CN112812149B - 氨基酸衍生物及其制备方法和应用、一种抗肿瘤胶束及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了氨基酸衍生物及其制备方法和应用、一种抗肿瘤胶束及其制备方法，属于抗肿瘤药物技术领域。本发明提供的氨基酸衍生物具有长脂肪链结构，能够增加活性药物的入胞性，从而使氨基酸衍生物具有逆转抗肿瘤药物耐药作用。本发明提供了一种抗肿瘤胶束，包括氨基酸衍生物和紫杉醇。此胶束具有良好的抗肿瘤以及逆转耐药作用。实施例结果表明，本发明提供的抗肿瘤胶束对于A549/TAX细胞的IC50值可达0.56±0.12μM，说明其具有良好的逆转耐药作用。
Description
技术领域
本发明涉及抗肿瘤药物技术领域，特别涉及氨基酸衍生物及其制备方法和应用、一种抗肿瘤胶束及其制备方法。
背景技术
恶性肿瘤已成为危害人类健康的主要原因。根据Global Cancer Observatory2018显示，全球恶性肿瘤新发病例约1808万例，死亡病例约956万例，5年生存率为40.5％。肿瘤的异质性使肿瘤出现侵袭性和耐药性，化疗药物发生耐药和转移是导致多数肿瘤患者治疗失败的重要原因。
紫杉醇是常用的一种化疗药物，属于植物类的药品，可以应用肺癌、乳腺癌、大肠癌等癌症的治疗。但是，紫杉醇在使用过程中，易出现耐药性，这可能是由于剂量反应的非线性剂量-效应关系或化疗导致肿瘤敏感性降低而产生耐药性。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供氨基酸衍生物及其制备方法和应用、一种抗肿瘤胶束，本发明提供的氨基酸衍生物具有逆转抗肿瘤药物耐药作用。
为了实现上述发明的目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种氨基酸衍生物，包括((S)-3-(萘-1-基)-2-油酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸、((S)-3-(萘-1-基)-2-硬脂酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸、2((N6-L-精氨酰)-N2-硬脂酰基-赖氨酰)-氨基-3-(1-萘基)-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸、((S)-3-(萘-1-基)-2-(17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十六酰)丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸或((S)-3-(萘-1-基)-2-(29-氧代-4,7,10,13,16,19,22,25-辛氧基-28-氮杂三十八烷酰胺基)丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸。
本发明提供了上述氨基酸衍生物的制备方法，所述((S)-3-(萘-1-基)-2-油酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸的制备方法包括以下步骤：
(1)HCl·NH2-3-(1-萘基)-L-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯与油酸进行缩合反应，得到((S)-3-(萘-1-基)-2-油酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸苄酯；
(2)所述((S)-3-(萘-1-基)-2-油酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸苄酯在NaOH作用下进行脱苄酯反应，得到((S)-3-(萘-1-基)-2-油酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸；
所述((S)-3-(萘-1-基)-2-硬脂酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸的制备方法包括以下步骤：
(a)HCl·NH2-3-(1-萘基)-L-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯与油酸进行缩合反应，得到((S)-3-(萘-1-基)-2-油酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸苄酯；
(b)所述((S)-3-(萘-1-基)-2-油酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸苄酯在Pd/C催化下进行氢解反应，得到((S)-3-(萘-1-基)-2-硬脂酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸；
所述2((N6-L-精氨酰)-N2-硬脂酰基-赖氨酰)-氨基-3-(1-萘基)-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸的制备方法包括以下步骤：
(I)HCl·NH2-3-(1-萘基)-L-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯与N6-(N2-(叔丁氧羰基)-Nω-硝基-L-精氨酰)-N2-油酰基-L-赖氨酸进行缩合反应，得到2(N6-(N2-(叔丁氧羰基-Nω-硝基-L-精氨酰)-N2-油酰基-赖氨酰)-氨基-3-(1-萘基)-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯；
(II)2(N6-(N2-(叔丁氧羰基-Nω-硝基-L-精氨酰)-N2-油酰基-赖氨酰)-氨基-3-(1-萘基)-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯在Pd/C催化下进行氢解反应，得到2(N6-(N2-(叔丁氧羰基-L-精氨酰)-N2-硬脂酰基-赖氨酰)-氨基-3-(1-萘基)-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸；
(III)2(N6-(N2-(叔丁氧羰基-L-精氨酰)-N2-硬脂酰基-赖氨酰)-氨基-3-(1-萘基)-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸进行脱保护基反应，得到2((N6-L-精氨酰)-N2-硬脂酰基-赖氨酰)-氨基-3-(1-萘基)-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸；
所述(S)-3-(萘-1-基)-2-(17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十六酰)丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸的制备方法包括以下步骤：
(i)HCl·NH2-3-(1-萘基)-L-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯与17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十六酸进行缩合反应，得到(S)-3-(萘-1-基)-2-(17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十六酰)丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸苄酯；
(ii)所述(S)-3-(萘-1-基)-2-(17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十六酰)丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸苄酯在Pd/C催化下进行氢解反应，得到(S)-3-(萘-1-基)-2-(17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十六酰)丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸；
所述((S)-3-(萘-1-基)-2-(29-氧代-4,7,10,13,16,19,22,25-辛氧基-28-氮杂三十八烷酰胺基)丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸的制备方法包括以下步骤：
①HCl·NH2-3-(1-萘基)-L-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯与N-叔丁氧羰基-七聚乙二醇-羧酸进行缩合反应，得到((S)-2-(28-叔丁氧羰基-28-氮杂-4,7,10,13,16,19,22,25-辛氧基-二十八烷酰)氨基)-3-(萘-1-基)丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯；
②所述((S)-2-(28-叔丁氧羰基-28-氮杂-4,7,10,13,16,19,22,25-辛氧基-二十八烷酰)氨基)-3-(萘-1-基)丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯进行脱保护基反应，得到((S)-2-(28-氨基-4,7,10,13,16,19,22,25-辛氧基-二十八烷酰)氨基)-3-(萘-1-基)丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯；
③癸酸与((S)-2-(28-氨基-4,7,10,13,16,19,22,25-辛氧基-二十八烷酰)氨基)-3-(萘-1-基)丙酰基-亮氨酸-缬氨酸苄酯进行缩合反应，得到((S)-3-(萘-1-基)-2-(29-氧代-4,7,10,13,16,19,22,25-辛氧基-28-氮杂三十八烷酰胺基)丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸苄酯；
④((S)-3-(萘-1-基)-2-(29-氧代-4,7,10,13,16,19,22,25-辛氧基-28-氮杂三十八烷酰胺基)丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸苄酯在Pd/C催化下进行氢解反应，得到((S)-3-(萘-1-基)-2-(29-氧代-4,7,10,13,16,19,22,25-辛氧基-28-氮杂三十八烷酰胺基)丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸。
优选的，所述HCl·NH2-3-(1-萘基)-L-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯的制备方法包括以下步骤：
L-Val-OBzl与Boc-Leu进行缩合反应，得到L-Boc-Leu-Val-OBzl；
所述L-Boc-Leu-Val-OBzl进行脱保护基反应，得到HCl·Leu-Val-OBzl；
所述HCl·Leu-Val-OBzl与Boc-3-(1-萘基)-L-丙氨酸进行缩合反应，得到Boc-3-(1-萘基)-L-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯；
所述Boc-3-(1-萘基)-L-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯进行脱保护基反应，得到HCl·NH2-3-(1-萘基)-L-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯。
优选的，所述N6-(N2-(叔丁氧羰基)-Nω-硝基-L-精氨酰)-N2-油酰基-L-赖氨酸的制备方法包括以下步骤：
油酸与HCl·Lys(Boc)-OBzl进行缩合反应，得到N6-(叔丁氧羰基)-N2-油酰基赖氨酸苄酯；
所述N6-(叔丁氧羰基)-N2-油酰基赖氨酸苄酯进行脱保护基反应，得到N2-油酰基赖氨酸苄酯；
所述N2-油酰基赖氨酸苄酯与Boc-Arg(NO2)进行缩合反应，得到N6-(N2-(叔丁氧羰基)-Nω-硝基-精氨酰)-N2-油酰基-赖氨酸苄酯；
所述(N6-(N2-(叔丁氧羰基)-Nω-硝基-精氨酰)-N2-油酰基-赖氨酸苄酯进行脱苄酯反应，得到N6-(N2-(叔丁氧羰基)-Nω-硝基-L-精氨酰)-N2-油酰基-L-赖氨酸。
优选的，所述17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十六酸的制备方法，包括以下步骤：
癸酸与1-氨基-3,6,9,12-四氧杂十五烷十五酸叔丁酯进行缩合反应，得到17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十六酸叔丁酯；
所述17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十六酸叔丁酯进行脱保护剂反应，得到17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十六酸。
本发明提供了上述氨基酸衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明提供了一种抗肿瘤药物，包括抗肿瘤活性组分和上述氨基酸衍生物。
本发明提供了一种抗肿瘤胶束，包括紫杉醇和上述氨基酸衍生物。
优选的，所述紫杉醇和氨基酸衍生物的质量比为1：10～30。
本发明提供了上述抗肿瘤胶束的制备方法，包括以下步骤：
(1)将氨基酸衍生物、紫杉醇与有机溶剂混合，得到混合液，将所述混合液制成薄膜；
(2)将所述薄膜与极性有机溶剂混合，进行第一超声，得到第一超声溶解液；
(3)将所述第一超声溶解液与水混合，进行第二超声，得到第二超声溶解液；
(4)将所述第二超声溶解液进行冻干，得到抗肿瘤胶束。
本发明提供了一种氨基酸衍生物，包括((S)-3-(萘-1-基)-2-油酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸、((S)-3-(萘-1-基)-2-硬脂酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸、2((N6-L-精氨酰)-N2-硬脂酰基-赖氨酰)-氨基-3-(1-萘基)-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸、(S)-3-(萘-1-基)-2-(17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十六酰)丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸和((S)-3-(萘-1-基)-2-(29-氧代-4,7,10,13,16,19,22,25-辛氧基-28-氮杂三十八烷酰胺基)丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸。本发明提供的氨基酸衍生物具有长链结构，长链结构与细胞膜结构类似，根据相似相溶的原理，可以依靠靠胞吞增加入胞性，从而增加逆转耐药效果，从而使氨基酸衍生物具有逆转抗肿瘤药物耐药作用。
本发明提供了上述氨基酸衍生物的制备方法，此法所得氨基酸衍生物的收率较高，且操作简单，易于实现工业化批量生产。
本发明提供了一种抗肿瘤胶束，包括上述方案所述氨基酸衍生物和紫杉醇。在本发明中，所述紫杉醇与氨基酸衍生物依靠分子间作用力、疏水相互作用和氢键作用形成胶束。此胶束具有良好的抗肿瘤以及逆转耐药作用。
本发明提供了上述抗肿瘤胶束的制备方法，此法操作简单，易于实现工业化批量生产。
附图说明
图1为浓度为5×10-4M化合物1的透射电镜图；
图2为浓度为5×10-5M化合物1的扫描电镜图；
图3为浓度为5×10-5M化合物1的透射电镜图；
图4为化合物1的丁达尔效应图；
图5为浓度为5×10-4M化合物2的透射电镜图；
图6为浓度为5×10-5M化合物2的扫描电镜图；
图7为浓度为5×10-5M化合物2的透射电镜图；
图8为化合物2的丁达尔效应图；
图9为浓度为5×10-5M化合物3的透射电镜图；
图10为浓度为5×10-6M化合物3的扫描电镜图；
图11为浓度为5×10-6M化合物3的透射电镜图；
图12为化合物3的丁达尔效应图；
