CN112816704A - 用于预测2型糖尿病患者发生mci风险的生物标志物和试剂盒及其应用 - Google Patents

用于预测2型糖尿病患者发生mci风险的生物标志物和试剂盒及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药领域，公开了一种用于预测2型糖尿病患者发生MCI的风险的生物标志物和试剂盒及其应用。所述生物标志物为OPTN。该生物标志物能够预测2型糖尿病患者发生MCI的风险，具有准确率高、检测速度快、成本低、创伤小、患者易于接受的特点，为2型糖尿病患者发生MCI提供了科学有效的诊断方案。该试剂盒可以在大范围人群中筛查MCI，并且仅需要采集外周血即可完成检测，使得大范围的老年人口筛查成为可能。

Description

用于预测2型糖尿病患者发生MCI风险的生物标志物和试剂盒 及其应用
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种用于预测2型糖尿病患者发生MCI的风险的生物标志物和试剂盒及其应用。
背景技术
阿尔茨海默症(Alzheimer's disease，AD)是一种原发性的中枢神经系统退行性疾病，是最常见的痴呆类型。AD的主要临床症状是缓慢的认知功能减退，包括记忆、逻辑推理能力和语言功能的进行性丟失，最后发展为重度痴呆。
目前，对AD尚缺乏早期诊断措施，当患者就诊时常常已经出现不可逆性脑损伤，导致治疗效果不佳。因此，发现早期高危因素对早期诊断和干预有重要意义。2型糖尿病(T2DM)认知损伤是AD的独立危险因素，T2DM的发病率高、且呈快速升高趋势，因此也大大增高了AD的患病率。大量基础研究结果显示，T2DM和AD患者均存在年龄依赖性淀粉样变、二者均存在胰岛素抵抗等病理过程。因此，早期鉴定哪些糖尿病患者将进展为AD可能实现早期诊断和干预AD。轻度认知损伤(MCI)是正常衰老和AD之间的中间状态，为AD的早期干预和预防提供了窗口期，在T2DM患者中早期诊断MCI可以帮助识别AD高危人群以及最佳干预时间。然而，目前基于脑淀粉样变性标志物被广泛认可的MCI诊断方法价格昂贵且具有损伤性。因此，建立一种简便、稳定、无创的方法并在T2DM人群中筛查出MCI患者，对早期干预并最终降低AD患病率有非常重要的临床价值。
鉴于此，本发明旨在发现潜在的生物标志物用于MCI的诊断。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术存在的MCI诊断方法价格昂贵、耗时耗力等问题，提供一种用于预测2型糖尿病患者发生MCI的风险的生物标志物和试剂盒及其应用。
为了实现上述目的，本发明一方面提供一种用于预测2型糖尿病患者发生MCI的风险的生物标志物，所述生物标志物为OPTN。
优选地，OPTN的水平与2型糖尿病患者发生MCI的风险呈正相关。
本发明第二方面提供上述生物标志物在制备用于预测2型糖尿病患者发生MCI的风险的试剂盒中的应用。
本发明第三方面提供一种用于预测2型糖尿病患者发生MCI的风险的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包括检测OPTN水平的物质。
优选地，所述试剂盒还包括说明书，所述说明书用于记载使用方法。
优选地，所述说明书记载的使用方法包括以下步骤：
a：使用试剂盒测定来自受试者的生物样品中的OPTN水平；
b：基于所述OPTN的水平预测该受试者发生MCI的风险，其中OPTN的水平升高表明该受试者具有发生MCI的风险。
优选地，所述生物样品为血小板。
优选地，所述步骤b的具体过程包括：将步骤a测得的OPTN水平与参比水平进行比较，然后根据结果预测该受试者发生MCI的风险，其中，当受试者的OPTN水平相对于参比水平升高时，则该受试者具有发生MCI的风险。
优选地，所述参比水平为2型糖尿病患者没有MCI的群体获得的平均水平。
本发明第四方面提供上述试剂盒在预测2型糖尿病患者发生MCI的风险中的应用。
本发明优点在于：
1、提供了MCI检测生物标志物，能够预测2型糖尿病患者发生MCI的风险，能够对MCI进行测评，准确率高、检测速度快、成本低、创伤小、患者易于接受，为MCI提供了科学有效的诊断方案。
