CN112851688B - 一种色烯类含4-羟基-3-甲氧基苯基功能基团的香豆素类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种色烯类含4-羟基-3-甲氧基苯基功能基团的香豆素类衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种色烯类含4‑羟基‑3‑甲氧基苯基功能基团的香豆素类衍生物及其制备方法和应用，特点是该香豆素类衍生物的结构如式Ⅰ所示，制备方法具体为将2 mmol4‑羟基香豆素、3 mmol 4‑羟基‑3‑甲氧基苯甲醛、2 mmol丙二腈和0.1 mmol十二烷基肌氨酸钠置于圆底烧瓶中，加入10 mL水作溶剂，于60‑65℃下搅拌5 h，反应结束后，过滤除去水得到粗产物，采用二氯甲烷重结晶粗产物得到4‑（3‑羟基‑4‑甲氧基苯基）‑3‑氰基‑2‑氨基‑5‑去氧‑4H，5H‑吡喃酮[3,2‑c]色烯，优点是抗白斑综合症病毒效果优良，且合成过程相对简单、产率较高、易于转化。

Description

一种色烯类含4-羟基-3-甲氧基苯基功能基团的香豆素类衍 生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及香豆素类衍生物，尤其是涉及一种色烯类含4-羟基-3-甲氧基苯基功能基团的香豆素类衍生物及其制备方法和用途。。
背景技术
香豆素是属于苯并吡咯酮类的一类杂环化合物，具有抗菌、抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗病毒等多种生物活性并且易于合成转化为多种功能化的香豆素，广泛的应用于医药和农药领域。白斑综合症被世界动物卫生组织（Office international des épizooties，OIE）列为必须报备的动物疾病之一。自白斑综合症病毒被分离、鉴定，研究人员一直在努力寻找可有效防控这种病毒的治疗手段。一般情况下，渔用疫苗的研究、应用和高效、低毒、低残留、环境污染小的无公害水产渔药基础创新研究及产业化是当前控制病害发生、保障水产品安全和生态安全有效的手段。然而，由于动物幼体的免疫系统尚未发育完全，另外病原体的变异和抗原的多样性也是影响渔用疫苗使用最重要的因素之一。因此，药物防治技术研究对于白斑综合症和其它水产病毒病的防控与健康养殖有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种抗白斑综合症病毒效果优良，且合成过程相对简单、产率较高、易于转化的色烯类含4-羟基-3-甲氧基苯基功能基团的香豆素类衍生物及其制备方法和应用。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种色烯类含4-羟基-3-甲氧基苯基功能基团的香豆素类衍生物，该香豆素类衍生物的结构如式Ⅰ所示：
Figure 732541DEST_PATH_IMAGE001
式Ⅰ。
一种色烯类含4-羟基-3-甲氧基苯基功能基团的香豆素类衍生物的制备方法，包括以下步骤：将4-羟基香豆素、4-羟基-3-甲氧基苯甲醛和丙二腈发生Biginelli反应制得4-（3-羟基-4-甲氧基苯基）-3-氰基-2-氨基-5-去氧-4H，5H-吡喃酮[3,2-c]色烯。