图13为浓度为5×10-5M化合物4的透射电镜图；
图14为浓度为5×10-5M化合物4的扫描电镜图；
图15为化合物4的丁达尔效应图；
图16为浓度为5×10-5M化合物5的透射电镜图；
图17为浓度为5×10-5M化合物5的扫描电镜图；
图18为化合物5的丁达尔效应图。
具体实施方式
本发明提供了一种氨基酸衍生物，包括如式1所示结构的((S)-3-(萘-1-基)-2-油酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸、如式2所示结构的((S)-3-(萘-1-基)-2-硬脂酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸、如式3所示结构的2((N6-L-精氨酰)-N2-硬脂酰基-赖氨酰)-氨基-3-(1-萘基)-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸、如式4所示结构的(S)-3-(萘-1-基)-2-(17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十六酰)丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸或如式5所示结构的((S)-3-(萘-1-基)-2-(29-氧代-4,7,10,13,16,19,22,25-辛氧基-28-氮杂三十八烷酰胺基)丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸。
在本发明中，上述氨基酸衍生物具有长链结构，能够增加入胞性，从而使氨基酸衍生物具有逆转抗肿瘤药物耐药作用。
本发明提供了所述氨基酸衍生物的制备方法，所述((S)-3-(萘-1-基)-2-油酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸的制备方法包括以下步骤：
(1)HCl·NH2-3-(1-萘基)-L-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯与油酸进行缩合反应，得到((S)-3-(萘-1-基)-2-油酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸苄酯；
(2)所述((S)-3-(萘-1-基)-2-油酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸苄酯在NaOH作用下进行脱苄酯反应，得到((S)-3-(萘-1-基)-2-油酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸。
在本发明中，所述HCl·NH2-3-(1-萘基)-L-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯的制备方法包括以下步骤：
L-Val-OBzl与Boc-Leu进行缩合反应，得到L-Boc-Leu-Val-OBzl；
所述L-Boc-Leu-Val-OBzl进行脱保护基反应，得到HCl·Leu-Val-OBzl；
所述HCl·Leu-Val-OBzl与Boc-3-(1-萘基)-L-丙氨酸进行缩合反应，得到Boc-3-(1-萘基)-L-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯；
所述Boc-3-(1-萘基)-L-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯进行脱保护基反应，得到HCl·NH2-3-(1-萘基)-L-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯。
在本发明中，L-Val-OBzl与Boc-Leu进行缩合反应，得到L-Boc-Leu-Val-OBzl。在本发明中，所述L-Val-OBzl与Boc-Leu得摩尔比优选为1:1～1.3。在本发明中，所述缩合反应的缩合体系中还优选包括EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)和HOBt，所述L-Val-OBzl、EDC和HOBt的摩尔比优选为1:1:0.2～1.1，更优选为1:1:1。在本发明中，所述缩合反应体系的pH值优选为8～10，更优选为9。在本发明中，所述缩合反应在极性有机溶剂中进行，所述极性有机溶剂优选为四氢呋喃。
本发明优选先将Boc-Leu、EDC、HOBt与极性有机溶剂混合，在冰浴条件下进行活化，得到活化混合液；再向所述活化混合液中加入L-Val-OBzl，调节pH值至8～10，进行第一缩合反应，得到Boc-Leu-Val-OBzl。本发明对所述混合的方式没有特殊的要求，使用本领域技术人员熟知的混合方式即可，具体的如搅拌混合；在本发明中，所述极性有机溶剂优选为乙腈、四氢呋喃或二甲基甲酰胺。在本发明中，所述活化的时间优选为20～30min；本发明通过所述活化，能够生成活泼酯来活化羧基。在本发明中，所述调节pH值的pH值调节剂优选为N-甲基吗啡啉(NMM)；本发明通过调节pH值，能够使氨基游离。
所述缩合反应的温度优选为20～35℃，更优选为25～30℃；时间优选为12～24h，更优选为16～20h。
在缩合反应的过程中，本发明优选通过薄层色谱(TLC)监测反应的进行，当原料点消失时反应终止。在本发明中，所述薄层色谱的流动相优选为乙酸乙酯和石油醚，所述乙酸乙酯和石油醚的体积比优选为1:2；在本发明中，所述薄层色谱分析时的Rf值优选为0.3。
所述缩合反应后，本发明优选对所述缩合反应液进行后处理，所述后处理优选包括以下步骤：
将所述缩合反应液依次进行去除极性有机溶剂、萃取分离、洗涤有机相、干燥和柱层析分离，得到Boc-Leu-Val-OBzl纯品。
本发明优选使用旋转蒸发仪去除极性有机溶剂。
在本发明中，所述萃取分离优选包括以下步骤：向所述去除有机溶剂后的缩合反应液中加入乙酸乙酯，进行超声混合，之后加入蒸馏水，得到上层油相和下层水相，通过分液漏斗分离出去下层水相。
在本发明中，所述洗涤用洗涤剂优选依次为饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液、饱和KHSO4溶液、饱和NaCl溶液、饱和NaHCO3和饱和NaCl溶液；每种洗涤剂的洗涤次数优选为3次。
在本发明中，所述干燥优选包括以下步骤：向洗涤后的油相中加入干燥剂进行干燥，之后过滤除去干燥剂，所得滤液进行蒸干。在本发明中，所述干燥剂优选为无水Na2SO4，所述干燥剂干燥的时间优选为2～10h，更优选为4～8h。本发明优选使用旋转蒸发仪进行所述蒸干。
在本发明中，所述柱层析分离的固定相优选为硅胶，流动相优选为乙酸乙酯和石油醚；所述乙酸乙酯和石油醚的体积比优选为1:5。
得到所述L-Boc-Leu-Val-OBzl后，所述L-Boc-Leu-Val-OBzl进行脱保护基反应，得到HCl·Leu-Val-OBzl。在本发明中，所述脱保护试剂优选为氯化氢-乙酸乙酯溶液；所述脱保护试剂的摩尔浓度优选为2～4mol/L，更优选为3mol/L；所述Boc-Leu-Val-OBzl的质量与脱保护试剂的体积比优选为1g：8～14mL，更优选为1g：10～12mL。本发明优选在冰浴搅拌的条件下进行所述脱保护基反应，所述脱保护基反应的时间优选为6～10h，更优选为7～8h。
在脱保护基反应的过程中，本发明优选通过薄层色谱(TLC)监测反应的进行，当原料点消失时反应终止。在本发明中，所述薄层色谱的流动相优选为乙酸乙酯和石油醚，所述乙酸乙酯和石油醚的体积比优选为1:2；在本发明中，所述薄层色谱分析时的Rf值优选为0.3。
所述脱保护基反应后，本发明优选对所得脱保护基反应液进行后处理，所述后处理优选包括以下步骤：
对所述脱保护基反应液依次进行浓缩、洗涤和干燥，得到HCl·Leu-Val-OBzl纯品。
在本发明中，所述浓缩优选为减压浓缩；本发明对所述减压浓缩没有特殊的要求，使用本领域技术人员熟知的减压浓缩方式即可，所浓缩后的状态优选为糖浆状。在本发明中，所述洗涤用洗涤剂优选为无水乙酸乙酯；所述干燥的方式优选为减压抽干。本发明优选重复所述浓缩、洗涤和干燥，所述重复的次数优选为三次。
得到所述HCl·Leu-Val-OBzl后，所述HCl·Leu-Val-OBzl与Boc-3-(1-萘基)-L-丙氨酸进行缩合反应，得到Boc-3-(1-萘基)-L-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯。在本发明中，所述HCl·Leu-Val-OBzl与Boc-3-(1-萘基)-L-丙氨酸的摩尔比优选为1:1.2。在本发明中，所述缩合体系中还优选包括EDC和HOBt，所述HCl·Leu-Val-OBzl、EDC和HOBt的摩尔比优选为1:1:0.2～1.1，更优选为1:1:1。在本发明中，所述缩合反应体系的pH值优选为8～10，更优选为9。在本发明中，所述缩合反应在极性有机溶剂中进行，所述极性有机溶剂优选为乙腈。
所述缩合反应的温度优选为20～35℃，更优选为25～30℃；时间优选为12～24h，更优选为16～20h。
在缩合反应的过程中，本发明优选通过薄层色谱(TLC)监测反应的进行，具体操作方式与上文相同，在此不再赘述。
所述缩合反应后，本发明优选对所述缩合反应液进行后处理，所述后处理的方法与制备L-Boc-Leu-Val-OBzl时的后处理方式相同，在此不再赘述。
得到所述Boc-3-(1-萘基)-L-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯后，所述Boc-3-(1-萘基)-L-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯进行脱保护基反应，得到HCl·NH2-3-(1-萘基)-L-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯。在本发明中，所述脱保护基试剂的种类，脱保护基的具体操作方式以及后处理方式与上文相同，在此不再赘述。
在本发明中，HCl·NH2-3-(1-萘基)-L-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯与油酸进行缩合反应，得到((S)-3-(萘-1-基)-2-油酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸苄酯。在本发明中，所述HCl·NH2-3-(1-萘基)-L-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯与油酸的摩尔比优选为1:1.26。在本发明中，所述缩合反应体系中还优选包括EDC和HOBt，所述HCl·NH2-3-(1-萘基)-L-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯、EDC和HOBt的摩尔比优选为1:1:1。在本发明中，所述缩合反应在极性有机溶剂中进行，所述极性有机溶剂优选为乙腈。
在本发明中，所述缩合反应的温度优选为20～35℃，更优选为25～30℃；时间优选为12～24h，更优选为16～20h。
所述缩合反应后，本发明优选对所得缩合反应液进行后处理，所述后处理优选包括以下步骤：
将所述第一缩合反应液依次进行去除极性有机溶剂、萃取分离、洗涤有机相和柱层析分离，得到Boc-Leu-Val-OBzl纯品。
本发明优选使用旋转蒸发仪去除极性有机溶剂。
在本发明中，所述萃取分离优选包括以下步骤：向所述去除有机溶剂后的第一缩合反应液中加入乙酸乙酯，之后加入正丁醇，分液，保留正丁醇相。
在本发明中，所述洗涤用洗涤剂优选依次为饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液、饱和KHSO4溶液、饱和NaCl溶液、饱和NaHCO3和饱和NaCl溶液；每种洗涤剂的洗涤次数优选为3次。
在本发明中，所述柱层析分离的固定相优选为硅胶，流动相优选为乙酸乙酯和石油醚；所述乙酸乙酯和石油醚的体积比优选为1:3。
得到所述((S)-3-(萘-1-基)-2-油酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸苄酯后，所述((S)-3-(萘-1-基)-2-油酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸苄酯在NaOH作用下进行脱苄酯反应，得到((S)-3-(萘-1-基)-2-油酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸。在本发明中，所述((S)-3-(萘-1-基)-2-油酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸苄酯与NaOH的摩尔比优选为1:2。在本发明中，所述脱苄酯反应时加入的有机溶剂为甲醇和四氢呋喃。本发明优选通过薄层色谱(TLC)监测反应的进行，当原料点消失时反应终止。本发明优选加入饱和KHSO4，调PH至7终止反应。
在本发明中，所述脱苄酯反应的温度优选为36～45℃，时间优选为8～24h，更优选为12h。
在本发明中，所述脱苄酯反应后，本发明优选对所述脱苄酯反应液进行后处理，所述后处理优选包括以下步骤：
旋转蒸发四氢呋喃，之后调pH值至3～4，加入乙酸乙酯转移至分液漏斗，分离水层保留乙酸乙酯层，将水层再次加入乙酸乙酯萃洗2遍，然后加入饱和NaCl，分离水层，保留乙酸乙酯层，萃洗2遍，加入无水Na2SO4干燥。之后依次进行过滤、旋转蒸发除乙酸乙酯，得到((S)-3-(萘-1-基)-2-油酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸纯品。
在本发明中，所述((S)-3-(萘-1-基)-2-油酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸的制备过程如式A所示。
在本发明中，所述((S)-3-(萘-1-基)-2-硬脂酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸的制备方法包括以下步骤：
(a)HCl·NH2-3-(1-萘基)-L-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯与油酸进行缩合反应，得到((S)-3-(萘-1-基)-2-油酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸苄酯；
(b)所述((S)-3-(萘-1-基)-2-油酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸苄酯在Pd/C催化下进行氢解反应，得到((S)-3-(萘-1-基)-2-硬脂酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸。
在本发明中，所述HCl·NH2-3-(1-萘基)-L-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯与油酸进行缩合反应，得到((S)-3-(萘-1-基)-2-油酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸苄酯的方法与上文相同，在此不再赘述。
得到所述((S)-3-(萘-1-基)-2-油酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸苄酯后，所述((S)-3-(萘-1-基)-2-油酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸苄酯在Pd/C催化下进行氢解反应，得到((S)-3-(萘-1-基)-2-硬脂酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸。在本发明中，所述((S)-3-(萘-1-基)-2-油酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸苄酯与Pd/C催化剂的质量比优选为28:3，在本发明中，所述氢解反应的温度优选为室温，时间优选为6～12h；所述氢解反应时H2的气压优选为1.1～1.4倍大气压。
在氢解反应的过程中，本发明优选通过薄层色谱(TLC)监测反应的进行，当原料点消失时反应终止。在本发明中，所述薄层色谱的流动相优选为乙酸乙酯和石油醚，所述乙酸乙酯和石油醚的体积比优选为1:2；在本发明中，所述薄层色谱分析时的Rf值优选为0.3。