2、提供预测2型糖尿病患者发生MCI的风险试剂盒，该试剂盒可以在大范围人群中筛查MCI，并且仅需要采集外周血即可完成检测，使得大范围的老年人口筛查成为可能。
3、可以在AD发病前对受试者的风险进行预测，有利于对AD的早期干预。
附图说明
图1为实施例1中血小板中蛋白质与MMSE、Aβ42/40和rGSK-3β相关性检测结果图；
图2.实施例2中T2DM-MCI和T2DM-nMCI患者血小板中OPTN的蛋白质水平检测结果图；
图3为实施例2中AD转基因小鼠脑中OPTN的蛋白质水平检测结果图；
图4实施例3中诊断模型的诊断结果图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明的发明人在研究过程中发现，与T2DM无认知功能损伤的人群比，血小板中视神经蛋白(OPTN)的水平在T2DM有认知功能损伤的人群中显著升高。基于此，完成了本发明。
本发明一方面提供一种用于预测2型糖尿病患者发生MCI的风险的生物标志物，所述生物标志物为OPTN。
在优选情况下，OPTN的水平与2型糖尿病患者发生MCI的风险呈正相关。
本发明第二方面提供上述生物标志物在制备用于预测2型糖尿病患者发生MCI风险的试剂盒中的应用。
本发明第三方面提供一种用于预测2型糖尿病患者发生MCI风险的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包括检测OPTN水平的物质。
在优选的实施方式中，所述试剂盒还包括说明书，所述说明书用于记载使用方法。
在优选情况下，所述说明书记载的使用方法包括以下步骤：
a：使用试剂盒测定来自受试者的生物样品中的OPTN水平；
b：基于所述OPTN的水平预测该受试者发生MCI的风险，其中，OPTN的水平升高表明该受试者具有发生MCI的风险。
在优选情况下，所述生物样品为血小板。
在具体的实施方式中，所述血小板通过受试者的外周血进行预处理得到。
在优选情况下，所述步骤b的具体过程包括：将步骤a测得的OPTN水平与参比水平进行比较，然后根据结果预测该受试者发生MCI的风险，其中，当受试者的OPTN水平相对于参比水平升高时，则该受试者具有发生MCI的风险。
进一步优选的，当受试者的OPTN水平升高至参比水平的1.23倍(cutoff值)及以上时，则该受试者具有发生MCI的风险。
进一步优选的，所述参比水平为2型糖尿病患者没有MCI的群体获得的平均水平。
本发明第四方面提供上述试剂盒在预测2型糖尿病患者发生MCI的风险中的应用。
为了更清楚的描述本发明的技术内容，下面结合具体实施例来进一步的描述。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过商购获得的常规产品。
实施例1
本发明的发明人在之前的研究过程中发现，2型糖尿病伴有MCI(T2DM-MCI)的人群，其血小板中GSK-3β的总含量(Total-GSK-3β)与p-GSK-3β-Ser9含量的比值(rGSK3β)、血浆Aβ42和Aβ40水平的比值(Aβ42/40)相对于2型糖尿病非MCI(T2DM-nMCI)人群会显著升高。因此，本发明的发明人通过对T2DM-MCI和T2DM-nMCI患者的血小板进行蛋白组学筛选，并与T2DM-MCI和T2DM-nMCI患者的Aβ42/40、rGSK3β以及MMSE检测结果的相关性进行分析，旨在发现潜在的生物标志物。
相关检测方法如下：
1、OPTN水平检测的具体步骤包括：a：采集2型糖尿病患者的血液，然后进行血液组织分离，提取血小板；
d：纯化血小板，接着提取并测定血小板中的蛋白浓度；
e：采用免疫应迹(Western blot)实验测定2型糖尿病患者血小板的OPTN水平。
2、Total-GSK-3β和p-GSK-3β-Ser9水平检测的具体步骤包括：
c：采集2型糖尿病患者的血液，然后进行血液组织分离，提取血小板；
d：纯化血小板，接着提取并测定血小板中的蛋白浓度；
e：采用斑点印记杂交实验测定血小板蛋白中Total-GSK-3β和p-GSK-3β-Ser9水平。
3、蛋白组学分析技术用的是串联质量标签-液相色谱-串联质谱法(TMT-labeledpeptides using LC-MS/MS)
