CN112839670A - 可摄取的制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及油和至少一种生物活性蛋白和/或至少一种生物活性肽的乳剂。所述生物活性蛋白/肽通常是从乳中提取的,所述油通常是食用油。本发明还涉及产生本发明的乳剂的方法。本发明还涉及适用于存储和运输乳剂直至施用混合物的包装。方便地,所述包装允许以单次使用、预剂量、即用形式提供乳剂。有利地,乳剂既稳定又允许基本上保留生物活性蛋白/肽的活性。
Description
技术领域
本发明涉及以下的乳剂:
i)至少一种生物活性蛋白和/或至少一种生物活性肽;和
ii)油。
在特定的实施方案中,本发明涉及以下的乳剂:
i)至少一种生物活性蛋白和/或至少一种生物活性肽;和
ii)食用油,比如包含ω-3脂肪酸的油,比如亚麻籽油。
在另外的特定实施方案中,本发明涉及两种或更多种从乳中提取的乳蛋白和食用油的乳剂,所述食用油是比如包含ω-3脂肪酸的油,比如亚麻籽油。
本发明还涉及生产本发明的乳剂的方法。
本发明还涉及适合于存储和运输乳剂直至施用混合物的包装。方便地,包装允许以单次使用、预剂量、即用形式提供乳剂。有利地,乳剂既稳定又允许生物活性蛋白/肽的活性的实质性保留。
背景技术
现代消费者需要以方便的形式提供的能够增进健康和福祉的消费产品。然而,便利性和营养性并不总是相互兼容的,特别是在必须加工产品以使其呈便利的形式时,以及在加工步骤会降低产品营养时。
一种提高健康和福祉的这样的种类的消费产品包括生物活性蛋白和生物活性肽。许多生物活性蛋白和生物活性肽可供消费,但是这样的蛋白/肽可能难以以稳定的制剂制备,特别是实质性保留了蛋白/肽的生物活性并且可以方便地消费的制剂。
长期以来,牛奶一直被认为是营养来源,并且已被加工成多种形式(奶酪,黄油,奶油),它们提供了不同程度的便利性和营养。WO2007/142542公开了一种加工牛奶以提供特定的牛奶成分的新方法,所述特定的牛奶成分显示出可用于治疗母牛的乳腺炎。WO2017/183996公开了那些相同或相似的组分可用于抑制病原细菌的生长,而不会在相同程度上不利地影响共生细菌群。然而,WO2007/142542和WO2017/183996均未提供那些牛奶成分的可摄入制剂的具体实例。
尽管可以配制在WO2007/142542或WO2017/183996中描述的牛奶成分用于肠施用,但是其实现有一定困难。WO2007/142542或WO2017/183996中描述的牛奶成分能够在水中分散和/或溶解,但是它们与非极性载体、媒介物和/或溶剂不相容。尤其是牛奶成分在油的存在下聚集,不易分散,并且如果可以分散,则迅速沉降。消费者对以方便形式提供产品的需求加剧了这种不相容。
然而,有许多油,特别是食用油,可增强消费者的健康和福祉。据信含有不饱和脂肪酸的油是特别有益的。
本发明的目的是提供一种制剂,该制剂含有至少一种生物活性蛋白/肽(比如乳成分)和具有至少以下一种性质的油:
·制剂稳定–即,在制造和消费之间的时间内没有实质性地分离;
·制剂可以以易于递送的方式包装;
·制剂可以以便于消费者携带的方式包装;和
·制剂允许在制剂形成后以及储存一段时间后保留实质程度的生物活性蛋白的生物活性。
备选地,本发明的目标是至少向公众提供有用的选项。
发明内容
在第一方面,本发明提供了水溶液和油的乳剂,其中该水溶液包含生物活性蛋白和/或生物活性肽。
在一个进一步的方面,本发明提供了水溶液和油的乳剂,其中该水溶液包含至少两种组分,其等电点基本上为或高于6.8,并且是从乳或乳衍生的物质中提取的。
尽管在配制生物活性蛋白质/肽(比如乳成分)方面存在显著困难,但现已发现它们可以与乳剂中的油一起配制。优选的乳剂体系是增稠的凝胶。
所述油通常是食用油,比如含有不饱和脂肪酸的油,比如包含ω-3脂肪酸的油,比如亚麻籽油。
通过精心选择乳剂体系中的组分,已经克服了配制本发明乳剂的显著困难,以提供可在适当时间容易施用的耐贮存乳剂。
据信,这样的耐贮存乳剂有利地允许在制剂形成之后以及在一段时间的储存后保持实质性程度的生物活性蛋白/肽的生物活性。
通过创建保持生物活性蛋白/肽的生物活性的稳定制剂,消费者能够通过方便地消费该制剂来增强健康和福祉。
在第二方面,本发明提供了一种产生水溶液和油的乳剂的方法,其中所述水溶液包含生物活性蛋白和/或生物活性肽,该方法包括以下步骤:
1)将生物活性蛋白和/或生物活性肽溶解在第一量的水中以形成第一水溶液;
2)将至少一种增稠剂和/或稳定剂溶解在极性助溶剂中以形成增稠剂溶液;
3)将增稠剂溶液与第二量的任选地包含溶质的水混合以形成光滑且粘稠的溶液;
4)在持续适度搅拌的情况下,将油缓慢地加入到光滑且粘稠的溶液中以产生第一光滑乳剂;
5)在持续适度搅拌下将第一光滑乳剂加入到第一水溶液中以产生第二光滑乳剂。
在一个进一步的方面,本发明提供了一种生产水溶液和油的乳剂的方法,其中所述水溶液包含至少两种具有等电点基本上为6.8或更高的等电点并且是从乳或乳衍生的物质中提取的组分,该方法包括以下步骤:
1)将等电点基本上为6.8或更高并且是从乳或乳衍生的物质中提取的至少两种组分溶解在第一量的水中以形成第一水溶液;
2)将至少一种增稠剂和/或稳定剂溶解在极性助溶剂中以形成增稠剂溶液;
3)将增稠剂溶液与第二量的任选地包含溶质的水混合以形成光滑且粘稠的溶液;
4)在持续适度搅拌下将油缓慢地加入到光滑且粘稠的溶液中以产生第一光滑乳剂;
5)在持续适度搅拌下将第一光滑乳剂加入到第一水溶液中以产生第二光滑乳剂。
随后可以通过在持续适度搅拌下将另外的油添加到第二光滑乳剂中而将油掺入第二光滑乳剂中,以产生水溶液和油的乳剂。
本发明的乳剂优选作为健康补充剂施用。通过在制剂形成后以及储存一段时间后实质上保持生物活性,生物活性蛋白/肽能够在机体上执行其所选功能。例如,当生物活性蛋白是乳蛋白时,据信本发明的乳蛋白对病原微生物(特别是细菌)具有直接作用,并且还调节了健康补充剂所施用的受试者的免疫系统。
进一步认为,所述油提供了一系列健康益处,包括改善的脑功能,心血管健康,以及预防关节炎和癌症,以及改善的肠动力。
有利地,本发明提供乳剂形式的递送机制,该乳剂形式可以被容易地包装,存储,携带,从包装中递送,并且是稳定的而仍然是诱人的,可口的并且易于摄取的。当以乳剂形式提供时,油和生物活性蛋白/肽(比如乳成分)可以是单次使用、预剂量、即用形式。这种形式允许消费者从单一来源附随地获得组分的健康益处,而无需混合步骤,或没有摄取分别的组分的不便。
在第三方面,本发明提供了本发明的乳剂在治疗和/或预防以下方面的用途:
·病原微生物的感染;
·心血管疾病;
·关节炎;
·中风;和/或
·癌症。
用途可以采取所述乳剂在制备用于治疗和/或预防以下方面的药物中的用途的形式:
·病原微生物的感染;
·心血管疾病;
·关节炎;
·中风;和/或
·癌症。
同样,本发明提供了一种治疗和/或预防以下任何一种的方法:
·病原微生物的感染;
·心血管疾病;
·关节炎;
·中风;和/或
·癌症,
该方法包括将本发明的乳剂施用于有此需要的受试者的步骤。所述受试者通常将是哺乳动物,比如人。
方便地,本发明的乳剂可以作为可摄取的健康补充剂口服施用。已经发现包装乳剂以提供单剂量即用型制剂的最方便方式是将乳剂包装在包括易碎部分的包装中,该易碎部分可以通过挤压所述包装使其折叠而破裂。
在第四方面,本发明提供了包含本发明的乳剂的包装,该包装由多个层形成,所述多个层一起夹在中间以形成容纳该乳剂的储库,其中至少一个层是位于以形成所述层的外层的位置的半刚性层,并且其中所述半刚性层被构造成使得在弯曲时所述半刚性层的至少一部分将断裂,从而允许乳剂通过所述断裂离开储库。
本发明还提供通过第二方面的方法产生的乳剂。
附图说明
图1显示了形成本发明乳剂的方法的示意图;
图2显示了形成本发明乳剂的方法的示意图。
图3显示了用于本发明的包装,其在储库中含有本发明的乳剂。左侧的包装显示了一个半透明的顶层,其具有包括锯齿形轮廓的易碎部分。右侧的包装显示了一个高度透明的底层。
图4显示了用于本发明的包装,其在储库中含有本发明的乳剂。消费者的手在包装的两个末端上施加相反的力。
图5显示了用于本发明的包装,其在储库中含有本发明的乳剂。消费者的手所施加的反作用力从图4所示的位置开始增加,导致包装弯曲。
图6显示了用于本发明的包装,其在储库中含有本发明的乳剂。使用者的手所施加的反作用力从图5所示的位置开始增加,导致易碎的锯齿形轮廓破裂,从而使乳剂离开储库。
图7显示了一批15个月的乳剂,表明乳剂没有分裂/分离(splitting/separation),证实了其至少在这段时间内的稳定性。
发明详述
生物活性蛋白
本发明有利地提供了能够包含宽广范围内的一种或多种生物活性蛋白和/或生物活性肽的乳剂和制备乳剂的方法。将理解的是,“生物活性肽”的表述通常是指含有少于20至30个氨基酸残基,比如少于30个残基的生物活性多肽。将理解的是,表述“生物活性蛋白”通常是指含的表述有大于20至30个氨基酸残基,比如大于30个残基的生物活性多肽。
这样的氨基酸残基可以独立地衍生自天然存在和非天然存在的氨基酸。