所述氢解反应后，本发明优选对所述氢解反应液依次进行过滤和蒸干，得到((S)-3-(萘-1-基)-2-硬脂酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸纯品。本发明对所述过滤的方式没有特殊的要求，使用本领域技术人员熟知的过滤方式即可；本发明通过所述过滤，除去所述氢解反应液中的Pd/C催化剂。本发明优选使用旋转蒸发仪进行所述蒸干。
在本发明中，所述((S)-3-(萘-1-基)-2-硬脂酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸的反应过程如式B所示。
在本发明中，所述2((N6-L-精氨酰)-N2-硬脂酰基-赖氨酰)-氨基-3-(1-萘基)-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸的制备方法包括以下步骤：
(I)HCl·NH2-3-(1-萘基)-L-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯与N6-(N2-(叔丁氧羰基)-Nω-硝基-L-精氨酰)-N2-油酰基-L-赖氨酸进行缩合反应，得到2(N6-(N2-(叔丁氧羰基-Nω-硝基-L-精氨酰)-N2-油酰基-赖氨酰)-氨基-3-(1-萘基)-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯；
(II)2(N6-(N2-(叔丁氧羰基-Nω-硝基-L-精氨酰)-N2-油酰基-赖氨酰)-氨基-3-(1-萘基)-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯在Pd/C催化下进行氢解反应，得到2(N6-(N2-(叔丁氧羰基-L-精氨酰)-N2-硬脂酰基-赖氨酰)-氨基-3-(1-萘基)-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸；
(III)2(N6-(N2-(叔丁氧羰基-L-精氨酰)-N2-硬脂酰基-赖氨酰)-氨基-3-(1-萘基)-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸进行脱保护基反应，得到2((N6-L-精氨酰)-N2-硬脂酰基-赖氨酰)-氨基-3-(1-萘基)-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸。
在本发明中，所述N6-(N2-(叔丁氧羰基)-Nω-硝基-L-精氨酰)-N2-油酰基-L-赖氨酸的制备方法优选包括以下步骤：
(1)油酸与HCl·Lys(Boc)-OBzl进行缩合反应，得到N6-(叔丁氧羰基)-N2-油酰基赖氨酸苄酯；
(2)所述N6-(叔丁氧羰基)-N2-油酰基赖氨酸苄酯进行脱保护基反应，得到N2-油酰基赖氨酸苄酯；
(3)所述N2-油酰基赖氨酸苄酯与Boc-Arg(NO2)进行缩合反应，得到N6-(N2-(叔丁氧羰基)-Nω-硝基-精氨酰)-N2-油酰基-赖氨酸苄酯；
(4)所述N6-(N2-(叔丁氧羰基)-Nω-硝基-精氨酰)-N2-油酰基-赖氨酸苄酯进行脱苄酯反应，得到N6-(N2-(叔丁氧羰基)-Nω-硝基-L-精氨酰)-N2-油酰基-L-赖氨酸。
在本发明中，油酸与HCl·Lys(Boc)-OBzl进行缩合反应，得到N6-(叔丁氧羰基)-N2-油酰基赖氨酸苄酯。在本发明中，所述油酸与HCl·Lys(Boc)-OBzl的摩尔比优选为1～1.3：1，更优选为1.2:1。在本发明中，所述缩合反应体系中还优选包括EDC和HOBt，所述油酸、EDC和HOBt的摩尔比优选为1:1:1。在本发明中，所述缩合反应使用的有机溶剂优选为乙腈。
在本发明中，所述缩合反应的温度优选为20～35℃，更优选为25～30℃；时间优选为12～24h，更优选为16～20h。
得到所述N6-(叔丁氧羰基)-N2-油酰基赖氨酸苄酯后，所述N6-(叔丁氧羰基)-N2-油酰基赖氨酸苄酯进行脱保护基反应，得到N2-油酰基赖氨酸苄酯。在本发明中，所述脱保护基反应使用的脱保护试剂优选为氯化氢-乙酸乙酯溶液；所述脱保护试剂的摩尔浓度优选为2～4mol/L，更优选为3mol/L；所述N6-(叔丁氧羰基)-N2-油酰基赖氨酸苄酯的质量与脱保护试剂的体积比优选为1g：8～14mL，更优选为1g：10～12mL。本发明优选在冰浴搅拌的条件下进行所述脱保护基反应，所述脱保护基反应的时间优选为6～10h，更优选为7～8h。
在第一脱保护基反应的过程中，本发明优选通过薄层色谱(TLC)监测反应的进行，当原料点消失时反应终止。在本发明中，所述薄层色谱的流动相优选为乙酸乙酯和石油醚，所述乙酸乙酯和石油醚的体积比优选为1:2；在本发明中，所述薄层色谱分析时的Rf值优选为0.3。
得到N2-油酰基赖氨酸苄酯后，所述N2-油酰基赖氨酸苄酯与Boc-Arg(NO2)进行缩合反应，得到N6-(N2-(叔丁氧羰基)-Nω-硝基-精氨酰)-N2-油酰基-赖氨酸苄酯。在本发明中，所述N2-油酰基赖氨酸苄酯与Boc-Arg(NO2)的摩尔比优选为1～1.4:1。在本发明中，所述缩合反应体系中还优选包括EDC和HOBt，所述Boc-Arg(NO2)、EDC和HOBt的摩尔比优选为1:1:0.2～1.1。在本发明中，所述缩合反应使用的有机溶剂优选为乙腈。
在本发明中，所述缩合反应的温度优选为20～35℃，更优选为25～30℃；时间优选为12～24h，更优选为16～20h。
得到所述N6-(N2-(叔丁氧羰基)-Nω-硝基-精氨酰)-N2-油酰基-赖氨酸苄酯后，所述N6-(N2-(叔丁氧羰基)-Nω-硝基-精氨酰)-N2-油酰基-赖氨酸苄酯进行脱苄酯反应，得到N6-(N2-(叔丁氧羰基)-Nω-硝基-L-精氨酰)-N2-油酰基-L-赖氨酸。在本发明中，所述脱苄酯使用的试剂优选为NaOH，所述N6-(N2-(叔丁氧羰基)-Nω-硝基-精氨酰)-N2-油酰基-赖氨酸苄酯与NaOH的摩尔比优选为1:2。
得到所述N6-(N2-(叔丁氧羰基)-Nω-硝基-L-精氨酰)-N2-油酰基-L-赖氨酸后，HCl·NH2-3-(1-萘基)-L-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯与N6-(N2-(叔丁氧羰基)-Nω-硝基-L-精氨酰)-N2-油酰基-L-赖氨酸进行缩合反应，得到2(N6-(N2-(叔丁氧羰基-Nω-硝基-L-精氨酰)-N2-油酰基-赖氨酰)-氨基-3-(1-萘基)-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯。在本发明中，所述HCl·NH2-3-(1-萘基)-L-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯与N6-(N2-(叔丁氧羰基)-Nω-硝基-L-精氨酰)-N2-油酰基-L-赖氨酸的摩尔比优选为1～1.2:1。在本发明中，所述缩合反应的缩合体系中还优选包括EDC和HOBt，所述N6-(N2-(叔丁氧羰基)-Nω-硝基-L-精氨酰)-N2-油酰基-L-赖氨酸与EDC和HOBt的摩尔比优选为1:1.12:1.12。在本发明中，所述缩合体系的pH值优选为8～9。在本发明中，所述缩合反应的溶剂优选为乙腈。
在本发明中，所述缩合反应的温度优选为20～35℃，更优选为25～30℃；时间优选为12～24h，更优选为16～20h。
在第一缩合反应的过程中，本发明优选通过薄层色谱(TLC)监测反应的进行，当原料点消失时反应终止。在本发明中，所述薄层色谱的流动相优选为甲醇和二氯甲烷，所述甲醇和二氯甲烷的体积比优选为1:15；在本发明中，所述薄层色谱分析时的Rf值优选为0.5。
得到所述2(N6-(N2-(叔丁氧羰基-Nω-硝基-L-精氨酰)-N2-油酰基-赖氨酰)-氨基-3-(1-萘基)-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯后，2(N6-(N2-(叔丁氧羰基-Nω-硝基-L-精氨酰)-N2-油酰基-赖氨酰)-氨基-3-(1-萘基)-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯在Pd/C催化下进行氢解反应，得到2(N6-(N2-(叔丁氧羰基-L-精氨酰)-N2-硬脂酰基-赖氨酰)-氨基-3-(1-萘基)-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸。
在本发明中，所述2(N6-(N2-(叔丁氧羰基-Nω-硝基-L-精氨酰)-N2-油酰基-赖氨酰)-氨基-3-(1-萘基)-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯与Pd/C的质量比优选为9:1。在本发明中，所述氢解反应的温度优选为室温，时间优选为6～12h；所述氢解反应时H2的气压优选为1.1～1.4倍大气压。
得到所述2(N6-(N2-(叔丁氧羰基-L-精氨酰)-N2-硬脂酰基-赖氨酰)-氨基-3-(1-萘基)-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸后，2(N6-(N2-(叔丁氧羰基-L-精氨酰)-N2-硬脂酰基-赖氨酰)-氨基-3-(1-萘基)-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸进行脱保护基反应，得到2((N6-L-精氨酰)-N2-硬脂酰基-赖氨酰)-氨基-3-(1-萘基)-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸。在本发明中，所述脱保护试剂优选为氯化氢-乙酸乙酯溶液，所述脱保护试剂的浓度优选为2～4mol/L，更优选为3mol/L。本发明优选在冰浴搅拌的条件下进行所述脱保护基反应，所述脱保护基反应的时间优选为6～10h，更优选为7～8h。
在本发明中，所述2((N6-L-精氨酰)-N2-硬脂酰基-赖氨酰)-氨基-3-(1-萘基)-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸的反应过程如式C所示。
在本发明中，所述(S)-3-(萘-1-基)-2-(17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十六酰)丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸的制备方法包括以下步骤：
(i)HCl·NH2-3-(1-萘基)-L-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯与17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十六酸进行缩合反应，得到(S)-3-(萘-1-基)-2-(17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十六酰)丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸苄酯；
(ii)所述(S)-3-(萘-1-基)-2-(17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十六酰)丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸苄酯在Pd/C催化下进行氢解反应，得到(S)-3-(萘-1-基)-2-(17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十六酰)丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸。
在本发明中，所述17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十六酸的制备方法，优选包括以下步骤：
(1)癸酸与1-氨基-3,6,9,12-四氧杂十五烷十五酸叔丁酯进行缩合反应，得到17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十六酸叔丁酯；
(2)所述17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十六酸叔丁酯进行脱保护剂反应，得到17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十六酸。
在本发明中，癸酸与1-氨基-3,6,9,12-四氧杂十五烷十五酸叔丁酯进行缩合反应，得到17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十六酸叔丁酯。在本发明中，所述癸酸与1-氨基-3,6,9,12-四氧杂十五烷十五酸叔丁酯的摩尔比优选为1:1。在本发明中，所述缩合反应的缩合体系中优选包括EDC和HOBt，所述癸酸与EDC和HOBt的摩尔比优选为1:1:0.2～1.1，更优选为1:1:1。在本发明中，所述缩合体系的pH值优选为8～9。在本发明中，所述缩合反应的溶剂优选为乙腈。
在本发明中，所述缩合反应的温度优选为20～35℃，更优选为25～30℃；时间优选为12～24h，更优选为16～20h。
得到所述17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十六酸叔丁酯后，所述17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十六酸叔丁酯进行脱保护剂反应，得到17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十六酸。在本发明中，所述脱保护试剂优选为氯化氢-乙酸乙酯溶液，所述脱保护试剂的浓度优选为2～4mol/L，更优选为3mol/L。本发明优选在冰浴搅拌的条件下进行所述脱保护基反应，所述脱保护基反应的时间优选为6～10h，更优选为7～8h。
在本发明中，HCl·NH2-3-(1-萘基)-L-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯与17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十六酸进行缩合反应，得到(S)-3-(萘-1-基)-2-(17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十六酰)丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸苄酯。在本发明中，所述，HCl·NH2-3-(1-萘基)-L-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯与17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十六酸的摩尔比优选为1:1，在本发明中，所述缩合反应的缩合体系中优选包括EDC和HOBt，所述17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十六酸与EDC和HOBt的摩尔比优选为1:1:1。在本发明中，所述缩合体系的pH值优选为8～9。在本发明中，所述缩合反应的溶剂优选为乙腈。
在本发明中，所述缩合反应的温度优选为20～35℃，更优选为25～30℃；时间优选为12～24h，更优选为16～20h。
得到(S)-3-(萘-1-基)-2-(17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十六酰)丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸苄酯后，所述(S)-3-(萘-1-基)-2-(17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十六酰)丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸苄酯在Pd/C催化下进行氢解反应，得到(S)-3-(萘-1-基)-2-(17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十六酰)丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸。在本发明中，所述(S)-3-(萘-1-基)-2-(17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十六酰)丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸苄酯与Pd/C的质量比优选为9.5:1。在本发明中，所述氢解反应的温度优选为室温，时间优选为6～12h；所述氢解反应时H2的气压优选为1.1～1.4倍大气压。