具体步骤如下：将2 mmol4-羟基香豆素、3 mmol 4-羟基-3-甲氧基苯甲醛、2 mmol丙二腈和0.1 mmol十二烷基肌氨酸钠置于圆底烧瓶中，加入10 mL 水作溶剂，于60-65℃下搅拌5 h，反应结束后，过滤除去水得到粗产物，采用二氯甲烷重结晶粗产物得到4-（3-羟基-4-甲氧基苯基）-3-氰基-2-氨基-5-去氧-4H，5H-吡喃酮[3,2-c]色烯，其结构如式Ⅰ所示：
Figure 401419DEST_PATH_IMAGE001
式Ⅰ。
上述色烯类含4-羟基-3-甲氧基苯基功能基团的香豆素类衍生物在制备抑制白斑综合症病毒药物中的应用。
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明一种色烯类含4-羟基-3-甲氧基苯基功能基团的香豆素类衍生物及其制备方法和应用，该香豆素类衍生物对白斑综合症病毒具有良好的杀灭活性，抗病毒效果优良，且合成过程相对简单、产率较高、易于转化，具有防治水产病毒病害的应用价值。
附图说明
图1为4-（3-羟基-4-甲氧基苯基）-3-氰基-2-氨基-5-去氧-4H，5H-吡喃酮[3,2-c]色烯的总合成路线示意图；
图2为WSSV的拷贝数图和仔虾的死亡率图，其中A为不同浓度下4-（3-羟基-4-甲氧基苯基）-3-氰基-2-氨基-5-去氧-4H，5H-吡喃酮[3,2-c]色烯对WSSV拷贝数的抑制曲线和对仔虾72 h的保护率曲线图，B为4-（3-羟基-4-甲氧基苯基）-3-氰基-2-氨基-5-去氧-4H，5H-吡喃酮[3,2-c]色烯和WSSV同时浸泡仔虾后，仔虾的死亡率曲线，C为4-（3-羟基-4-甲氧基苯基）-3-氰基-2-氨基-5-去氧-4H，5H-吡喃酮[3,2-c]色烯和WSSV同时浸泡仔虾24、48和72 h后，WSSV的拷贝数图；
图3为WSSV的拷贝数图和仔虾的死亡率图，其中A为WSSV预孵育4-（3-羟基-4-甲氧基苯基）-3-氰基-2-氨基-5-去氧-4H，5H-吡喃酮[3,2-c]色烯1、2和4 h后再感染仔虾，WSSV的拷贝数图，B为WSSV预孵育4-（3-羟基-4-甲氧基苯基）-3-氰基-2-氨基-5-去氧-4H，5H-吡喃酮[3,2-c]色烯1、2和4 h后再感染仔虾，仔虾的死亡率图；
图4为WSSV的拷贝数图和仔虾的死亡率图，其中A为不更换4-（3-羟基-4-甲氧基苯基）-3-氰基-2-氨基-5-去氧-4H，5H-吡喃酮[3,2-c]色烯，感染WSSV仔虾的死亡率图，B为更换一次4-（3-羟基-4-甲氧基苯基）-3-氰基-2-氨基-5-去氧-4H，5H-吡喃酮[3,2-c]色烯，感染WSSV仔虾的死亡率图，C为更换两次4-（3-羟基-4-甲氧基苯基）-3-氰基-2-氨基-5-去氧-4H，5H-吡喃酮[3,2-c]色烯，感染WSSV仔虾的死亡率图，D为更换三次4-（3-羟基-4-甲氧基苯基）-3-氰基-2-氨基-5-去氧-4H，5H-吡喃酮[3,2-c]色烯，感染WSSV仔虾的死亡率图，E为更换四次4-（3-羟基-4-甲氧基苯基）-3-氰基-2-氨基-5-去氧-4H，5H-吡喃酮[3,2-c]色烯，感染WSSV仔虾的死亡率图，F为更换四次4-（3-羟基-4-甲氧基苯基）-3-氰基-2-氨基-5-去氧-4H，5H-吡喃酮[3,2-c]色烯，WSSV的拷贝数图；