如本文所用,天然存在的氨基酸包括:精氨酸(Arg,R);组氨酸(His,H);赖氨酸(Lys,K);天冬氨酸(Asp,D);谷氨酸(Glu,E);丝氨酸(Ser,S);苏氨酸(Thr,T);天冬酰胺(Asn,N);谷氨酰胺(Gln,Q);半胱氨酸(Cys,C);硒代半胱氨酸(Sec,U);甘氨酸(Gly,G);脯氨酸(Pro,P);丙氨酸(Ala,A);缬氨酸(Val,V);异亮氨酸(Ile;I);亮氨酸(Leu,L);甲硫氨酸(Met,M);苯丙氨酸(Phe,F);酪氨酸(Tyr,Y);和色氨酸(Trp,W)。
如本文所用,非天然存在的氨基酸包括具有氨基和羧基官能团两者的任何化合物、其衍生物或天然存在的氨基酸的衍生物。这些氨基酸通过经由其氨基和羧基基团键合形成肽链的一部分。可替代地,这些衍生物可以与其他天然或非天然存在的氨基酸键合以形成非肽基连接。
应该理解,本发明的一种或多种生物活性蛋白/肽可以以一种或多种立体异构形式(例如非对映异构体)存在。本发明在其范围内包括所有这些立体异构形式,分离的(以例如对映异构体分离)或组合的(包括外消旋混合物和非对映混合物)。本发明涵盖使用L和D两种形式的氨基酸。
本发明的一种或多种生物活性蛋白/肽可以从以下来源获得:从天然来源(包括通过使用提取技术);从化学合成;或从生物合成(包括通过使用重组技术)。
许多生物活性蛋白/肽已被批准用于治疗,这些蛋白/肽可分为以下不同类别:抗凝血酶,溶解纤维蛋白的;酶;抗肿瘤剂;激素;致育剂;免疫抑制剂;骨相关的;抗糖尿病药剂;和抗糖尿病药剂;和抗体。抗肿瘤剂和免疫抑制剂代表了大多数获批的治疗性肽/蛋白质。尽管口服施用途径不如静脉内、肌内和皮下施用方式典型,但是有许多经FDA批准的口服施用的蛋白质治疗剂,据认为其适合用于本发明的乳剂。这样的蛋白质治疗剂包括:胰脂肪酶(Pancrelipase);阿利吉仑(Aliskiren);豚草花粉提取物;和糖苷酶(Sacrosidase)。此列举不应视为限制。还应该理解,有许多不像药物一样的可用的生物活性蛋白质/肽,它们也对健康和福祉提供了有意义的益处。这样的一个例子是猕猴桃酶(actinidase),其可以衍生自猕猴桃,并且可以被冷冻干燥。
通常,所述一种或多种生物活性蛋白/肽在水性介质中是可溶的或至少可分散的。通常,所述一种或多种生物活性蛋白/肽是水溶性的。
本发明涵盖包含单一生物活性蛋白/肽的乳剂。本发明还涵盖包含两种或更多种生物活性蛋白/肽的乳剂。
优选地,生物活性蛋白是乳蛋白。优选地,生物活性蛋白包括至少两种具有基本上为6.8或更高的等电点的组分并且是从乳或乳衍生的物质中提取的。在这种情况下,生物活性蛋白可以称为乳蛋白。乳剂中优选存在两种或更多种这样的乳蛋白。
如本文所用,术语“生物活性的”是指对受试者比如哺乳动物如人类产生意图的治疗和/或防护性(预防)作用的任何蛋白质或肽。如本文中详细描述的,该乳剂可以适合于治疗和/或预防以下任何一种:病原性微生物的感染;心血管疾病;关节炎;中风;和/或癌症。
乳蛋白
乳铁蛋白(Lf)
乳铁蛋白(Lf)是一种存在于哺乳动物的乳腺分泌物和许多其他外分泌物中的糖蛋白,主要通过表面上皮细胞分泌到粘膜环境中。乳铁蛋白是一种多功能蛋白,具有抗菌,抗真菌,抗病毒,抗肿瘤,抗炎和免疫调节特性。
Lf在鼻和气管通道以及胃,生殖器和眼科分泌物中以高水平产生。Lf在嗜中性粒细胞中也高水平产生,其中它被储存在次级颗粒中并在炎症过程中释放。
Lf抑制微生物生长的机制尚未完全阐明。据信其抗微生物和抗炎作用是Lf的许多不同作用或功能的结果。
牛乳铁蛋白的高度碱性的N末端区域被认为对于抗微生物活性是必不可少的。可以通过蛋白酶将25个N末端氨基酸去除,从而形成乳铁蛋白肽(lactoferricin)(Lfcin)。这些蛋白酶可以天然存在于牛奶或血清中,而且许多微生物会产生蛋白酶。与完整的乳铁蛋白相比,LFcin针对一些微生物功效更高,高达1000倍。已显示Lfcin抑制较宽范围内的微生物,比如革兰氏阴性细菌,革兰氏阳性细菌,酵母,丝状真菌和寄生原生动物,包括一些对抗生素抗性的病原体。
Lf与脂多糖(LPS)结合。当革兰氏阴性细菌被动物的天然防御系统或抗微生物剂杀死时,脂多糖从细菌细胞壁的释放会引起炎症反应。因此,Lf的主要作用之一是结合LPS并预防炎症反应。Lf还通过与细菌内毒素的高亲和力结合而显示出免疫调节作用,从而防止内毒素致死性休克。
Lf也是铁结合糖蛋白。大多数微生物需要铁才能生长,因此Lf有潜力抑制细菌的生长,甚至通过剥夺铁来杀死它们。Lf抗菌活性的有效性取决于生物体对铁的需求、外源铁的可用性以及Lf的浓度和铁饱和程度。已经表明,天然Lf对多种微生物具有抑菌作用,包括对铁有高需求的革兰氏阴性菌和一些革兰氏阳性生物,比如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)。
牛Lf的当前商业应用包括婴儿配方食品,发酵乳,营养铁补充剂,口香糖,增强免疫力的营养食品,化妆品配方以及饲料和宠物护理补充剂。
乳过氧化物酶(Lp)
另一种乳成分是乳过氧化物酶(Lp),一种存在于哺乳动物的乳腺分泌物和许多其他外分泌物中的蛋白质。
乳过氧化物酶系统由三种组分组成—乳过氧化物酶,硫氰酸盐和过氧化氢,它们都存在于鲜奶中。Lp催化过氧化物氧化硫氰酸盐并生成具有抗细菌特性的中间产物。哺乳动物细胞不受这些氧化产物的影响,Lp系统实际上可以保护细胞免受过氧化氢的毒性作用。硫氰酸盐存在于乳腺、唾液腺和甲状腺以及它们的分泌物中,存在于滑液、脑液、宫颈液和脊髓液,淋巴和血浆以及比如胃和肾等器官中。奶中通常未检测到过氧化氢,这是乳过氧化物酶系统的第三种组分。它可能在吞噬过程中由多形核白细胞内源性产生。乳酸杆菌(Lactobacilli)、乳球菌(lactococci)和链球菌(streptococci)在有氧条件下产生足够的过氧化氢以激活Lp系统。
当提供底物硫氰酸盐时,Lp生成杀生物性化合物亚硫氰酸盐(OSCN")。卤化物也可作为Lp的底物。Kussendrager和Hooijdonk(2000)指出,就抗微生物作用而言,即使少量碘(I-)的氧化也可能很重要,因为LP-H2O2-SCN-体系主要具有抑菌作用,而LP-H2O2-I-体系则具有杀菌作用。
乳过氧化物酶系统对包括细菌、真菌和病毒在内的多种易感微生物具有抑菌或杀菌活性。
Lp已用于在储存和运输过程中保存生奶以延长乳制品的保质期,用作化妆品和药品中的防腐剂。许多口腔卫生产品,比如含Lp的漱口水和牙膏,可商购获得。用途包括伤口处理和眼科溶液。
免疫球蛋白(Ig)
免疫球蛋白是奶的重要成分,可为哺乳期幼儿(包括母乳喂养的婴儿)提供被动保护。尽管它们不是强阳离子性的,但一些免疫球蛋白IgG、IgM、IgA和聚合免疫球蛋白受体(PIGR)通过阳离子交换被捕获。免疫球蛋白在抵抗外来入侵的第一道防线中很重要。免疫球蛋白与微生物结合,从而调理它们,使它们更容易被吞噬细胞识别。
核糖核酸酶
在奶中已经鉴定出许多属于核糖核酸酶超家族的蛋白质和肽。其中一些已被纯化并显示具有抗病毒和抗微生物活性。它们被不同地描述为RNase5,血管生成素1,血管生成素2和催乳蛋白(lactogenin)。血管生成素(Ang)是一种小的多肽,与新血管的形成有关。在涉及血管生成的许多蛋白质中血管生成素是独特的,因为它也是一种具有的氨基酸序列与牛胰核糖核酸酶(RNase A)的氨基酸序列33%相同的酶。此外,尽管Ang具有与RNase A相同的一般催化特性—Ang优先在嘧啶的3'侧切割,并遵循转磷酸/水解机制—但其活性在大小和特异性上都明显不同。
尽管血管生成素包含牛胰腺RNase A的关键催化残基的对应物,但其切割标准RNase底物的效率比RNase A低105-106倍。尽管存在这一明显缺点,但Ang的酶促活性似乎对生物活性是必要的:对重要活性位点残基的替换始终并行地减少了核糖核酸酶和血管生成活性,而增加酶促活性的取代也增强了血管生成效力(http://en.wikipedia.org/wiki/Angiogenin)。
其他蛋白质
牛奶中许多蛋白质和肽的浓度会应答创伤或感染而迅速增加。这些被称为急性期蛋白(APP),包括乳铁蛋白、核糖核酸酶、N-乙酰氨基葡萄糖苷酶、血清淀粉样蛋白A1、溶酶体α-甘露糖苷酶、β防御素和溶菌酶。
乳蛋白的提取
本发明使用至少两种等电点基本上为或高于6.8的成分,它们是从乳或乳衍生的物质中提取的。
优选地,乳或乳衍生物质是全脂奶、加工奶或乳清。
可以使用多种技术从乳或乳衍生的物质中提取至少两种成分。有利地,由于所述至少两种成分具有基本上为或高于6.8的等电点,因此可以使用阳离子分级分离来提取组分。在这种情况下,该至少两种组分可以被称为阳离子级分(cationic fraction)或catfrac。
阳离子分级分离可涉及阳离子交换介质的使用。当阳离子交换介质被配置为结合具有基本为6.8或更高的等电点(pI)的乳组分时,可以随后将交换介质中的那些组分剥离,以产生具有基本为6.8或更高的等电点的乳组分。