在本发明中，所述(S)-3-(萘-1-基)-2-(17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十六酰)丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸的制备过程如式D所示。
在本发明中，所述((S)-3-(萘-1-基)-2-(29-氧代-4,7,10,13,16,19,22,25-辛氧基-28-氮杂三十八烷酰胺基)丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸的制备方法包括以下步骤：
①HCl·NH2-3-(1-萘基)-L-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯与N-叔丁氧羰基-七聚乙二醇-羧酸进行缩合反应，得到((S)-2-(28-叔丁氧羰基-28-氮杂-4,7,10,13,16,19,22,25-辛氧基-二十八烷酰)氨基)-3-(萘-1-基)丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯；
②所述((S)-2-(28-叔丁氧羰基-28-氮杂-4,7,10,13,16,19,22,25-辛氧基-二十八烷酰)氨基)-3-(萘-1-基)丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯进行脱保护基反应，得到((S)-2-(28-氨基-4,7,10,13,16,19,22,25-辛氧基-二十八烷酰)氨基)-3-(萘-1-基)丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯；
③癸酸与((S)-2-(28-氨基-4,7,10,13,16,19,22,25-辛氧基-二十八烷酰)氨基)-3-(萘-1-基)丙酰基-亮氨酸-缬氨酸苄酯进行缩合反应，得到((S)-3-(萘-1-基)-2-(29-氧代-4,7,10,13,16,19,22,25-辛氧基-28-氮杂三十八烷酰胺基)丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸苄酯；
④((S)-3-(萘-1-基)-2-(29-氧代-4,7,10,13,16,19,22,25-辛氧基-28-氮杂三十八烷酰胺基)丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸苄酯在Pd/C催化下进行氢解反应，得到((S)-3-(萘-1-基)-2-(29-氧代-4,7,10,13,16,19,22,25-辛氧基-28-氮杂三十八烷酰胺基)丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸。
在本发明中，HCl·NH2-3-(1-萘基)-L-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯与N-叔丁氧羰基-七聚乙二醇-羧酸进行缩合反应，得到((S)-2-(28-叔丁氧羰基-28-氮杂-4,7,10,13,16,19,22,25-辛氧基-二十八烷酰)氨基)-3-(萘-1-基)丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯。在本发明中，所述HCl·NH2-3-(1-萘基)-L-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯与N-叔丁氧羰基-七聚乙二醇-羧酸的摩尔比优选为1:1，在本发明中，所述缩合反应的缩合体系中优选包括EDC和HOBt，所述N-叔丁氧羰基-七聚乙二醇-羧酸与EDC和HOBt的摩尔比优选为1:1:1。在本发明中，所述缩合体系的pH值优选为8～9。在本发明中，所述缩合反应的溶剂优选为乙腈。在本发明中，所述缩合反应的温度优选为20～35℃，更优选为25～30℃；时间优选为12～24h，更优选为16～20h。
得到所述((S)-2-(28-叔丁氧羰基-28-氮杂-4,7,10,13,16,19,22,25-辛氧基-二十八烷酰)氨基)-3-(萘-1-基)丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯后，所述((S)-2-(28-叔丁氧羰基-28-氮杂-4,7,10,13,16,19,22,25-辛氧基-二十八烷酰)氨基)-3-(萘-1-基)丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯进行脱保护基反应，得到((S)-2-(28-氨基-4,7,10,13,16,19,22,25-辛氧基-二十八烷酰)氨基)-3-(萘-1-基)丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯。在本发明中，所述脱保护试剂优选为氯化氢-乙酸乙酯溶液，所述脱保护试剂的浓度优选为2～4mol/L，更优选为3mol/L。本发明优选在冰浴搅拌的条件下进行所述脱保护基反应，所述脱保护基反应的时间优选为6～10h，更优选为7～8h。
得到所述((S)-2-(28-叔丁氧羰基-28-氮杂-4,7,10,13,16,19,22,25-辛氧基-二十八烷酰)氨基)-3-(萘-1-基)丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯后，癸酸与((S)-2-(28-氨基-4,7,10,13,16,19,22,25-辛氧基-二十八烷酰)氨基)-3-(萘-1-基)丙酰基-亮氨酸-缬氨酸苄酯进行缩合反应，得到((S)-3-(萘-1-基)-2-(29-氧代-4,7,10,13,16,19,22,25-辛氧基-28-氮杂三十八烷酰胺基)丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸苄酯。在本发明中，癸酸与((S)-2-(28-氨基-4,7,10,13,16,19,22,25-辛氧基-二十八烷酰)氨基)-3-(萘-1-基)丙酰基-亮氨酸-缬氨酸苄酯的摩尔比优选为1:1，在本发明中，所述缩合反应的缩合体系中优选包括EDC和HOBt，所述癸酸与EDC和HOBt的摩尔比优选为1:1:1。在本发明中，所述缩合体系的pH值优选为8～9。在本发明中，所述缩合反应的溶剂优选为乙腈。在本发明中，所述缩合反应的温度优选为20～35℃，更优选为25～30℃；时间优选为12～24h，更优选为16～20h。
得到所述((S)-3-(萘-1-基)-2-(29-氧代-4,7,10,13,16,19,22,25-辛氧基-28-氮杂三十八烷酰胺基)丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸苄酯后，((S)-3-(萘-1-基)-2-(29-氧代-4,7,10,13,16,19,22,25-辛氧基-28-氮杂三十八烷酰胺基)丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸苄酯在Pd/C催化下进行氢解反应，得到((S)-3-(萘-1-基)-2-(29-氧代-4,7,10,13,16,19,22,25-辛氧基-28-氮杂三十八烷酰胺基)丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸。在本发明中，所述((S)-3-(萘-1-基)-2-(29-氧代-4,7,10,13,16,19,22,25-辛氧基-28-氮杂三十八烷酰胺基)丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸苄酯与Pd/C的质量比优选为8.5:1。在本发明中，所述氢解反应的温度优选为室温，时间优选为6～12h；所述氢解反应时H2的气压优选为1.1～1.4倍大气压。
在本发明中，所述((S)-3-(萘-1-基)-2-(29-氧代-4,7,10,13,16,19,22,25-辛氧基-28-氮杂三十八烷酰胺基)丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸的制备过程如式E所示。
本发明提供了上述方案所述氨基酸衍生物或上述方案所述制备方法制备得到的氨基酸衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。在本发明中，所述抗肿瘤药物包括所述氨基酸衍生物和活性组分。在本发明中，所述活性组分优选为紫杉醇。在本发明中，所述氨基酸衍生物用于制备抗肿瘤药物时，具有逆转抗肿瘤药物耐药作用。
本发明提供了一种抗肿瘤胶束，包括紫杉醇和上述方案所述氨基酸衍生物。在本发明中，所述紫杉醇和氨基酸衍生物的质量比优选为1:10～30，更优选为1:15～20。在本发明中，所述抗肿瘤胶束具有良好的抗肿瘤和逆转耐药作用。在本发明中，所述紫杉醇与氨基酸衍生物依靠分子间作用力、疏水相互作用和氢键作用形成胶束。
在本发明中，所述抗肿瘤胶束的制备方法优选包括以下步骤：
(1)将氨基酸衍生物、紫杉醇与有机溶剂混合，得到混合液，将所述混合液制成薄膜；
(2)将所述薄膜与极性有机溶剂混合，进行第一超声，得到第一超声溶解液；
(3)将所述第一超声溶解液与水混合，进行第二超声，得到第二超声溶解液；
(4)将所述第二超声溶解液进行冻干，得到抗肿瘤胶束。
本发明将氨基酸衍生物、紫杉醇与有机溶剂混合，得到混合液，将所述混合液制成薄膜。本发明对所述混合的方式没有特殊的要求，使用本领域技术人员熟知的混合方式即可。在本发明中，所述有机溶剂优选为二氯乙烷；本发明对所述有机溶剂的用量没有特殊的要求，能够将所述氨基酸衍生物和紫杉醇完全溶解即可。本发明优选将所述混合液旋转蒸发，制成薄膜；在本发明中，所述旋转蒸发的温度优选为30～40℃，更优选为35℃；时间优选为15～60min，更优选为25～40min；所述旋转蒸发的速率优选为100～300rpm，更优选为150～250rpm。
得到所述薄膜后，本发明将所述薄膜与极性有机溶剂混合，进行第一超声，得到第一超声溶解液。在本发明中，所述极性有机溶剂优选为乙醇、甲醇或乙腈。本发明对所述极性有机溶剂的用量没有特殊的要求，能够将所述薄膜完全溶解即可。在本发明中，所述第一超声的功率优选为300～400W，更优选为350W，时间优选为10～30min，更优选为15～25min。本发明通过所述第一超声，能够得到均一的溶液。
得到所述第一超声溶解液后，本发明将所述第一超声溶解液与水混合，进行第二超声，得到第二超声溶解液。在本发明中，所述第一超声溶解液与水的体积比优选为1:15～25，更优选为1：20。在本发明中，所述第二超声的功率优选为300～400W，更优选为350W，时间优选为10～30min，更优选为15～25min。本发明通过所述第二超声，能够得到具有丁达尔现象的纳米体系。
得到所述第二超声溶解液后，本发明将所述第二超声溶解液进行冻干，得到抗肿瘤胶束。本发明对所述冻干的方式没有特殊的要求，使用本领域技术人员熟知的冻干方式即可。
下面结合实施例对本发明提供氨基酸衍生物及其制备方法和应用、一种抗肿瘤胶束进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1((S)-3-(萘-1-基)-2-油酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸的制备
(1)制备L-Boc-Leu-Val-OBzl
称取1.15g(5mmol)Boc-Leu、0.96g(5mmol)EDC、0.68g(5mmol)HOBt，放入搅拌子，加入20mL乙腈，冰浴下活化20min，称取1.35g(5.5mmol)HCl·NH2-Val-OBzl加入茄瓶中，并加入NMM 2mL调PH至9，室温下反应12小时，TLC监测反应(乙酸乙酯/石油醚1：2，Rf＝0.3)，原料点消失终止反应。用旋转蒸发仪去除有机溶剂，得到黄色粘稠样物，加入乙酸乙酯，超声得到浅黄色混悬液，加入蒸馏水，溶液分层。将混合溶液倒入分液漏斗，将下层液体弃去，保留上层乙酸乙酯层，用饱和NaHCO3、饱和NaCl、饱和KHSO4、饱和NaCl、饱和NaHCO3、饱和NaCl各萃洗3遍。酯层用无水Na2SO4干燥2小时，利用水泵减压过滤，除去无水Na2SO4，滤液用旋转蒸发仪蒸干。用乙酸乙酯和石油醚进行硅胶柱层析分离，乙酸乙酯：石油醚1：5得到目标产物，白色蜡状固体，称重1.74g，产率82.86％。
ESI-MS(m/e):455.5[M+Cl]-，443.2[M+Na]+；Mp 88.1-88.5℃；[α]25 D＝-39.99(c＝0.1,CH3OH)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6):δ/ppm＝7.98(d,J＝8.2Hz,1H),7.36(d,J＝2.9Hz,5H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),5.19(m,2H),4.22(dd,J＝8.2,6.2Hz,1H),4.03(m,1H),2.05(m,1H),1.57(s,2H),1.36(s,10H),0.84(m,12H).
(2)制备HCl·Leu-Val-OBzl
称取1.74g(4.14mmol)Boc-Leu-Val-OBzl于茄瓶中，加入搅拌子，冰浴搅拌下缓慢滴加17mL氯化氢-乙酸乙酯溶液(4M)，并置干燥管，冰浴搅拌下反应6小时后，TLC监测(乙酸乙酯/石油醚1：2，Rf＝0.3)原料点消失终止反应。反应液在水泵下减压浓缩，残留物加入20mL无水乙酸乙酯溶解，再减压抽干，重复磨洗3遍，得到白色固体。称重1.35g，产率91.84％。
ESI-MS(m/e):321.7[M+H]+,355.3[M+Cl]-；Mp 125.3-126.5℃；[α]25 D＝-29.99(c＝0.1,CH3OH)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ/ppm＝8.39(s,2H),7.77(d,J＝7.2Hz,1H),7.32(s,5H),5.13(q,J＝12.2Hz,2H),4.48(t,J＝5.9Hz,1H),4.35(s,1H),2.24(s,1H),1.77(m,1H),1.25(m,2H)0.92(dt,J＝16.2,5.5Hz,12H).
(3)制备Boc-3-(1-萘基)-L-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯
将1.00g(3.17mmol)Boc-3-(1-萘基)-L-丙氨酸、0.62g(3.25mmol)EDC、0.43g(3.19mmol)HOBt于茄瓶中，加入搅拌子加入30mL乙腈，冰浴下活化20min，称取1.35g(3.79mmol)HCl·Leu-Val-OBzl加入20mL乙腈溶解于另一茄瓶中，并加入NMM 1mL调PH至9。然后将两反应液混合，反应12小时，TLC(乙酸乙酯/石油醚1：2，Rf＝0.3)监测反应，原料点消失。用旋转蒸发仪去除有机溶剂，得到浅黄色粘稠样物，加入乙酸乙酯，超声得到浅黄色混悬液，加入蒸馏水，溶液澄清分层。将混合溶液转移至分液漏斗，将下层液体弃去，保留上层乙酸乙酯层，用饱和NaHCO3、饱和NaCl、饱和KHSO4、饱和NaCl、饱和NaHCO3、饱和NaCl各萃洗3遍。用无水Na2SO4干燥2小时，利用水泵减压过滤，除去无水Na2SO4，滤液用旋转蒸发仪蒸干。用乙酸乙酯和石油醚进行硅胶柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚1：5)，得到目标产物，白色固体，称重1.67g，产率85.20％。
ESI-MS(m/e):640.7[M+Na]+,616.6[M-H]-；Mp 152.9-154.2℃；[α]25 D＝-59.99(c＝0.1,CH3OH).
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝8.15(d,J＝8.04Hz,1H),7.88(d,J＝7.53Hz,1H),7.78(d,J＝7.86Hz,1H),7.54(m,2H),7.37(m,6H),7.28(s,1H),6.52(d,J＝8.19Hz,1H),6.37(d,J＝7.35Hz,1H),5.18(q,J＝12.21Hz,2H),4.52(m,2H),4.41(m,1H),3.66(m,1H),3.47(m,1H),2.19(m,1H),1.95(m,1H),1.38(m,10H),0.90(m,12H).
