체에 의해 유도된 인간 적혈구 용해 분석을 예시하고;
도 16은 인간 B-세포 림프종 Daudi 피하 이종이식편의 성장에 대한 CD38 항체의 효과를 예시한다.
I. 정의
본 명세서에서 달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 과학 기술 용어는 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 또한, 본원에서 사용되는 바와 같이, 단백질 및 핵산 화학, 분자 생물학, 세포 및 조직 배양, 미생물학, 면역학 및 실험실 절차는 해당 분야에서 널리 사용되는 용어 및 일상적인 절차이다. 한편, 이하에서는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위하여 관련 용어에 대한 정의 및 설명을 제공한다.
한 양태에서, CD38 및 그의 항원 결합 단편에 특이적으로 결합하는 항체(예를 들어, 단일클론성 항체)가 본원에 제공된다. 특정 양태에서, CD38에 특이적으로 결합하는 항-CD38 단일클론성 항체가 본원에 제공되며, 여기서 항-CD38 항체는 모 항체의 변이체를 포함한다. 특정 양태에서, CD38(예를 들어, 인간 CD38)에 특이적으로 결합하는 항체가 본원에 제공된다. 특정 양태에서, 본원에서는 변형이 없는 모 항체와 비교하여 항원에 대한 친화도를 보유하는 1개 이상의 아미노산 잔기에 변형(예를 들어, 중쇄 가변성 영역의 골격구조 영역에서 5 내지 13개의 아미노산 치환)을 포함하는 항-CD38 항체가 본원에 제공된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약" 또는 "대략"은 달리 명시되지 않는 한 주어진 값 또는 범위의 ± 10% 이내를 의미한다. 정수가 필요한 경우 해당 용어는 주어진 값 또는 범위의 ± 10% 이내의 정수, 가장 가까운 정수로 반올림 또는 내림한 정수를 나타낸다.
항체 쇄 폴리펩티드 서열과 관련하여 어구 "실질적으로 동일한"은 기준 폴리펩티드 서열에 대하여 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 서열 동일성을 나타내는 항체 쇄로 해석될 수 있다. 핵산 서열에 관한 용어는 기준 핵산 서열에 대하여 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 서열 동일성을 나타내는 뉴클레오티드의 서열로 해석될 수 있다.
서열 "동일성의" 또는 "동일성"은 이러한 분야에서 인식된 의미를 가지며, 2개의 핵산 또는 폴리펩티드 분자 또는 영역 사이의 서열 동일성 백분율은 공개된 기술을 사용하여 계산될 수 있다. 서열 동일성은 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드의 전체 길이를 따라 또는 분자의 영역을 따라 측정될 수 있다[예를 들어, 문헌 "Computational Molecular Biology, Lesk, A.M., ed., Oxford University Pres, New York, 1988"; "Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D.W., ed., Academic Press, New York, 1993"; "Computer Analysis of Sequence Data, Part I, Griffin, A.M. and Griffin, H.G., eds., Humana Press, New Jersey, 1994"; "Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987"; 및 "Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, J., eds., M Stockton Press, New York, 1991" 참조]. 2개의 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 사이의 동일성을 측정하는 많은 방법이 있는 한편, 용어 "동일성"은 당업자에게 잘 알려져 있다[카릴로(Carrillo, H.) 및 립만(Lipman, D.)의 문헌 "SIAM J Applied Math 48: 1073(1988)"].
"치환" 변이체는 천연 서열에서 적어도 하나의 아미노산 잔기가 제거되고 동일한 위치에서 다른 아미노산이 삽입된 변이체이다. 상기 치환은 분자 내의 단 하나의 아미노산만이 치환되는 단일 치환일 수 있거나; 또는 동일한 분자에서 2개 이상의 아미노산이 치환되는 다중 치환일 수 있다. 다중 치환은 연속적인 위치에 존재할 수 있다. 유사하게, 아미노산은 여러 잔기로 치환될 수 있으며, 여기서 이러한 변이체는 치환 및 삽입을 모두 포함한다. "삽입" 변이체는 하나 이상의 아미노산이 천연 서열의 특정 위치에서 아미노산에 바로 인접하여 삽입된 변이체이다. 바로 인접한 아미노산은 아미노산의 α-카르복시 또는 α-아미노 작용기에 부착됨을 의미한다. "결실" 변이체는 천연 아미노산 서열에서 하나 이상의 아미노산이 제거된 변이체이다. 전형적으로, 결실 변이체 분자의 특정 영역에서 1개 또는 2개의 아미노산이 결실된다.
항체의 가변성 도메인과 관련하여, 용어 "가변성"은 항체 사이에서 서열이 크게 상이하고 특정 항체의 특정 표적을 특이적으로 인식하고 이에 결합하는 데 사용되는 관련 분자의 특정 부분을 지칭한다. 그러나, 가변성은 항체의 가변성 도메인 전체에 균일하게 분포되지 않는다. 가변성은 상보성 결정 영역(CDR: complementarity determining region)(즉, CDR1, CDR2 및 CDR3) 또는 초가변성 영역이라고 하는 3개의 분절에 집중되어 있으며, 이들 모두는 경쇄 및 중쇄의 가변성 도메인 내에 위치한다. 가변성 도메인 내의 보다 보존된 부분은 골격구조(FR: framework) 영역 또는 골격구조 서열로 지칭된다. 천연 중쇄 및 경쇄의 각 가변성 도메인은 주로 β-시트(sheet) 입체배열로 3개의 CDR에 의해 연결된 4개의 FR 영역을 포함하며, 이는 루우프를 형성하여 β-시트 구조의 부분을 연결하고 일부 경우에는 이를 형성한다. 각 쇄의 CDR은 전형적으로 인접한 FR 영역에 의해 함께 연결되며 다른 쇄의 CDR에 의해 항체 표적 결합 부위(에피토프 또는 결정인자)의 형성을 돕는다[카밧(Kabat) 등의 문헌 "Sequences of Proteins of Immunological Interest, nationalInstitute of Health, bethesda, MD(1987)"]. 본원에서 사용되는 바와 같이, 면역글로불린 아미노산 잔기 넘버링은, 달리 지시되지 않는 한, 면역글로불린 내의 아미노산 잔기 넘버링에 대한 카밧 넘버링 체계[카밧(Kabat) 등의 문헌]에 따른다. 하나의 CDR은 동족 에피토프에 특이적으로 결합하는 능력을 가질 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 항체의 "항체 단편" 또는 "항원 결합 단편"은 전장보다 작지만, 전장 항체의 특이적 결합 능력의 적어도 일부 뿐만 아니라 항원에 결합하여 결합 특이성을 유지하는 항체의 가변성 영역의 적어도 일부(예를 들어, 하나 이상의 CDR 및/또는 하나 이상의 항체 결합 부위)를 포함하는 전장 항체의 임의의 부분을 지칭한다. 따라서, 항원 결합 단편은 항체 단편이 유래된 항체와 동일한 항원에 결합하는 항원 결합 부분을 포함하는 항체 단편을 지칭한다. 항체 단편은 전장 항체의 효소 처리에 의해 생성된 항체 유도체, 뿐만 아니라 합성적으로 생성된 유도체, 예를 들어, 재조합적으로 생성된 유도체를 포함한다. 항체에는 항체 단편이 포함된다. 항체 단편의 예에는 Fab, Fab', F(ab')2, 단일 쇄 Fv(scFv), Fv, dsFv, 디아바디, Fd 및 Fd' 단편 및 변형된 단편을 비롯한 기타 단편이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다[예를 들어, 문헌 "Methods in Molecular Biology, Vol 207: Recombinant Antibodies for Cancer Therapy Methods and Protocols(2003); Chapter 1; p 3-25, Kipriyanov" 참조]. 단편은 예를 들어 디설파이드 결합 및/또는 펩티드 결합기에 의해 함께 연결된 다중 쇄를 포함할 수 있다. 항체 단편은 일반적으로 적어도 또는 약 50개의 아미노산, 및 전형적으로 적어도 또는 약 200개의 아미노산을 포함한다. 항원 결합 단편은 항체 골격구조 내로 삽입될 때(예를 들어, 상응하는 영역의 대체에 의해) 항원에 면역특이적으로 결합(즉, 적어도 약 107-108M-1의 Ka를 나타냄)하는 항체를 생성하는 임의의 항체 단편을 포함한다. "기능적 단편" 또는 "항-CD38 항체의 유사체"는 리간드에 결합하거나 신호 전달을 개시하는 수용체의 능력을 방지하거나 실질적으로 감소시키는 단편 또는 유사체이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 기능적 단편은 일반적으로 "항체 단편"과 동일한 의미를 가지며, 항체의 경우, 리간드에 결합하거나 신호 전달을 개시하는 수용체의 능력을 방지하거나 실질적으로 감소시키는 단편, 예를 들어 Fv, Fab, F(ab')2 등을 지칭할 수 있다. "Fv" 단편은 비공유 결합에 의해 형성된 중쇄의 가변성 도메인 및 경쇄의 가변성 도메인의 이량체(VH-VL 이량체)로 구성된다. 이러한 입체배열에서, 각 가변성 도메인의 3개의 CDR은 상호작용하여 온전한 항체의 경우와 같이 VH-VL 이량체의 표면 상의 표적 결합 부위를 정의한다. 6개의 CDR은 함께 온전한 항체에 표적 결합 특이성을 부여한다. 그러나, 단일 가변성 도메인(또는 3개의 표적 특이적 CDR만을 포함하는 Fv의 절반)조차도 여전히 표적을 인식하고 이에 결합하는 능력을 가질 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "이중특이적 항체(BsAb)"는 2개의 상이한 항원 결정기에 특이적으로 결합할 수 있는 항체 및/또는 항원 결합 분자를 지칭한다. 일반적으로, 이중특이적 항체 및/또는 항원 결합 분자는 2개의 항원 결합 부위를 포함하며, 이들 각각은 상이한 항원 결정기에 특이적이다. 일부 실시태양에서, 이중특이적 항체 및/또는 항원 결합 분자는 2개의 항원 결정기, 특히 2개의 상이한 세포 상에서 발현된 2개의 항원 결정기에 동시에 결합할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "단일클론성 항체"는 동일한 항체의 집단을 말하며, 이는 단일클론성 항체 집단 내의 각각의 개별 항체 분자가 또 다른 항체 분자와 동일함을 의미한다. 이러한 특성은 다수의 상이한 서열을 갖는 항체를 포함하는 다중클론성 항체 집단의 특성과 대조적이다. 단일클론성 항체는 다수의 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다[스미쓰(Smith) 등의 문헌 "(2004) J. Clin. Pathol. 57, 912-917"; 및 넬슨(Nelson) 등의 문헌 "J Clin Pathol(2000), 53, 111-117"]. 예를 들어, 단일클론성 항체는 B 세포를 불멸화함으로써, 예를 들어 B 세포를 골수종 세포와 융합하여 하이브리도마 세포주를 생성하거나 B 세포를 EBV와 같은 바이러스로 감염시킴으로써 제조될 수 있다. 재조합 기술은 또한 항체의 뉴클레오티드를 코딩하는 인공 서열을 보유하는 플라스미드로 숙주 세포를 형질전환함으로써 시험관내 숙주 세포의 클론 집단으로부터 항체를 제조하는 데 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "하이브리도마" 또는 "하이브리도마 세포"는 항체-생산 림프구 및 비-항체-생산 암 세포의 융합으로부터 생성된 세포 또는 세포주(전형적으로 골수종 또는 림프종 세포)를 지칭한다. 당업자에게 공지된 바와 같이, 하이브리도마는 증식되고 연속적으로 공급되어 특정 단일클론성 항체를 생성할 수 있다. 하이브리도마를 생산하는 방법은 당업계에 알려져 있다[예를 들어, 하로우(Harlow) 및 래인(Lane)의 1988년 문헌 참조]. "하이브리도마" 또는 "하이브리도마 세포"라는 용어를 언급할 때, 이는 하이브리도마의 서브클론 및 자손 세포도 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 전장 항체는 2개의 전장 중쇄(예를 들어, VH-CH1-CH2-CH3 또는 VH-CH1-CH2-CH3-CH4) 및 2개의 전장 경쇄(VL-CL) 및 힌지 영역을 갖는 항체, 예를 들어, B 세포를 분비하는 항체에 의해 자연적으로 생성된 항체 뿐만 아니라 동일한 도메인을 갖는 합성적으로 생성된 항체이다.
용어 "키메라 항체"는 가변성 영역 서열이 하나의 종으로부터 유래되고 불변성 영역 서열이 또 다른 종으로부터 유래된 항체, 예컨대 가변성 영역 서열이 마우스 항체로부터 유래되고 불변성 영역 서열이 인간 항체로부터 유래된 항체를 지칭한다.
"인간화" 항체는 비-인간 면역글로불린에서 유래된 최소 서열을 함유하는, 키메라 면역글로불린, 면역글로불린 쇄 또는 그의 단편(예를 들어, Fv, Fab, Fab', F(ab')2 또는 항체의 다른 항원 결합 부분서열)인 비-인간(예를 들어 마우스)의 형태를 지칭한다. 바람직하게는, 인간화 항체는 수용자 항체의 상보성 결정 영역(CDR)의 잔기가 원하는 특이성, 친화도 및 용량을 갖는 마우스, 래트 또는 토끼와 같은 비-인간 종으로부터의 CDR 잔기(공여자 항체)에 의해 대체되는 인간 면역글로불린(수용자 항체)이다.