图5为 WSSV的拷贝数图和仔虾的死亡率图，其中A为4-（3-羟基-4-甲氧基苯基）-3-氰基-2-氨基-5-去氧-4H，5H-吡喃酮[3,2-c]色烯在养殖水体中分别静置0-4 d后与WSSV同时浸泡仔虾，WSSV的拷贝数图，B为4-（3-羟基-4-甲氧基苯基）-3-氰基-2-氨基-5-去氧-4H，5H-吡喃酮[3,2-c]色烯在养殖水体中静置0 d与WSSV同时浸泡仔虾，仔虾的死亡率图，C为4-（3-羟基-4-甲氧基苯基）-3-氰基-2-氨基-5-去氧-4H，5H-吡喃酮[3,2-c]色烯在养殖水体中静置1 d与WSSV同时浸泡仔虾，仔虾的死亡率图，D为4-（3-羟基-4-甲氧基苯基）-3-氰基-2-氨基-5-去氧-4H，5H-吡喃酮[3,2-c]色烯在养殖水体中静置2 d与WSSV同时浸泡仔虾，仔虾的死亡率图，E为4-（3-羟基-4-甲氧基苯基）-3-氰基-2-氨基-5-去氧-4H，5H-吡喃酮[3,2-c]色烯在养殖水体中静置3 d与WSSV同时浸泡仔虾，仔虾的死亡率图，F为4-（3-羟基-4-甲氧基苯基）-3-氰基-2-氨基-5-去氧-4H，5H-吡喃酮[3,2-c]色烯在养殖水体中静置4 d与WSSV同时浸泡仔虾，仔虾的死亡率图。
具体实施方式
以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
具体实施例一
一种色烯类含4-羟基-3-甲氧基苯基功能基团的香豆素类衍生物，该香豆素类衍生物的结构如式Ⅰ所示：
Figure 831001DEST_PATH_IMAGE001
式Ⅰ。
具体实施例二
上述具体实施例一中香豆素类衍生物的制备方法，如图1所示，步骤如下
1、将2 mmol4-羟基香豆素、3 mmol 4-羟基-3-甲氧基苯甲醛、2 mmol丙二腈和0.1mmol十二烷基肌氨酸钠置于圆底烧瓶中，加入10 mL 水作溶剂，于60-65℃下搅拌5 h，反应结束后，过滤除去水得到粗产物，采用二氯甲烷重结晶粗产物得到4-（3-羟基-4-甲氧基苯基）-3-氰基-2-氨基-5-去氧-4H，5H-吡喃酮[3,2-c]色烯，其结构如式Ⅰ所示：
Figure 585331DEST_PATH_IMAGE001
式Ⅰ。
2、目标化合物结构数据列于表1、2中：
表1.化合物的性状
Figure 322343DEST_PATH_IMAGE002
。
表2.化合物的1H NMR、13C NMR与ESI-MS数据
Figure 783411DEST_PATH_IMAGE003
从表1可以看出，本发明提供的目标化合物的制备方法具有较高的产率，从表2可以确定目标化合物的结构。表2中氢谱的3.73和碳谱的56.1-等为甲氧基的化学位移，这证明反应产物结构的正确性。
具体实施例三
1、抗白斑综合症病毒活性测定
（1）试验材料
病毒材料：白斑综合症病毒（White spot syndrome virus，WSSV），来源为浙江省海水养殖研究所；实验动物：南美白对虾仔虾（Pacific white shrimp post-larvae），来源于浙江省海水养殖研究所清江基地。
待测药液的配制：准确称取500 mg式Ⅰ所示结构的香豆素类衍生物（简称式Ⅰ化合物或3004），分别置于10 mL容量瓶中，加二甲基亚砜（DMSO）溶解并定容，即得浓度为50 mg/mL的待测药液，4℃冰箱保存，备用。
（2）WSSV攻毒浓度检测
将南美白对虾仔虾随机加入到六孔板中，每孔包含6 mL养殖水和10尾仔虾。WSSV组用不同浓度的病毒稀释液浸泡，浓度分别为1.6×104、1.6×105、1.6×106、1.6×107和1.6×108 copies/μL。空白对照组只有养殖水体。试验期间温度保持在28 ± 0.5℃。试验持续3 d，并且每24 h记录仔虾死亡情况。根据试验结果，选择3 d内仔虾死亡率达到100%的WSSV浓度作为后续试验的攻毒浓度。