(4)制备HCl·NH2-3-(1-萘基)-L-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯
向盛有1.67g(2.71mmol)Boc-3-(1-萘基)-L-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯于茄瓶中，加入搅拌子，冰浴搅拌下缓慢滴加16mL氯化氢-乙酸乙酯溶液(4M)，并置干燥管，冰浴搅拌下反应6小时后终止反应。TLC监测(乙酸乙酯/石油醚1：2，Rf＝0.3)原料点消失终止反应。用水泵将反应液减压抽干，残留物加入20mL干燥的乙酸乙酯溶解，再减压抽干，重复磨洗3遍。得到白色固体，称重1.45g，产率97.32％。
ESI-MS(m/e):518.7[M+H]+,552.6[M+Cl]-；Mp 209.4-210.6℃；[α]25 D＝-41.72(c＝0.1,CH3OH).
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝8.72(d,J＝8.04Hz,1H),8.42(s,4H),8.32(d,J＝7.17Hz,1H),7.94(d,J＝7.41Hz,1H),7.84(m,1H),7.56(m,2H),7.35(s,7H),5.10(d,J＝3.27Hz,2H),4.50(d,J＝7.47Hz,1H),4.17(t,J＝6.30Hz,2H),3.47(s,2H),3.34(s,2H),3.17(s,1H),2.50(s,4H),2.10(m,1H),1.61(m,2H),1.38(m,2H),0.92(t,J＝8.58Hz,6H),0.84(s,6H).
(5)制备((S)-3-(萘-1-基)-2-油酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸苄酯
称取150mg(0.53mmol)油酸、86mg(0.45mmol)EDC、61mg(0.45mmol)HOBt于茄瓶中，加入搅拌子加入20mL乙腈，冰浴下活化20min；将250mg(0.45mmol)HCl·NH2-3-(1-萘基)-L-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯于另一茄瓶加入20mL乙腈溶解，并加入NMM调PH至9。将两反应液混合，反应12小时，TLC监测反应(乙酸乙酯/石油醚1：2，Rf＝0.5)，原料点消失，终止反应。用旋转蒸发仪去除有机溶剂，得到浅黄色粘稠样物，加入乙酸乙酯，不溶解，加入正丁醇，溶液澄清分层。将混合溶液倒入分液漏斗，将下层液体弃去，保留上层正丁醇层，用饱和NaHCO3、饱和NaCl、饱和KHSO4、饱和NaCl、饱和NaHCO3、饱和NaCl各洗3遍。旋转蒸发仪旋出正丁醇，加入硅胶拌样，用乙酸乙酯和石油醚进行硅胶柱层析分离，乙酸乙酯：石油醚1：3得到目标产物，称重280mg，产率79.67％。
ESI-MS(m/e):782.8[M+H]+,Mp 55.5-56.5℃；[α]25 D＝-20.99(c＝0.1,CH3OH).
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝8.13(m,4H),7.52(tt,J＝6.8,5.3Hz,2H),7.36(m,7H),5.32(m,3H),5.11(m,2H),4.69(td,J＝9.4,9.0,4.0Hz,1H),4.47(q,J＝7.8Hz,1H),4.22(dd,J＝8.0,6.1Hz,1H),3.51(dd,J＝14.3,4.3Hz,1H),3.14(m,1H),2.13(m,2H),1.97(q,J＝7.0,5.9Hz,7H),1.44(dd,J＝8.6,6.0Hz,3H),1.25(m,21H),1.14(m,4H),1.00(s,2H),0.86(m,15H).
(6)制备((S)-3-(萘-1-基)-2-油酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸
将280mg(0.36mmol)((S)-3-(萘-1-基)-2-油酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸苄酯加入2mL甲醇，不溶解；加入4mL四氢呋喃，40℃加热溶解，加入2NNaOH 2mL，室温搅拌12小时，TLC监测反应(乙酸乙酯/石油醚1：2，Rf＝0.5)，原料点消失，加入饱和KHSO4，调PH至7终止反应，旋转蒸发仪去除四氢呋喃，加入饱和KHSO4调PH至3，加入乙酸乙酯转移至分液漏斗，分离水层保留乙酸乙酯层，将水层再次加入乙酸乙酯萃洗2遍，然后加入饱和NaCl，分离水层，保留乙酸乙酯层，萃洗2遍，加入无水Na2SO4干燥2小时。用水泵减压过滤，除去干燥剂，旋转蒸发仪去除乙酸乙酯，得到油状物，称重180mg，产率72.58％。
ESI-MS(m/e):690.8[M-H]-；[α]25 D＝-18.67(c＝0.1,CH3OH)；IR(cm-1)：3278.59，3066.12，3005.54，2955.32，2922.69，2852.49，1725.84，1639.10，1597.89，1540.41，1454.70，1396.46，1370.01，1202.26，1164.49，1122.04，1081.17，1020.80，967.28，907.54，886.24，790.54，775.46，722.19，695.97；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝12.47(s,1H),8.27–8.04(m,2H),7.95–7.81(m,1H),7.76(d,J＝7.5Hz,1H),7.52(dt,J＝13.0,6.8Hz,2H),7.45–7.24(m,3H),5.42–5.22(m,2H),4.70(td,J＝9.4,4.0Hz,1H),4.55–4.36(m,1H),4.16(dd,J＝8.4,5.6Hz,1H),3.61–3.35(m,1H),3.16(td,J＝14.3,13.1,9.1Hz,1H),2.41–2.02(m,1H),2.09–1.89(m,6H),1.57(m,3H),1.39–1.21(m,18H),1.21–1.09(m,4H),0.88(m,15H).
13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝173.20,172.54,172.41,171.69,134.31,133.82,132.12,130.09,128.96,128.47,127.69,127.35,127.06,126.87,126.43,125.91,125.66,124.25,57.49,53.44,51.57,41.32,35.66,34.85,31.72,30.41,29.55,29.27,29.12,29.05,29.00,28.93,28.86,27.09,25.58,24.59,23.55,22.53,22.19,19.51,18.40,14.37.
所得产物总收率为36.49％，记为化合物1。
实施例2((S)-3-(萘-1-基)-2-硬脂酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸的制备
(1)((S)-3-(萘-1-基)-2-油酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸苄酯的制备方法参照实施例1；
(2)制备((S)-3-(萘-1-基)-2-硬脂酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸
将280mg(0.36mmol)((S)-3-(萘-1-基)-2-油酰胺基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸苄酯加入甲醇，不溶解；加入30mL四氢呋喃，
加热溶解，加入钯碳30mg，使用三通管连接反应瓶和氢气袋,先用真空水泵抽走反应液中的空气，然后通入氢气，如此反复3次，确保茄瓶内排除空气布满氢气，室温搅拌6小时，TLC监测反应(乙酸乙酯/石油醚1：2，Rf＝0.5)，原料点消失，终止反应，将钯碳过滤，滤液用旋转蒸发仪蒸干,称重228g，产率91.94％。
ESI-MS(m/e):694.7[M+H]+，692.9[M-H]-；[α]25 D＝-18.67(c＝0.1,CH3OH)；
IR(cm-1)：3271.92，3065.54，2954.52，2917.87，2849.64，1706.54，1634.58，1543.11，1468.41，1427.99，1393.68，1291.09，1273.25，1257.45，1222.70，1192.81，1161.12，1117.81，1080.98，1020.85，926.79，852.46，788.55，770.21，720.98，699.28，640.08.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝12.60(s,1H),8.16(ddd,J＝14.0,8.2,3.5Hz,3H),7.96–7.82(m,2H),7.76(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.53(pd,J＝6.8,1.5Hz,2H),7.45–7.29(m,2H),4.70(td,J＝9.5,4.0Hz,1H),4.53–4.36(m,1H),4.15(dd,J＝8.4,5.6Hz,1H),3.53(dd,J＝14.2,4.1Hz,1H),3.13(dd,J＝14.3,10.1Hz,1H),2.17–1.87(m,3H),1.62(dq,J＝12.6,6.4Hz,1H),1.50(dd,J＝8.5,6.0Hz,2H),1.24(s,19H),1.36–1.07(m,9H),1.01(t,J＝4.9Hz,2H),0.88(ddd,J＝11.0,6.5,2.8Hz,15H).
13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝173.23,172.55,172.39,171.70,134.31,133.81,132.12,128.96,127.70,127.35,126.43,125.91,125.66,124.26,57.51,53.43,51.56,41.32,35.66,34.87,31.75,30.42,29.49,29.46,29.31,29.25,29.15,28.86,25.59,24.58,23.55,22.54,22.19,19.52,18.40,14.39.
所得产物总收率为46.22％，记为化合物2。
实施例3 2((N6-L-精氨酰)-N2-硬脂酰基-赖氨酰)-氨基-3-(1-萘基)-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸的制备
(1)HCl·NH2-3-(1-萘基)-L-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯的制备参照实施例1
(2)制备N6-(叔丁氧羰基)-N2-油酰基赖氨酸苄酯
称取1.62g(5.74mmol)油酸、1.1g(5.76mmol)EDC、0.78g(5.78mmol)HOBt于茄瓶中，加入搅拌子加入30mL乙腈，冰浴下活化20min；然后加入1.9g(5.11mmol)HCl·Lys(Boc)-OBzl，并加入NMM 2mL调PH至8-9，反应过夜，溶液澄清，TLC监测反应(乙酸乙酯/石油醚1：2，Rf＝0.5)，印三酮显色原料点消失，终止反应。用旋转蒸发仪去除乙腈，得到浅黄色粘稠样物，加入乙酸乙酯，超声得到白色混浊液，加入蒸馏水，溶解澄清分层。将其转移至分液漏斗，将下层液体弃去，保留上层乙酸乙酯层，用饱和NaHCO3、饱和NaCl、饱和KHSO4、饱和NaCl、饱和NaHCO3、饱和NaCl各洗3遍。加入无水Na2SO4干燥2小时，利用水泵减压过滤,除去无水Na2SO4，滤液用旋转蒸发仪蒸干，得到油状物，用乙酸乙酯和石油醚进行硅胶柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚1：2)，得到目标产物，白色蜡状物，称重2.3g，产率75.02％。
ESI-MS(m/e):601.8[M+H]+；Mp 58.1-58.8℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝8.16(d,J＝7.4Hz,1H),7.35(s,3H),7.35(d,J＝9.9Hz,2H),6.76(t,J＝5.6Hz,1H),5.32(t,J＝4.6Hz,2H),5.10(s,2H),4.23(dt,J＝8.1,4.2Hz,1H),2.86(q,J＝6.5Hz,2H),2.10(t,J＝7.4Hz,2H),1.98(p,J＝6.5,5.6Hz,4H),1.74–1.54(m,2H),1.46(t,J＝6.8Hz,2H),1.36(s,9H),1.24(s,26H),0.91–0.78(m,3H).
(3)制备N2-油酰基赖氨酸苄酯
向盛有2.3g(3.83mmol)N6-(叔丁氧羰基)-N2-油酰基赖氨酸苄酯的茄瓶中，加入搅拌子，冰浴搅拌下缓慢滴加23mL氯化氢-乙酸乙酯溶液(4M)，并置干燥管，冰浴搅拌下反应6小时后终止反应。TLC监测(乙酸乙酯/石油醚1：2，Rf＝0.5)，原料点消失终止反应。用水泵将反应液减压抽干,残留物加入20mL乙酸乙酯溶解,再减压抽干,重复磨洗3遍。得到油状物，称重1.73g，产率84.23％。
ESI-MS(m/e):501.2[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝8.08(s,1H),7.35(s,5H),5.32(t,J＝4.7Hz,2H),5.11(s,2H),4.23(dq,J＝8.3,3.8,3.2Hz,1H),2.71(tt,J＝7.6,3.6Hz,2H),2.11(t,J＝7.4Hz,2H),1.97(td,J＝15.5,12.9,7.1Hz,4H),1.68(dd,J＝11.4,5.5Hz,1H),1.68–1.53(m,1H),1.60–1.40(m,3H),1.31(t,J＝12.6Hz,5H),1.23(s,18H),0.91–0.78(m,3H).