以前对乳蛋白生物学特性的研究主要集中在从乳铁蛋白(Lf)和乳过氧化物酶(Lp)的纯化和浓缩形式开发这些蛋白质的治疗或预防用途。
例如,WO 03/002090公开了Lf或其药学上可接受的盐在奶牛中的用途,以提供乳腺从泌乳期到干燥期的平稳过渡。WO 03/002090公开了以软膏或液体形式使用小体积(优选100-250mg/乳房)的Lf。
使用提取和纯化的Lf或Lp或其他乳成分需要这些成分的更浓缩和纯净的型式的提取、分离和纯化。
不幸的是,提取和纯化方法可能是费时、昂贵且难以开发和实施的,尤其是大规模时。而且,纯净的产品在治疗感染中不是完全有效的。
WO2007/142542(其内容通过引用并入本文)公开了从乳或乳衍生的物质中提取等电点基本上为6.8或更高的至少两种组分。
优选地,阳离子级分包括乳铁蛋白,乳过氧化物酶和/或血管生成素中的至少两种。更优选地,阳离子级分包括乳铁蛋白,乳过氧化物酶和血管生成素的每一种。
在一个优选的实施方案中,阳离子级分可以具有以下特征:
·通过SDS-PAGE测得的分子量分布为3000-80000道尔顿,
·6.8-11的等电点
·主要成分是乳铁蛋白,乳过氧化物酶和血管生成素。
阳离子级分可以包括阳离子肽的混合物。
阳离子级分可包括以下至少一种:N-乙酰氨基葡萄糖苷酶,血清淀粉样蛋白A1,溶酶体α-甘露糖苷酶,β防御素或溶菌酶。
在一些实施方案中,阳离子级分可包括N-乙酰氨基葡萄糖苷酶,血清淀粉样蛋白A,溶酶体α-甘露糖苷酶,β-防御素和/或溶菌酶。
优选地,阳离子级分还可包含乳铁蛋白肽。在一些实施方案中,阳离子级分可以进行进一步处理以提高乳铁蛋白肽的含量或比例。
在一些实施方案中,阳离子级分还可包含CLP-1(几丁质酶样蛋白)或至少一种溶菌酶样组分。
优选地,阳离子级分还可包含至少一种免疫球蛋白,例如G、A、M1、E或D型免疫球蛋白。
在一个优选的实施方案中,阳离子级分可以包含至少一种具有特定功能的生物活性物,在本文中称为微组分。尽管乳铁蛋白和乳过氧化物酶是这样的微组分的实例,但是具有生物防御特性的多种阳离子蛋白质和肽也属于该微组分的组。有利地,本发明使用阳离子级分中的至少两种乳组分,并且据信已知存在于乳中的许多生物活性物并不单独起作用,而是相互作用的,从而一种活性促进或调节另一种的活性。
在一些实施方案中,阳离子级分还可以包括少量的许多生长因子;尽管这些生长因子可能以低水平存在,但它们在刺激细胞修复中的作用可能很有效。这些生长因子可以包括例如:EGF、IGF 1、TGF B1和/或TGF B2。
在一个优选的实施方案中,阳离子级分还可包括乳的任何其他阳离子化合物。Smolenski等人(2007)最近通过质谱分析法(MS)报道了牛奶中次要蛋白质的身份和显著数量,尤其是鉴定了与宿主防御有关的次要乳蛋白的显著数量。它们的结果示于表1中。这也指示(以粗体表示)基于它们的等电点可包括在本发明的阳离子级分中的那些。应当指出,Smolenski等人(2007)使用了SDS-PAGE方法,其不能检测出低浓度的成分,比如血管生成的聚合免疫球蛋白受体(PIGR)和生长因子。
除了Smolenski等人报道的蛋白质外,已知在本发明的阳离子级分中还可以发现其他蛋白质,包括其他抗菌肽(cathelicidin)家族成员,比如cath-2,cath-3和/或cath-6。在一些实施方案中,本发明的阳离子级分包括至少一种抗菌肽蛋白。在一些实施方案中,本发明的阳离子级分包括至少一种选自cath-1、cath-2、cath-3和/或cath-6的抗菌肽蛋白。
表1.从乳中鉴定出的与宿主防御相关的次要蛋白质,显示了可作为阳离子级分的一部分而被提取的蛋白质(粗体)(摘自Smolenski等人,2007),
表1:在牛乳中鉴定出的次要蛋白质
1免疫球蛋白的等电点通常在5.0-9.5的范围。因此,并非全部都与阳离子交换树脂结合。
*这些蛋白质的等电点根据预期的蛋白质结构计算。(Swiss Prot/TrEMBL,www.expasy.org)。
阳离子级分组分(例如乳铁蛋白、血管生成素)中的一些也可能具有次要的变体,比如在氨基酸序列或在糖基化程度和类型上的变化,这些次要的变体以及它们在阳离子级分中的存在也应视为被本发明涵盖了。
等电点基本上为或高于6.8并且是从乳或乳衍生物质中提取的至少两种成分可以选自以下:
·乳铁蛋白
·乳过氧化物酶
·聚合免疫球蛋白受体
·巯基氧化酶
·脂多糖结合蛋白
·补体因子H
·成纤维细胞生长因子结合
·蛋白1
·补体因子I
·血管生成素1
·补体C3
·溶酶体α-甘露糖苷酶
·未鉴定的蛋白质(脂质运载蛋白2)
·β-乳球蛋白
·核糖核酸酶4
·血清转铁蛋白
·XIIa因子抑制剂
·免疫球蛋白γ1重链
·链恒定区(部分)
·血清白蛋白
·糖基化依赖性细胞
·粘附分子1
·血管生成素2
·β-2-糖蛋白1
·补体因子D
·免疫球蛋白M重链
·分泌形式
·卵泡抑素
·α-S2-酪蛋白
·α-S1-酪蛋白
·叶酸受体α
·胰腺腺癌
·上调因子样(PAUF)
·IgG2a重链恒定区
·(部分)
·四连蛋白(Tetranectin)
·κ-酪蛋白
·5型酸性磷酸酶
·免疫球蛋白IgA重链
·恒定区部分
·补体成分C6
·钙粘蛋白-1
·脂肪酸结合蛋白(心脏)
·β-2-微球蛋白
·HRPE773样
·补体C4(片段)
·黄嘌呤脱氢酶/氧化酶
·α-乳白蛋白
·富含半胱氨酸的分泌蛋白3
·蛋白质S100-A12
·抗菌肽-1
·抗菌肽-2
·抗菌肽-3
·抗菌肽-6
·乳粘附素(Lactadherin)
·β-酪蛋白
·舌抗微生物肽
·防御素
·补体成分C7
·蛋白质S100-A9
·转钴胺蛋白2
·免疫球蛋白J链前体
·未鉴定的蛋白质GN=KRT3
·角蛋白II型细胞骨架7
·角蛋白II型细胞骨架5
·肽聚糖识别蛋白1
·肽基脯氨酰顺反异构酶B
·蛋白质S100-A8
在一些实施方案中,等电点基本上为或高于6.8并且是从乳或乳衍生物质中提取的至少两种成分可以选自以下:乳转铁蛋白;乳过氧化物酶;溶酶体α-甘露糖苷酶;IgG重链恒定区;核糖核酸酶4;和血管生成素-1。
已知乳铁蛋白、乳过氧化物酶、血管生成素、RNase、N-乙酰氨基葡萄糖苷酶、血清淀粉样蛋白A、β防御素和溶菌酶都是先天防御系统的组成部分。它们在抵御微生物入侵,保护眼睛、上呼吸道、泌乳的乳腺和新生婴儿的肠道方面是天然宿主防御系统的重要组成部分。
优选地,阳离子级分包括最少40%的Lf和18%的Lp。在优选的实施方案中,如此分离的阳离子级分还将包括从乳或乳衍生物质中提取的、等电点基本上为或高于6.8的至少一种其他蛋白质。在优选的实施方案中,如此分离的阳离子级分还将包括多种(比如几种,比如很多种)从乳或乳衍生物质中提取的、等电点基本上为或高于6.8的其他蛋白质。
表2和表3中描述了从全脂奶中提取的示例性阳离子级分中的主要蛋白质。
表2.通过质谱(MS)鉴定的来自阳离子级分主成分的次级分。
表3.阳离子级分中生长因子的酶联免疫吸附测定(ELISA)测量。
从上表中可以看出,乳铁蛋白、乳过氧化物酶和血管生成素这三种主要成分的比例为6.2:1.2:1。这是这些主要成分的典型比率,但仅作参考。
阳离子级分的其他示例配方如表4*所示:
*LTF=乳铁蛋白;LPO=乳过氧化物酶;LAM=溶酶体α-甘露糖苷酶;QSOX=Quiescin样蛋白;IgG=免疫球蛋白G;JCKL=木菠萝素样蛋白。
先天性免疫系统是抵抗感染的第一道防线,并在响应炎症刺激时上调。
先天免疫的特征包括:广谱(非特异性)和缺乏记忆。特别地,先天免疫和适应性免疫之间的差异在组合物比如catfrac蛋白的作用方式上是明显的,catfrac蛋白不特异性地靶向个别生物。这与免疫球蛋白(即抗体)相关的免疫相反,后者的特异性针对特定的抗原决定簇而发展,从而形成了最初的外来免疫挑战的“记忆”形式。
申请人认为,本发明的阳离子级分具有多种作用方式,它们共同作用以形成非常有效的治疗组合物。阳离子级分具有抑制(抑菌)、杀菌和免疫增强作用。亚组分之间的协同作用也增加了级分的作用,特别是与纯化的单个亚组分相比。类似地,通过调理细菌细胞使其更易被吞噬细胞识别,级分与天然免疫反应之间的协同作用可以再次提高其有效性。
对于体内抗微生物剂,抗微生物作用的基础可以说具有潜在功效的两个主要机制:
(1)抗微生物剂对病原体的直接作用,以及
(2)对靶标的免疫增强活性。
然而,该假设的科学依据如下。动物中的先天免疫特征是:
(i)广谱(非特异性)
(ii)对特定病原体缺乏记忆。
尽管在哺乳动物系统中已鉴定出具有不同序列的大量抗微生物肽,但其共同特征是阳离子两亲结构。该结构基序产生与微生物脂质结合并破坏膜的倾向。但是这种膜透化作用并不总是足以引起细胞死亡。然而,阳离子肽和作用于细胞质以引起细胞死亡的药剂的协同作用可能是杀菌的。
先前已经提取了包含一系列上述蛋白质的牛奶级分,并将其用于治疗和预防牙周疾病。例如,美国专利号6,544,498公开了通过梯度洗脱来提取碱性蛋白级分,该碱性蛋白级分的等电点为7.5至11,并且分子量分布为3,000到80,000道尔顿。许多级分也已用于治疗骨问题(美国专利号5,976,597)。但是,该级分限制在2,000至24,000道尔顿之间,这会从级分中消除乳铁蛋白和乳过氧化物酶此外,此级分要求后处理有效。
