CN112812114B - 异噁唑衍生物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学领域，一般涉及异噁唑衍生物，以及其立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物(如水合物)、酯、代谢物、N‑氧化物以及其化学保护的形式和前药，或其药学可接受的盐。本发明还涉及所述化合物的制备方法、包含所述化合物的药物组合物以及它们用于治疗由类法尼醇X受体(FXR)介导的疾病或病症的用途。

Description

异噁唑衍生物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，一般涉及异噁唑衍生物，以及其立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物(如水合物)、酯、代谢物、N-氧化物以及其化学保护的形式和前药，或其药学可接受的盐。本发明还涉及所述化合物的制备方法、包含所述化合物的药物组合物以及它们用于治疗由类法尼醇X受体(FXR)介导的疾病或病症的用途。
背景技术
类法尼醇X受体(FXR，NR1H-4)在肝、包括食道、胃、十二指肠、小肠、结肠在内的整个胃肠道、肾和肾上腺中表达(Kuipers，F.等，The Farnesoid X Receptor(FXR)asModulator of Bile Acid Metabolism.Rev.Endocrine Metab.Disorders，2004，5：319-326)。FXR是已知作为核受体的配体活化的转录因子的一员。胆汁酸如鹅脱氧胆酸(CDCA)或者其牛磺酸或甘氨酸酰胺偶联物是FXR的内源性配体。胆汁酸与FXR结合后激活FXR，通过与视黄醇类X受体(RXR)的异二聚体复合物来控制多种基因的表达，包括在肝脏和循环中参与胆汁酸、胆固醇、三酸甘油酯、脂蛋白动态平衡的基因表达(Kalaany，N.Y.；Mangelsdorf，D.J.LXRS and FXR：the yin and yang of cholesterol and fatmetabolism.Annu.Rev.Physiol.，2006，68，159-191；Calkin，A.C.；Tontonoz，P.Transcriptional integration of metabolism by the nuclear sterol-activatedreceptors LXR and FXR.Nat.Rev.Mol.Cell Biol.，2012，13，213-224)。FXR似乎还通过上调成纤维细胞生长因子15(啮齿动物)或纤维细胞生长因子19(猴、人)参与旁分泌和内分泌信号传导(T.Inagaki et al.Fibroblast growth factor 15 functions as anenterohepatic signal to regulate bile acid homeostasis.Cell Metab.，2005，2(4)，217-225)。
胆汁酸是两亲性分子，它们形成胶束并将膳食中的脂质乳化。如果胆汁酸浓度过高也会产生细胞毒性，因此生理上有严格控制胆汁酸浓度的机制。FXR在控制胆汁酸体内稳定状态中起着关键作用(Makishima，M.，Nuclear Receptors as Targets for DrugDevelopment：Regulation of Cholesterol and Bile Acid Metabolism by NuclearReceptors.J.Pharmacol.Sci.，2005，97：177-183)。
此外，FXR还被证明调节超出代谢的复杂生物流程，如肝再生或肠屏障的完整性。FXR还对肠和肝脏的免疫系统有控制，有一定的抗炎作用(Modica，S.；Gadaleta，R.M.；Moschetta，A.；Deciphering the nuclear bile acid receptor FXRparadigm.Nucl.Recept.Signal.，2010，8，e005)。
奥贝胆酸(Obeticholic Acid，6-Et CDCA)是一种比内源性配体CDCA活性更高的FXR受体激动剂，在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的IIa期临床研究中显示出对胰岛素敏感性有显著改善以及其他代谢方面的有益作用(Mudaliar，S.；Henry，R.R.；Sanyal，A.J.etal.，Efficacy and safety ofthe farnesoid X receptor agonist obeticholic acidin patients with type 2 diabetes and nonalcoholic fatty liverdisease.Gastroenterology，2013，145，574-582)。奥贝胆酸的IIb期研究显示72周的治疗对非酒精性肝炎(NASH)的组织病理学的改进也有益。III期临床研究显示，奥贝胆酸可以改善肝纤维化、脂肪性肝炎的组织学特征以及肝脏的生化指标(Philip O’Gorman，SaraNaimimohasses，et al.Significant regression in fibrosis in paired liverbiopsies following a 12-week aerobic exercise intervention in individualswith non-alcoholic fatty liver disease.Journal of Hepatology.2019，70：e67.EASL2019.Abs PS-105)。在治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)方面，奥贝胆酸于2016年5月获美国FDA批准上市，于2016年12月获欧盟批准上市。
WO2012087519和WO2016097933分别公开了式(A)和式(B)的FXR激动剂或部分激动剂用于治疗由FXR介导的病症的方法：
然而，本领域仍然需要用于治疗由FXR介导的疾病或病症的、具有良好的药效动力字或药代动力学性质的FXR激动剂化合物。
发明内容