(4)制备N6-(N2-(叔丁氧羰基)-Nω-硝基-精氨酰)-N2-油酰基-赖氨酸苄酯
将1g(3.13mmol)Boc-Arg(NO2)、0.6g(3.14mmol)EDC、0.43g(3.19mmol)HOBt于茄瓶中，加入搅拌子加入20mL乙腈，冰浴下活化20min；将1.73g(3.23mmol)HCl·N2-油酰基赖氨酸苄酯于另一茄瓶加入10mL四氢呋喃溶解，并加入NMM 1mL调PH至8-9。将两反应液混合，反应过夜，溶液混浊，TLC监测反应(甲醇/二氯甲烷1：15，Rf＝0.5)，原料点消失，终止反应。用旋转蒸发仪去除溶剂，加入乙酸乙酯，超声得到白色混浊液，加入蒸馏水，溶解澄清分层。将其转移至分液漏斗，将下层液体弃去，保留上层乙酸乙酯层，用饱和NaHCO3、饱和NaCl、饱和KHSO4、饱和NaCl、饱和NaHCO3、饱和NaCl各洗3遍，化合物有损失。加入无水Na2SO4干燥2小时,利用水泵减压过滤,除去无水Na2SO4，滤液用旋转蒸发仪蒸干，用甲醇和二氯甲烷进行硅胶柱层析分离，甲醇：二氯甲烷1：15得到目标产物，白色蜡状物，称重2.2g，产率87.75％。
(5)制备N6-(N2-(叔丁氧基羰基)-Nω-硝基-L-精氨酰)-N2-油酰基-L-赖氨酸
将2.2g(2.74mmol)(N6-(N2-(叔丁氧基羰基)-Nω-硝基-精氨酰)-N2-油酰基-赖氨酸苄酯加入2mL甲醇溶解，加入2N NaOH 4mL，调PH至13-14，室温搅拌12小时,TLC监测反应(甲醇/二氯甲烷1：15，Rf＝0.5)，原料点消失，加入饱和KHSO4，调PH至7终止反应，旋转蒸发仪去除溶剂，加入饱和KHSO4调PH至4，加入乙酸乙酯溶解，有盐析出。用水泵减压过滤，除去盐，旋转蒸发仪去除乙酸乙酯，得到白色固体，称重1.75g，产率89.74％。
(6)制备2(N6-(N2-(叔丁氧羰基-Nω-硝基-L-精氨酰)-N2-油酰基-赖氨酰)-氨基-3-(1-萘基)-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯
将1.75g(2.46mmol)N6-(N2-(叔丁氧基羰基)-Nω-硝基-L-精氨酰)-N2-油酰基-L-赖氨酸、0.53g(2.77mmol)EDC、0.37g(2.74mmol)HOBt于茄瓶中，加入搅拌子加入20mL干燥的四氢呋喃，冰浴下活化20min；将1.4g(2.53mmol)HCl·NH2-3-(1-萘基)-L-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯于另一茄瓶加入10mL干燥的四氢呋喃溶解，并加入NMM 1mL调PH至8-9。将两反应液混合，反应过夜，溶液混浊，TLC监测反应(甲醇/二氯甲烷1：15，Rf＝0.5)，原料点消失，终止反应。用旋转蒸发仪去除溶剂，加入乙酸乙酯，超声得到白色混浊液，加入蒸馏水，溶解澄清分层。将其转移至分液漏斗，将下层液体弃去，保留上层乙酸乙酯层，用饱和NaHCO3、饱和NaCl、饱和KHSO4、饱和NaCl、饱和NaHCO3、饱和NaCl各洗3遍。加入无水Na2SO4干燥2小时，利用水泵减压过滤，除去无水Na2SO4，滤液用旋转蒸发仪蒸干，用甲醇和二氯甲烷进行硅胶柱层析分离(甲醇：二氯甲烷1：15)，得到目标产物，白色固体，称重2.7g，产率90.71％。
ESI-MS(m/e):1233.7[M+Na]+；1246.2[M+Cl]-；Mp
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝8.49(s,1H),8.16(d,J＝8.1Hz,1H),8.07(d,J＝7.8Hz,1H),8.00(s,2H),7.88(t,J＝8.3Hz,3H),7.77(s,2H),7.52(s,2H),7.40–7.26(m,6H),6.78(d,J＝7.9Hz,1H),5.31(d,J＝5.0Hz,2H),5.20–5.01(m,2H),4.64(s,1H),4.52–4.39(m,1H),4.20(t,J＝7.2Hz,1H),4.10–3.99(m,2H),3.85(s,1H),3.17(d,J＝5.2Hz,1H),3.12(s,2H),2.96(s,3H),2.07(s,4H),1.96(s,4H),1.57(s,2H),1.45(s,9H),1.30(d,J＝42.6Hz,33H),0.85(td,J＝9.8,8.4,5.0Hz,15H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝173.11,172.56,172.29,171.52,171.09,155.72,136.30,134.04,133.81,132.14,130.07,128.99,128.82,128.50,128.42,128.19,127.61,127.39,126.49,125.94,125.69,124.12,78.55,66.32,57.95,54.44,53.56,53.41,51.41,49.06,35.58,31.70,30.29,29.58,29.52,29.45,29.25,29.12,29.10,29.01,28.62,27.05,27.01,25.59,24.46,23.46,22.51,22.08,19.33,18.61,14.37.
(7)制备2(N6-(N2-(叔丁氧羰基-L-精氨酰)-N2-油酰基-赖氨酰)-氨基-3-(1-萘基)-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸
将270mg(0.223mmol)2(N6-(N2-(叔丁氧羰基-Nω-硝基-L-精氨酰)-N2-油酰基-赖氨酰)-氨基-3-(1-萘基)-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯加入10mL甲醇溶解，加入钯碳30mg，使用三通管连接反应瓶和氢气袋,先用真空水泵抽走反应液中的空气，然后通入氢气，如此反复3次，确保茄瓶内排除空气布满氢气，室温搅拌6小时，TLC监测反应(甲醇/二氯甲烷1：15，Rf＝0.5)，原料点消失，终止反应，将钯碳过滤，滤液用旋转蒸发仪蒸干，称重220mg，产率91.67％。
ESI-MS(m/e):1078.9[M+H]+；[α]25 D＝-21.11(c＝0.1,CH3OH)；Mp
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝8.45(s,1H),8.42(s,1H),8.17(t,J＝7.9Hz,2H),7.90(d,J＝7.8Hz,2H),7.82–7.70(m,2H),7.53(dq,J＝14.2,7.0Hz,3H),7.35(d,J＝5.6Hz,3H),4.68–4.55(m,2H),4.47(s,1H),4.24(s,1H),3.94(t,J＝13.1Hz,1H),3.76(s,1H),3.64(d,J＝13.6Hz,1H),3.19(d,J＝13.9Hz,1H),3.08(s,2H),2.95(d,J＝12.1Hz,1H),2.01(dd,J＝14.0,7.2Hz,4H),1.65(s,2H),1.55–1.31(m,21H),1.22(s,26H),1.17(s,2H),0.87(p,J＝6.9,5.7Hz,15H).
(8)制备2((N6-L-精氨酰)-N2-油酰基-赖氨酰)-氨基-3-(1-萘基)-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸
向盛有220mg(0.20mmol)2(N6-(N2-(叔丁氧羰基-L-精氨酰)-N2-油酰基-赖氨酰)-氨基-3-(1-萘基)-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸的茄瓶中，加入搅拌子，冰浴搅拌下缓慢滴加3mL氯化氢-乙酸乙酯溶液(4M),并置干燥管，冰浴搅拌下反应6小时后终止反应。TLC监测(甲醇/二氯甲烷1：10，Rf＝0.3)，原料点消失终止反应。用水泵将反应液减压抽干,残留物加入10mL乙酸乙酯溶解,再减压抽干,重复磨洗3遍。得到白色固体，称重200mg，产率93.46％。
ESI-MS(m/e):978.7[M+H]+；976.5[M-H]-；[α]25 D＝-19.67(c＝0.1,CH3OH)；Mp224.8-226.4℃；IR(cm-1)：3273.07，3065.55，2920.22，2850.18，1715.58，1640.78，1537.63，1463.60，1455.14，1393.25，1370.94，1263.34，1214.84，1156.06，775.75，718.63，678.41，666.61；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝8.69(s,1H),8.56(s,1H),8.30(s,3H),8.26–8.13(m,2H),8.09(s,1H),7.94(dd,J＝22.3,7.4Hz,3H),7.86–7.71(m,2H),7.53(t,J＝7.6Hz,2H),7.36(d,J＝5.3Hz,2H),4.64(d,J＝11.1Hz,1H),4.48–4.34(m,1H),4.20–3.97(m,1H),4.08(s,1H),3.78(s,5H),3.57(d,J＝12.6Hz,1H),3.20(td,J＝19.4,16.9,8.1Hz,2H),3.03(s,2H),2.16–1.87(m,5H),1.82–1.56(m,3H),1.56–1.31(m,9H),1.22(d,J＝2.9Hz,26H),1.06(s,1H),0.87(ddt,J＝11.2,6.9,4.0Hz,14H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝173.19,173.15,172.52,172.37,172.25,171.21,168.49,157.30,134.05,133.80,132.10,129.00,127.66,127.40,126.53,125.97,125.71,124.16,57.56,53.53,52.38,52.21,51.56,35.58,31.73,30.32,29.47,29.43,29.39,29.26,29.13,28.95,28.67,25.61,24.60,24.49,23.55,23.18,22.54,22.06,21.51,19.50,18.41,14.40.
所得产物总收率为24.40％，记为化合物3。
实施例4(S)-3-(萘-1-基)-2-(17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十六酰)丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸的制备
(1)HCl·NH2-3-(1-萘基)-L-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯的制备参照实施例1；
(2)制备17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十六酸叔丁酯
称取296mg(1.72mmol)癸酸、328mg(1.72mmol)EDC、232mg(1.72mmol)HOBt于茄瓶中，加入搅拌子加入10mL乙腈，冰浴下活化20min；将550mg(1.71mmol)1-氨基-3,6,9,12-四氧杂十五烷十五酸叔丁酯于另一茄瓶加入10mL乙腈溶解，并加入NMM 1mL调PH至8-9。将两反应液混合，反应过夜，溶液澄清，TLC监测反应(甲醇/二氯甲烷1：10，Rf＝0.5)，印三酮显色原料点消失，碘熏看到产物点，终止反应。用旋转蒸发仪去除乙腈，得到浅黄色粘稠样物，加入乙酸乙酯，超声得到白色混浊液，加入蒸馏水，溶解澄清分层。将其转移至分液漏斗，将下层液体弃去，保留上层乙酸乙酯层，用饱和NaHCO3、饱和NaCl、饱和KHSO4、饱和NaCl、饱和NaHCO3、饱和NaCl各洗3遍，化合物有损失。加入无水Na2SO4干燥2小时,利用水泵减压过滤，除去无水Na2SO4，滤液用旋转蒸发仪蒸干，得到油状物即为产物，称重677mg，产率82.85％。
(3)制备17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十六酸
向盛有677mg(1.43mmol)17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂六酸叔丁酯的茄瓶中，加入搅拌子，冰浴搅拌下缓慢滴加7mL氯化氢-乙酸乙酯溶液(4M),并置干燥管，冰浴搅拌下反应6小时后终止反应。TLC监测(甲醇/二氯甲烷1：10，Rf＝0.5)，碘熏原料点消失终止反应。用水泵将反应液减压抽干,残留物加入20mL乙酸乙酯溶解，再减压抽干，重复磨洗3遍。得到油状物，称重560mg，产率94.28％。
ESI-MS(m/e):420.7[M+H]+,418.3[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝12.10(s,1H),7.86(t,J＝5.6Hz,1H),4.05(q,J＝7.1Hz,1H),3.60(dt,J＝8.1,6.3Hz,2H),3.49(s,4H),3.44–3.31(m,3H),3.17(q,J＝5.8Hz,2H),2.44(t,J＝6.3Hz,1H),2.04(t,J＝7.4Hz,2H),1.91(s,1H),1.46(p,J＝7.0Hz,4H),1.27(s,1H),1.23(s,14H),1.17(t,J＝7.1Hz,1H),0.92–0.78(m,3H).
(4)制备(S)-3-(萘-1-基)-2-(17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十六酰)氨基丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸苄酯
将560mg(1.34mmol)17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂十六酸、255mg(1.34mmol)EDC、180mg(1.34mmol)HOBt于茄瓶中，加入搅拌子加入10mL乙腈，冰浴下活化20min；将740mg(1.34mmol)HCl·NH2-3-(1-萘基)-L-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯于另一茄瓶加入10mL乙腈溶解，并加入NMM1mL调PH至8-9。将两反应液混合，反应过夜，溶液澄清，TLC监测反应(甲醇/二氯甲烷1：10，Rf＝0.5)，印三酮显色原料点消失，终止反应。用旋转蒸发仪去除乙腈，得到浅黄色粘稠样物，加入乙酸乙酯，超声得到白色混浊液，加入蒸馏水，溶解澄清分层。将其转移至分液漏斗，将下层液体弃去，保留上层乙酸乙酯层，用饱和NaHCO3、饱和NaCl、饱和KHSO4、饱和NaCl、饱和NaHCO3、饱和NaCl各洗3遍，化合物有损失。加入无水Na2SO4干燥2小时,利用水泵减压过滤，除去无水Na2SO4，滤液用旋转蒸发仪蒸干，用甲醇和二氯甲烷进行硅胶柱层析分离(甲醇：二氯甲烷1：10)，得到目标产物，油状物，称重757mg，产率61.54％。
ESI-MS(m/e):919.5[M+H]+，941.4[M+Na]+，953.7[M+Cl]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝8.24–8.05(m,3H),8.00–7.71(m,3H),7.53(pd,J＝7.0,1.9Hz,2H),7.37(qd,J＝5.2,4.4,2.1Hz,7H),5.21–5.02(m,2H),4.46(s,1H),4.20(ddd,J＝12.2,9.1,6.9Hz,1H),4.04(dq,J＝8.6,7.1Hz,2H),3.69–3.27(m,16H),3.17(qd,J＝6.5,6.0,1.9Hz,2H),2.26(t,J＝6.4Hz,2H),2.17–1.96(m,2H),1.99(s,2H),1.44(t,J＝7.3Hz,4H),1.28–1.10(m,16H),0.87(ddd,J＝13.1,7.5,5.4Hz,15H).