US 6,544,498描述了该级分用于治疗牙周疾病的用途:
·牙周疾病发生在口腔中,影响牙齿和牙龈,在该处感染发生在外表面。
·牙周疾病导致牙槽骨缺失。这是不可逆的,因此需要预防或改善治疗。
·在牙周疾病中,细菌通过口腔进入并在口腔内定殖。
·US 6,544,498在背景技术部分(第2段)特别指出,使用抗菌漱口水的常规处理效果不佳,这表明使用一般的抗菌化合物不会有效。US6,544,498认为其申请的创造性是基于抑制牙槽骨减少的级分,并显示了支持这一点的实验数据。
在US 6,544,498中的公开内容讨论了一种碱性蛋白质级分,其主要成分是乳过氧化物酶和乳铁蛋白。公开了具有0.1-1.0%的级分含量的组合物的日剂量每天1-50mg将有效地预防牙周疾病。
与US 6,544,498相比,本发明的优点包括以下:
·本发明的阳离子级分包含pI小于7.5的组分。据信这些组分可以与其他组分组合提供协同作用。
·申请人认为食用本发明的阳离子级分将直接的抗菌作用与免疫增强作用(包括与天然免疫应答的协同作用)两者结合在一起。
诸如乳铁蛋白(Lf)和乳过氧化物酶(Lp)等生物活性物的关键优势之一是其抗微生物活性。因此,申请人进行了试验以建立合适的生物测定法,使用常见病原体以表征生物活性。示例性革兰氏阳性病原体之一是乳链球菌(Streptococcus uberis)。
有趣的是,申请人发现,随着阳离子生物活性级分变得更纯净,对病原体的抑制作用减弱。这与通常的想法相反,因为通常认为,成分越纯净,它将越有效。
在一个优选的实施方案中,阳离子级分可以从全脂奶中提取。但是,这不应被视为限制,因为应将术语奶或乳包括全脂奶、脱脂奶或乳清。
众所周知,许多条件影响乳铁蛋白的浓度,比如每天挤奶一次或两次、压力、年龄、品种、饲料类型和挤奶间隔。预计这些因素也可影响阳离子级分中组分的浓度,或级分本身。
还众所周知,初乳中许多乳成分增加。尽管本发明的阳离子级分可以从初乳中提取,但是由于以下原因,预计它不会是主要来源:首先,仅有较短时间段产生初乳,第二,初乳更难于通过大多数提取介质(例如阳离子交换介质)进行处理。
应当理解,术语乳或奶可以包括任何原始(或未加工的)奶。这被认为包括已在冷却或环境温度下冷却、孵育或存储的生奶。
在整个说明书中,术语“乳衍生的物质”应被理解为是指任何经过预处理的奶,即不是生的(或未加工的)奶。应当理解,加工可以包括许多标准或独特的加工程序,比如离心、巴氏灭菌、酸化或任何其他标准的乳品厂或加工技术。
术语“乳衍生的物质”也应包括任何后处理技术。例如,冷冻干燥,固体产品形式和液体产品形式。
阳离子级分可以粉末形式提供。可以使用常规干燥技术,包括喷雾干燥和冷冻干燥,由阳离子级分的溶液形成粉末。优选使用冷冻干燥,因为据信其可以提供优选的蛋白质组合物。例如,据信冷冻干燥使阳离子级分保留较大比例的乳过氧化物酶。
在一个优选的实施方案中,可以从牛乳中提取阳离子级分。
然而,这不应被视为限制,因为也可以从其他哺乳动物物种(包括但不限于绵羊,山羊,水牛,骆驼和人类)中提取阳离子级分。
在一个实施方案中,阳离子级分中不同阳离子组分的比例可以如提取的或经浓缩的。
然而,这不应被视为限制,因为可期望分别改变或控制至少一种或多种组分的比率。应当理解的是,本公开内容涵盖了阳离子级分组分的比例的任何此类改变。
在一个优选的实施方案中,可以在挤奶过程期间或之后直接“在农场上(on-farm)”提取阳离子级分。这可能是有利的,因为在随后的处理、存储、除脂或其他处理步骤中,一些成分可能会丢失、损坏或变性。
然而,这不应被视为限制,因为也可以在农场上收集牛奶的即时、或牛奶离开农场之后进一步储存、运输或加工步骤期间提取本发明的阳离子级分。
在从以通常的方式进行加工(包括存储、运输和转化为脱脂奶或乳清)的奶中提取阳离子级分的情况下,温度应优选保持在基本4℃,以最大程度地减少微生物的生长。
在从全脂奶中提取阳离子级分的情况下,温度应优选保持在不低于35℃,以确保脂质保持液态,从而使脂质易于通过提取材料。并且以确保阳离子级分中的因子的生物活性保持在或接近于内源状态。
在一个备选的实施方案中,可以从经遗传修饰的动物中提取阳离子级分,例如,奶牛中乳铁蛋白产生的遗传修饰性增强。本领域技术人员将认识到,从经遗传修饰的动物的乳汁中提取可影响乳铁蛋白或阳离子级分中的其他组分或关键组分整个级联的比率或浓度。
在一个优选的实施方案中,阳离子级分可以从要将治疗物质用于其上的相同动物种类中提取。例如,从牛奶中提取的阳离子级分可治疗/预防牛乳腺炎,或从山羊奶中提取的阳离子级分可治疗山羊乳腺炎。
可以使用包括以下步骤的方法从乳中提取阳离子级分:
a)使乳通过提取材料,和b)洗脱结合的乳组分的级分,其中提取过程的参数提供至少包括乳铁蛋白、乳过氧化物酶和血管生成素的阳离子级分。可以将方法步骤b)进行一次。
在一个优选的实施方案中,提取材料可以是阳离子交换材料。这可以是树脂、膨胀床树脂、磁珠、膜的形式,也可以是其他适合大规模提取的形式。
在一个优选的实施方案中,阳离子交换材料可以是具有足够的机械强度以抵抗高压并保持高流速的任何材料。
在一个优选的实施方案中,阳离子交换树脂的平均粒度可以超过100μm。已经开发出较大珠粒形式的树脂用于粘性进料流,因为它们不像较小的珠粒那样紧密堆积,因此存在较宽的通道,因此不会产生过大的背压。
合适的阳离子交换树脂的例子是SP-Sepharose Big Beads,SP-Sepharose FastFlow,SP-Toyopearl和S-Ceramic HyperD。
提取和纯化过程的一个示例如下:
乳铁蛋白与阳离子交换牢固结合,并且是盐梯度洗脱的最后一种主要蛋白质。因此,用1M盐(80mS–100mS)进行的单步骤洗脱将所有蛋白质和肽洗脱为单个级分(阳离子级分)。在先进行40mS洗脱后,再用80-100mS盐洗脱会得到主要是乳铁蛋白的级分。
继乳铁蛋白之后,乳过氧化物酶是通过离子交换从乳中捕获的阳离子蛋白中含量第二高的蛋白(0.03-0.075mg/mL乳)。在盐梯度中,乳过氧化物酶在25-30mS在乳铁蛋白之前从阳离子交换中洗脱出来。
生长因子EGF,iGF 1,IGF 2,TGF B1和TGF B2以ng/mL的量存在于乳中,并已显示被阳离子交换捕获。
许多其他具有生物活性的阳离子肽在35-40mS在乳过氧化物酶和乳铁蛋白之间洗脱(中间级分)。因此,洗脱中在每个步骤所用盐的浓度决定了这些生物活性肽是在乳过氧化物酶级分还是乳铁蛋白级分中。
免疫球蛋白以低盐(15-20mS)洗脱。
在一个优选的实施方案中,可以使乳或乳产品通过具有阳离子交换性质的膜,或装有阳离子交换树脂的柱或具有悬浮的阳离子树脂的分批反应器(batch reactor),从而使微组分从起始乳或其产物中吸附到阳离子交换树脂或膜上。
吸附乳微组分后,优选通过用盐溶液洗脱来提取阳离子级分。
然而,这不应视为限制性的,因为阳离子级分的洗脱也可通过pH值的变化。然而,该方法在大规模的商业过程中并不流行,因为从树脂中去除乳铁蛋白所需的高pH值可能会损害乳铁蛋白,或者在目前情况下阳离子级分中的任何其他组分。
洗脱前,可用盐溶液冲洗树脂或膜。冲洗溶液可以是氯化钠或碳酸氢钠,电导率为5到10mS(毫西门子/厘米)。该冲洗步骤确保从树脂上冲洗或从膜上冲洗掉基本上所有未吸附的乳成分。
阳离子级分可以在基本上在10mS至100mS电导率的盐梯度(0.1至2.0M盐)洗脱。
可以通过使电导率在80至100mS的盐溶液通过柱或膜,将阳离子级分洗脱为单个级分。
洗脱盐可以是氯化钠。但是,不应将其视为限制性的,因为可以使用其他盐,包括乙酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢铵或氯化钾。
在一步洗脱中洗脱阳离子级分具有明显优势。它减少了提取时间的长度,从而降低了生物活性物变性的可能性。它还减少了提取过程的时间、人工和成本。这可以提供显著的优势,尤其是对于大规模。
在初步监测洗脱流中的蛋白质水平以确定洗脱所有蛋白质所需的盐的浓度和体积后,典型的大规模过程按体积而不是连续监测进行操作。
提取可以以连续方式进行。
提取可以以分批洗脱进行。
阳离子级分可以通过“一步”过程通过步骤洗脱(step elution)来提取。
在一个备选实施方案中,可以使用梯度洗脱来提取阳离子级分。
然而,这不应被视为限制性的,因为阳离子级分也可以以独立的级分提取并在以后的阶段重组合以形成完整的阳离子级分。
在一些实施方案中,阳离子级分可以通过本领域已知的标准技术进行进一步处理,例如以去除盐、或浓缩、或过滤以达到无菌性、或去除内毒素。浓缩的级分也可以冻干。
阳离子级分可以浓缩至约20%固体。
本发明的提取方法和阳离子级分具有许多显著优点,其中包括以下:
·通过一步洗脱将阳离子级分洗脱减少了提取所需的提取时间的长度,从而降低了生物活性物变性的可能性。它还减少了提取过程的时间、人工和成本。这可以提供显著的优势,尤其是对于大规模。