또한, 인간화에서 VH 및/또는 VL의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3 영역 내의 아미노산 잔기를 돌연변이시켜 항체의 하나 이상의 결합 특성(예를 들어, 친화도)을 개선하는 것도 가능하다. 돌연변이는 예를 들어 PCR-매개 돌연변이유발에 의해 도입될 수 있고, 항체 결합 또는 기타 기능적 특성에 대한 이들의 효과는 본원에 기재된 시험관내 또는 생체내 분석을 사용하여 평가될 수 있다. 전형적으로 보존적 돌연변이가 도입된다. 이러한 돌연변이는 아미노산 치환, 부가 또는 결실일 수 있다. 또한, CDR 내의 돌연변이는 전형적으로 1개 또는 2개를 초과하지 않는다. 따라서, 본 발명의 인간화 항체는 또한 CDR 내에 1개 또는 2개의 아미노산 돌연변이를 포함하는 항체를 포괄한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "CDR"은 항체 분자의 중쇄 및 경쇄당 3개의 CDR을 갖는 것으로 알려진 상보성 결정 영역을 지칭한다. CDR은 초가변성 영역으로도 알려져 있으며, CDR의 1차 구조에서 가변성이 매우 높은 부위를 갖는 항체의 중쇄 및 경쇄 각각의 가변성 영역에 존재한다. 본 명세서에서 중쇄의 CDR은 중쇄의 아미노 말단 서열의 아미노 말단부터 CDR1, CDR2, CDR3으로 표시되고, 경쇄의 CDR은 경쇄의 아미노 말단 서열의 아미노 말단부터 CDR1, CDR2, CDR3으로 표시된다. 이들 부위는 3차 구조에서 서로 인접하여 위치하고 항체가 결합하는 항원의 특이성을 결정한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "에피토프"는 항체의 파라토프가 결합하는 항원 상의 임의의 항원 결정기를 지칭한다. 에피토프 결정기는 일반적으로 아미노산 또는 당 측쇄와 같은 분자의 화학적으로 활성인 표면 유형을 포함하며 일반적으로 특정 3차원 구조적 특성과 특정 전하 특성을 갖는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 항체 또는 그의 항원 결합 단편과 관련하여 "특이적 결합" 또는 "면역특이적 결합"은 본원에서 상호교환 가능하게 사용되며, 항체 및 항원의 항체 결합 부위 사이의 비공유 상호작용을 통해 동일한 항원과 함께 하나 이상의 비공유 결합을 형성하는 항체 또는 항원 결합 단편의 능력을 지칭한다. 항원은 단리된 항원일 수 있거나 종양 세포에 존재할 수 있다. 전형적으로, 항원에 면역특이적으로 결합하는(또는 특이적으로 결합하는) 항체는 약 1×107M-1 또는 1×108M-1 이상의 친화도 상수 Ka(또는 1×10-7M 또는 1×10-8M 이하의 해리 상수(Kd))로 항원에 결합하는 항체이다. 친화도 상수는 항체 반응에 대한 표준 동역학적 방법, 예를 들어, 면역분석, 표면 플라즈몬 공명(SPR: surface plasmon resonance)[리치(Rich) 및 미즈카(Myszka)의 문헌 "(2000) Curr. Opin. Biotechnol 11:54"; 엔글레비엔(Englebienne)의 문헌 "(1998) Analyst. 123:1599"], 등온 적정 열량계(ITC: isothermal titration calorimetry), 또는 당업계에 공지된 기타 동역학적 상호작용 분석[예를 들어, 폴(Paul) 등의 문헌 "Fundamental Immunology, 2nd ed., Raven Press, New York, pages 332-336(1989)" 참조]에 의해 결정될 수 있고; 또한 항체의 결합 친화도를 계산하기 위한 예시적인 SPR 및 ITC 방법을 기재한 미국 특허 제7,229,619호를 참조한다. 결합 속도를 실시간으로 검출하고 모니터링하기 위한 기기 및 방법은 공지되어 있으며 상업적으로 이용 가능하다[비아코어(BiaCore) 2000, 비아코어 AB(스웨덴 웁살라) 및 지이 헬쓰케어 라이프 사이언시즈(GE Healthcare Life Sciences); 문헌 "Malmqvist(2000) Biochem. Soc. Trans. 27:335" 참조].
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "폴리뉴클레오티드" 및 "핵산 분자"는 전형적으로 포스포디에스테르 결합에 의해 함께 연결된 데옥시리보핵산(DNA) 및 리보핵산(RNA)을 비롯한 적어도 2개의 연결된 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 유도체를 포함하는 올리고머 또는 중합체를 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "핵산 분자"는 DNA 분자 및 RNA 분자를 포함하는 것으로 의도된다. 핵산 분자는 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있으며 cDNA일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단리된 핵산 분자는 핵산 분자의 자연 공급원에 존재하는 다른 핵산 분자로부터 단리된 핵산 분자이다. cDNA 분자와 같은 "단리된" 핵산 분자는 재조합 기술에 의해 제조될 때 다른 세포 물질 또는 배양 배지가 실질적으로 없을 수 있거나, 화학적으로 합성될 때 화학적 전구체 또는 기타 화학적 성분이 실질적으로 없을 수 있다. 본원에 제공되는 예시적인 단리된 핵산 분자는 제공된 항체 또는 항원 결합 단편을 코딩하는 단리된 핵산 분자를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 핵산 서열, 영역, 요소 또는 도메인과 관련하여 "작동 가능하게 연결된"은 핵산 영역이 서로 기능적으로 관련되어 있음을 의미한다. 예를 들어, 프로모터는 프로모터가 핵산의 전사를 조절하거나 매개하도록 폴리펩티드를 코딩하는 핵산에 작동 가능하게 연결될 수 있다.
또한, 본원에 기재된 서열 목록에 제시된 서열의 "보존적 서열 변형", 즉 예를 들어, 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되거나 아미노산 서열을 함유하는 항체의 항원에 대한 결합을 제거하지 않는 뉴클레오티드 및 아미노산 서열 변형이 제공된다. 이러한 보존적 서열 변형은 보존적 뉴클레오티드 및 아미노산의 치환, 및 뉴클레오티드 및 아미노산의 부가 및 결실을 포함한다. 예를 들어, 변형은 부위-지정 돌연변이유발 및 PCR-매개 돌연변이유발과 같은 당업계에 공지된 표준 기술에 의해 본원에 기재된 서열 목록에 도입될 수 있다. 보존적 서열 변형은 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체되는 보존적 아미노산 치환을 포함한다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 계열은 당업계에 정의되어 있다. 이러한 계열에는 염기성 측쇄(예를 들어, 라이신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄(예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 전하를 띠지 않는 극성 측쇄(예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인, 트립토판), 비극성 측쇄(예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌), β-분지형 측쇄(예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄(예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 포함하는 아미노산이 포함된다. 따라서, 항-CD38 항체에서 예측된 비필수 아미노산 잔기는 바람직하게는 동일한 측쇄 계열로부터의 또 다른 아미노산 잔기로 대체된다. 항원 결합을 제거하지 않는 뉴클레오티드 및 아미노산의 보존적 치환을 확인하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다[예를 들어, 브루멜(Brummell) 등의 문헌 "Biochem. 32: 1180-1187(1993)"; 고바야시(Kobayashi) 등의 문헌 "Protein Eng. 12(10): 879-884(1999)"; 벅스(Burks) 등의 문헌 "Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 412-417(1997)" 참조].
대안적으로, 또 다른 실시태양에서, 돌연변이는, 예를 들어 포화 돌연변이유발에 의해 항-CD38 항체 코딩 서열의 전부 또는 일부를 따라 무작위로 도입될 수 있고, 생성된 변형된 항-CD38 항체는 개선된 결합 활성에 대해 스크리닝될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "발현"은 폴리뉴클레오티드의 전사 및 번역에 의해 폴리펩티드를 생산하는 과정을 의미한다. 폴리펩티드의 발현 수준은 예를 들어 숙주 세포로부터 생산된 폴리펩티드의 양을 결정하는 방법을 비롯하여 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 평가될 수 있다. 이러한 방법에는 ELISA, 겔 전기영동에 이은 쿠마시 블루(Coomassie blue) 염색, 로우리(Lowry) 단백질 분석 및 브래드포드(Bradford) 단백질 분석에 의한 세포 용해물의 폴리펩티드 정량화가 포함될 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "숙주 세포"는 벡터를 수용, 유지, 복제 및 확장하기 위한 세포이다. 숙주 세포는 또한 벡터에 의해 코딩되는 폴리펩티드를 발현하는데 사용될 수 있다. 벡터에 포함된 핵산은 숙주 세포 분열 동안에 복제되어 핵산을 증폭시킨다. 숙주 세포는 진핵 세포 또는 원핵 세포일 수 있다. 적합한 숙주 세포에는 CHO 세포, 다양한 COS 세포, HeLa 세포, HEK 293 세포와 같은 HEK 세포가 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "벡터"는 벡터가 적절한 숙주 세포로 형질전환될 때 하나 이상의 이종 단백질이 발현될 수 있는 복제가능한 핵산이다. 벡터에 대한 언급은 폴리펩티드 또는 그의 단편을 코딩하는 핵산이 전형적으로 제한 분해 및 결찰에 의해 도입될 수 있는 벡터를 포함한다. 벡터에 대한 언급은 또한 폴리펩티드를 코딩하는 핵산을 포함하는 벡터를 포함한다. 벡터는 폴리펩티드를 코딩하는 핵산을 숙주 세포에 도입하거나, 핵산을 증폭하거나, 핵산에 의해 코딩된 폴리펩티드를 발현/표시하기 위해 사용된다. 벡터는 일반적으로 에피솜으로 남아있지만, 유전자 또는 그의 일부가 게놈의 염색체 내로 통합될 수 있도록 고안될 수 있다. 인공 염색체, 예컨대 효모 인공 벡터 및 포유동물 인공 염색체를 위한 벡터도 고려된다. 이러한 비히클의 선택 및 사용은 당업자에게 잘 알려져 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 벡터는 또한 "바이러스 벡터" 또는 "바이러스성 벡터"를 포함한다. 바이러스성 벡터는 외래 유전자를 세포로 전달하기 위해 (비히클 또는 셔틀로서) 외래 유전자에 작동 가능하게 연결된 조작된 바이러스이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "발현 벡터"는 조절 서열, 예컨대 프로모터 영역에 작동 가능하게 연결된 DNA를 발현할 수 있으며, 이러한 DNA 단편의 발현에 영향을 미칠 수 있는 벡터를 포함한다. 이러한 추가의 단편은 프로모터 및 터미네이터 서열을 포함할 수 있고, 선택적으로 하나 이상의 복제 기점, 하나 이상의 선택 가능한 마커, 인핸서, 폴리아데닐화 신호 등을 포함할 수 있다. 발현 벡터는 전형적으로 플라스미드 또는 바이러스 DNA로부터 유래되거나 둘 다의 요소를 함유할 수 있다. 따라서, 발현 벡터는 적절한 숙주 세포에 도입될 때 클로닝된 DNA의 발현을 초래하는 플라스미드, 파지, 재조합 바이러스 또는 다른 벡터와 같은 재조합 DNA 또는 RNA 작성물을 지칭한다. 적절한 발현 벡터는 당업자에게 잘 알려져 있으며 진핵 및/또는 원핵 세포에서 복제 가능한 발현 벡터 뿐만 아니라 에피솜으로 남아 있거나 숙주 세포 게놈에 통합된 발현 벡터를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 질병 또는 증상을 갖는 피험체를 "치료"한다는 것은 피험체의 증후가 치료 후에 부분적으로 또는 완전히 완화되거나 변하지 않은 채로 유지됨을 의미한다. 따라서, 치료에는 예방, 치료 및/또는 치유가 포함된다. 예방은 기저 질환을 예방하고/하거나 증후의 악화 또는 질환의 진행을 예방하는 것을 의미한다. 치료는 또한 제공된 임의의 항체 또는 그의 항원 결합 단편 및 본원에 제공된 조성물의 임의의 약학적 사용을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "치료학적 효과"는 질병 또는 증상의 증후를 변경하거나, 전형적으로는 향상시키거나 개선하거나, 질병 또는 증상을 치유하는, 피험체의 치료로부터 발생되는 효과를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "치료학적 유효량" 또는 "치료학적 유효 용량"은 피험체에게 투여된 후 적어도 치료 효과를 생성하기에 충분한 물질, 화합물, 재료, 또는 화합물을 포함하는 조성물의 양을 지칭한다. 따라서 질병이나 질환의 증후를 예방, 치유, 개선, 차단 또는 부분적으로 차단하기 위해 필요한 양이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "예방학적 유효량" 또는 "예방학적 유효 용량"은 피험체에게 투여될 때 원하는 예방학적 효과를 갖는, 예를 들어, 질병 또는 증상의 발생 또는 재발을 예방하거나 지연시키고, 질병 또는 증상의 발생 또는 재발 가능성을 감소시키는 물질, 화합물, 재료, 또는 화합물을 포함하는 조성물의 양을 지칭한다. 완전한 예방학적 유효량은 1회 투여에 의해 발생할 필요는 없으며, 일련의 용량을 투여한 후에만 발생할 수도 있다. 따라서, 예방학적 유효량은 1회 이상 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "환자"는 인간과 같은 포유동물을 지칭한다.
Ⅱ. 실시태양의 상세한 설명
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 2-4, 12-14, 22-24, 32-34, 42-44, 52-54, 62-64, 72-74, 82-84, 92-94, 102-144, 112-114, 122-124, 132-34, 142-144, 152-154, 162-164, 172-174, 182-184, 187-189, 192-194, 197-199, 202-204, 207-209, 212-214, 217-219, 222-224, 227-229, 232-234, 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열로부터 선택된 중쇄 CDR, 및/또는 서열 번호 7-9, 17-19, 27-29, 37-39, 47-49, 57-59, 67-69, 77-79, 87-89, 97-99, 107-109, 117-119, 127-129, 137-139, 147-149, 157-159, 167-169, 177-179, 237-239, 242-244, 247-249, 252-254, 257-259, 262-264, 267-269, 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열로부터 선택된 경쇄 CDR을 포함하는, CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 제공한다.
전술된 양태에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 서열 번호 2, 12, 22, 32, 42, 52, 62, 72, 82, 92, 102, 112, 122, 132, 142, 152, 162, 172, 182, 187, 192, 197, 202, 207, 212, 217, 222, 227, 232, 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열로부터 선택된 중쇄 CDR1, 서열 번호 3, 13, 23, 33, 43, 53, 63, 73, 83, 93, 103, 113, 123, 133, 143, 153, 163, 173, 183, 188, 193, 198, 203, 208, 213, 218, 223, 228, 233, 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열로부터 선택된 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 4, 14, 24, 34, 44, 54, 64, 74, 84, 94, 104, 114, 124, 134, 144, 154, 164, 174, 189, 194, 199, 204, 209, 214, 219, 224, 229, 234, 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열로부터 선택된 중쇄 CDR3, 및/또는 서열 번호 7, 17, 27, 37, 47, 57, 67, 77, 87, 97, 107, 117, 127, 137, 147, 157, 167, 177, 237, 242, 247, 252, 257, 262, 267, 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열로부터 선택된 경쇄 CDR1, 서열 번호 8, 18, 28, 38, 48, 58, 68, 78, 88, 98, 108, 118, 128, 138, 148, 158, 168, 178, 238, 243, 248, 253, 258, 263, 268, 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열로부터 선택된 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 9, 19, 29, 39, 49, 59, 69, 79, 89, 99, 109, 119, 129, 139, 149, 159, 169, 179, 239, 244, 249, 254, 259, 264, 269, 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열로부터 선택된 경쇄 CDR3을 포함한다.