(5)制备(S)-3-(萘-1-基)-2-(17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十六酰)丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸
将757mg(0.82mmol)(S)-3-(萘-1-基)-2-(17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂六氨基甲酸)丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸苄酯加入20mL甲醇溶解，加入钯碳80mg，使用三通管连接反应瓶和氢气袋，先用真空水泵抽走反应液中的空气，然后通入氢气,如此反复3次,确保茄瓶内排除空气布满氢气，室温搅拌6小时，TLC监测反应(甲醇/二氯甲烷1：10，Rf＝0.5)，原料点消失，终止反应，将钯碳过滤，滤液用旋转蒸发仪蒸干,称重634mg，产率92.96％。
ESI-MS(m/e):851.7[M+Na]+，828.0[M-H]-；[α]25 D＝-11.67(c＝0.1,CH3OH)；IR(cm-1)：3283.37，3067.15，2955.59，2924.62，2869.30，1732.03，1640.46，1538.27，1465.38，1386.96，1369.58，1349.61，1250.44，1210.59，1110.13，1031.54，945.93，882.96，857.29，791.88，777.89，722.38，666.59；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝8.21(m,2H),7.83(m,3H),7.54(q,J＝6.7Hz,2H),7.39(td,J＝6.7,6.0,3.5Hz,1H),4.08(m,2H),3.62(m,3H),3.49(m,9H),3.38(dp,J＝8.7,3.0Hz,6H),3.17(s,4H),2.25(m,1H),2.05(q,J＝7.4,6.6Hz,2H),1.65(m,1H),1.46(s,2H),1.21(m,11H),0.88(m,15H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝173.24,172.73,172.40,171.55,170.44,134.15,133.81,132.16,128.97,127.74,127.40,126.45,125.95,125.73,124.27,70.24,69.61,67.08,66.47,60.30,57.58,53.48,51.59,49.06,38.90,36.39,35.77,35.11,31.73,30.40,29.35,29.24,29.12,29.08,25.72,24.58,23.53,22.54,22.18,19.53,18.43,14.52,14.40.
所得产物总收率为28.19％，记为化合物4。
实施例5((S)-3-(萘-1-基)-2-(29-氧代-4,7,10,13,16,19,22,25-辛氧基-28-氮杂三十八烷酰胺基)丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸的制备
(1)HCl·NH2-3-(1-萘基)-L-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯的制备参照实施例1；
(2)制备((S)-2-(28-叔丁氧羰基-28-氮杂-4,7,10,13,16,19,22,25-辛氧基-二十八烷酰)氨基)-3-(萘-1-基)丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯
称取215mg(0.39mmol)N-叔丁氧羰基-七聚乙二醇-羧酸、75mg(0.39mmol)EDC、53mg(0.39mmol)HOBt于茄瓶中，加入搅拌子加入10mL乙腈，冰浴下活化20min；将217mg(0.39mmol)HCl·NH2-3-(1-萘基)-L-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯于另一茄瓶加入10mL乙腈溶解，并加入NMM 1mL调PH至8-9。将两反应液混合，反应过夜，溶液澄清，TLC监测反应(乙酸乙酯/石油醚1：1或甲醇/二氯甲烷1：15，Rf＝0.3)，茚三酮显色原料点消失，终止反应。用旋转蒸发仪去除乙腈，得到浅黄色粘稠样物，加入乙酸乙酯，超声得到白色混浊液，加入蒸馏水，溶解澄清分层。将其转移至分液漏斗，将下层液体弃去，保留上层乙酸乙酯层。加入无水Na2SO4干燥2小时，利用水泵减压过滤，除去无水Na2SO4，滤液用旋转蒸发仪蒸干，加入硅胶拌样，用甲醇和二氯甲烷进行硅胶柱层析分离，甲醇：二氯甲烷1：15得到目标产物，为油状物，称重300mg，产率73.53％。
ESI-MS(m/e):1063.8[M+Na]+；[α]25 D＝-20.99(c＝0.1,CH3OH)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝8.16(s,2H),8.23–8.01(m,2H),7.90(dd,J＝7.1,2.2Hz,1H),7.83–7.71(m,1H),7.52(ddt,J＝10.4,6.9,3.6Hz,2H),7.45–7.27(m,7H),6.73(s,1H),5.21–5.02(m,2H),4.70(td,J＝8.8,4.4Hz,1H),4.46(q,J＝7.7Hz,1H),4.22(dd,J＝7.9,6.2Hz,1H),3.59–3.31(m,H),3.24–3.10(m,2H),3.06(q,J＝6.0Hz,2H),2.26(t,J＝6.7Hz,2H),2.09(h,J＝6.8Hz,1H),1.60(dt,J＝13.4,6.9Hz,1H),1.44(t,J＝7.1Hz,2H),1.37(s,9H),0.96–0.79(m,15H).
(3)制备((S)-2-(28-氨基-4,7,10,13,16,19,22,25-辛氧基-二十八烷酰)氨基)-3-(萘-1-基)丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯
向盛有300mg(0.29mmol)((S)-2-(28-叔丁氧羰基-28-氮杂-4,7,10,13,16,19,22,25-辛氧基-二十八烷酰)氨基)-3-(萘-1-基)丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯的茄瓶中，加入搅拌子，冰浴搅拌下缓慢滴加5mL氯化氢-乙酸乙酯溶液(4M),并置干燥管，冰浴搅拌下反应4小时后终止反应。TLC监测(甲醇/二氯甲烷1：15，Rf＝0.3)，原料点消失终止反应。用水泵将反应液减压抽干，残留物加入10mL乙酸乙酯溶解，再减压抽干，重复磨洗3遍。得到油状物，称重270mg，产率96.08％。
ESI-MS(m/e):941.8[M+H]+，975.9[M+Cl]-；[α]25 D＝-20.99(c＝0.1,CH3OH)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝8.32(s,1H),8.15(td,J＝12.1,11.2,7.9Hz,3H),8.01–7.70(m,2H),7.66–7.45(m,2H),7.45–7.27(m,7H),5.21–5.01(m,2H),4.70(td,J＝8.9,4.5Hz,1H),4.57–4.37(m,1H),4.29–4.11(m,1H),4.03(q,J＝7.1Hz,3H),3.67–3.46(m,9H),3.55–3.30(m,8H),3.16(dd,J＝14.3,9.4Hz,1H),2.96(q,J＝5.5Hz,1H),2.26(t,J＝6.6Hz,2H),1.95(d,J＝23.6Hz,12H),1.66–1.53(m,1H),1.52–1.32(m,2H),1.18(t,J＝7.1Hz,5H),0.99–0.78(m,12H).
(4)制备((S)-3-(萘-1-基)-2-(29-氧代-4,7,10,13,16,19,22,25-辛氧基-28-氮杂三十八烷酰胺基)丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸苄酯
将48mg(0.28mmol)癸酸、53mg(0.28mmol)EDC、37mg(0.28mmol)HOBt于茄瓶中，加入搅拌子加入10mL乙腈，冰浴下活化20min；将270mg(0.28mmol)((S)-2-(28-氨基-4,7,10,13,16,19,22,25-辛氧基-二十八烷酰)氨基)-3-(萘-1-基)丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯于另一茄瓶加入10mL乙腈溶解，并加入NMM 1mL调PH至8。将两反应液混合，反应过夜，溶液澄清，TLC监测反应(甲醇/二氯甲烷1：15，Rf＝0.3)，茚三酮显色原料点消失，终止反应。用旋转蒸发仪去除乙腈，得到浅黄色粘稠样物，加入乙酸乙酯，超声得到白色混浊液，加入蒸馏水，溶解澄清分层。将其转移至分液漏斗，将下层液体弃去，保留上层乙酸乙酯层。加入无水Na2SO4干燥2小时,利用水泵减压过滤，除去无水Na2SO4，滤液用旋转蒸发仪蒸干，加入硅胶拌样，用甲醇和二氯甲烷进行硅胶柱层析分离(甲醇：二氯甲烷＝1：15)，得到目标产物，油状物，称重257mg，产率84.96％。
ESI-MS(m/e):1130.2[M+Cl]-，1117.9[M+Na]+；[α]25 D＝-20.11(c＝0.1,CH3OH)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝8.16(td,J＝8.2,3.2Hz,3H),8.04(dd,J＝17.0,8.1Hz,1H),7.90(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.78(q,J＝5.1Hz,2H),7.53(tt,J＝6.8,5.2Hz,2H),7.44–7.27(m,7H),5.21–5.02(m,2H),4.70(td,J＝8.8,4.4Hz,1H),4.46(q,J＝7.7Hz,1H),4.23(dd,J＝8.0,6.2Hz,1H),3.62–3.41(m,18H),3.49–3.32(m,5H),3.32(s,7H),3.18(q,J＝6.0Hz,3H),2.33–2.19(m,1H),2.19–1.87(m,4H),1.76(d,J＝22.5Hz,2H),1.60(dt,J＝13.2,6.6Hz,1H),1.46(d,J＝7.0Hz,4H),1.37–1.19(m,2H),1.23(s,8H),0.87(dt,J＝13.2,6.7Hz,15H).
(5)制备((S)-3-(萘-1-基)-2-(29-氧代-4,7,10,13,16,19,22,25-八氧基-28-氮杂三十八烷酰胺基)丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸
将257mg(0.23mmol)((S)-3-(萘-1-基)-2-(29-氧代-4,7,10,13,16,19,22,25-八氧基-28-氮杂二十八烷酰胺基)丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸苄酯加入10mL甲醇溶解，加入钯碳30mg，使用三通管连接反应瓶和氢气袋,先用真空水泵抽走反应液中的空气，然后通入氢气,如此反复3次,确保茄瓶内排除空气布满氢气，室温搅拌6小时，TLC监测反应(甲醇/二氯甲烷1：15，Rf＝0.3)，原料点消失，终止反应，将钯碳过滤，滤液用旋转蒸发仪蒸干，称重220mg，产率93.34％。
ESI-MS(m/e):1004.1[M-H]-；1027.9[M+Na]+；[α]25 D＝-11.67(c＝0.1,CH3OH)；IR(cm-1)：3276.82，3067.92，2954.51，2924.18，2868.62，1722.74，1639.04，1538.67，1464.66，1454.80，1369.48，1349.05，1295.82，1249.54，1212.56，1101.74，947.49，882.27，855.68，779.56，722.41，683.77；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝12.54(s,1H),8.18(td,J＝7.8,5.2Hz,3H),7.96–7.70(m,4H),7.63–7.45(m,2H),7.39(q,J＝3.5Hz,2H),4.70(td,J＝8.8,4.1Hz,1H),4.44(q,J＝7.7Hz,1H),4.15(dd,J＝8.4,5.7Hz,1H),3.56(s,3H),3.53(d,J＝8.9Hz,1H),3.50(s,7H),3.53–3.30(m,16H),3.25–3.06(m,1H),3.17(s,11H),2.25(td,J＝6.7,1.7Hz,2H),2.06(dt,J＝14.5,6.9Hz,2H),1.91(s,1H),1.84–1.61(m,1H),1.67–1.47(m,1H),1.48(d,J＝7.9Hz,3H),1.23(s,8H),1.12(d,J＝8.8Hz,1H),0.97–0.78(m,15H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝173.23,172.67,172.46,171.46,170.41,134.16,133.80,132.16,128.96,127.74,127.39,126.44,125.93,125.72,124.28,70.24,70.19,70.07,70.03,69.84,69.63,67.09,57.54,53.47,51.56,49.06,41.25,38.90,36.40,35.77,35.00,31.74,30.39,29.36,29.26,29.13,29.09,25.72,24.58,23.54,22.55,22.20,18.43,18.40,14.40.