本发明概括地涉及通式(I)的化合物或者其立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物(如水合物)、药学可接受的盐、酯、代谢物、N-氧化物、其化学保护的形式或前药，
其中：
环A选自C6-10芳环以及包含独立地选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子的5至10元杂芳环；
R1在每次出现时各自独立地选自卤素、氰基、羟基、-NH2、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基-O-、卤代C1-6烷基-O-、C3-8环烷基、C1-6烷基-NH-和(C1-6烷基)2N-；
R2选自氢、羧基、卤素、氰基、羟基、-NH2、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基-O-、卤代C1-6烷基-O-、C3-8环烷基、C1-6烷基-NH-和(C1-6烷基)2N-；并且
m为0、1、2或3。
本发明的另一方面是药物组合物，其包含所述通式(I)的化合物以及一种或多种药学可接受的载体。所述药物组合物还可包含适于预防或治疗由FXR介导的疾病或病症的一种或多种其他治疗剂。
本发明还包括预防或治疗由FXR介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的所述通式(I)的化合物或所述药物组合物。
本发明还包括所述通式(I)的化合物或所述药物组合物，其用于预防或治疗由FXR介导的疾病或病症。
本发明还包括所述通式(I)的化合物或所述药物组合物在制备用于预防或治疗由FXR介导的疾病或病症的药物中的用途。
本发明还包括制备所述通式(I)的化合物的方法。
本发明的通式(I)的化合物具有优良的体内或体外药效动力学或药代动力学性质，显示出良好的FXR激活活性和激活作用以及优良的血浆药物暴露量和生物利用度，因而具有良好的药物活性和体内代谢优势。此外，本发明的化合物还显示出较好的药物安全性。
具体实施方式
现详细描述本发明的某些实施方案，其实例在随附结构和分子式中说明。虽然结合列举的实施方案来描述本发明，但是应理解本发明并不限于那些实施方案。相反，本发明意在涵盖可包括在本发明的由权利要求书限定的范围内的所有替代方案、修改和等同。本领域技术人员会认识到，与本文中所述的那些相似或等同的许多方法和材料可用于实施本发明。本发明绝不限于所述的方法和材料。在所引的文献、专利及相似的材料中的一者或多者与本申请(包括但不限于定义的术语、术语用法、所述的技术等)不同或矛盾的情况下，以本申请为准。
定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。
术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其他变体形式是包含性的或开放式的，且不排除其他未列举的元素或方法步骤。
术语“烷基”用于本文中是指具有1-12个碳原子(C1-12)的饱和直链或支链烃基，其中所述烷基可任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)适合的取代基取代。在一些实施方案中，烷基具有1-8个碳原子(C1-8)，特别是1-6个碳原子(C1-6)。在另一些实施方案中，烷基具有1-4个碳原子(C1-4)，特别是1-3个碳原子(C1-3)或者1-2个碳原子(C1-2)。烷基的实例包括但不限于：甲基(Me)、乙基(Et)、1.丙基(n-Pr)、2-丙基(i-Pr或异丙基)、1-丁基(n-Bu或正丁基)、2-甲基-1-丙基(i-Bu或异丁基)、2-丁基(s-Bu或仲丁基)、2-甲基-2-丙基(t-Bu或叔丁基)、1-戊基(正戊基)、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-2-丁基、3，3-二甲基-2-丁基、1-庚基、1-辛基等。
如本文中所用的，术语“环烷基”是指具有3-12个碳原子(C3-12)、特别是3-10个碳原子(C3-10)或3-8个碳原子(C3-8)的单环形式的饱和碳环。在一些实施方案中，环烷基具有3-6个碳原子(C3-6)，例如3、4、5或6个碳原子。环烷基的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基等。环烷基可任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)适合的取代基取代。
本文所用的术语“芳环”意指C6-14芳香性单环或多环(特别是双环)基团(C6-14芳环)，适合地包括C6-12芳环基团，更适合地包括C6-10单环或双环芳环基团，优选意指C6芳环基团(即，苯环)。芳环基团包含至少一个芳香性环(如一个环或两个环)，但也可以包含非芳香性的额外的环。含有一个芳香性环的典型芳环基团的实例是苯环。含有两个芳香性环的典型芳环基团的实例是萘环。所述芳环任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)适合的取代基取代。
本文所使用的术语“杂芳环”指单环或多环(例如双环或三环)芳香性环系统，其具有5至14个环原子，例如5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别地具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个碳原子和独立地选自N、O和S的1、2、3、4或5个相同或不同的杂原子。杂芳环可以是苯并稠合的。杂芳环的实例包括但不限于：吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、噻唑环、噻吩环、噁唑环、呋喃环、吡咯环、吡唑环、三唑环、四唑环、异噁唑环、异噻唑环、咪唑环、三嗪环、噁二唑环、噻二唑环、苯并噻唑环、苯并异噻唑环、咪唑并吡啶环、喹啉环、吲哚环、吡咯并哒嗪环、苯并呋喃环、苯并噻吩环、吲唑环、苯并噁唑环、苯并异噁唑环、喹唑啉环、吡咯并吡啶环、吡唑并嘧啶环、咪唑并哒嗪环、吡唑并吡啶环、三唑并吡啶环、异喹啉环、四氢异喹啉环、苯并咪唑环、噌啉环、中氮茚环、酞嗪环、异吲哚环、蝶啶环、嘌呤环、呋咱环、苯并呋咱环、喹喔啉环、萘啶环或呋喃并吡啶环。例如，杂芳环选自：吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、噻唑环、噁唑环、苯并噻唑环、苯并[d]异噻唑环、咪唑并[1，2-a]吡啶环、喹啉环、1H-吲哚环、吡咯并[1，2-b]哒嗪环、苯并呋喃环、苯并[b]噻吩环、1H-吲唑环、苯并[d]噁唑环、苯并[d]异噁唑环、喹唑啉环、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶环、吡唑并[1，5-a]嘧啶环、咪唑并[1，2-b]哒嗪环、吡唑并[1，5-a]吡啶环和1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶环。杂芳环可任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)适合的取代基取代。