·本发明的阳离子级分来自乳,因此被认为是天然的且使用安全。
·为那些担心广泛使用抗生素导致细菌中抗生素抗性发生率增加的人员提供非抗生素处理。
·提供在阳离子级分中的许多组分之间的协同作用-再次包括效率和活性。
·提供直接的抗微生物和抗炎作用以及免疫增强作用。
·提供对至少一种病原微生物的选择性抑制和/或杀灭,而对至少一种共生微生物没有可比的抑制作用–参见WO2017/183996,其全部内容通过引用并入本文。
油
如本文所用,术语“可食用的”是指能够被动物,优选地被哺乳动物食用、消耗和/或摄取。优选地,“可食用”是指能够被人类食用、消耗和/或摄取。
如本文所用的短语“食用油”是指可食用的油或其成分,例如脂肪酸,并且可以用于口服施用的药物或其他组合物中。食用油包括但不限于植物油,包括月见草油,黑加仑籽油,琉璃苣(Borage)油,琉璃苣籽油,红花油,红花籽油,葵花油,葵花籽油,芝麻籽油,花生油,核桃油,杏仁油,橄榄油,橄榄籽油,鳄梨油,鳄梨籽油,南瓜籽油,玉米油,鳕鱼肝油,豆(soy)油,大豆(soybean)油,椰子油,棕榈油,棕榈仁油,菜籽油,亚麻籽(亚麻仁(linseed))油,大麻油,棉籽油,桐油,棕榈油精油,芥菜籽油,奥蒂树(oiticica)油和蓖麻油,衍生自乳来源的油或脂和海洋油(包括“鱼油”),比如直接或间接从水生生物形式获得的那些,尤其是油性鱼类及其成分,及其组合。其他食用油是本领域技术人员已知的。很多种食用油可从本领域技术人员已知的来源商购获得。当食用油是衍生自乳来源的油或脂时,应理解本发明的乳剂不指例如全脂奶,因为在形成乳剂之前,具有等电点基本上为6.8或更高的至少两种组分已在某个阶段从乳或乳衍生的物质中被提取出来了。
本文所用的短语“脂肪酸”是指通常衍生于或包含在动物、植物或其他脂肪或油中的羧酸,无论是饱和,不饱和,单不饱和,多不饱和,芳族,必需的,非必需的,以顺式或反式,在乙酯中,在甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯中,游离脂肪酸或其他形式,以及上述的组分和组合。脂肪酸包括但不限于ω-3脂肪酸,ω-6脂肪酸和ω-9脂肪酸,以及在下表5中鉴定出的特定脂肪酸:
表5–脂肪酸
优选的食用油是富含不饱和脂肪酸(包含一个或多个双键的脂肪酸)比如ω-3脂肪酸和ω-6脂肪酸的那些。优选地食用油是亚麻籽油,据信亚麻籽油特别富含α-亚麻酸(ALA)—一种多不饱和脂肪酸。在一些情况下,可发现ALA的水平在60-65%的范围内。亚麻籽油中的饱和脂肪酸含量低。亚麻籽油还包含其他一些所需的脂质,包括亚麻酸(约16%),油酸(约18%),硬脂酸(约5%)和/或棕榈酸(约5%)。亚麻籽油中含有的ω-6脂肪酸与ω-3脂肪酸之比约为1:3。ω-6和ω-3脂肪酸对于脑功能以及心血管疾病、关节炎和癌症的治理是必要的。
有利地,亚麻籽油中发现的ALA是必需脂肪酸-也就是说,它不能由人体合成,必须由饮食提供。亚麻籽油提供的ALA可支持内源性产生抗炎长链ω-3脂肪酸EPA和DHA(当ω6脂肪酸的消耗较低时)。有利地,EPA和DHA有益于:脑和视网膜的发育;降低心血管疾病的风险;炎性疾病;精神和神经健康。
消耗ALA对心血管健康的益处以每天摄入低至1g即可看到(澳大利亚国家心脏基金会,2008年)。最近的一项综述得出结论,根据对5个队列研究的分析,每天每增加1克ALA消耗,对应于心血管疾病死亡的风险降低10%(Pan等人,2012)。
因此,据信ALA(比如从亚麻籽油中获得)提供了以下健康益处:
·降低血清胆固醇
·降低血压
·降低患心血管疾病的风险
·降低心律不齐的风险
·提供必需脂肪酸
·支持健康的炎症反应
·可减少中风的风险
亚油酸(LA)和ALA两者都是必需脂肪酸,它们会影响代谢过程,比如降低血浆胆固醇。LA和ALA的相对提供对于相应的LC-PUFA的内源合成比较重要,因为这两种前体脂肪酸在PUFA转化途径中竞争去饱和酶和延伸酶。母乳中的LA和ALA含量不同,取决于母体对这些必需脂肪酸的摄入。母亲通过摄取亚麻籽油可以获益。当前婴儿配方中对LA和ALA水平的指南旨在避免极高的LA:ALA比,其可能会减少ALA转化为n-3LC-PUFA。估计婴儿为预防缺乏症所需的LA约为1%能量,而ALA约为0.5%能量。考虑到一定的安全范围,欧洲食品安全局(EFSA)规定的婴儿配方的LA和ALA含量分别为能量含量的4.5%和0.5%,最高指导水平分别设置为能量的10.8%和0.9%。配方中极高水平的LA可能会产生不良影响,因为它们的一些氧化代谢产物具有促炎功能。较高的新生儿LA在早产婴儿中与长达18个月的发育受损有关,在足月婴儿中与长达2至3岁的神经发育受损有关。
根据Delplanque等人的建议,建议成年人每天食用1至5mL亚麻籽油。建议不到12岁的儿童每天食用0.5至2.5mL亚麻籽油。
亚麻籽油还包含其他有利成分。例如,亚麻籽油包含木脂体(2,3-二苯并丁烷结构)–脱脂亚麻粕中约650mg/100g。冷榨亚麻籽油中木脂体的含量可以变化,但仍认为每100mL约有6.5mg的木脂体存在,并提供了有益的作用。在人类中发现的两种木脂体是肠内酯和肠二醇,它们是由植物木脂体开环异落叶松树脂酚(secoisolariciresinol)(SECO)和罗汉松脂素(matairesinol)(MATA)的代谢产生的。肠内酯和肠二醇是弱雌激素性的,已被显示具有化学预防特性并抑制血管生成。
罗汉松脂素,一种木脂体,在亚麻籽油中以非常低的浓度存在。报道表明,开环异落叶松树脂酚和罗汉松脂素具有植物雌激素作用。在亚麻籽油中还发现了其他的木脂体:松脂醇、山荷叶素(diphyllin)和异落叶松脂醇。在亚麻籽的P129和O116种类中发现松脂醇(6.18mg分析物/kg亚麻籽油)、罗汉松脂素(0.23mg的分析物/kg亚麻籽油)、开环异落叶松树脂酚(0.23mg的分析物/kg亚麻籽油)和山荷叶素(0.22mg的分析物/kg亚麻籽油)的最大含量为7DAF。亚麻籽发育过程中松脂醇含量可能降低,0.01mg的分析物/kg亚麻籽油。类苯基丙烷(Phenylpropanoid),比如对香豆酸、阿魏酸、对羟基苯甲酸和香草酸酸根以游离和/或结合形式存在。
乳剂
本发明提供水溶液和油的乳剂,其中所述水溶液包含生物活性蛋白和/或生物活性肽。
优选地,本发明的乳剂具有水溶液和油,其中所述水溶液包含至少两种等电点基本上为6.8或更高且是从乳或乳衍生的物质中提取的组分。
尽管在配制乳成分中存在显著困难,但是现已发现它们可以在乳剂中与油一起配制。优选的乳剂体系是增稠的凝胶。
通过仔细选择乳剂体系中的组分和发现形成乳剂的特定方法,已经克服了配制本发明的乳剂的显著困难,以提供可在适当的时间容易地施用的耐贮存乳剂。
据信被开发和优化用于乳成分配制的乳剂体系具有更广泛的应用,并且可以应用于任何生物活性蛋白和/或生物活性肽的配制。如上所述,所述生物活性蛋白/肽优选是水溶性的。
这样,尽管是参考乳成分的配制而描述了本发明,但是在其最广泛的方面,这不应视为限制性的。
优选地,所述乳剂满足表6中所示的以下标准中的至少一项:
表6-本发明乳剂的优选标准
pH分析是在由FF Instrumentation,NZ经销商提供并校准的pH700–序列号:678310[ex Eutech Instruments]上进行的。
用于分析的Aqualab 4TE水活性仪,使用露点传感器[精度±0.003]。水活性测试在25℃进行
密度分析是使用FF Instrumentation,NZ独家经销商提供和校准的Kruess仪器[Kruess,德国]进行的。
粘度分析是在以下条件下进行的:由FF Instrumentation,NZ经销商提供并校准的Lamy流变仪[ex Lamy,France]。使用转子R3以60s-1的剪切速率测量粘度。
本发明的乳剂可表现出表6中所示的一种或多种标准。在优选的实施方案中,本发明的乳剂可表现出表6中所示的两种或更多种标准。在优选的实施方案中,本发明的乳剂可表现出表6中所示的三种或更多种标准。在优选的实施方案中,本发明的乳剂可表现出表6中所示的每个标准。
优选地,本发明的乳剂的粘度在约2000至约3500mPas的范围内,比如2500至3000mPas。不希望被理论所束缚,据信这些数量级的粘度提供了允许相对容易地用乳剂填充包装和/或容易消费本发明的乳剂的优点。
一方面,本发明提供了一种水溶液和油的乳剂,其中该水溶液包括至少两种等电点基本上为6.8或更高且是从乳或乳衍生的物质中提取的成分,其中该乳剂在24℃以60s-1时粘度为约2000至约3500mPas。