（3）式Ⅰ化合物对南美白对虾仔虾的毒性检测
将南美白对虾仔虾随机加入到六孔板中，每孔包含6 mL养殖水和10尾仔虾。仔虾分别浸泡不同浓度的待测药液（0.1-40 mg/L），设置溶剂对照组（浸泡0.08% DMSO）和空白对照组。温度保持在28 ± 0.5℃，连续72 h观察并记录仔虾的存活状况。
（4）式Ⅰ化合物抗病毒活性检测
A．将南美白对虾仔虾随机加入到六孔板中，每孔包含6 mL养殖水和10尾仔虾。仔虾同时浸泡WSSV稀释液（终浓度为1.6×106 copies/μL）和待测药液（0.32、0.63、1.25、25、5和10 mg/L）。对照组加入WSSV病毒稀释液和0.02% DMSO。每12 h观察仔虾存活情况；
B．将南美白对虾仔虾随机加入到六孔板中，每孔包含6 mL养殖水和10尾仔虾，设a、b、c、d和e五个实验组，加入WSSV稀释液（终浓度为1.6×106 copies/μL），24 h后吸弃溶液，养殖水体冲洗3次，加入10 mg/L 待测药液或者0.02% DMSO溶液，每隔24 h更换新鲜的待测药液或者DMSO，对照组更换养殖水体。a组更换0次，b组更换1次，c组更换2次，d组更换3次，e组更换4次，28℃培养至120 h，每隔12 h记录仔虾的死亡率。
实验方法同上，连续更换四次药物，28℃培养至120 h，每隔8 h取三尾仔虾，提取DNA，-80℃保存待用。收集仔虾，用海洋动物组织基因组DNA快速提取试剂盒（天根）提取DNA，-80℃保存待用。
（5）式Ⅰ化合物的水体稳定性
式Ⅰ化合物溶解于养殖水体中，28℃下分别放置0、1、2、3和4天，随后各个含有式Ⅰ化合物的水样和病毒液混合后浸泡仔虾，此时式Ⅰ化合物和WSSV稀释液的浓度分别为10mg/L和1.6×106 copies/μL，28℃培养至72 h，收集仔虾，提取DNA，-80℃保存待用。
（6）WSSV基因组DNA拷贝数的检测
DNA提取完成后，使用超微量分光光度计测量其浓度和纯度。用无菌水稀释DNA，使其浓度统一调整为30 ng/μL，作为RT-qPCR的模板。检测引物为VP28141（VP28-F: 5'-AAACCTCCGCATTCCTGTGA-3', VP28-R: 5'-TCCGCATCTTCTTCCTTCAT-3'），RT-qPCR的反应体系和反应程序见表3和4。定量PCR结果根据pMD19T-VP28141标准品所做的标准曲线进行换算，得到病毒拷贝数。
表3 PCR反应体系
Figure 213255DEST_PATH_IMAGE004
。
表4 PCR反应程序
Figure 454881DEST_PATH_IMAGE005
式Ⅰ化合物在20-40 mg/L时有晶体析出，且在10 mg/L时对仔虾的存活率没有影响。1.6×106 copies/μL的WSSV稀释液浸泡仔虾时，仔虾在3 d内的死亡率为100%，故选择此病毒浓度作为后续实验的攻毒浓度。
式Ⅰ化合物对WSSV在仔虾体内复制的抑制作用如图2A所示。式Ⅰ化合物的最高活性浓度可有效抑制WSSV的复制，对病毒复制的抑制率均超过90%，并且式Ⅰ化合物对感染WSSV仔虾的保护率呈浓度依赖上升。在WSSVDMSO处理组中，72 h内仔虾的死亡率为100%；而在式Ⅰ化合物-WSSV处理组中，72 h内仔虾的死亡率为30%，并且在120 h仍有仔虾存活（图2B）。此外，式Ⅰ化合物在24、48和72 h均能有效抑制WSSV在仔虾体内的增殖（图2C）。与WSSV对照组相比，式Ⅰ化合物预孵育WSSV病毒粒子1、2和4 h后WSSV拷贝数分别降低了1.8、2.2和2.4倍，从而提高了仔虾的存活率（图3A-B）。可见式Ⅰ化合物能有效降低了病毒粒子的感染力，并且随着孵育时间的延长，这种削弱效果更加显著。