전술된 양태에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 중쇄 및 경쇄의 CDR 조합을 포함한다:
(1) 각각 서열 번호 2-4를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 7-9를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(2) 각각 서열 번호 12-14를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 17-19를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(3) 각각 서열 번호 22-24를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 27-29를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(4) 각각 서열 번호 32-34를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 37-39를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(5) 각각 서열 번호 42-44를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 47-49를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(6) 각각 서열 번호 52-54를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 57-59를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(7) 각각 서열 번호 62-64를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 67-69를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(8) 각각 서열 번호 72-74를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 77-79를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(9) 각각 서열 번호 82-84를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 87-89를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(10) 각각 서열 번호 92-94를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 97-99를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(11) 각각 서열 번호 102-104를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 107-109를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(12) 각각 서열 번호 112-114를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 117-119를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(13) 각각 서열 번호 122-124를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 127-129를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(14) 각각 서열 번호 132-134를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 137-139를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(15) 각각 서열 번호 142-144를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 147-149를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(16) 각각 서열 번호 152-154를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 157-159를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(17) 각각 서열 번호 162-164를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 167-169를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(18) 각각 서열 번호 172-174를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 177-179를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(19) 각각 서열 번호 182-184를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 237-239를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(20) 각각 서열 번호 182-184를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 242-244를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(21) 각각 서열 번호 182-184를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 247-249를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(22) 각각 서열 번호 182-184를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 252-254를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(23) 각각 서열 번호 182-184를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 257-259를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(24) 각각 서열 번호 187-189를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 237-239를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(25) 각각 서열 번호 187-189를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 242-244를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(26) 각각 서열 번호 187-189를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 247-249를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(27) 각각 서열 번호 187-189를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 252-254를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(28) 각각 서열 번호 187-189를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 257-259를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(29) 각각 서열 번호 192-194를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 237-239를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(30) 각각 서열 번호 192-194를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 242-244를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(31) 각각 서열 번호 192-194를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 247-249를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(32) 각각 서열 번호 192-194를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 252-254를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(33) 각각 서열 번호 192-194를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 257-259를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(34) 각각 서열 번호 197-199를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 237-239를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(35) 각각 서열 번호 197-199를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 242-244를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(36) 각각 서열 번호 197-199를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 247-249를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(37) 각각 서열 번호 197-199를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 252-254를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(38) 각각 서열 번호 197-199를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 257-259를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(39) 각각 서열 번호 202-204를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 237-239를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(40) 각각 서열 번호 202-204를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 242-244를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(41) 각각 서열 번호 202-204를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 247-249를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(42) 각각 서열 번호 202-204를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 252-254를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(43) 각각 서열 번호 202-204를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 257-259를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(44) 각각 서열 번호 207-209를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 237-239를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(45) 각각 서열 번호 207-209를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 242-244를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(46) 각각 서열 번호 207-209를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 247-249를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(47) 각각 서열 번호 207-209를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 252-254를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(48) 각각 서열 번호 207-209를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 257-259를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(49) 각각 서열 번호 212-214를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 262-264를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(50) 각각 서열 번호 212-214를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 267-269를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(51) 각각 서열 번호 217-219를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 262-264를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(52) 각각 서열 번호 217-219를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 267-269를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(53) 각각 서열 번호 222-224를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 262-264를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(54) 각각 서열 번호 222-224를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 267-269를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(55) 각각 서열 번호 227-229를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 262-264를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(56) 각각 서열 번호 227-229를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 267-269를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(57) 각각 서열 번호 232-234를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 262-264를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(58) 각각 서열 번호 232-234를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 267-269를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열.
전술된 양태에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 서열 번호 1, 11, 21, 31, 41, 51, 61, 71, 81, 91, 101, 111, 121, 131, 141, 151, 161, 171, 181, 186, 191, 196, 201, 206, 211, 216, 221, 226, 231, 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열로부터 선택된 중쇄 가변성 영역, 및/또는 서열 번호 6, 16, 26, 36, 46, 56, 66, 76, 86, 96, 106, 116, 126, 136, 146, 156, 166, 176, 236, 241, 246, 251, 256, 261, 266, 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열로부터 선택된 경쇄 가변성 영역을 포함한다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 1 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 6 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 11 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 16 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 21 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 26 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 31 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 36 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 41 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 46 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 51 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 56 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 61 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 66 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 71 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 76 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 81 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 86 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 91 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 96 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 101 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 106 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 111 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 116 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 121 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 126 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 131 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 136 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 141 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 146 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 151 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 156 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 161 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 166 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 171 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 176 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 181 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 236 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 181 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 241 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 181 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 246 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 181 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 251 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 181 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 256 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 186 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 236 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 186 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 241 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 186 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 246 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 186 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 251 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 186 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 256 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 191 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 236 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 191 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 241 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 191 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 246 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 191 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 251 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 191 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 256 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 196 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 236 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 196 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 241 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 196 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 246 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 196 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 251 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 196 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 256 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 201 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 236 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 201 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 241 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 201 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 246 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 201 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 251 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 201 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 256 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 206 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 236 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 206 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 241 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 206 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 246 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 206 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 251 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 206 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 256 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 211 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 261 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 211 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 266 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 216 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 261 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 216 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 266 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 221 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 261 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 221 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 266 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 226 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 261 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 226 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 266 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 231 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 261 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 서열 번호 231 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 266 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하는, 인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 임의의 전술된 양태의 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 포함하는 이중특이적 또는 다중특이적 분자를 제공한다.
핵산 분자는 임의의 전술된 양태에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 부분 또는 이중특이적 또는 다중특이적 분자를 코딩한다. 바람직하게는, 핵산 분자는 서열 번호 5, 15, 25, 35, 45, 55, 65, 75, 85, 95, 105, 115, 125, 135, 145, 155, 165, 175, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 또는 그의 임의의 변이체로부터 선택된 항체 중쇄의 뉴클레오티드 서열, 및/또는 서열 번호 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 또는 그의 임의의 변이체로부터 선택된 항체 경쇄의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
인간 CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 임의의 전술된 양태의 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 서열 동일성을 갖는다.
핵산 분자는 전술된 양태 중 어느 하나에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 코딩하거나, 또는 핵산 분자는 이에 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 서열 동일성을 갖는다.
벡터는 전술된 양태 중 어느 하나에 따른 핵산을 포함한다.
세포는 전술된 양태 중 어느 하나에 따른 벡터를 포함한다.
약학적 조성물은 전술된 양태 중 어느 하나에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 부분 또는 이를 코딩하는 핵산 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
본 발명의 항체는 CD38이 바람직하지 않게 발현되거나 발견되는 다양한 질병에서 치료학적 또는 진단학적 도구로서 유용하다. 본 발명의 CD38 항체를 사용한 치료에 특히 적합한 질병 및 증상은 종양 또는 자가면역 질환이고, 바람직하게는 상기 종양은 다발성 골수종(MM) 및 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML: chronic myelogenous leukemia), T 세포 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(AML: acute myelogenous leukemia) 및 급성 림프구성 백혈병(ALL: acute lymphocytic leukemia)으로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 자가면역 질환은 류마티스 관절염(RA) 또는 전신성 홍반성 루푸스(SLE)로부터 선택된다.
본 발명의 CD38 항체를 사용하여 질병 및 증상을 치료하는 방법은 포유동물에게 치료학적 유효량의 임의의 전술된 양태의 항체 또는 그의 항원 결합 단편 또는 핵산 분자 또는 벡터 또는 세포 또는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
포유동물에서 CD38-관련 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 임의의 전술된 양태에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 핵산 분자 또는 벡터 또는 세포 또는 약학적 조성물의 용도가 제공된다.
전술된 양태 중 어느 하나에 따르면, 임의적으로로, 항체는 표지화되거나 세포독성의 컨주게이트와 같은 다른 약물에 접합된다.
한 양태에서, 본 개시내용은 또한 키트, 예를 들어 본 개시내용의 항체, 단편, 동족체, 그의 유도체 등, 예를 들어 표지화되거나 세포독성의 컨주게이트, 뿐만 아니라, 특정 유형의 세포를 사멸시키는 항체, 컨주게이트 등을 사용하기 위한 지시서를 포함하는 키트를 포함한다. 지시서는 항체, 컨주게이트 등을 시험관내, 생체내 또는 생체외에서 사용하기 위한 지시서를 포함한다. 항체는 액체 형태 또는 고체 형태일 수 있으며 일반적으로 동결건조된다. 키트는 완충액, 재구성 용액 및 의도한 용도에 필요한 기타 성분과 같은 기타 적절한 시약을 함유할 수 있다. 사용을 위한, 예를 들어 치료학적 사용을 위한 또는 진단학적 분석을 수행하기 위한 지시서와 함께 미리 결정된 양으로 패키징된 시약의 조합이 고려된다. 항체가, 예를 들어 효소에 의해 표지화된다면, 키트는 효소에 필요한 기질 및 보조인자(예를 들어, 검출 가능한 발색단 또는 형광단을 제공하는 기질 전구체)를 함유할 수 있다. 또한, 안정화제, 완충제(예를 들어, 차단 완충제 또는 용해 완충제) 등과 같은 기타 첨가제가 또한 포함될 수 있다. 다양한 시약의 상대적인 양은 시약 용액의 농축물을 제공하기 위해 다양할 수 있으며, 이는 사용자 유연성을 제공하고 공간 및 시약을 절약한다. 이들 시약은 또한 용해될 때 적절한 농도를 갖는 시약 용액을 제공하는 부형제를 포함하는 건조 분말 형태, 일반적으로 동결건조된 형태로 제공될 수 있다.
CD38R에 대한 CD38의 결합을 억제하기 위한 시약의 제조에 있어서의 임의의 전술된 양태에 따른 항체 또는 그의 기능적 단편 또는 핵산 분자 또는 벡터 또는 세포 또는 약학적 조성물 또는 키트의 용도가 제공된다.
또한, 본 발명의 항체는 면역글로불린 또는 그의 단편을 이용한 면역분석법, 정제 방법 및 기타 방법에 사용될 수 있다. 이러한 용도는 당업계에 잘 알려져 있다.
따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 항-CD38 항체 또는 그의 단편을 당업계에서 통상적인 바와 같이 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 편리하게 조합하여 포함하는 조성물을 제공한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적 조성물"은 다양한 제제의 제형을 지칭한다. 치료학적 유효량의 다가 항체를 함유하는 제형은 멸균 액체 용액, 액체 현탁액 또는 동결건조 형태이며, 임의적으로 안정화제 또는 부형제를 함유한다.
본 발명의 항체는 단독 투여를 위한 조성물로서 사용되거나, 다른 활성제와 조합하여 사용될 수 있다.
기재된 실시태양에 따른 치료제는 개선된 수송, 전달, 내약성 등을 제공하기 위해 제형에 혼입된 적절한 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 및 기타 제제와 함께 투여될 것임을 이해해야 한다. 다수의 적합한 제형은 약학 화학자에게 공지된 모든 약전[Remington's Pharmaceutical Sciences(15th ed. Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1975))], 특히 제87장(Blaug, Seymour)에서 찾아볼 수 있다. 이러한 제형에는, 예를 들어 분말, 페이스트, 연고, 겔, 왁스, 오일, 지질, 지질 함유(양이온성 또는 음이온성) 담체[예를 들어, 리포펙틴(Lipofectin: 상표명)], DNA 컨주게이트, 무수 시럽, 수중유적형 및 유중수적형 에멀젼, 폴리에틸렌 글리콜(다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반고체 겔 및 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 반고체 혼합물이 포함된다. 제형의 활성 구성성분이 제형에 의해 불활성화되지 않고 제형이 생리학적으로 양립가능하고 투여 경로를 용인하는 한, 임의의 전술한 혼합물이 본 발명에 따른 치료 또는 요법에 적합할 수 있다.
한 실시태양에서, 항체는 치료제로서 사용될 수 있다. 이러한 제제는 일반적으로 피험체에서 CD38의 비정상적인 발현, 활성 및/또는 신호전달과 관련된 질병 또는 병리를 치료, 완화 및/또는 예방하기 위해 사용될 것이다. 치료 계획은, 예를 들어, CD38의 비정상적인 발현, 활성 및/또는 신호전달과 관련된 질병 또는 질환, 예를 들어, CD38-관련 질환 갖는(또는 발병할 위험이 있는) 피험체, 예를 들어 인간 환자를 식별함으로써 표준 방법을 사용하여 구현될 수 있다. 항체 제제, 바람직하게는 그의 표적 항원에 대해 높은 특이성 및 친화도를 갖는 제제가 피험체에게 투여되고, 이는 일반적으로 피험체에 대한 그의 결합으로 인해 효과가 있을 것이다. 투여된 항체는 표적(예를 들어, CD38)의 발현, 활성 및/또는 신호전달 기능을 제거하거나 억제하거나 방해할 수 있다. 투여된 항체는 항체가 자연적으로 결합하는 내인성 리간드에 대한 표적(예를 들어, CD38)의 결합을 제거하거나 억제하거나 방해할 수 있다. 예를 들어, 항체는 표적에 결합하고 CD38의 발현, 활성 및/또는 신호전달을 조절, 차단, 억제, 감소, 길항, 중화 및/또는 방해한다. 일부 실시태양에서, CD38의 비정상적인 발현과 관련된 질병 또는 질환을 치료하기 위해, 중쇄 및 경쇄 CDR을 갖는 항체가 피험체에게 투여될 수 있다.
또 다른 실시태양에서, CD38에 대한 항체는 CD38의 국소화 및/또는 정량화와 관련하여 당업계에 공지된 방법에 사용될 수 있다(예를 들어, 적절한 생리학적 샘플에서 CD38 및/또는 CD38의 수준을 결정하기 위해, 진단 방법을 위해, 단백질 영상화를 위해 등). 주어진 실시태양에서, CD38 또는 그의 유도체, 단편, 유사체 또는 동족체에 특이적인 항체-유래 항원 결합 도메인을 포함하는 항체는 약학적 활성 화합물(이하 "치료제")로서 사용된다.
또 다른 실시태양에서, CD38 폴리펩티드는 면역친화도, 크로마토그래피 또는 면역침전과 같은 표준 기술에 의해 CD38에 특이적인 항체를 사용하여 단리될 수 있다. 생물학적 샘플의 단백질은 CD38 단백질에 대한 항체(또는 그의 단편)로 검출될 수 있다. 일부 실시태양에서, CD38는, 예를 들어 주어진 치료 계획의 효능을 결정하기 위해, 임상 시험 절차의 일부로서 생물학적 샘플에서 검출될 수 있다. 항체를 검출 가능한 물질에 커플링(즉, 물리적으로 연결)함으로써 검출이 용이할 수 있다. 검출 가능한 물질의 예에는 다양한 효소, 보결기, 형광 물질, 발광 물질, 생물발광 물질 및 방사성 물질이 포함된다. 적합한 효소의 예에는 양고추냉이 퍼옥시다제, 알칼리성 포스파타제, β-갈락토시다제 또는 아세틸콜린에스테라제가 포함되고; 적합한 보결기 복합체의 예에는 스트렙타비딘(streptavidin)/비오틴 및 아비딘(avidin)/비오틴이 포함되고; 적합한 형광 물질의 예에는 움벨리페론(umbelliferone), 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 디클로로트리아진 아미노플루오레세인, 단실 클로라이드 또는 피코에리트린이 포함되고; 발광 물질의 한 예는 루미놀을 포함하고; 생물발광 물질의 예에는 루시페라제, 루시페린 및 에쿼린(aequorin)이 포함되고, 적합한 방사성 물질의 예에는 125I, 131I, 35S, 또는 3H가 포함된다.