优选地,本发明的乳剂在至少6个月,比如至少12个月,比如至少15个月,比如至少3年的贮存是稳定的。已被证实,本发明的乳剂在超过12个月是稳定的,如在图7中查看15个月的乳剂的图像所显示的。可以看出,该15个月的乳剂还没有分离或分裂。本发明乳剂的另一个有利的稳定性特性是生物活性蛋白/肽在一段时间内保持活性的能力。将会理解,蛋白质降解/变性可以通过多种不同的机制发生,导致活性缺失。这样的机制包括通过紫外线、氧气或水解引起的降解。当生物活性蛋白/肽是酶时,可以测量活性保留以评估乳剂的活力。当乳剂包含乳过氧化物酶时,可以通过乳过氧化物酶生物活性测试来测量稳定性。不希望受理论的束缚,据信乳过氧化物酶是阳离子级分中对降解更敏感的酶之一。这样,其活性可以用作乳剂中其他生物活性蛋白/肽的活性的替代物。在优选的实施方案中,生物活性蛋白/肽活性优选以大于80%的活性保持至少12个月。在优选的实施方案中,生物活性蛋白/肽活性优选以大于30%的活性保持至少30个月。考虑到生物活性蛋白/肽的敏感性,这样的随时间的降解被认为是可以接受的。
特别令人惊讶的是,本发明的乳剂可以在这样的持续时间内既保持乳剂稳定性又保持蛋白质/肽的生物活性。据信,这些性质是乳剂中的组分和/或制备乳剂的方法的产物,包括在不增加热的情况下制备乳剂的能力。
不希望受到理论的束缚,据信乳剂的水活性通常低于0.85,导致对病原性微生物引起的酸败的抵抗力。可以通过进一步降低水活性来提高贮存稳定性,这可以通过增加乳剂中的湿润剂水平来实现。还可以通过减少乳剂暴露于温度波动和/或升高的温度来改善贮存稳定性。也可以通过减少乳剂暴露于紫外线来改善贮存稳定性,例如通过使用半透明和/或不透明的包装。也可以通过减少乳剂暴露于氧气来改善贮存稳定性,比如通过用非氧气气体喷洒乳剂和/或通过用最小水平的氧气(比如没有氧气)包装乳剂。据信这些改善贮存稳定性的方式对于本发明的乳剂特别有用,其中所述油含有不饱和脂肪酸,比如亚麻籽油。
已经发现,随着乳剂中油含量的增加(比如高于约60%),阻止乳剂分离/分裂更具挑战性。因此,优选乳剂中的油含量保持低于约60%(w/w)。
如本文所用,“水性”是指主要为水但可任选地包含至少一种水溶性有机组分或部分水溶性有机组分的媒介物。合适的有机组分包括醇,比如乙醇和甘油。
如本文所用,“湿润剂”是指用于保持水分的吸湿成分。湿润剂可以是多元醇,比如甘油。特定的甘油包括:双甘油,三甘油,四甘油,五甘油,六甘油,七甘油,八甘油,九甘油,十甘油,十五烷基甘油和聚甘油,其含有多达并包括约30个重复单元的甘油。优选使用线性聚甘油。对本发明的水性包被组合物中使用的聚甘油湿润剂的量没有特别限制。通常,以足以溶解增稠剂/稳定剂的量使用聚甘油。以这种方式,湿润剂也可被描述为助溶剂-有助于增稠剂/稳定剂在水性体系中的溶解。
如本文所用,“增稠剂”或“稳定剂”是指增稠试剂,比如胶体增稠剂,包括水状胶体增稠剂。
角叉菜胶可用作增稠剂。另外,各种水状胶体胶可用于本公开的乳剂中,比如例如黄原胶,瓜尔胶,结冷胶,刺槐豆胶,阿拉伯胶,海藻酸盐及其任何组合。通常,水状胶体胶可以任何有效量存在于本公开的实施方案中,并且在某些实施方案中,可以按重量计在0.01%至5%的范围内,比如0.01%至1%,比如约0.1%的量存在。据信在此类范围内使用水状胶体胶为乳剂提供了优选的粘度。
在某些实施方案中,增稠剂可以是黄原胶。如本文所用,“黄原胶”包括由黄单胞菌属(Xanthomonas)细菌通过细菌发酵葡萄糖或蔗糖产生的高分子量、天然存在的含有D-葡萄糖,D-甘露糖和D-葡萄糖醛酸的多糖。黄单胞菌属的四种:野油菜黄单胞菌(X.campestris)、菜豆黄单胞菌(X.phaseoli)、X.malvocearum、胡萝卜黄单胞菌(X.carotal)被认为是最有效的产胶者。黄原胶可用作增稠剂,以赋予乳剂触变(剪切稀化)性能。含有较少黄原胶的乳剂产品将具有较低的粘度范围,而含有较多黄原胶的浆料产品将具有较高的粘度范围。
当在本公开的某些实施方案中使用时,黄原胶可以是例如修饰的黄原胶,未修饰的黄原胶或其任何混合物。适合与本文公开的各种非限制性实施方案结合使用的黄原胶包括但不限于未修饰的黄原胶。
已经发现,两种或更多种增稠剂,特别是三种或更多种增稠剂的组合为乳剂提供了最佳性能。特别地,已发现优选以约1:1:1的比率(比如约0.5-2:0.5-20:0.5-2的重量比,比如约0.38∶0.28∶0.27重量比)使用瓜尔胶、黄原胶和角叉菜胶。发现添加一些或更多的角叉菜胶对结合已经从乳剂分离的水特别有益。
如本文所述,湿润剂还可以充当助溶剂,帮助增稠剂/稳定剂在水性体系中溶解。由于水状胶体胶比如例如未修饰的黄原胶在水中的快速水合,将水状胶体胶直接掺入水性组合物中可能是困难的。例如,将未修饰的黄原胶粉末直接添加到水性组合物中可导致水性组合物的粘度的极快增加,以及包含未水合黄原胶的凝聚物或块的凝胶的形成。这样的凝胶的形成通常是不希望的,因为它会使组合物混合和将其他组分掺入组合物中都变得困难。在配制本发明乳剂的优选方法中,将增稠剂/稳定剂与湿润剂预混合以提供增稠剂/稳定剂的溶液。
另外的可选组分
本文所用的短语“抗氧化剂”是指可食用的试剂,其可以防止或减少本发明组合物的组分或成分原本会发生的氧化、降解和/或其他分解,例如水溶性维生素、矿物质和/或食用油。抗氧化剂包括但不限于抗坏血酸棕榈酸酯,各种生育酚混合物,酸(或其盐,比如I族金属盐,比如钠或钾盐),比如柠檬酸和抗坏血酸(或柠檬酸钠或柠檬酸钾,或抗坏血酸钠或抗坏血酸钾),草药提取物,比如迷迭香,鼠尾草,牛至,生姜,马郁兰或迷迭香油树脂提取物,植物酚,比如香兰素,鞣花酸和白藜芦醇,以及合成抗氧化剂,例如叔丁基氢醌(TBHQ),丁基羟基茴香醚(BHA)或丁基化羟基甲苯(BHT)或其混合物。抗坏血酸是特别优选的。当油中含有易氧化的不饱和脂肪酸时,优选使用抗氧化剂。
也可以加入有助于防止微生物酸败的添加剂。酸败抑制剂的实例,比如防霉剂,包括山梨酸及其山梨酸盐,比如山梨酸钾(特别优选)。
本发明乳剂的适口性可以通过加入一系列任选组分来更改,这些组分包括:
·pH调节剂;
·调味剂;和/或
·甜味剂。
可以调节pH以提供期望的适口性和/或稳定性。如本文所用,“pH调节剂”是指包含在组合物中的一种或多种特定的pH调节剂,包括但不限于缓冲剂、碱或酸、其盐及其混合物。优选地,乳剂组合物的pH保持在维持乳剂适口性的水平。优选地,将乳剂组合物的pH保持在保持蛋白质/肽的生物活性的水平,比如限制pH诱导的蛋白质/肽的变性的量。例如,乳剂的pH可以保持在4至7.5,比如5至6,比如约5.5(包括5.5±0.2)。
优选地,pH调节剂是弱有机酸,比如柠檬酸,乙酸,碳酸氢铵,氢氧化铵,柠檬酸铵,碳酸钙,抗坏血酸。
如本文所用,如“第二量的任选地含有溶质的水”中的术语“溶质”可以指pH调节剂、抗氧化剂和/或酸败抑制剂。在优选的实施方案中,溶质将是抗氧化剂和/或酸败抑制剂,比如抗氧化剂和酸败抑制剂。优选地,溶质为抗坏血酸和山梨酸钾,并且“将增稠剂溶液与第二量的任选地含有溶质的水混合以形成光滑且粘稠的溶液”的步骤将由“将增稠剂溶液与第二量的含有抗氧化剂和酸败抑制剂的水混合以形成光滑且粘稠的溶液组成。
据信本发明的乳剂适合所有年龄段的人消耗,包括不到3岁的人和老年人。因此,需要可口且常见的调味剂。为了补充制剂,优选油溶性调味剂,因为它增加了制剂的简单性。
特别优选的调味剂是草莓调味剂。
本发明乳剂的主要使用方式之一是作为健康补充剂,因此,尽管可以使用糖,但是优选使用非热量或最低热量的甜味剂。优选的甜味剂的实例包括甜菊提取物,罗汉果提取物,罗汉果汁浓缩物。特别优选的甜味剂是罗汉果浓缩物。
尽管本发明的乳剂包括生物活性蛋白/肽(比如阳离子级分)和油,并且这些可以是向受试者施用的仅有的两种治疗活性成分,但是与乳剂一起施用其他一种或多种活性成分是在本发明的范围内的。例如,乳剂可以与一种或多种治疗剂组合施用。所述组合可以允许分开、序贯或同时地施用本发明的乳剂,任选地与其它一种或多种活性成分分开、序贯或同时地施用。可以药物组合物的形式提供组合。
术语“治疗有效量”是指如下所限定,当施用于需要这种治疗的动物,优选哺乳动物,更优选人时,足以产生治疗的量。治疗有效量将根据受试者和所治疗病况的性质,任何所指病况的严重程度和施用方式而变化,并且可以由本领域普通技术人员常规地确定。
所述药物组合物可以包含足以至少部分改善和/或减轻在动物(优选人类)中进行预防和/或治疗的病况的一定量的生物活性蛋白质/肽(比如阳离子级分)和/或油。
尽管该乳剂主要用于治疗或预防人的指定病况,但是该乳剂也可以用于其他动物,优选驯养的动物,比如马,牛,绵羊,山羊,猪和家养宠物,包括狗,猫,兔子,小鼠,大鼠,鸟。
本文所用的术语“治疗”和“处理”涵盖对动物,优选哺乳动物,优选人的病况或疾病的任何治疗,且包括:(i)抑制所指病况或疾病;(ii)减轻所指病况或疾病;或(iii)减轻由所指病况或疾病引起的病况,例如所指病况或疾病的症状。
如本文所用,术语“预防”和“防护”涵盖对动物,优选哺乳动物,优选人中的所指病况或疾病的预防或防护,并且包括防止所指病况或疾病在可能易患所指病况或疾病但尚未被诊断为患有所指病况或疾病的受试者中发生。
优选地,将本发明的组合和组合物配制成用于肠施用(比如口服施用)–通常通过消费者的口腔经由人胃肠道施用。
如本文所用,比如在“缓慢地添加油”的上下文中的“缓慢地”通常指这样的速率,其使得油不汇集在i)第一水溶液;或ii)光滑且粘稠的溶液的任一个的表面上、持续相当长的一段时间(比如,大于10秒,或比如大于5秒),如果有汇集的话。通过缓慢地添加油,将油掺入光滑且粘稠的溶液中以几乎与添加时一样快(或一样快)产生第一光滑乳剂。例如,对于一批3kg的本发明乳剂,可以在约30秒至5分钟,例如约5分钟的时间内添加油。已经发现,如果油添加得太快,则它倾向于聚集并且变得难以掺入乳剂中。