所得产物总收率为35.35％，记为化合物5。
性能测试1
(一)化合物1的自组装特性
称取5μmol化合物1，加入10mL80％的乙醇，300W下超声30min，得到5×10-4M溶液，其透射电镜图如图1所示。
取1mL5×10-4M溶液加入9mL 50％乙醇，300W下超声30min，得到5×10-5M溶液，利用纳米粒度仪测量5×10-5M溶液的粒径大小和Zeta电位，列于表1中。取7μL滴在铜网上，37℃烘箱中干燥，其扫描电镜图如图2所示，透射电镜图如图3所示。由图1～3可以看出，化合物1在乙醇溶液中的粒径相对稳定，其粒径在560nm左右。
用激光笔(λ＝650nm)照射装有溶液的玻璃瓶，用水作对照组，观察各组中产生的丁达尔效应，结果如图4所示；图4中(a)为照射前的溶液，图4中(b)为照射后的溶液，(a)、(b)中从左到右依次是水，5×10-5M溶液，5×10-4M溶液。由图4可以看出，5×10-5M溶液和5×10-4M溶液有明显的丁达尔效应。
(二)化合物2的自组装特性
按照上述方法配制浓度为5×10-4M的化合物2的乙醇溶液和浓度为5×10-5M的化合物2的乙醇溶液。
5×10-4M溶液的透射电镜图如图5所示，5×10-5M溶液的扫描电镜图如图6所示，透射电镜图如图7所示。利用纳米粒度仪测量5×10-5M溶液的粒径大小和Zeta电位，列于表1中。由图5～7可以看出，化合物2在乙醇溶液中的粒径相对稳定，其粒径在780nm左右。
用激光笔(λ＝650nm)照射装有溶液的玻璃瓶，用水作对照组，观察各组中产生的丁达尔效应，结果如图8所示；图8中(a)为照射前的溶液，图8中(b)为照射后的溶液，(a)、(b)中从左到右依次是水，5×10-5M溶液，5×10-4M溶液。由图8可以看出，5×10-5M溶液和5×10-4M溶液有明显的丁达尔效应。
(三)化合物3的自组装特性
按照上述方法配制浓度为5×10-4M的化合物3的水溶液、浓度为5×10-5M的化合物3的水溶液和浓度为5×10-6M的化合物3的水溶液。
5×10-4M溶液的透射电镜图如图9所示，5×10-5M溶液的扫描电镜图如图10所示，透射电镜图如图11所示。利用纳米粒度仪测量5×10-5M溶液的粒径大小和Zeta电位，列于表1中。由图9～11可以看出，化合物3在水中的粒径相对稳定，主要以球形纳米颗粒为主，粒径约为50nm。
用激光笔(λ＝650nm)照射装有溶液的玻璃瓶，用水作对照组，观察各组中产生的丁达尔效应，结果如图12所示；图12中(a)为照射前的溶液，图12中(b)为照射后的溶液，(a)、(b)中从左到右依次是水、5×10-6M溶液、5×10-5M溶液和5×10-4M溶液。由图12可以看出，5×10-6M溶液、5×10-5M溶液和5×10-4M溶液有明显的丁达尔效应。
(四)化合物4的自组装特性
按照上述方法配制浓度为5×10-3M的化合物4的乙醇溶液、浓度为5×10-4M的化合物4的水溶液、浓度为5×10-5M的化合物4的水溶液和浓度为5×10-6M的化合物4的水溶液。利用纳米粒度仪测量5×10-5M溶液的粒径大小和Zeta电位，列于表1中。
5×10-5M溶液的透射电镜图如图13所示，扫描电镜图如图14所示。由图13和14可以看出，化合物4在水中的粒径相对稳定，其粒径在260nm左右。
用激光笔(λ＝650nm)照射装有溶液的玻璃瓶，用水作对照组，观察各组中产生的丁达尔效应，结果如图15所示；图15中(a)为照射前的溶液，图15中(b)为照射后的溶液，(a)、(b)中从左到右依次是水、5×10-6M溶液、5×10-5M溶液和5×10-4M溶液。由图15可以看出，5×10-6M溶液、5×10-5M溶液和5×10-4M溶液有明显的丁达尔效应。
(五)化合物5的自组装特性
按照上述方法配制浓度为5×10-3M的化合物5的乙醇溶液、浓度为5×10-4M的化合物5的水溶液、浓度为5×10-5M的化合物5的水溶液和浓度为5×10-6M的化合物5的水溶液。利用纳米粒度仪测量5×10-5M溶液的粒径大小和Zeta电位，列于表1中。
5×10-5M溶液的透射电镜图如图16所示，扫描电镜图如图17所示。由图16和17可以看出，化合物5在水中的粒径相对稳定，其粒径在220nm左右。
用激光笔(λ＝650nm)照射装有溶液的玻璃瓶，用水作对照组，观察各组中产生的丁达尔效应，结果如图18所示；图15中(a)为照射前的溶液，图18中(b)为照射后的溶液，(a)、(b)中从右到左依次是水、5×10-6M溶液、5×10-5M溶液和5×10-4M溶液。由图15可以看出，5×10-6M溶液、5×10-5M溶液和5×10-4M溶液有明显的丁达尔效应。
表1化合物1～5的粒径、Zeta电位和聚合物分散性指数(PDI)
性能测试2
(一)MTT法评价评价化合物对肿瘤细胞的细胞毒性
1)半悬浮细胞株(S180)
S180细胞是半悬浮细胞，长时间培养可看到细胞贴壁生长，但用吸管吹打可是细胞悬浮，不需要加胰酶消化，细胞愈合度在80％以上可进行传代。用吸管轻轻吹打，并将细胞混悬液转移至离心管中，设置离心机1000转/分钟，离心5分钟去除后弃上清，加入新的完全培养基转移至T25细胞培养瓶中,在37℃、5％CO2的培养箱中培养，观察细胞生长情况。
取对数期生长的S180细胞，细胞计数后按照每孔100μl含有5000个细胞种板，放置于37℃，含有5％CO2环境的细胞培养箱中进行培养，培养时间2h后加入药物，每种受试药物设6孔并设置对照孔，对照孔中不给药，只加入含有5‰DMSO完全培养基，放置于37℃，含有5％CO2环境的细胞培养箱培养48小时。48小时后每孔板中加入25μL配置好的MTT溶液(浓度为5mg/mL)，再放置于细胞培养箱中进行培养，培养时间为4小时，终止培养。取出96孔板，将其放入离心机中进行离心，设置离心机转速为1000rpm，10min。离心后小心取出96孔板，将孔内的培养液吸除干净，再用枪头向每孔中加入150μL的DMSO，将96孔板放于摇床上进行震荡摇匀，使结晶物甲臜充分溶解于DMSO中。最后，在酶联免疫吸附仪上设置波段为490nm、570nm，测定各孔的吸光度值，与对照组相比计算细胞的存活率。利用GraphPad Prism5通过对数浓度与细胞存活百分比的线性回归曲线拟合来计算IC50。实验共重复三次，然后取平均值(结果见表1)。
2)贴壁细胞株
HCT116细胞、LLC细胞、MCF-7细胞、HepG2细胞、A549细胞、A549/TAX细胞都属于贴壁细胞，取对数期生长的细胞倒出培养瓶中的液体，加入2mL的PBS缓冲液冲洗两次，以便将培养瓶内残留的血清清洗干净，加入1mL胰酶，放入37℃、5％CO2的培养箱中消化2分钟，观察细胞变为球形流动状，则加入新的完全培养基2mL终止消化，用吸管轻轻吹起，将细胞混悬液转移至离心管中，设置离心机1000转/分钟，离心5分钟去除后弃上清，然后再向管中加入新鲜的完全培养基，用灭菌过的枪头吹打均匀。然后进行细胞计数。
按照每孔100μl含有5000个细胞种板，放置于37℃，含有5％CO2环境的细胞培养箱中进行培养，培养时间6h后加入药物，每种受试药物设6孔并设置对照孔，对照孔中不给药，只加入含有5‰DMSO完全培养基，放置于37℃，含有5％CO2环境的细胞培养箱培养48小时。48小时后每孔板中加入25μL配置好的MTT溶液(浓度为5mg/mL)，再放置于细胞培养箱中进行培养，培养时间约为4小时，终止培养。取出96孔板，将孔内的溶液吸除干净，再用枪头向每孔中加入150μL的DMSO，将96孔板放于摇床上进行震荡摇匀，使结晶物甲臜充分溶解于DMSO中。最后，在酶联免疫吸附仪上设置波段为490nm、570nm，测定各孔的吸光度值，与对照组相比计算细胞的存活率。利用GraphPad Prism5通过对数浓度与细胞存活百分比的线性回归曲线拟合来计算IC50。实验共重复三次，然后取平均值。
不同细胞中化合物1～5的IC50值见表2。
(二)MTT法评价评价化合物对正常肝脏细胞L02的细胞毒性
方法同上贴壁细胞处理方法，结果见表2。
表2不同细胞中化合物1～5的IC50值
(三)MTT法评价胶束对肿瘤细胞的细胞毒性
分别制备化合物1与紫杉醇质量比为10:1、20:1和30:1的胶束，记为胶束1；
分别制备化合物2与紫杉醇质量比为10:1、20:1和30:1的胶束，记为胶束2；
分别制备化合物3与紫杉醇质量比为10:1、20:1和30:1的胶束，记为胶束3；
分别制备化合物4与紫杉醇质量比为10:1、20:1和30:1的胶束，记为胶束4；
分别制备化合物5与紫杉醇质量比为10:1、20:1和30:1的胶束，记为胶束5。
测试各胶束对肿瘤细胞的细胞毒性，测试方法与上文相同。所得结果如表3所示。
表3各胶束对肿瘤细胞的细胞毒性
由表2和表3可以看出，本发明提供的氨基酸衍生物具有逆转抗肿瘤药物耐药作用，使用其制备的抗肿瘤胶束具有良好的抗肿瘤效果以及逆转抗肿瘤药物耐药作用。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种氨基酸衍生物，包括((S)-3-(萘-1-基)-2-(17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十六酰)丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸或((S)-3-(萘-1-基)-2-(29-氧代-4,7,10,13,16,19,22,25-辛氧基-28-氮杂三十八烷酰胺基)丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸。
2.权利要求1所述的氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述(S)-3-(萘-1-基)-2-(17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十六酰)丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸的制备方法包括以下步骤：
(i)HCl·NH2-3-(1-萘基)-L-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯与17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十六酸进行缩合反应，得到(S)-3-(萘-1-基)-2-(17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十六酰)丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸苄酯；
(ii)所述(S)-3-(萘-1-基)-2-(17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十六酰)丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸苄酯在Pd/C催化下进行氢解反应，得到(S)-3-(萘-1-基)-2-(17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十六酰)丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸；
所述((S)-3-(萘-1-基)-2-(29-氧代-4,7,10,13,16,19,22,25-辛氧基-28-氮杂三十八烷酰胺基)丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸的制备方法包括以下步骤：
①HCl·NH2-3-(1-萘基)-L-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯与N-叔丁氧羰基-七聚乙二醇-羧酸进行缩合反应，得到((S)-2-(28-叔丁氧羰基-28-氮杂-4,7,10,13,16,19,22,25-辛氧基-二十八烷酰)氨基)-3-(萘-1-基)丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯；
②所述((S)-2-(28-叔丁氧羰基-28-氮杂-4,7,10,13,16,19,22,25-辛氧基-二十八烷酰)氨基)-3-(萘-1-基)丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯进行脱保护基反应，得到((S)-2-(28-氨基-4,7,10,13,16,19,22,25-辛氧基-二十八烷酰)氨基)-3-(萘-1-基)丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯；
③癸酸与((S)-2-(28-氨基-4,7,10,13,16,19,22,25-辛氧基-二十八烷酰)氨基)-3-(萘-1-基)丙酰基-亮氨酸-缬氨酸苄酯进行缩合反应，得到((S)-3-(萘-1-基)-2-(29-氧代-4,7,10,13,16,19,22,25-辛氧基-28-氮杂三十八烷酰胺基)丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸苄酯；
④((S)-3-(萘-1-基)-2-(29-氧代-4,7,10,13,16,19,22,25-辛氧基-28-氮杂三十八烷酰胺基)丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸苄酯在Pd/C催化下进行氢解反应，得到((S)-3-(萘-1-基)-2-(29-氧代-4,7,10,13,16,19,22,25-辛氧基-28-氮杂三十八烷酰胺基)丙酰基)-亮氨酰-缬氨酸。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述HCl·NH2-3-(1-萘基)-L-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯的制备方法包括以下步骤：
L-Val-OBzl与Boc-Leu进行缩合反应，得到L-Boc-Leu-Val-OBzl；
所述L-Boc-Leu-Val-OBzl进行脱保护基反应，得到HCl·Leu-Val-OBzl；
所述HCl·Leu-Val-OBzl与Boc-3-(1-萘基)-L-丙氨酸进行缩合反应，得到Boc-3-(1-萘基)-L-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯；
所述Boc-3-(1-萘基)-L-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯进行脱保护基反应，得到HCl·NH2-3-(1-萘基)-L-丙酰基-亮氨酰-缬氨酸苄酯。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十六酸的制备方法，包括以下步骤：
癸酸与1-氨基-3,6,9,12-四氧杂十五烷十五酸叔丁酯进行缩合反应，得到17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十六酸叔丁酯；
所述17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十六酸叔丁酯进行脱保护剂反应，得到17-氧代-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十六酸。
5.权利要求1所述氨基酸衍生物或权利要求2～4任意一项制备方法制备得到的氨基酸衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
6.一种抗肿瘤药物，包括抗肿瘤活性组分和权利要求1所述氨基酸衍生物或权利要求2～4任意一项制备方法制备得到的氨基酸衍生物。
7.一种抗肿瘤胶束，包括紫杉醇和权利要求1所述氨基酸衍生物或权利要求2～4任意一项制备方法制备得到的氨基酸衍生物。
8.根据权利要求7所述的抗肿瘤胶束，其特征在于，所述紫杉醇和氨基酸衍生物的质量比为1：10～30。
9.权利要求7或8所述的抗肿瘤胶束的制备方法，包括以下步骤：
(1)将氨基酸衍生物、紫杉醇与有机溶剂混合，得到混合液，将所述混合液制成薄膜；
(2)将所述薄膜与极性有机溶剂混合，进行第一超声，得到第一超声溶解液；
(3)将所述第一超声溶解液与水混合，进行第二超声，得到第二超声溶解液；
(4)将所述第二超声溶解液进行冻干，得到抗肿瘤胶束。
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