또 다른 실시태양에서, 본 개시내용에 따른 항체는 샘플에서 CD38 또는 그의 단백질 단편의 존재를 검출하기 위한 시약으로서 사용될 수 있다. 일부 실시태양에서, 항체는 검출 가능한 표지를 포함한다. 항체는 다중클론성 항체, 또는 보다 바람직하게는 단일클론성 항체이다. 온전한 항체 또는 그의 단편(예를 들어, Fab, scFv 또는 F(ab')2)이 사용된다. 항체와 관련하여 용어 "표지화"는 검출 가능한 물질을 항체에 커플링(즉, 물리적 연결)함으로써 항체를 직접 표지화하는 것, 뿐만 아니라 직접적으로 표지화되는 다른 시약과 반응시킴으로써 항체를 간접적으로 표지화하는 것을 포괄하는 것으로 의도된다. 간접 표지화의 예는 형광 표지화된 2차 항체를 사용한 1차 항체의 검출 및 형광 표지화된 스트렙타비딘으로 검출을 가능하게 하는 비오틴에 의한 항체의 말단 표지화를 포함한다. 용어 "생물학적 샘플"은 피험체로부터 단리된 조직, 세포 및 생물학적 유체, 뿐만 아니라 피험체에 존재하는 조직, 세포 및 체액을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 사용된 용어 "생물학적 샘플"은 혈액, 및 혈청, 혈장 또는 림프를 비롯하여 혈액 내의 분별물 또는 성분을 포함한다. 다시 말해서, 기재된 실시태양의 검출 방법은 시험관내 및 생체내 둘 모두에서 생물학적 샘플에서 분석물 mRNA, 단백질 또는 게놈 DNA를 검출하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, mRNA 분석물의 검출을 위한 시험관내 기술에는 노던(Norhtern) 혼성화 및 제자리 혼성화가 포함된다. 단백질 분석물의 검출을 위한 시험관내 기술에는 효소 결합 면역흡착 분석법(ELISA: enzyme-linked immunosorbent assay), 웨스턴 블롯팅(Western blotting), 면역침전 및 면역형광이 포함된다. 게놈 DNA 분석물의 검출을 위한 시험관내 기술에는 서던(Southern) 혼성화가 포함된다. 면역분석을 수행하기 위한 절차는 예를 들어 문헌["ELISA: Theory and Practice: Methods in Molecular Biology", vol. 42, J. R. Crowther(ed.) Human Press, Totowa, N. J. 1995]; ["Immunoassay", E. Diamandis and T. Christopoulus, Academic Press, Inc., San Diego, CA, 1996]; 및 ["Practice and Theory of Enzyme Immunoassays", P. Tijssen, Elsevier Science Publishers, Amsterdam, 1985]에 기재되어 있다. 또한, 단백질 분석물의 검출을 위한 생체내 기술에는 표지화된 항-분석물 단백질 항체를 피험체에 도입함이 포함된다. 예를 들어, 항체는 방사성 표지로 표지화될 수 있으며, 피험체에서 방사성 표지의 존재 및 위치는 표준 영상화 기술에 의해 검출될 수 있다.
본원에 기재된 항체 및 그의 유도체, 단편, 유사체 및 동족체는 투여에 적합한 약학적 조성물에 혼입될 수 있다. 이러한 조성물의 제조와 관련된 원리 및 고려사항, 뿐만 아니라 성분 선택에 대한 지침은 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition (Alfonso R. Gennaro et al. Eds.) Mack Pub. Co. Easton, Pa: 1995]; [Drug Absorption Enhancement: Concepts, Possibilities, Limitations, and Trends, Harwood Academic Publishers, Langhorne, Pa. 1994]; 및 [Peptide and Protein Drug Delivery(Advances In Parenteral Sciences, vol. 4), 1991, M. Dekker, New York]을 참조한다.
이러한 조성물은 전형적으로 항체 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 항체 단편이 사용되는 경우, 표적 단백질 결합 도메인에 특이적으로 결합하는 최소 억제 단편이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 항체의 가변성 영역 서열에 기초하여, 표적 단백질 서열에 결합하는 능력을 보유하는 펩티드 분자가 고안될 수 있다. 이러한 펩티드는 화학적으로 합성되고/되거나 재조합 DNA 기술에 의해 생산될 수 있다[예를 들어, 마라스코(Marasco) 등의 문헌 "Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:7889-7893(1993)" 참조].
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 약학적 투여와 양립가능한 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함하는 것으로 의도된다. 적합한 약학적으로 허용되는 담체는 본원에 참고로 포함되는 당업계의 표준 참고 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences]의 최신판에 기재되어 있다. 이러한 담체 또는 희석제의 바람직한 예에는 물, 식염수, 링거 용액, 덱스트로스 용액 및 5% 인간 혈청 알부민이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 리포솜 및 고정유와 같은 비-수성 비히클도 사용될 수 있다. 약학적 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 제제의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 항체와 양립할 수 없는 경우를 제외하고, 조성물에서의 그의 사용은 고려된다.
실시태양의 약학적 조성물은 그들의 의도된 투여 경로와 양립가능하도록 제형화된다. 투여 경로의 예에는 비경구, 예를 들어, 정맥내, 피내, 피하, 경구(예를 들어, 흡입), 경피(즉, 국소), 경점막 및 직장 투여가 포함된다. 비경구, 피내 또는 피하 투여용 용액 또는 현탁액은 다음 성분을 포함할 수 있다: 물, 식염수 용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매와 같은 주사용 멸균 희석제; 벤질 알코올 또는 메틸 p-하이드록시벤조에이트와 같은 항균제; 아스코르브산 또는 아황산수소나트륨과 같은 항산화제; EDTA와 같은 킬레이트제; 아세트산염, 시트르산염 또는 인산염과 같은 완충제 및 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 삼투압을 조정하는 시약. pH는 염산 또는 수산화나트륨과 같은 산 또는 염기로 조정할 수 있다. 비경구 제제는 앰플, 일회용 주사기, 또는 유리나 플라스틱으로 만든 다회 용량 바이알에 포장될 수 있다.
주사용으로 적합한 약학적 조성물은 멸균 수용액(수용성인 경우) 또는 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 분산액 및 멸균 분말을 포함할 수 있다. 정맥내 투여를 위해, 적합한 약학적으로 허용되는 담체는 생리 식염수, 정균수, 크레모포르(Cremophor) EL(상표명)(BASF, 뉴저지주 파르시패니) 또는 인산염 완충 식염수(PBS)를 포함한다. 모든 경우에, 조성물은 무균이어야 하고 용이한 주사 가능성이 존재하는 정도로 유동적이어야 한다. 이는 제조 및 보관 조건에서 안정해야 하며 박테리아 및 곰팡이와 같은 미생물에 의한 오염에 대해 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 예를 들어, 분산액의 경우 레시틴과 같은 코팅제를 사용하여 원하는 입자 크기를 유지할 수 있으며, 계면활성제를 사용하여 적절한 유동성을 유지할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살(timerosal) 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 등장성 제제, 예를 들어, 당, 다가 알코올, 예컨대 만니톨, 소르비톨 및 염화나트륨이 조성물에 포함되는 것이 바람직하다. 주사용 조성물의 흡수는, 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물에 포함함으로써 연장될 수 있다.
멸균 주사 용액은 필요에 따라 상기 열거된 성분 중 하나 또는 이들의 조합과 함께 적절한 용매에 필요한 양의 항체를 혼입한 후 멸균 여과하여 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 염기성 분산 매질 및 위에 열거된 것들로부터 필요한 기타 구성성분을 함유하는 멸균 비히클에 항체를 혼입함으로써 제조된다. 생성된 분말은 진공 건조 및 동결 건조되어, 이전에 기재된 구성성분의 멸균 여과 용액으로부터 활성 구성성분 및 임의의 추가의 원하는 구성성분을 함유하는 주사용 멸균 분말을 제조한다.
흡입에 의한 투여의 경우, 화합물은 적절한 추진제, 예를 들어 이산화탄소 및 기타 기체를 함유하는 네뷸라이저(nebulizer) 또는 가압 용기 또는 디스펜서로부터 에어로졸 스프레이 형태로 전달된다.
전신 투여는 또한 경점막 또는 경피 수단에 의해 수행될 수 있다. 경점막 또는 경피 투여의 경우, 장벽을 투과하기에 적합한 침투제가 제형에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 경점막 투여를 위한 세정제, 담즙산염 및 푸시딘산 유도체를 포함한다. 경점막 투여는 비강 스프레이 또는 좌약을 사용하여 달성할 수 있다. 경피 투여를 위해, 하나 이상의 항체는 당업계에 일반적으로 공지된 바와 같이 연고, 고약, 겔 또는 크림으로 제형화될 수 있다.
화합물은 또한 좌약(예를 들어, 코코아 버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상적인 좌약 기제 사용) 또는 직장 전달을 위한 정체 관장의 형태로 제조될 수 있다.
한 실시태양에서, 항체는 이식체 및 미세캡슐화된 전달 시스템을 비롯한 지속/제어 방출 제제와 같은, 신체로부터의 신속한 제거를 방지하는 담체와 함께 제조될 수 있다. 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산과 같은 생분해성, 생체 적합성 중합체가 사용될 수 있다. 이러한 제형을 제조하는 방법은 당업자에게 명백할 것이다.
투여의 용이성과 투여량의 균일성을 위해 비경구 조성물을 투여 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 투여량 단위 형태는 치료될 대상에 대한 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하고; 각 단위는 필요한 약학적 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 하나 이상의 항체의 미리 결정된 양을 포함한다. 기재된 실시태양의 투여 단위 형태에 대한 사양은 항체의 고유한 특성 및 달성될 특정 치료 효과, 및 개체를 치료하기 위해 이러한 항체를 제형화하는 기술 분야의 고유한 제한에 의해 지시되고 이에 직접적으로 의존한다.
약학적 조성물은 투여 지시서와 함께 용기, 팩 또는 디스펜서에 제공될 수 있다.
본원에 기재된 제형은 또한 치료될 특정 상황에 따라 하나 보다 많은 항체, 바람직하게는 상보적 활성을 갖지만 서로 불리한 영향을 미치지 않는 항체를 함유할 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 조성물은 예를 들어 세포독성제, 사이토카인, 화학요법제 또는 성장 억제제와 같은 기능을 향상시키는 제제를 포함할 수 있다. 이러한 분자는 의도된 목적에 효과적인 양으로 조합되어 적합하게 존재한다. 예를 들어, 이들은 키트에 조합되어 존재하거나 사용을 위해 조합될 수 있다.
한 실시태양에서, 하나 이상의 항체는 병용 요법으로, 즉, 다양한 형태의 암, 자가면역 질환 및 염증성 질환과 같은 병리학적 증상 또는 질환을 치료하는 데 사용될 수 있는 다른 제제, 예컨대 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. "병용하여"라는 용어는 본원에서 제제가 실질적으로 동시 발생으로, 동시적으로 또는 순차적으로 투여됨을 의미한다. 순차적으로 투여되는 경우, 두 화합물 중 첫 번째 화합물은 두 번째 화합물이 처음 투여될 때 치료 부위에서 유효 농도로 검출되는 것이 여전히 바람직하다. 한 양태에서, "병용"은 또한 본 발명의 항체 및 또 다른 치료제 둘 다를 키트에 포함할 수 있다.
예를 들어, 병용 요법은 본원에 기재된 하나 이상의 항체를 하기에 보다 상세히 기재된 바와 같은 하나 이상의 추가적인 치료제, 예를 들어, 하나 이상의 사이토카인 및 성장 인자 억제제, 면역억제제, 소염제, 대사 억제제, 효소 억제제 및/또는 세포독소 또는 세포정지제와 공동 제형화하고/하거나 공동 투여함을 포함할 수 있다. 이러한 병용 요법은 유리하게는 투여되는 치료제의 더 낮은 투여량을 활용하여, 각각의 단일 요법과 관련된 가능한 독성 또는 합병증을 피할 수 있다.
명료함과 간결함을 위해, 특징들은 동일하거나 별도의 실시태양의 일부로서 본원에 기재되지만, 본 발명의 범주는 기재된 특징들의 전부 또는 일부의 조합을 갖는 일부 실시태양을 포함할 수 있음이 이해될 것이다.
실시예
실시예 1. CD38 재조합 단백질의 제조
인간 CD38(UniProt KB: P28907) 세포외 영역(Val 43-Ile 300) 뉴클레오티드 서열을 합성하였고, 여기에 IgG 카파 신호 펩티드 및 6× his 태그를 N-말단에 융합하고, 융합된 서열을 분해하고, 프로모터의 진핵생물 발현 플라스미드 CMV 다운스트림에 클로닝하여 pSect-Nhis-CD38을 수득하였고; HEK293.6E 세포를 플라스미드로 형질감염시키고 7일 동안 배양하고, 배양 배지의 상청액을 수집하고 니켈 킬레이트 컬럼으로 정제하여 재조합 인간 CD38 세포외 영역 단백질을 수득하였다. SDS-PAGE에 대해 도 1을 참조한다.
실시예 2. 인간 CD38/CHO 안정적으로 형질감염된 세포주의 작성
인간 CD38의 전장 서열을 포함하는 렌티바이러스 벡터 플라스미드를 작성하고, 작성된 렌티바이러스 플라스미드 및 패키징 플라스미드를 렌티바이러스 패키징 키트 지시서[렌티-팩(Lenti-Pac) HIV 발현 패키징 키트, 진 코포에이아(Gene Copoeia), 카탈로그 번호: HPK-LvTR-20]에 따라서 렌티바이러스 패키징용 HEK 293T 세포내로 공동-형질감염시켰다. 형질감염 후 48시간째 배양 배지를 수집하고, 500*g에서 10분 동안 원심분리하여 세포 파편을 제거하여 렌티바이러스 입자를 함유하는 배양 상청액을 수득하였고, 이를 0.45 ㎛ PES 막을 통해 여과하고, 1.5 ㎖ EP 튜브에 분배하였고; 1×106 CHO 세포를 10 ㎕의 여액으로 감염시키고, 양성 클론을 스크리닝하기 위해 10 ㎍/㎖의 퓨로마이신을 배양 배지에 첨가하였고, 이를 한계희석하여 인간 전장 CD38을 발현하는 안정적으로 형질감염된 세포 CHO-CD38-1H7을 수득하였으며, 결과는 도 2에 제시된다.
실시예 3. 인간 CD38에 대한 다중클론성 항체의 제조
1) 마우스의 면역화
인간 재조합 CD38 단백질 또는 CHO-CD38-1H7 세포를 항원으로 사용하고 동량의 면역 보조제[프로인드(Freund)의 보조제]와 혼합하고, 그룹당 6주령의 암컷 Balb/c 마우스 6마리를 피하 면역화를 위해 사용하였다. 1차 면역 2주 후에 부스터 면역화를 수행하였다. 3회 면역화 후, 안와에서 채혈하여 혈청 역가를 검출하였다.