已经发现,将油混合到生物活性蛋白质/肽(比如乳成分)中的顺序是关键的。特别地,将第一光滑乳剂添加到第一水溶液中提供了本发明的乳剂。如果将第一水溶液添加到第一光滑乳剂中,则不能形成本发明的乳剂。将生物活性蛋白/肽(比如乳成分)添加到基础混合物中会导致未溶解的生物活性蛋白/肽(比如乳成分)或块状混合物,而生物活性蛋白/肽(比如乳成分)将不会分散。此外,不能直接将生物活性蛋白/肽(比如乳成分)添加到油中。不得将生物活性蛋白/肽(比如乳成分)纯净(neat)地添加到极性助溶剂(比如甘油)中。
如本文所用,“适度搅拌”通常是指这样的搅拌速率,其使得第一平滑乳剂与第一水溶剂组合从而基本上避免第二平滑乳剂分裂。否则,可以立即或甚至在第二平滑乳剂产生后的几天内观察到第二平滑乳剂的分裂。在此上下文中,分裂是指油和/或水与第二光滑乳剂的任何不希望的分离。例如,在台式厨房搅拌机中进行搅拌的情况下,“适度”是指剪切程度约为中等范围。这样的台式厨房搅拌机的最高范围通常提供足够的剪切力,以快速搅打奶油和/或蛋清。这样的台式厨房搅拌机的最低范围足以轻柔地搅拌干燥的成分,而不会使其离开搅拌碗。这样,适度搅拌在这些极限之间的某处提供了剪切。已经发现,使用太大的混合速度/剪切力会导致不太希望的坚固和果冻状产品。更糟糕的是,如果混合速度/剪切力太大,则会导致不希望的分离。
如本文所用,“光滑”是指具有基本上均匀的质地,即基本上没有肉眼可观察到的块。
如本文所用,在“光滑且粘稠的溶液”的上下文中,“粘稠”可以指在24℃50至500mPas的粘度,比如100至300mPas,优选地150至250mPas,比如约195mPas(±20mPas)。
包装
方便地,本发明的乳剂可以作为健康补充剂口服施用。已经发现包装乳剂以提供货架贮存稳定性并且提供单剂量即用型制剂的最方便方式是将乳剂包装在包含易碎部分的包装中,该易碎部分可通过挤压包装从而折叠而破裂。
在第四方面,本发明提供了包括本发明的乳剂的包装,该包装由多个层形成,这多个层一起夹在中间以形成含有该乳剂的储库,其中至少一层是位于以形成所述层的外层的位置的半刚性层,并且其中所述半刚性层被构造成使得在弯曲时所述半刚性层的至少一部分将断裂,从而允许乳剂通过所述断裂离开储库。
优选地,使半刚性层断裂所需的力的程度足够低,以使得乳剂不会使用过大的力才离开储库。
本文描述的包装的一些实施方案是可商购的,比如购自www.easysnap.com,easypackpackaging.com或www.snappak.com,并在美国专利号6,041,930中进行了描述(其内容通过引用并入本文)。据信,这种包装提供了存储稳定性和可用性的最佳平衡。消费者简单地使半刚性的塑料层破裂并消耗乳剂。可以直接从包装中消耗乳剂,也可以将乳剂分配到不同的容器中。
当本发明的乳剂被消耗时,乳剂通过包装中的裂缝离开储库,有利地,乳剂具有的流动特性使得其不过分易流动以至于易于溢出,但也不那么粘稠以至于难以挤出。
本发明的乳剂可以其他形式被消耗。例如,乳剂可被包含在软胶囊中,或被包含不同容器中,例如具有可撕开部分以取得内容物的小袋。
通过仅作为示例给出的随后的描述,本发明的其他方面和优点将变得显而易见。如前所述,尽管描述了关于乳成分(阳离子级分)的配制的实例,但是据信本发明的方法更普遍地适用于任何生物活性蛋白/肽。
实施例
制剂实例
基础混合物
成分 | % | 克 |
水 | 50.77 | 178.3 |
甘油 | 48.24 | 169.4 |
瓜尔胶 | 0.38 | 1.30 |
黄原胶 | 0.28 | 1.00 |
角叉菜胶 | 0.27 | 1.00 |
山梨酸钾 | 0.06 | 0.20 |
总共: | 100.0 | 351.2 |
乳剂制剂
成分 | % | 克 |
亚麻籽油 | 60.75 | 607.5 |
“基础混合物” | 35.12 | 351.2 |
罗汉果浓缩物 | 2.72 | 27.2 |
阳离子级分 | 1.25 | 12.5 |
抗坏血酸 | 0.1 | 1.0 |
草莓调味剂 | 0.06 | 0.6 |
总共: | 100.0 | 1000.0 |
配方方法示例:
乳剂由四个制备阶段构成:
·第1部分–阳离子级分水溶液;
·第2部分–基础混合物;
·第3部分–油和基础混合物;和
·第4部分–最终乳剂。
第1部分–阳离子级分水溶液:
1.用15%的水溶解阳离子部分。至少3小时以充分水合并溶解,确保没有留有结块。
第2部分–基础混合物:
1.将所有成分称重。
2.将山梨酸钾加到剩余的85%的水中,确保其溶解。然后,添加抗坏血酸。(保留供以后使用)
3.将瓜尔胶、黄原胶和角叉菜胶混合在一起。
4.将约一半的甘油添加到预混合的增稠剂/稳定剂中,混合以确保所有粉末都完全溶解,然后添加剩余的甘油以达到平滑均匀的稠度。可以将多于或少于一半的甘油添加到预混合的增稠剂/稳定剂中,但是发现添加过多的甘油会使得难以彻底混合增稠剂/稳定剂,并且发现添加太少的甘油会使得难以完全溶解增稠剂/稳定剂。
5.将山梨酸钾和抗坏血酸溶液与增稠剂/稳定剂和甘油混合物组合。
6.混合均匀,确保其质地光滑粘稠。在24℃粘度可约为195mPas(±20mPas)。
第3部分–油和基础混合物:
1.分别将所需量的基础混合物和油称重。
2.将油分成两半,并将其中一半放在一旁以备后用。缓慢地将另一半油加入到正确量的基础混合物中。可以将多于或少于一半的油添加到基础混合物中,但是发现添加过多的油会使得难以形成具有阳离子级分的乳剂,并且发现添加太少的油会使得难以将所需量的油完全掺入到最终乳剂中。
注意,应在添加油的同时以中等速度(混合器上的速度3)连续搅拌。油和基础混合物的稠度应光滑,在22℃粘度约为428.3mPas(±50mPas)。
第4部分–最终乳剂:
1.将阳离子级分水溶液放入干净的VAT/混合容器中。逐渐缓慢地添加[油和基础]预混合物,同时以中等速度(混合器上的速度3)搅拌。
2.缓慢地添加另一半的油(纯亚麻籽油),同时仍以中等速度(混合器上的速度3)进行混合,直到所有油都被混合并且混合物变得光滑稠密。
3.最后,缓慢地加入罗汉果浓缩物和草莓调味剂,并继续混合直至充分混合。
图3示出了用于本发明的包装(2),其在储库(6)中包含本发明的乳剂(4)。左边的包装示出了具有包括锯齿形轮廓的易碎部分(10)的半透明顶层(8)。右侧的包装显示了高度透明的底层(12)。据信,半透明的顶层有助于增强包装的乳剂的UV稳定性。同样,尽管未示出,但是底层可以是半透明的。顶层和/或底层可以是不透明的。据信减少进入包装并入射在本发明的乳剂上的光的量可帮助延长货架期。UV暴露可提高乳剂的氧化降解速度。
图4示出了用于本发明的包装(2),其在储库中包含本发明的乳剂。消费者的手(14)在包装的两个末端(16;18)上施加相反的力。
图5示出了用于本发明的包装(2),其在储库中包含本发明的乳剂。消费者的手所施加的反作用力从图4所示的位置开始增加,导致包装弯曲。
图6示出了用于本发明的包装(2),其在储库中包含本发明的乳剂。使用者的手所施加的反作用力从图5所示的位置开始增加,导致易碎的锯齿形轮廓(20)破裂,从而使乳剂(22)离开储库。
图7显示了制造日期为2018年4月20日的包装(2),以及通过打开一个这样的包装而获得的乳剂(24)。15个月后没有乳剂分裂/分离的迹象。
所有参考文献的内容,包括本说明书中引用的任何专利或专利申请,均通过引用并入本文。不承认任何参考文献构成现有技术。参考文献的讨论表明了其作者的主张,并且申请人保留质疑所引用文件的准确性和相关性的权利。将清楚地理解,尽管本文引用了许多现有技术出版物,但是该引用并不意味着承认在新西兰或在任何其他国家中这些文件中的任何文件构成了本领域公知常识的一部分。
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还可以说本发明广义上包括本申请的说明书中提到或指示的部分、要素和特征,单独地或共同地,以两个或多个所述部分、要素或特征的任何或所有组合的形式。
仅通过示例的方式描述了本发明的各方面,并且应当理解,在不脱离所附权利要求书所限定的范围的前提下,可以对其进行修改和添加。
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Claims (49)
1.水溶液和油的乳剂,其中所述水溶液包括生物活性蛋白和/或生物活性肽。
2.根据权利要求1所述的乳剂,其中所述生物活性蛋白和/或生物活性肽包括等电点基本上为6.8或更高的至少两种组分,并且是从乳或乳衍生物质中提取的。