血小板中蛋白质与MMSE、Aβ42/40和rGSK-3β相关性检测结果如图1所示，其中，图A-C显示了与MMSE、Aβ42/40和rGSK-3β显著相关的总差异蛋白数量(P<0.05)，图D-J具体显示了不同的蛋白质与MMSE、Aβ42/40和rGSK-3β的相关性。结果发现，OPTN水平升高是唯一同时与MMSE,Aβ1-42/Aβ1-40和rGSK-3β显著相关的因素。
实施例2
在实施例1测试结果的基础上，本实施例进一步对T2DM-MCI人群的血小板和AD转基因小鼠(5XFAD)脑中OPTN的蛋白质水平进行分析。
对2型糖尿病患者的MCI诊断采用MMSE分析法进行，将组内人员分为T2DM-nMCI和T2DM-MCI，其中T2DM-nMCI的MMSE得分为28.67，T2DM-MCI的MMSE得分为22.97。采用免疫应迹法对组内人员的血小板OPTN水平进行检测，结果如图2所示(mean±SEM；***p<0.001；T2DM-nMCI:n＝30；T2DM-MCI:n＝34)由图可知，2型糖尿病伴有MCI患者血小板OPTN明显升高。
对AD转基因小鼠脑中OPTN的蛋白质的水平与年龄的相关性进行检测，结果如图3所示(mean±SEM；*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001,n＝5)，其中，WT-5M表示野生型小鼠5月龄，5xFAD-5M表示5转基因AD小鼠5月龄，WT-10M表示野生型小鼠10月龄，5xFAD-10M表示5转基因AD小鼠10月龄。结果表明，AD转基因小鼠脑中OPTN的蛋白质水平随着年龄增长呈显著升高趋势。
实施例3
本实施例将OPTN作为生物标志物建立诊断模型，利用OPTN的蛋白质水平是否升高来预测T2DM患者MCI。检测结果如图4所示，由图可知，AUC＝0.799,准确度＝76.6％,阈值＝1.23,灵敏度＝70.6％，特异性＝83.3％。
因此，由上述实施例可知，当2型糖尿病患者血小板中OPTN水平升高至参比水平的1.23倍(cutoff值)及以上时，便具有很高的风险出发生MCI。将OPTN作为生物标志物对2型糖尿病患者中发生MCI的风险进行预测，具有准确性高、灵敏度高和特异性好的特点。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种用于预测2型糖尿病患者发生MCI的风险的生物标志物，其特征在于，所述生物标志物为OPTN。
2.根据权利要求1所述的生物标志物，其特征在于，OPTN的水平与2型糖尿病患者发生MCI的风险呈正相关。
3.权利要求1所述的生物标志物在制备用于预测2型糖尿病患者发生MCI的风险的试剂盒中的应用。
4.一种用于预测2型糖尿病患者发生MCI的风险的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包括检测OPTN水平的物质。
5.根据权利要求4所述的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒还包括说明书，所述说明书用于记载使用方法。
6.根据权利要求5所述的试剂盒，其特征在于，所述说明书记载的使用方法包括以下步骤：
a:使用试剂盒测定来自受试者的生物样品中的OPTN水平；
b：基于所述OPTN的水平预测该受试者发生MCI的风险，其中，OPTN的水平升高表明该受试者具有发生MCI的风险。
7.根据权利要求6所述的试剂盒，其特征在于，所述生物样品为血小板。
8.根据权利要求6所述的试剂盒，其特征在于，所述步骤b的具体过程包括：将步骤a测得的OPTN水平与参比水平进行比较，然后根据结果预测该受试者发生MCI的风险，其中，当受试者的OPTN水平相对于参比水平升高时，则该受试者具有发生MCI的风险。
9.根据权利要求8所述的试剂盒，其特征在于，所述参比水平为2型糖尿病患者没有MCI的群体获得的平均水平。
10.根据权利要求4-9中任意一项所述的试剂盒在预测2型糖尿病患者发生MCI的风险中的应用。
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