2) 세포 융합 및 하이브리도마 스크리닝
융합 전에, 1×106 CHO-CD38-1H7 형질감염된 세포를 꼬리 정맥 시험감염(challenging)으로 주입하였다. 3일 후, 마우스를 목 절개로 희생시켰다. 마우스 비장 및 일부 말초 림프절을 채취하고 DMEM 배지에서 분쇄한 후 원심분리하였고; 상청액을 부은 후 비장 세포 덩어리를 부드럽게 분산시키고, 적혈구 용해 완충액 5 ㎖를 첨가하였다. DMEM 40 ㎖를 50초 동안 용해한 후 첨가하고 원심분리하여 적혈구가 없는 비장 세포 현탁액을 수득하였다. 적절한 양의 림프절 및 비장 세포 현탁액을 SP2/0과 혼합한 후, BTX 전기융합 기구를 사용하여 세포 융합을 수행하였다. 융합 세포를 96-웰 플레이트에 접종하고, HAT를 포함하는 완전 DMEM 배지에서 37℃, 5% CO2 조건에서 배양하였다. 약 일주일 내에 하이브리도마 세포의 성장을 관찰하였고, 하이브리도마 세포가 60% 이상 성장했을 때 검출을 위해 상청액을 취하였다.
실시예 4. 인간 CD38에 대한 단일클론성 항체의 스크리닝 및 항체 서열의 획득
1) ELISA 스크리닝
인간 CD38 재조합 단백질을 96-웰 미량정량판에 1 ㎍/㎖로 코팅하고 4℃에서 밤새 항온처리하였다. 플레이트를 다음날 PBS로 3회 세척하고, 2% 탈지 분유/PBS 200 ㎕로 실온에서 2시간 동안 차단하고, PBS로 1회 세척한 후 하이브리도마 상청액 50 ㎕를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 항온처리하고, PBST와 PBS로 3회 반복 세척한 후, HRP-표지화된 항-마우스 IgG Fc 2차 항체를 100 ㎕/웰로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 60분 동안 배양하였다. PBST와 PBS로 각각 3회 세척한 혼합물에 발색 시약[TMB 용액, 시그마(Sigma) 카탈로그 번호: T2885] 100 ㎕를 첨가한 후 37℃에서 5분 동안 방치하고, 2M 농축 황산 용액 50 ㎕를 첨가하여 반응을 종결시키고, 즉시 OD450 값을 미량정량판 판독기로 판독하였다.
2) 세포 스크리닝 항-CD38 특이적 항체(FACS)
ELISA에 의해 검출된 CD38 항체에 결합된 양성 클론의 상청액은 CD38 양성 세포에 대한 결합에 관해 추가로 확인되었다. CHO 세포 및 CHO-CD38 안정적으로 형질감염된 세포를 꺼내어 96-웰 플레이트에 각각 5×104 세포/웰로 첨가하고, 웰당 하이브리도마 상청액 50 ㎕를 첨가하고, 혼합물을 4℃에서 60분 동안 항온처리한 다음, 원심분리하여 피펫팅으로 상청액을 버리고, 침전물을 0.5% BSA/PBS로 세척하고, 이차 항체 용액[항-마우스 IgG-Fc-AF647, 잭슨 이뮤노리서치(Jackson ImmunoResearch), 카탈로그 번호: 115-606-071] 50 ㎕를 첨가하고, 혼합물을 4℃에서 45분 동안 항온처리한 다음, 0.5% BSA/PBS로 세척하여 과량의 2차 항체를 제거하고, PBS를 첨가하여 세포를 재현탁시키고, 유세포 분석으로 검출하였다.
3) 키메라 항-인간 CD38 항체의 유전자 클로닝 및 발현
CD38에 대한 양성 단일클론성 하이브리도마를 스크리닝하고, TRNzol 용해법으로 전체 세포 RNA를 추출한 후, 역전사 키트[인비트로겐(Invitrogen), 카탈로그 번호: 18080051]를 이용하여 단일-쇄 cDNA를 합성하여, 단일클론성 하이브리도마 세포에서 항체의 가변성 영역 서열을 증폭시키기 위한 주형으로서 사용하였고; 서열분석 후, 수득된 후보 양성 클론 중쇄 및 경쇄 가변성 영역 서열은 각각 다음과 같았다:
포유동물 세포에서 온전한 IgG 중쇄를 발현하기 위해 인간 중쇄 불변성 영역 및 조절 요소를 함유하는 벡터 내로 중쇄 가변성 영역을 클로닝하였다. 유사하게, 포유동물 세포에서 온전한 IgG 경쇄를 발현하기 위해 인간 경쇄 불변성 영역 및 조절 요소를 함유하는 벡터 내로 경쇄 가변성 영역을 클로닝하였다. 벡터를 서열분석으로 확인한 후 CHO-S 포유동물 세포 내로 형질감염시키고, IgG를 발현하여 배양액으로 분비하고, 상청액을 합하여 수집하고, 여과 후 정제하였다. IgG를 단백질 A 크로마토그래피로 정제하고, 상청액을 적당한 크기의 단백질 A 컬럼에 적재하고, 50mM 트리스(Tris)-HCl pH 8.0, 250mM NaCl로 세척하고, 결합된 IgG를 0.1M 글리신-HCl(pH 3.0)로 용출하였다. 단백질을 한외여과하고 농축 튜브를 이용하여 농축하고, OD280을 측정하고, 분광광도법으로 IgG의 농도를 측정하였다.
4) Daudi 세포에 대한 키메라 항체의 CDC 활성
Daudi 세포를 재현탁하고 50 ㎕/웰로 96-웰 플레이트에 도말하고 항체 50 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 인간화 항체를 출발 농도로서 10 ㎍/㎖가 되도록 희석하고, 총 3회의 일련의 희석으로 3배 연속 희석을 수행하였다. 보체 혼합물 50 ㎕를 각 웰에 첨가하고 96-웰 플레이트를 37℃에서 2시간 동안 5% CO2 인큐베이터에 두었다. 그런 다음 40% CCK-8 용액 50 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 10초 동안 진탕시키고 5% CO2 인큐베이터에서 3시간 동안 항온처리하였다. 96-웰 플레이트를 미량정량판 판독기[바이오텍(BioTek), 시너지(Synergy) HT]에 놓고 OD450 값을 판독하고 수집된 데이터를 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 5 소프트웨어를 사용하여 계산하였다. 결과를 도 3-1 및 3-2에 제시하였다.
5) CD38 효소 활성에 대한 키메라 항체의 억제
고리형 ADP-리보스(cADPR: cyclic ADP-ribose)의 합성 및 분해를 CD38에 의해 촉매화하였고, 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+: nicotinamide adenine dinucleotide)는 고리형 아데노신-디포스페이트-리보스(cADPR: cyclic adenosine-diphosphate-ribose)로 고리화되어 ADPR로 가수분해되었다. cADPR의 불안정성으로 인해, 촉매적으로 생성된 cGDPR은 CD38 효소 활성 연구에서 기질로서 니코틴아미드 구아닌 디뉴클레오티드(NGD+: nicotinamide guanine dinucleotide)를 사용하여 종종 검출되었다. 항-CD38 항체는 CD38에 결합하고 CD38 프로테아제에 의해 촉매화되는 NGD+로부터 cGDPR의 생산을 억제할 수 있다. Daudi 세포를 연속 희석된 키메라 항체와 잘 혼합하고 실온에서 15분 동안 항온처리하였고; NGD 기질을 상이한 시간에 첨가하고 검출을 위해 잘 혼합하였고; 결과를 표 1, 및 도 4-1 및 도 4-2에 제시하였다.
[표 1]
생물학적 활성에 대한 CD38 키메라 항체의 스크리닝
6) Daudi 세포에 대한 키메라 항체의 ADCC 활성
Daudi 세포를 U자형 96-웰 플레이트에 1×106/㎖의 밀도로 웰당 50 ㎕로 도말하고, 웰당 항체 50 ㎕를 첨가하고, 플레이트를 5% CO2 인큐베이터에서 37℃에서 30분 동안 항온처리하였다. 액체 질소 용기에서 PBMC 세포를 꺼내어 37℃ 수욕에서 빠르게 해동시키고, 15 ㎖ 원심분리 튜브에 빠르게 옮기고, RPMI 1640 배양액을 첨가한 후, 계수하고 300*g에서 10분 동안 원심분리하였다. 상청액을 버리고 RPMI-1640 배양 배지를 1×107/㎖의 세포 밀도로 재현탁시켰고; 96-웰 플레이트를 꺼내어 PBMC 세포 50 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 5% CO2 인큐베이터에서 4시간 동안 항온처리하였다. 분석 30분 전에, 세포 용해물(100×) 2 ㎕를 표적 세포의 최대 웰에 첨가하고, 혼합물을 37℃에서 배양하였다. 배양액을 300*g에서 3분 동안 원심분리하고, 흑색 ELISA 플레이트에 상청액 50 ㎕를 첨가하고, LDH 검출 기질 50 ㎕를 각 웰에 첨가하고(미리 상온에서 용해), 플레이트를 부드럽게 진탕시켜 잘 혼합하였고; 10분 후 각 웰에 정지 용액 25 ㎕를 넣어 반응을 종결시키고, 플레이트를 10초 동안 진탕시킨 후 형광(여기 파장 560 nm, 방출 파장 590 nm)을 선택하여 플레이트를 판독하였다. 결과를 도 5에 제시하였고 여기서 키메라 항체 48H1-B11은 용량 의존적 방식으로 Daudi 세포에 대해 유의한 ADCC 사멸 효과를 가졌다.
7) Daudi 세포에 대한 키메라 항체의 ADCP 활성
1μM CFSE로 표지화된 Daudi 세포를 CD38+ 표적 세포로 사용하고, 세포 50 ㎕를 96-웰 플레이트에 1×105/웰로 접종하고, 항체를 4배 희석하고, 항체 50 ㎕를 플레이트에 첨가하고, 최종적으로 2.5×105/㎖의 밀도로 GM-CSF1을 사용하여 7일 동안 성숙하도록 유도된 대식세포 100 ㎕를 대식세포:Daudi = 1:4의 비율로 첨가하고, 혼합물을 37℃에서 4시간 동안 5% CO2 인큐베이터에서 항온처리하고, 최종적으로 세포를 수집하여 유세포 분석기로 검출하였다. 결과를 도 6에 제시하였고, 여기서 키메라 항체 48H1-B11은 용량 의존적 방식으로 Daudi 세포에 대해 유의한 ADCP 사멸 효과를 가졌다.
실시예 5. 항-CD38 항체의 인간화
mAb48H1-B11 뮤린 항체 경쇄는 마우스 IMGT_mVK13-84였고; 먼저, 인간화 골격구조 영역을 스크리닝하고, CDR 이식을 위해 각각 IMGT_hVK_1_39, IMGT_hVK_2D_28, IMGT_hVK_3_7, IMGT_hVK_3_20 및 IMGT_hVK_4_1을 선택하여 5개의 인간화 경쇄 변이체 h48H1-Vkv1-v5를 수득하였고; 뮤린 항체의 중쇄는 IGHV 2-5였고, CDR 이식을 위해 IMGT_hVH_1_69, IMGT_hVH_2_26, IMGT_hVH_3_23, IMGT_hVH_4_59, IMGT_hVH_5_51, 및 IMGT_hVH_7_4_1을 선택하여 6개의 인간화 중쇄 변이체 h48H1-VHv1-v6을 수득하였다. 경쇄 및 중쇄 변이체를 조합하여 쌍을 형성한 다음, CHO-S 세포에서 일시적으로 발현시키고, 항체 및 CDC 활성에 대한 친화도에 대해 시험하였다.
인간화 서열 최적화를 수행하기 위해 키메라 항체의 CDC 활성을 완전히 보유하는 경쇄 및 중쇄 변이체로부터 뮤린 항체 mAb48H1-B11의 경쇄 골격구조 영역에 대해 가장 높은 상동성을 갖는 인간 IMGT_hVK3-20을 선택하고, FM4에 대해 가장 높은 상동성을 갖는 인간 IGKJ4를 선택하였고; CDR 이식을 위해 인간 중쇄 생식세포 계열 유전자 IMGT_hVH 4-59를 선택하고, FM4에 대해 가장 높은 상동성을 갖는 인간 IGHJ4*01을 선택하였다. 인 실리코(in silico) 상동성 모델링을 수행하고, 분자 표면 전하 또는 소수성 영역의 집중된 분포를 피하기 위해 CDR 영역과 그 주변 골격구조 아미노산을 분석하였다. 총 5개의 중쇄 변이체 h48H1-VHv7-v11 및 2개의 경쇄 변이체 h48H1-VKv7-v8이 고안되었고; 경쇄 및 중쇄 각각의 전체 서열 합성 후, 항체 카파 쇄 불변성 영역 C카파 또는 인간 IgG1 불변성 영역 CH1-CH3을 포함하는 진핵생물 발현 벡터 내로 이들을 클로닝하고; 경쇄 및 중쇄 플라스미드를 조합하여 쌍을 형성한 다음 CHO-S 세포 내로 형질감염시키고 37℃에서 5-6일 동안 발현시켰고; 배양 상청액을 수집하고 단백질 A 컬럼으로 정제하였다.
인간화 항체 중쇄/경쇄 가변성 영역 서열은 다음과 같다:
실시예 6. 종양 세포 Daudi에 대한 다양한 인간화 CD38 항체의 CDC 사멸
다양한 세포를 U자형 96-웰 플레이트에 접종하고, 상이한 농도의 항체를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 30분 동안 CO2 인큐베이터에 두었고; 이후 보체 혼합물 50 ㎕를 각 웰에 첨가하고 CO2 인큐베이터에서 2시간 동안 항온처리하였다. 그런 다음, 각 웰에 CCK-8 용액 50㎕를 첨가한 후, 진탕 및 블렌딩하고, 추가로 3시간 동안 배양하였고; 플레이트 판독을 위해 광 흡수 OD450을 선택하였다. 결과를 도 7-1 및 도 7-2에 제시하였다. 다양한 인간화 CD38 항체 중에서 인간화 변이체 Ab031 및 Ab033이 Dauai 세포에 대해 가장 높은 최대 사멸률을 나타낸다.
[표 2]
종양 세포 Daudi에 대한 다양한 인간화 CD38 항체의 CDC 사멸
실시예 7. 인간화 CD38 항체에 대한 친화도 결정
1) ELISA에 의한 친화도 분석
96-웰 플레이트를 인간 CD38 단백질로 코팅하고 4℃에서 밤새 항온처리하였다. 이어서, 웰 내의 용액을 버리고 세척 완충액으로 3회 세척하고, 60분 동안 PBS 중 2% 우유를 첨가하여 차단하였다. 세척 완충액으로 3회 세척한 후, 상이한 희석도의 항체 100 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 혼합물을 37℃에서 1시간 동안 항온처리하였고; 세척 완충액으로 3회 세척한 후, HPR-표지화된 염소 항-인간 IgG Fc를 0.5% BSA로 1:5000으로 희석하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 항온처리하였고; 세척 완충액으로 3회 세척한 후, 발색을 위해 TMB 기질 용액 100 ㎕를 첨가하였고; 37℃에서 10분 동안 반응시킨 후, 2M 황산 용액 50㎕로 반응을 종결시키고 450 nm에서 흡광도를 판독하였다. 결과를 도 8-1 및 표 3에 제시하였고, ELISA에 따르면 인간화 CD38 항체 Ab031(EC50 = 0.51nM) 및 Ab033(EC50 = 4.24nM)은 높은 친화도로 CD38에 결합하였다.