连续换药对式Ⅰ化合物抗病毒效果的影响如图4所示。仔虾感染WSSV 24 h后，在不更换养殖水体和药物的情况下，WSSVDMSO处理组中仔虾从12 h开始出现死亡，在60 h的累积死亡率达到100%，而在3004-WSSV处理组中仔虾从60 h开始出现死亡，在108 h的累积死亡率达到100%。随后，每隔24 h分别更换药物1次、2次、3次和4次，3004-WSSV处理组中感染WSSV的仔虾在108 h的死亡率从95%降至45%，并且在连续更换4次药物后，仔虾在120 h的死亡率为50%。连续换药后每隔8 h对活虾进行取样，WSSVDMSO处理组中，病毒在仔虾体内的含量随着时间的延长而逐渐升高，在3004-WSSV处理组中，仔虾体内的病毒含量始终低于WSSVDMSO处理组，并且呈总体下降趋势。
式Ⅰ化合物的水体稳定性实验结果如图5所示。式Ⅰ化合物溶解于养殖水体后在28℃下放置1 d或者2 d与新鲜配置的式Ⅰ化合物对病毒拷贝数的抑制率并无明显差异。WSSV处理组中，仔虾在72 h的死亡率均在90%以上，在WSSV3004-0 d、WSSV3004-1 d、WSSV3004-2 d、WSSV3004-3 d和WSSV3004-4 d处理组中，仔虾可分别存活至120 h、120 h、108 h、108 h和84 h，可见式Ⅰ化合物在养殖水体中可能会发生降解，随着在养殖水体中的时间延长，其抗病毒效果逐渐降低。
上述说明并非对本发明的限制，本发明也并不限于上述举例。本技术领域的普通技术人员在本发明的实质范围内，做出的变化、改型、添加或替换，也应属于本发明的保护范围。

Claims (3)

1.一种色烯类含4-羟基-3-甲氧基苯基功能基团的香豆素类衍生物在制备抑制白斑综合症病毒药物中的应用，其特征在于该香豆素类衍生物的结构如式Ⅰ所示：
Figure 299282DEST_PATH_IMAGE001
，式Ⅰ。
2.根据权利要求1所述的一种色烯类含4-羟基-3-甲氧基苯基功能基团的香豆素类衍生物在制备抑制白斑综合症病毒药物中的应用，其特征在于所述的香豆素类衍生物的制备方法包括以下步骤：将4-羟基香豆素、4-羟基-3-甲氧基苯甲醛和丙二腈发生Biginelli反应制得4-（3-羟基-4-甲氧基苯基）-3-氰基-2-氨基-5-去氧-4H，5H-吡喃酮[3,2-c]色烯。
3.根据权利要求1所述的一种色烯类含4-羟基-3-甲氧基苯基功能基团的香豆素类衍生物在制备抑制白斑综合症病毒药物中的应用，其特征在于所述的香豆素类衍生物的制备方法具体步骤如下：将2 mmol4-羟基香豆素、3 mmol 4-羟基-3-甲氧基苯甲醛、2 mmol丙二腈和0.1 mmol十二烷基肌氨酸钠置于圆底烧瓶中，加入10 mL 水作溶剂，于60-65℃下搅拌5 h，反应结束后，过滤除去水得到粗产物，采用二氯甲烷重结晶粗产物得到4-（3-羟基-4-甲氧基苯基）-3-氰基-2-氨基-5-去氧-4H，5H-吡喃酮[3,2-c]色烯，其结构如式Ⅰ所示：
Figure 316917DEST_PATH_IMAGE001
，式Ⅰ。
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