3.根据权利要求1或2所述的乳剂,其为增稠的凝胶形式。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的乳剂,其中所述油是食用油。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的乳剂,其中所述油选自:月见草油,黑加仑籽油,琉璃苣(Borage)油,琉璃苣籽油,红花油,红花籽油,葵花油,葵花籽油,芝麻籽油,花生油,核桃油,杏仁油,橄榄油,橄榄籽油,鳄梨油,鳄梨籽油,南瓜籽油,玉米油,鳕鱼肝油,豆油,大豆油,椰子油,棕榈油,棕榈仁油,菜籽油,亚麻籽(亚麻仁)油,大麻油,棉籽油,桐油,棕榈油精油,芥菜籽油,奥蒂树油和蓖麻油,衍生自乳源的油或脂和海洋油(包括“鱼油”),比如直接或间接从水生生物形式获得的那些,尤其是油性鱼类及其成分,及其组合。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的乳剂,其中所述油是亚麻籽油。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的乳剂,其中所述油包含不饱和脂肪酸。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的乳剂,其中所述油包含ω-3脂肪酸。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的乳剂,其中所述等电点基本上为6.8或更高的至少两种组分选自:乳铁蛋白;乳过氧化物酶;免疫球蛋白;核糖核酸酶;N-乙酰氨基葡萄糖苷酶,血清淀粉样蛋白A1,溶酶体α-甘露糖苷酶,β防御素和溶菌酶。
10.根据权利要求9所述的乳剂,其中核糖核酸酶选自RNase5、血管生成素1、血管生成素2和催乳蛋白。
11.根据权利要求9所述的乳剂,其中所述免疫球蛋白选自IgG、IgM、IgA和多聚免疫球蛋白受体(PIGR)。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的乳剂,其中所述乳剂包含乳铁蛋白、乳过氧化物酶和/或血管生成素中的至少两种。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的乳剂,其中所述乳剂包含乳铁蛋白、乳过氧化物酶和血管生成素中的每一种。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的乳剂,其中等电点基本上为6.8或更高的至少两种组分包括最少40%的乳铁蛋白和最少18%的乳过氧化物酶。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的乳剂,其中当使用Lamy流变仪使用转子R3在24℃以60s-1的剪切速率进行测试时,所述乳剂的粘度为约2000至约3500mPas。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的乳剂,其中所述乳剂中的油含量低于约60%(w/w)。
17.根据权利要求1至16中任一项的乳剂,其中所述乳剂包括增稠剂。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的乳剂,其中所述乳剂包含两种或更多种增稠剂。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的乳剂,其中所述乳剂包含三种或更多种增稠剂。
20.根据权利要求17至19中任一项所述的乳剂,其中所述乳剂包含瓜耳胶、黄原胶和角叉菜胶中的每一种。
21.根据权利要求20所述的乳剂,其中瓜耳胶、黄原胶和角叉菜胶中的每一种以约0.5-2∶0.5-20∶0.5-2的重量比使用。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的乳剂,其中乳剂的pH为4至7.5。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的乳剂,其中乳剂的pH为5至6。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的乳剂,其中乳剂的pH为5.5±0.2。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的乳剂,其中所述乳剂包括柠檬酸、乙酸、碳酸氢铵、氢氧化铵、柠檬酸铵、碳酸钙和/或抗坏血酸。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的乳剂,其中所述乳剂包括抗坏血酸。
27.根据权利要求1-26中任一项所述的乳剂,用作健康补充剂。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的乳剂,其中所述乳剂包含非热量甜味剂或最低热量甜味剂。
29.根据权利要求28所述的乳剂,其中甜味剂是罗汉果浓缩物。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的乳剂,其中所述乳剂包括调味剂。
31.一种产生水溶液和油的乳剂的方法,其中所述水溶液包括生物活性蛋白和/或生物活性肽,所述方法包括以下步骤:
1)将生物活性蛋白和/或生物活性肽溶解在第一量的水中以形成第一水溶液;
2)将至少一种增稠剂和/或稳定剂溶解在极性助溶剂中以形成增稠剂溶液;
3)将增稠剂溶液与第二量的任选地包含溶质的水混合以形成光滑且粘稠的溶液;
4)在连续适度搅拌下将油缓慢地加入到所述光滑且粘稠的溶液中以产生第一光滑乳剂;
5)在连续适度搅拌下将第一平滑乳剂加入到第一水溶液中以产生第二光滑乳剂。
32.根据权利要求31所述的方法,其中,所述生物活性蛋白和/或生物活性肽包括等电点基本上为6.8或更高的至少两种组分,并且是从乳或乳衍生的物质提取的。
33.根据权利要求31或权利要求32所述的方法,其中随后将另外的油掺入到所述第二光滑乳剂中以产生水溶液和油的乳剂,其通过在连续适度搅拌下将油添加到所述第二光滑乳剂中。
34.根据权利要求31至33中任一项所述的方法,其中通过以这样的速率添加所述油来进行缓慢添加油的步骤,所述速率使得所述油在相当长的一段时间内不汇集在所述光滑且粘稠的乳剂的表面上。
35.根据权利要求31至34中任一项所述的方法,其中通过以这样的速率添加所述油来进行缓慢添加油的步骤,所述速率使得所述油不汇集在所述光滑且粘稠的乳剂的表面上大于10秒。
36.根据权利要求31至35中任一项所述的方法,其中通过以这样的速率添加所述油来进行缓慢添加油的步骤,所述速率使得所述油不汇集在所述光滑且粘稠的乳剂的表面上大于5秒。
37.根据权利要求31至36中任一项所述的方法,其中通过以这样的速率添加所述油来进行缓慢添加油的步骤,所述速率使得所述油不汇集在所述光滑且粘稠的乳剂的表面上。
38.根据权利要求31至37中任一项所述的方法,其中当使用Lamy流变仪使用转子R3在24℃以60s-1的剪切速率进行测试时,光滑且粘稠的溶液的粘度在50至500mPas。
39.通过根据权利要求31至38中任一项所述的方法产生的乳剂。
40.根据权利要求1至30或权利要求39中任一项所述的乳剂在治疗和/或预防以下方面的用途:
·一种或多种病原微生物的感染;
·心血管疾病;
·关节炎;
·中风;和/或
·癌症。
41.根据权利要求1至30或权利要求39中任一项所述的乳剂在制备用于治疗和/或预防以下方面的药物中的用途:
·病原微生物的感染;
·心血管疾病;
·关节炎;
·中风;和/或
·癌症。
42.治疗和/或预防以下任何一种的方法:
·病原微生物的感染;
·心血管疾病;
·关节炎;
·中风;和/或
·癌症,
所述方法包括将根据权利要求1至30或权利要求39中任一项所述的乳剂施用于有此需要的受试者的步骤。
43.根据权利要求40或权利要求41所述的用途或根据权利要求42所述的方法,其中一种或多种病原微生物选自革兰氏阴性细菌、革兰氏阳性细菌、酵母、丝状真菌和寄生原生动物,包括一些抗生素抗性病原体。
44.根据权利要求40至43中任一项所述的用途或方法,其中一种或多种病原微生物选自金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和乳链球菌(Streptococcus uberis)。
45.根据权利要求40或41所述的用途,其中所述乳剂被配制用于口服施用。
46.根据权利要求42所述的方法,其中所述乳剂是口服施用的。
47.包含根据权利要求1至30或权利要求39中任一项所述的乳剂的包装,该包装由多个层形成,所述多个层一起夹在中间以形成容纳该乳剂的储库,其中至少一个层是位于使得形成所述层的外层的位置的半刚性层,并且其中所述半刚性层被构造成使得在弯曲时所述半刚性层的至少一部分将断裂,从而允许乳剂通过所述断裂离开储库。
48.根据权利要求47所述的包装,其被构造成提供单剂量即用型乳剂。
49.根据权利要求47或权利要求48所述的包装,其包含易碎部分,通过挤压所述包装使其折叠能够使该易碎部分破裂。
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