[표 3]
ELISA에 의한 친화도 분석
2) 비아코어에 의한 친화도 분석
0.5 ㎍/㎖의 인간화 변이체를 1:1의 1가 결합 방식으로 단백질 A 칩의 표면에 포획시키고, 신호를 약 200 RU에서 포착하였으며, 상이한 농도의 인간 CD38 재조합 단백질을 분석물로서 칩 표면을 통해 유동시키고, 항체 결합 및 해리 과정 동안에 SPR 신호의 변화를 기록하고 랑뮤(Langmuir) 1:1 동역학 이론 모델에 정합시켜 모델과의 적합도(goodness of fit)를 분석하고 친화도 데이터를 제공하였다. 표 4에 제시된 바와 같이, 비아코어 분석에 따르면, 인간화 항체 Ab031은 0.28nM의 친화도를 갖고, Ab033은 1.43nM의 친화도를 갖는다.
[표 4]
비아코어에 의한 친화도 분석
3) FACS에 의한 세포 친화도 분석
대수기의 다양한 세포를 3% BSA로 30분 동안 차단한 다음 U자형 96-웰 플레이트에 5×104 세포/100 ㎕로 도말하였고; 3분 동안 1100 rpm에서 원심분리를 수행하고, 상청액을 버리고, 세포를 두드려 부드럽게 풀어주고, 연속으로 희석된 항체(5회 연속으로 3배 희석됨, 초기 농도 30 ㎍/㎖) 50 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 혼합물을 4℃에서 1시간 동안 항온처리하였다. 항온처리 후, 0.5% BSA 180 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 3회 세척하고, 30 ㎕/웰의 이차 항체 알렉사 플루로(Alexa Fluro) 647 항-인간 IgG(잭슨 이뮤노리서치, 카탈로그 번호: 109-606-170)를 첨가하고, 혼합물을 4℃에서 45분 동안 항온처리하였다. 항온처리 후, 각 웰을 0.5% BSA 180 ㎕로 3회 세척하고, 최종적으로 iQue[인텔리사이트(Intellicy), USA] 분석을 위해 각 웰에서 PBS 50 ㎕에 재현탁시켰다. 도 8-2 및 표 5에 제시된 바와 같이, FACS에 따르면, 인간화 항체 Ab031 및 Ab033은 Daudi 상에서 발현되는 CD38 분자에 높은 친화도로 결합하고; 한편, 인간화 변이체 Ab031 및 Ab033은 또한 다른 종양 세포 NALM-6, Ramos.2G6.4C10 및 TALL-1 상에서 발현되는 CD38 분자를 인식한다(도 8-3, 8-4 및 8-5).
[표 5]
FACS에 의한 세포 친화도 분석
실시예 8. 다양한 종양 세포 상에서의 CD38의 발현
다양한 종양 세포 상에서의 CD38의 발현은 FACS 분석에 의해 검출되었다. 1×106의 다양한 종양 세포를 원심분리하고 수집한 다음, PBS 3 ㎖로 1회 세척하였고; 20분 동안 차단한 후, 희석된 1차 항체 용액 항-인간 CD38 hIgG1-비오틴 50 ㎕를 첨가하고 얼음 위에서 40분 동안 항온처리하였고; 2회 세척한 후 희석된 2차 항체 용액 SA-PE(잭슨, 카탈로그 번호: 016110084) 100 ㎕를 첨가하고, 혼합물을 얼음 위에서 30분 동안 암실에서 항온처리하고, 2회 세척하고, 원심분리하여 세포를 수집하였고; PI 희석제 200 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 혼합물을 부드럽게 피펫팅하여 잘 혼합하고, 0.5% BSA/PBS 용액 500 ㎕를 암실에서 표준 BD 쿼슨티브라이트(Qusntibrite) PE 튜브(BD, 카탈로그 번호: 340495)에 첨가한 후, 얼음 위에서 항온처리하고 유세포 분석을 수행하였다. 도 9에 제시된 바와 같이, CD38의 높은 발현은 Daudi 및 Ramos.2G6.4C10(ATCC CRL-1923) 세포에서 검출되었고; CD38의 중간 발현은 RPMI-8226(ATCC CRM-CCL-155), TALL-1[상하이 씨신 바이오테크놀로지 코포레이션 리미티드(Shanghai Sixin Biotechnology Co., Ltd.)] 및 Raji[국립 식품의약청(National Institutes for Food and Drug Control)] 세포에서 검출되었고; CD38의 낮은 발현이 NCI-H929[난징 코비오어 바이오사이언시즈(Nanjing Cobioer Biosciences)], CCRF-CEM 및 NALM-6[상하이 지쉬 바이오테크놀로지 코포레이션 리미티드(Shanghai Zishi Biotechnology Co., Ltd.)] 세포에서 검출되었고; CD38의 약한 발현은 MM.1S(ATCC CRL-2974), MOLP-8 및 WSU-DLCL-2(상하이 씨신 바이오테크놀로지 코포레이션 리미티드) 세포에서 검출되었다.
실시예 9. 다양한 종양 세포에 대한 인간화 CD38 항체의 CDC 사멸
다양한 세포를 U자형 96-웰 플레이트에 접종하고, 상이한 농도의 항체를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 30분 동안 CO2 인큐베이터에 두었고; 이후 보체 혼합물 50 ㎕를 각 웰에 첨가하고 CO2 인큐베이터에서 2시간 동안 항온처리하였다. 그런 다음, 각 웰에 CCK-8 용액 50㎕를 첨가한 후, 진탕 및 블렌딩하고, 추가로 3시간 동안 배양하였고; 플레이트 판독을 위해 광 흡수 OD450을 선택하였다. 도 10-1, 10-2 및 10-3에 제시된 바와 같이, 인간화 항체 Ab031 및 Ab033은 Ramos.2G6.4C10 세포에 대해 98%, Daudi 세포에 대해 65%, TALL-1 세포에 대해 40%의 최대 사멸률을 가졌다.
실시예 10. 다양한 종양 세포 상에서의 인간화 CD38 항체의 ADCC 사멸
다양한 세포를 U자형 96-웰 플레이트에 접종하고, 상이한 농도의 항체를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 30분 동안 CO2 인큐베이터에 두었고; 이후 5×105 PBMC 세포를 각 웰에 첨가하고 CO2 인큐베이터에서 4시간 동안 항온처리하였다. 검출 30분 전에 세포 용해물을 첨가하고 혼합물을 배양한 후 원심분리하여 상청액을 흑색 ELISA 플레이트에 수집하고, LDH 검출 기질을 첨가한 후 진탕하고 균일하게 블렌딩하였다. 10분 후, 정지 용액을 첨가하여 반응을 종결시킨 후 진탕시켜 균일하게 블렌딩하였고; 플레이트를 판독하기 위해 형광을 선택하고 사멸률을 계산하였다. 사멸률을 위한 계산식은 다음과 같다.
도 11-1, 11-2, 11-3, 11-4, 11-5, 11-6, 11-7 및 11-8에 제시된 바와 같이. 인간화 항체 Ab031 및 Ab033은 Ramos.2G6.4C10 세포에 대해 90%, NALM-6 세포에 대해 65%, RPMI-8226 세포에 대해 67%, 및 CRFF-CEM 세포에 대해 48%; 또한, Daudi 세포에 대해 62%, TALL-1 세포에 대해 40%, MM.1S 세포에 대해 20%, NCI-H929 세포에 대해 48%, Raji 세포에 대해 75%의 사멸률을 가졌다.
실시예 11. 다양한 종양 세포 상에서의 인간화 CD38 항체의 ADCP 사멸
1μM CFSE 표지화된 Daudi 세포를 CD38+ 표적 세포로서 96-웰 플레이트에 접종하고, 연속 희석된 항체를 첨가하고, 혼합물을 CO2 인큐베이터에서 항온처리하고, 최종적으로 GM-CSF1을 첨가하여 대식세포:Daudi = 1:4의 비율로 성숙한 대식세포를 유도하고, 혼합물을 CO2 인큐베이터에서 4시간 동안 항온처리하고, 항-인간 CD14 APC 항체의 희석된 용액을 첨가한 다음, 암실에서 20분 동안 얼음 위에 두었고; 수집된 세포를 유세포 분석기로 검출하였고, CD14의 단일 양성 세포 집단을 대조군으로서 대식세포 단독 웰에서 제어하고, CD14의 단일 양성 세포 집단 및 CD14와 CSFE의 이중 양성 세포 집단을 실험 웰에서 제어하며, 두 그룹의 세포 수를 세었다. 도 12-1, 12-2, 12-3, 12-4 및 12-5에 제시된 바와 같이, 인간화 CD38 항체 Ab031 및 Ab033은 CD38-발현 세포 Daudi, TALL-1, Ramos.2G6.4C10, Raji, NALM-6 상에서 다양한 정도의 ADCP 식세포작용을 가졌다.
실시예 12. CD38 효소 활성에 대한 인간화 CD38 항체의 억제
CD38 재조합 단백질을 연속 희석된 인간화 CD38 항체 Ab031 및 Ab0337과 혼합하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 항온처리하였고; NGD 기질을 상이한 시점에 첨가하고, 검출을 위해 혼합물을 균일하게 블렌딩하였고; 도 13에 제시된 바와 같이, 키메라 항체 48H1-B11 및 인간화 CD38 항체 Ab031과 Ab033 둘 모두는 CD38 효소 활성에 대해 유의한 억제 효과를 가졌다.
실시예 13. 인간화 CD38 항체에 의해 유도된 세포자멸사
2×105 Daudi 세포를 24-웰 플레이트에 접종하고 37℃에서 밤새 배양하였고; 희석되고 혼합된 인간화 항체 100㎕를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 CO2 인큐베이터에 넣어 배양하였고; 세포를 유도하고 자극한 후 24시간 또는 48시간째 세포를 수집하고, 아넥신(Annexin) V-FITC 항온처리 완충액 100㎕를 첨가하고 혼합물을 부드럽게 블렌딩한 후, 프로피디움 요오다이드 염색 용액을 첨가하고 혼합물을 부드럽게 블렌딩하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 암실에서 항온처리하였고, 유세포 분석에 따르면 아넥신 V-FITC로 염색된 초기 및 후기 세포자멸 세포가 녹색 형광(양성)을 나타내었고; PI로 염색된 후기 세포자멸사 또는 죽은 세포는 적색 형광을 나타내었다. 도 14에 제시된 바와 같이, 인간화 CD38 항체 Ab031 및 Ab033은 모두 Daudi 세포의 세포자멸사를 검출할 수 있었다.
실시예 14. 인간화 CD38 항체에 의해 유도된 인간 적혈구의 용해
인간 적혈구를 96-웰 플레이트에 도말하고, 농도가 다른 연속 희석된 항체(10 ㎍/㎖ 및 1 ㎍/㎖) 50 ㎕를 첨가한 다음, 연속 희석된 보체 50 ㎕를 첨가하고, 혼합물을 대조군으로서 불활성화된 보체와 함께 CO2 인큐베이터에 넣어서 2시간 동안 배양하고, 이후 현미경으로 세포의 상태를 관찰하였다. 도 15에 제시된 바와 같이, 인간화 CD38 항체 Ab031 및 Ab033은 모두 대조군 및 실험군에서 적혈구의 용해를 일으키지 않았다.
실시예 15. Daudi 세포주 피하 이종이식 NOD/SCID 마우스 모델에서 인간화 CD38 항체의 항종양 효과
10% 소 태아 혈청을 함유하는 RPMI 1640 배지에서 Raji 세포를 배양하였다. 대수기의 Raji 세포를 수집하고, PBS에 적절한 농도로 재현탁시키고, NOD/SCID 마우스로의 피하 종양 접종을 위해 마트리겔(matrigel)과 1:1로 혼합하였다. 1×107 Raji 세포를 암컷 마우스의 우측부에 피하 접종하고, 평균 종양 부피가 100 ㎣일 때 종양 크기에 따라 무작위로 분류하였다. 6마리의 마우스로 이루어진 각 그룹에서 2주 동안 10 mg/kg의 용량으로 매주 2회 꼬리 정맥을 통해 마우스의 정맥내 투여를 수행하였고, 처리된 그룹에서 종양 부피를 모니터링하였다. 종양 부피를 다음과 같이 계산하였다: 종양 부피(㎣) = 1/2×(a×b2)(여기서, a는 긴 직경을 나타내고 b는 짧은 직경을 나타냄).
도 16에 제시된 바와 같이, 모든 CD38 항체(3/10 mg/kg, IP, DO, 3)는 인간 B 세포 림프종 Daudi를 갖는 마우스에서 피하 이종이식 종양의 생성을 유의하게 억제하여, 종양의 부분 퇴행을 초래했으며, 여기서 CM313-1은 인간화 항체 Ab031이고, CM313-2는 인간화 항체 Ab033이며, CM313-3은 항체 -005(US 제20150231235A1호)이고, CM313-4는 38SB19(US 제20110293606A1호)였다.
SEQUENCE LISTING
<110> Keymed Biosciences Co.,Ltd
Shanghai Lingyue Biopharma Co.,Ltd
<120> Pharmaceutical composition, preparation method therefor and use thereof
<130> MTPIKR19042
<140> PCT/CN2020/128820
<141> 2020-11-13
<150> CN201911207085.X
<151> 2019-11-29
<160> 270
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 114
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 1
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn His
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Gly Glu Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Leu Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Gly Phe Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser Val
<210> 2
<211> 6
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 2
Thr Asn His Gly Met Asn
1 5
<210> 3
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 3
Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Gly Glu Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 4
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 4
Lys Gly Phe Val Tyr
1 5
<210> 5
<211> 342
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 5
cagatccagt tggtgcagtc tggacctgag ctgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60
tcctgcaagg cttctgggta tactttcaca aaccatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120
ccaggaaagg gcttaaagtg gatgggctgg ataaacacct acactggaga gccaacatat 180
ggtgaagact tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240
ttgcagatca acaacctcaa aaatgaggac ctggctacat atttctgtgc aagaaagggg 300
tttgtttact ggggccaagg gactctggtc actgtctctg ta 342
<210> 6
<211> 111
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 6
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Met Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Ile Tyr
20 25 30
Gly Asn Ser Phe Ile Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Ile Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn
65 70 75 80
Pro Val Glu Ala Asp Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Asn
85 90 95
Glu Asp Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 7
<211> 15
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 7
Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Ile Tyr Gly Asn Ser Phe Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 8
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 8
Arg Ala Ser Ile Leu Glu Ser
1 5
<210> 9
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 9
Gln Gln Ile Asn Glu Asp Pro Phe Thr
1 5
<210> 10
<211> 332
<212> DNA
<213> Mus musculus
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acattgtgct gacccaatct ccagcttctt tggctgtgtc tctagggcag agggccacca 60
tgtcctgcag agccagtgaa agtgttgata tttatggcaa tagttttata tactggtacc 120
aacagaaacc aggacagcca cccaaactcc tcatctatcg tgcatccatc ctagaatctg 180
ggatccctgc caggttcagt ggcagtgggt ctaggacaga cttcaccctc accattaatc 240
ctgtggaggc tgatgatgtt gcaacctatt actgtcagca aattaatgaa gatccattca 300
cgttcggagg ggggaccaag ctggaaataa aa 332
<210> 11
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<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 11
Gln Ala Tyr Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Ser Gly Ala
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Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asn Ile His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Ile
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Gly Tyr Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Val Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Ile Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Ser Asp Tyr Asp Gly Gly Phe Ala Ser Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
115 120
<210> 12
<211> 6
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 12
Thr Ser Tyr Asn Ile His
1 5
<210> 13
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 13
Tyr Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Val
<210> 14
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 14
Arg Gly Ser Asp Tyr Asp Gly Gly Phe Ala Ser
1 5 10
<210> 15
<211> 360
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 15
caggcttatc tacagcagtc tggggctgag ctggtgaggt ctggggcctc agtgaagatg 60
tcctgcaagg cttctggcta cacatttacc agttacaata tacactgggt aaagcagaca 120
cctggacagg gcctgaaatg gattggatat atctatcctg gaaatggtgg tactaactac 180
aatcagaagt tcaaggtcaa ggccacattg actgcagaca catcctccag cacagcctac 240
atgcagatca gcagcctgac atctgaagac tctgcggtct atttctgtgc aagaaggggg 300
tctgattacg acggggggtt tgcttcctgg ggccaaggga ctctggtcac tgtctctgca 360
<210> 16
<211> 111
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 16
Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Asp Ile Tyr
20 25 30
Gly Asn Ser Phe Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Asp Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp
65 70 75 80
Pro Val Glu Ala Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn
85 90 95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105 110
<210> 17
<211> 15
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 17
Arg Ala Ser Lys Ser Val Asp Ile Tyr Gly Asn Ser Phe Ile His
1 5 10 15
<210> 18
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 18
Leu Ala Ser Asn Leu Asp Ser
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 19
Gln Gln Asn Asn Glu Asp Pro Leu Thr
1 5
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<211> 333
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 20
gacattttgc tgacccagtc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc 60
atatcctgca gagccagtaa aagtgttgat atttatggca atagttttat acactggtac 120
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cctgtggagg ctgatgatgc tgcaacctat tactgtcagc aaaataatga ggatccgctc 300
acgttcggtg ctgggaccaa gctggagctg aaa 333
<210> 21
<211> 119
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 21
Gln Leu Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Phe
20 25 30
Gly Val His Trp Ile Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Met
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Ala Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Lys Thr Met Ile Thr Arg Gly Tyr Thr Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 22
<211> 6
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 22
Thr Ser Phe Gly Val His
1 5
<210> 23
<211> 16
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 23
Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Met Ser
1 5 10 15
<210> 24
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 24
Thr Met Ile Thr Arg Gly Tyr Thr Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 25
<211> 357
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 25
cagttgcagc tgaagcagtc aggacctggc ctagtgcagc cctcacagag cctgtccata 60
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gcagctttca tgtccagact gagcatcacc aaggacaact ccaagagcca agttttcttt 240
aaaatgaaca gtctgcaagc tgatgacact gccatatatt actgtgccaa aactatgatt 300
acgagggggt atactatgga ctactggggt caaggaacct cagtcaccgt ctcctca 357
<210> 26
<211> 107
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 26
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Ser Ser Ser Phe Ser Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Gly Ala Thr Thr Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Leu Ser Ile Thr Ser Leu Gln Thr
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Trp Ser Thr Pro Tyr
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Met Ile
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<213> Mus musculus
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Lys Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg Leu Ala
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<213> Mus musculus
<400> 28
Gly Ala Thr Thr Leu Glu Thr
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<213> Mus musculus
<400> 29
Gln Gln Phe Trp Ser Thr Pro Tyr Thr
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<212> DNA
<213> Mus musculus
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gaagatgttg ctacttatta ctgtcaacag ttttggagta ctccgtacac gttcggaggg 300
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<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 31
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
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Ser Leu Lys Leu Ser Cys Glu Gly Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn Tyr
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Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ser Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val
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65 70 75 80
Leu Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Arg Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Tyr Arg Tyr Asp Ala Ala Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Ile
100 105 110
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115
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<211> 6
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 32
Asn Asn Tyr Ala Met Ser
1 5
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<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 33
Glu Ile Ser Thr Gly Gly Thr Phe Thr Tyr Tyr Val Asp Thr Val Thr
1 5 10 15
Gly
<210> 34
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<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 34
Gly Tyr Arg Tyr Asp Ala Ala Asp Tyr
1 5
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<212> DNA
<213> Mus musculus
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<210> 36
<211> 106
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 36
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Ser Leu Thr Cys Arg Ala Ser Gln Glu Ile Ser Gly Tyr
20 25 30
Leu Ile Trp Leu Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Ile Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Thr Ser Thr Leu Asp Ser Gly Val Pro Lys Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Ser Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Asp Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Ala Asn Tyr Phe Thr
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Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
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<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 37
Arg Ala Ser Gln Glu Ile Ser Gly Tyr Leu Ile
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<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 38
Ala Thr Ser Thr Leu Asp Ser
1 5
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<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 39
Leu Gln Tyr Ala Asn Tyr Phe Thr
1 5
<210> 40
<211> 318
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 40
gacatccaga tgacccagtc cccctcctcc ctctccgcct ccctcggcga gcgcgtctcc 60
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<210> 41
<211> 119
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 41
Gln Val Gln Leu Asn Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Leu Arg Gln Ser Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
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Gly Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Val Gly Phe Met
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Gly Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Phe Cys Ala
85 90 95
Lys Ser Met Ile Thr Thr Gly Tyr Thr Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 42
<211> 6
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 42
Thr Ser Tyr Gly Val His
1 5
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<211> 16
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 43
Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Val Gly Phe Met Ser
1 5 10 15
<210> 44
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 44
Ser Met Ile Thr Thr Gly Tyr Thr Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 45
<211> 357
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 45
caggtgcagc tgaaccagtc aggacctggc ctagtgcagc cctcacagag cctgtccata 60
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<210> 46
<211> 107
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 46
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Ser Ser Ser Phe Ser Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Asn Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Gly Ser Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Leu Ser Ile Ile Ser Leu Gln Thr
65 70 75 80
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 47
Lys Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg Leu Ala
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 48
Gly Ser Thr Ser Leu Glu Thr
1 5
<210> 49
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 49
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1 5
<210> 50
<211> 321
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 50
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<210> 51
<211> 119
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 51
Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
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Gly Val Met Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Pro Phe Met
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Ala Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
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Lys Ser Leu Ile Thr Thr Gly Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 52
<211> 6
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 52
Thr Ser Tyr Gly Val His
1 5
<210> 53
<211> 16
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 53
Val Met Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Pro Phe Met Ser
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<210> 54
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 54
Ser Leu Ile Thr Thr Gly Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 55
<211> 357
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 55
caggtccagc tgaagcagtc aggacctggc ctagtgcagc cctcacagag cctgtccata 60
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<210> 56
<211> 107
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 56
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Ser Ser Ser Phe Ser Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg
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<211> 11
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<213> Mus musculus
<400> 57
Lys Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg Leu Ala
1 5 10
<210> 58
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 58
Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr
1 5
<210> 59
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 59
Gln Gln Tyr Trp Ser Asn Pro Tyr Thr
1 5
<210> 60
<211> 321
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 60
gacatccaga tgacacaatc ttcatcctcc ttttctgtat ctctaggaga cagagtcacc 60
attacttgca aggcaagtga ggacatatat aatcggttag cctggtatca gcagaaacca 120
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agattcagtg gcagtggatc tggaaaggat tacactctca gcattaccag tcttcagact 240
gaagatgttg ctacttatta ctgtcaacag tattggagta atccgtacac gttcggaggg 300
gggaccaagc tggaaataaa a 321
<210> 61
<211> 120
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 61
Gln Ala Tyr Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Ser Gly Ala
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<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 62
Ser Ser Tyr Asn Met His
1 5
<210> 63
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 63
Tyr Val Tyr Pro Gly Asn Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 64
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 64
Pro Glu Ser Ser Phe His Pro Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 65
<211> 360
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 65
caggcttatc tacagcagtc tggggctgag ctggtgaggt ctggggcctc agtgaagatg 60
tcctgcaagg cttctggcta cacattttcc agttacaata tgcactgggt aaagcagaca 120
cctggacagg gcctggaatg gattggatat gtttatcctg gaaatggtgg tacgaactac 180
aatcagaagt tcaagggcaa ggccacattg actgcagaca catcctccag cacagcctac 240
atgcagatca gcagcctgac atctgaagag tctgcggtct atttctgtgc aagaccagag 300
agtagtttcc acccctggtt tgcttactgg ggccaaggga ctctggtcac tgtcgcgcca 360
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<211> 111
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 66
Asn Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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<211> 15
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<400> 67
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<213> Mus musculus
<400> 68
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<213> Mus musculus
<400> 69
Gln Gln Asn Ala Lys Asp Pro Trp Thr
1 5
<210> 70
<211> 333
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 70
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Lys Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg Leu Ala
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gacatccaga tgacacaatc ttcatcctcc ttttctgtat ctctaggaga cagagtcacc 60
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<213> Homo sapiens
<400> 185
caggttcagc tggttcagtc tggcgccgag ctgaagaaac ctggcagctc tgtgaaggtg 60
tcctgcaagg tgtccggctt cagcctgaca agctacggca tccactggct gagacaggcc 120
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gccaagtttc agggcagagt gaccatcacc aaggacaaca gcaagagcac cgtgtacatg 240
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acaaccggct tctacttcga cttctggggc cagggaaccc tggtcacagt ctcttct 357
<210> 186
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 186
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile His Trp Leu Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Ala Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Val Leu
65 70 75 80
Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Lys Gly Lys Val Thr Thr Gly Phe Tyr Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 187
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 187
Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr Gly Ile His
1 5 10
<210> 188
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 188
Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 189
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 189
Gly Lys Val Thr Thr Gly Phe Tyr Phe Asp Phe
1 5 10
<210> 190
<211> 357
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 190
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<210> 191
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 191
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile His Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 192
Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr Gly Ile His
1 5 10
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<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 193
Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 194
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 194
Gly Lys Val Thr Thr Gly Phe Tyr Phe Asp Phe
1 5 10
<210> 195
<211> 357
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 195
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<210> 196
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 196
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1 5 10 15
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Gly Ile His Trp Leu Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ser Leu Lys
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<213> Homo sapiens
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Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr Gly Ile His
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<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 198
Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 199
Gly Lys Val Thr Thr Gly Phe Tyr Phe Asp Phe
1 5 10
<210> 200
<211> 357
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 200
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<210> 201
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 201
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
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<210> 202
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr Gly Ile His
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<210> 203
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 203
Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ser Phe Gln Gly
1 5 10 15
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 204
Gly Lys Val Thr Thr Gly Phe Tyr Phe Asp Phe
1 5 10
<210> 205
<211> 357
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 205
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<210> 206
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 206
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
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Gly Ile His Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 207
Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr Gly Ile His
1 5 10
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<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 208
Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Gly Phe Thr Gly
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 209
Gly Lys Val Thr Thr Gly Phe Tyr Phe Asp Phe
1 5 10
<210> 210
<211> 357
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 210
caggttcagc tggtgcagtc tggcagcgag ctgaagaaac ctggcgcctc tgtgaaggtg 60
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<210> 211
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 211
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
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Gly Ile His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
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<213> Homo sapiens
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Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr Gly Ile His
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<213> Homo sapiens
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Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
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<213> Homo sapiens
<400> 214
Gly Lys Val Thr Thr Gly Phe Tyr Phe Asp Phe
1 5 10
<210> 215
<211> 357
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 215
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<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 216
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
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Gly Ile His Trp Leu Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
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<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr Gly Ile His
1 5 10
<210> 218
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 219
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 219
Gly Lys Val Thr Thr Gly Phe Tyr Phe Asp Phe
1 5 10
<210> 220
<211> 357
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 220
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<210> 221
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 221
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
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Gly Ile His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr Gly Ile His
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<210> 223
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 224
Gly Lys Val Thr Thr Gly Phe Tyr Phe Asp Phe
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<211> 357
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 225
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<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 226
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
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Gly Ile His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
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<400> 227
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 229
Gly Lys Val Thr Thr Gly Phe Tyr Phe Asp Phe
1 5 10
<210> 230
<211> 357
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 230
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accaccggct tctacttcga cttttggggc cagggcaccc tggtcacagt ctcttct 357
<210> 231
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 231
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
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Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
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100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 232
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 232
Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr Gly Ile His
1 5 10
<210> 233
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 233
Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Pro Ser Leu Gln Ser
1 5 10 15
<210> 234
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 234
Gly Lys Val Thr Thr Gly Phe Tyr Phe Asp Phe
1 5 10
<210> 235
<211> 357
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 235
caggttcagc tgcaagagtc tggacctggc ctggtcaagc ctagcgagac actgagcctg 60
acctgtaccg tgtctggctt cagcctgacc agctacggaa tccactggat cagacagcct 120
ccaggcaaag gcctggaatg gatcggagtg atttggagag gcggcagcac cgactacaac 180
cccagcctgc agtccagagt gaccatcagc aaggacacca gcaagagcca ggtgtccctg 240
aagctgagca gcgtgacagc cgctgatacc gccgtgtact actgcgccag aggcaaagtg 300
accaccggct tctacttcga cttttggggc cagggcaccc tggtcacagt ctcttct 357
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<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 236
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 237
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 240
gacatccaga tgacacagag ccctagcagc ctgtctgcca gcgtgggaga cagagtgacc 60
atcacctgta gagccagcga ggacatctac aacagactcg tgtggtatca gcagaagccc 120
ggcaaggctc ccaagctgct gattagcgga gtgaccagcc tggaaacagg cgtgccaagc 180
agattcagcg gctctggctc tggcaaggac tacaccctga ccatctctag cctgcagcct 240
gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag tactggtcta ccccttacac cttcggccag 300
ggcaccaagg tggaaatcaa g 321
<210> 241
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 241
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg
20 25 30
Leu Val Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Gly Val Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala
65 70 75 80
Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Ser Thr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 242
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 242
Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg Leu Val
1 5 10
<210> 243
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 243
Gly Val Thr Ser Leu Glu Thr
1 5
<210> 244
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 244
Gln Gln Tyr Trp Ser Thr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 245
<211> 321
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 245
gacatcgtga tgacacagag ccctctgagc ctgcctgtga cacctggcga acctgccagc 60
atcagctgta gagccagcga ggacatctac aacagactcg tgtggtatct gcagaagccc 120
ggccagtctc ctcagctgct gattagcgga gtgaccagcc tggaaacagg cgtgccagac 180
agattcagcg gctctggctc tggcaaggac tacaccctga agatcagcag agtggaagcc 240
gaggacgtgg gcgtgtacta ctgccagcag tactggtcta ccccttacac cttcggccag 300
ggcaccaagg tggaaatcaa g 321
<210> 246
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 246
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Pro Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg
20 25 30
Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Gly Val Thr Ser Leu Glu Thr Ser Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Ser Thr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 247
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 247
Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg Leu Val
1 5 10
<210> 248
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 248
Gly Val Thr Ser Leu Glu Thr
1 5
<210> 249
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 249
Gln Gln Tyr Trp Ser Thr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 250
<211> 321
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 250
gagatcgtga tgacacagag ccctccaaca ctgtctctga gccctggcga gagagtgacc 60
ctgagctgta gagccagcga ggacatctac aacagactcg tgtggtatca gcagaagccc 120
ggccaggctc ctagactgct gattagcgga gtgaccagcc tggaaactag catccccgcc 180
agattcagcg gctctggctc tggcaaggac tacaccctga caatcagcag cctgcagcct 240
gaggacttcg ccgtgtacta ctgccagcag tactggtcta ccccttacac cttcggccag 300
ggcaccaagg tggaaatcaa g 321
<210> 251
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 251
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg
20 25 30
Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Gly Val Thr Ser Leu Glu Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Ser Thr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 252
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 252
Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg Leu Val
1 5 10
<210> 253
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 253
Gly Val Thr Ser Leu Glu Thr
1 5
<210> 254
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 254
Gln Gln Tyr Trp Ser Thr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 255
<211> 321
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 255
gagatcgtga tgacacagag ccccggcaca ctgtcactgt ctccaggcga aagagccaca 60
ctgagctgta gagccagcga ggacatctac aacagactcg tgtggtatca gcagaagccc 120
ggccaggctc ctagactgct gattagcgga gtgaccagcc tggaaacagg catccccgac 180
agattcagcg gctctggctc tggcaaggac tacaccctga ccatcagcag actggaaccc 240
gaggacttcg ccgtgtacta ctgccagcag tactggtcta ccccttacac cttcggccag 300
ggcaccaagg tggaaatcaa g 321
<210> 256
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 256
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg
20 25 30
Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Gly Val Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Ser Thr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 257
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 257
Lys Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg Leu Val
1 5 10
<210> 258
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 258
Gly Val Thr Ser Leu Glu Thr
1 5
<210> 259
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 259
Gln Gln Tyr Trp Ser Thr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 260
<211> 321
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 260
gacatcgtga tgacacagag ccctgatagc ctggccgtgt ctctgggaga gagagccacc 60
atcaactgca aggccagcga ggacatctac aacagactcg tgtggtatca gcagaagccc 120
ggccagcctc ctaagctgct gattagcgga gtgaccagcc tggaaacagg cgtgccagac 180
agattcagcg gctctggctc tggcaaggac tacaccctga caatcagctc cctgcaggcc 240
gaggatgtgg ccgtgtacta ctgccagcag tactggtcta ccccttacac cttcggccag 300
ggcaccaagg tggaaatcaa g 321
<210> 261
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 261
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Pro Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg
20 25 30
Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Gly Val Thr Ser Leu Glu Thr Ser Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Ser Thr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 262
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 262
Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Arg Leu Val
1 5 10
<210> 263
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 263
Gly Val Thr Ser Leu Glu Thr
1 5
<210> 264
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 264
Gln Gln Tyr Trp Ser Thr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 265
<211> 321
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 265
gagatcgtga tgacacagag ccctccaaca ctgtctctga gccctggcga gagagtgacc 60
ctgagctgta gagccagcga ggacatctac aacagactcg tgtggtatca gcagaagccc 120
ggccaggctc ctagactgct gattagcgga gtgaccagcc tggaaactag catccccgcc 180
agattcagcg gctctggctc tggcacagac tacaccctga caatcagcag cctgcagcct 240
gaggacttcg ccgtgtacta ctgccagcag tactggtcta ccccttacac cttcggccag 300
ggcaccaagg tggaaatcaa g 321
<210> 266
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 266
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Pro Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Tyr
20 25 30
Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Gly Val Thr Ser Leu Glu Thr Ser Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Ser Thr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 267
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 267
Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Tyr Leu Val
1 5 10
<210> 268
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 268
Gly Val Thr Ser Leu Glu Thr
1 5
<210> 269
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 269
Gln Gln Tyr Trp Ser Thr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 270
<211> 321
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 270
gagatcgtga tgacacagag ccctccaaca ctgtctctga gccctggcga gagagtgacc 60
ctgagctgta gagccagcga ggacatctac aactacctcg tgtggtatca gcagaagccc 120
ggccaggctc ctagactgct gattagcgga gtgaccagcc tggaaactag catccccgcc 180
agattcagcg gctctggctc tggcacagac tacaccctga caatcagcag cctgcagcct 240
gaggacttcg ccgtgtacta ctgccagcag tactggtcta ccccttacac cttcggccag 300
ggcaccaagg tggaaatcaa g 321
Claims (12)
- 서열 번호 2-4, 12-14, 22-24, 32-34, 42-44, 52-54, 62-64, 72-74, 82-84, 92-94, 102-144, 112-114, 122-124, 132-34, 142-144, 152-154, 162-164, 172-174, 182-184, 187-189, 192-194, 197-199, 202-204, 207-209, 212-214, 217-219, 222-224, 227-229, 232-234, 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열로부터 선택된 중쇄 CDR, 및/또는 서열 번호 7-9, 17-19, 27-29, 37-39, 47-49, 57-59, 67-69, 77-79, 87-89, 97-99, 107-109, 117-119, 127-129, 137-139, 147-149, 157-159, 167-169, 177-179, 237-239, 242-244, 247-249, 252-254, 257-259, 262-264, 267-269, 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열로부터 선택된 경쇄 CDR을 포함하는, CD38에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
- 제1항에 있어서,
서열 번호 2, 12, 22, 32, 42, 52, 62, 72, 82, 92, 102, 112, 122, 132, 142, 152, 162, 172, 182, 187, 192, 197, 202, 207, 212, 217, 222, 227, 232, 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열로부터 선택된 중쇄 CDR1, 서열 번호 3, 13, 23, 33, 43, 53, 63, 73, 83, 93, 103, 113, 123, 133, 143, 153, 163, 173, 183, 188, 193, 198, 203, 208, 213, 218, 223, 228, 233, 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열로부터 선택된 중쇄 CDR2, 및 서열 번호 4, 14, 24, 34, 44, 54, 64, 74, 84, 94, 104, 114, 124, 134, 144, 154, 164, 174, 184, 189, 194, 199, 204, 209, 214, 219, 224, 229, 234, 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열로부터 선택된 중쇄 CDR3, 및/또는 서열 번호 7, 17, 27, 37, 47, 57, 67, 77, 87, 97, 107, 117, 127, 137, 147, 157, 167, 177, 237, 242, 247, 252, 257, 262, 267, 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열로부터 선택된 경쇄 CDR1, 서열 번호 8, 18, 28, 38, 48, 58, 68, 78, 88, 98, 108, 118, 128, 138, 148, 158, 168, 178, 238, 243, 248, 253, 258, 263, 268, 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열로부터 선택된 경쇄 CDR2, 및 서열 번호 9, 19, 29, 39, 49, 59, 69, 79, 89, 99, 109, 119, 129, 139, 149, 159, 169, 179, 239, 244, 249, 254, 259, 264, 269, 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열로부터 선택된 경쇄 CDR3을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분. - 제1항 또는 제2항 중 어느 한 항에 있어서,
(1) 각각 서열 번호 2-4를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 7-9를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(2) 각각 서열 번호 12-14를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 17-19를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(3) 각각 서열 번호 22-24를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 27-29를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(4) 각각 서열 번호 32-34를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 37-39를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(5) 각각 서열 번호 42-44를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 47-49를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(6) 각각 서열 번호 52-54를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 57-59를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(7) 각각 서열 번호 62-64를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 67-69를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(8) 각각 서열 번호 72-74를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 77-79를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(9) 각각 서열 번호 82-84를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 87-89를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(10) 각각 서열 번호 92-94를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 97-99를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(11) 각각 서열 번호 102-104를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 107-109를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(12) 각각 서열 번호 112-114를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 117-119를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(13) 각각 서열 번호 122-124를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 127-129를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(14) 각각 서열 번호 132-134를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 137-139를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(15) 각각 서열 번호 142-144를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 147-149를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(16) 각각 서열 번호 152-154를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 157-159를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(17) 각각 서열 번호 162-164를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 167-169를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(18) 각각 서열 번호 172-174를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 177-179를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(19) 각각 서열 번호 182-184를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 237-239를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(20) 각각 서열 번호 182-184를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 242-244를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(21) 각각 서열 번호 182-184를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 247-249를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(22) 각각 서열 번호 182-184를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 252-254를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(23) 각각 서열 번호 182-184를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 257-259를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(24) 각각 서열 번호 187-189를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 237-239를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(25) 각각 서열 번호 187-189를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 242-244를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(26) 각각 서열 번호 187-189를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 247-249를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(27) 각각 서열 번호 187-189를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 252-254를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(28) 각각 서열 번호 187-189를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 257-259를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(29) 각각 서열 번호 192-194를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 237-239를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(30) 각각 서열 번호 192-194를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 242-244를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(31) 각각 서열 번호 192-194를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 247-249를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(32) 각각 서열 번호 192-194를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 252-254를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(33) 각각 서열 번호 192-194를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 257-259를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(34) 각각 서열 번호 197-199를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 237-239를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(35) 각각 서열 번호 197-199를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 242-244를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(36) 각각 서열 번호 197-199를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 247-249를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(37) 각각 서열 번호 197-199를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 252-254를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(38) 각각 서열 번호 197-199를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 257-259를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(39) 각각 서열 번호 202-204를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 237-239를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(40) 각각 서열 번호 202-204를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 242-244를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(41) 각각 서열 번호 202-204를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 247-249를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(42) 각각 서열 번호 202-204를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 252-254를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(43) 각각 서열 번호 202-204를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 257-259를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(44) 각각 서열 번호 207-209를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 237-239를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(45) 각각 서열 번호 207-209를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 242-244를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(46) 각각 서열 번호 207-209를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 247-249를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(47) 각각 서열 번호 207-209를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 252-254를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(48) 각각 서열 번호 207-209를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 257-259를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(49) 각각 서열 번호 212-214를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 262-264를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(50) 각각 서열 번호 212-214를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 267-269를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(51) 각각 서열 번호 217-219를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 262-264를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(52) 각각 서열 번호 217-219를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 267-269를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(53) 각각 서열 번호 222-224를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 262-264를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(54) 각각 서열 번호 222-224를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 267-269를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(55) 각각 서열 번호 227-229를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 262-264를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(56) 각각 서열 번호 227-229를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 267-269를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(57) 각각 서열 번호 232-234를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 262-264를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열;
(58) 각각 서열 번호 232-234를 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및/또는 각각 서열 번호 267-269를 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열로 구성된 군으로부터 선택된 중쇄 및 경쇄의 CDR 조합을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
서열 번호 1, 11, 21, 31, 41, 51, 61, 71, 81, 91, 101, 111, 121, 131, 141, 151, 161, 171, 181, 186, 191, 196, 201, 206, 211, 216, 221, 226, 231, 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열로부터 선택된 중쇄 가변성 영역, 및/또는 서열 번호 6, 16, 26, 36, 46, 56, 66, 76, 86, 96, 106, 116, 126, 136, 146, 156, 166, 176, 236, 241, 246, 251, 256, 261, 266, 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열로부터 선택된 경쇄 가변성 영역을 포함하고,
바람직하게는, 서열 번호 1의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 11의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 16의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 21의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 26의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 31의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 36의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 41의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 46의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 51의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 56의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 61의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 66의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 71의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 76의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 81의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 86의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 91의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 96의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 101의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 106의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 111의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 116의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 121의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 126의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 131의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 136의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 141의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 146의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 151의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 156의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 161의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 166의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 171의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 176의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 181의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 236의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 181의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 241의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 181의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 246의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 181의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 251의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 181의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 256의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 186의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 236의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 186의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 241의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 186의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 246의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 186의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 251의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 186의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 256의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 191의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 236의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 191의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 241의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 191의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 246의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 191의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 251의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 191의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 256의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 196 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 236 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 196의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 241의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 196의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 246의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 196의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 251의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 196의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 256의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 201의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 236의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 201의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 241의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 201의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 246의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 201의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 251의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 201 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 256 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 206의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 236의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 206 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 241 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 206의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 246의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 206의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 251 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 206의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 256 또는 그의 임의의 변이체의 아미노산 서열의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 211의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 261의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 211의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 266의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 216의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 261의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 216의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 266의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 221의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 261의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 221의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 266의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 226의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 261의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 226의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 266의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 231의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 261의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 경쇄 가변성 영역을 포함하고;
바람직하게는, 서열 번호 231의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 중쇄 가변성 영역, 및 서열 번호 266의 아미노산 서열 또는 그의 임의의 변이체의 경쇄 가변성 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 포함하는 이중특이적 또는 다중특이적 분자.
- 제1항 내지 제5항에 있어서,
상기 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 인간화된 것인, 항체 또는 그의 항원 결합 부분, 또는 이중특이적 또는 다중특이적 분자. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 부분, 또는 제5항에 따른 이중특이적 또는 다중특이적 분자를 코딩하는 핵산 분자; 바람직하게는, 서열 번호 5, 15, 25, 35, 45, 55, 65, 75, 85, 95, 105, 115, 125, 135, 145, 155, 165, 175, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 또는 그의 임의의 변이체로부터 선택된 항체 중쇄의 뉴클레오티드 서열, 및/또는 서열 번호 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 또는 그의 임의의 변이체로부터 선택된 항체 경쇄의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자.
- 제7항에 따른 핵산 분자를 포함하는 벡터.
- 제7항에 따른 핵산 분자 또는 제8항에 따른 벡터를 함유하는 세포.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 부분, 제5항에 따른 이중특이적 또는 다중특이적 분자, 제6항에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 부분, 또는 이중특이적 또는 다중특이적 분자, 제7항에 따른 핵산 분자, 제8항에 따른 벡터 및/또는 제9항에 따른 세포를 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 부분, 제5항에 따른 이중특이적 또는 다중특이적 분자, 제6항에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 부분, 또는 이중특이적 또는 다중특이적 분자, 제7항에 따른 핵산 분자, 제8항에 따른 벡터, 제9항에 따른 세포 및/또는 제10항에 따른 조성물을 포함하는 키트.
- CD38-관련 질환을 치료하기 위한 약제 또는 키트의 제조에서의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 부분, 제5항에 따른 이중특이적 또는 다중특이적 분자, 제6항에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 부분, 또는 이중특이적 또는 다중특이적 분자, 제7항에 따른 핵산 분자, 제8항에 따른 벡터, 제9항에 따른 세포 및/또는 제10항에 따른 조성물의 용도로서, 바람직하게는, CD38-관련 질환이 종양 및 자가면역 질환으로부터 선택되고; 바람직하게는, 종양이 다발성 골수종(MM: multiple myeloma), NK/T 세포 림프종, 면역글로불린 경쇄 아밀로이드증, 만성 림프구성 백혈병(CLL: chronic lymphocytic leukemia), 만성 골수성 백혈병(CML: chronic myelogenous leukemia), T 세포 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(AML: acute myelogenous leukemia) 및 급성 림프구성 백혈병(ALL: acute lymphocytic leukemia)으로 구성된 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, 자가면역 질환이 류마티스 관절염(RA: rheumatoid arthritis) 또는 전신성 홍반성 루푸스(SLE: systemic lupus erythematosus)로부터 선택되는 용도.
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