本文中使用的术语“卤代”或“卤素”包括F、Cl、Br或I。
术语“取代的”指所指定的原子上的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)氢被从所指出的基团的选择所代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
术语“任选地取代”指基团未被取代或被特定的基团、原子团取代。
当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可键连至该可取代的环中的任一成环原子。
如果取代基被描述为“任选地被取代”，则取代基可(1)未被取代或(2)被取代。如果取代基的碳被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则碳上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可单独和/或一起被独立地选择的任选的取代基替代。如果取代基的氮被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则氮上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的任选的取代基替代。
术语“手性”是指具有镜像对的不可重叠性的分子，而术语“非手性”是指可在它们的镜像对上重叠的分子。
术语“立体异构体”是指具有相同的化学组成但原子或基团的空间排列不同的化合物。
“非对映异构体”是指具有两个或多个手性中心并且其分子彼此不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体的混合物可通过高分辨率的分析方法例如电泳法和色谱法进行分离。
“对映异构体”是指化合物的彼此呈不可重叠的镜像的两种立体异构体。
本文中所用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；和Eliel，E.和Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1994。本发明的化合物可包含非对称的或手性的中心，因此以不同的立体异构体形式存在。本发明的化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于其非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及它们的混合物例如外消旋混合物，意在构成本发明的一部分。许多有机化合物以旋光形式存在，即，它们具有使平面偏振光的平面旋转的能力。在表述旋光化合物时，前缀D和L，或者R和S，用来表示分子的手性中心的绝对构型。前缀d和1或者(+)和(-)用来指示化合物使平面偏振光旋转的符号，其中(-)或1是指化合物是左旋的。具有前缀(+)或d的化合物是右旋的。对于特定的化学结构，这些立体异构体是相同的，只是它们彼此互为镜像。特定的立体异构体还可称为对映异构体，并且这样的异构体的混合物常称为对映异构体混合物。对映异构体的50：50混合物称为外消旋混合物或外消旋物，其可在化学反应或过程没有立体选择性或立体专一性的情况下出现。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指两种对映异构体的等摩尔混合物，不具有旋光性。在一方面，本发明的立体异构体可以占主导的形式存在，例如，大于50％ee(对映体过量)，大于80％ee，大于90％ee，大于95％ee，或者大于99％ee。
在用于制备本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物的情况中，通过常规技术例如制备色谱可以分离这些异构体。所述化合物可以制备成外消旋的形式，或者，通过对映体选择性合成或者通过拆分可以制备单一的对映异构体。例如，通过标准技术，例如通过与旋光性的酸如(-)-二对甲苯酰基-d-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰基-1-酒石酸形成盐来形成非对映异构体对，然后进行分步结晶和游离碱再生，可以将所述化合物拆分成它们的对映异构体成分。通过形成非对映的酯或酰胺，然后进行色谱分离和除去手性助剂，也可以拆分所述化合物。或者，使用手性HPLC柱可以拆分所述化合物。
术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可通过低能垒互相转化的能量不同的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括通过质子迁移互相转化，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些成键电子的重组互相转化。
本发明涵盖通式(I)的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
应当理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学可接受的衍生物形式存在。根据在本发明中，药学可接受的衍生物包括但不限于：药学可接受的盐、酯、溶剂合物、代谢物、N-氧化物以及化学保护的形式和前药，在将它们向有此需要的个体给药后，能够直接或间接提供本发明的化合物或者其代谢物或残余物。
因此，当在本文中提及“通式(I)的化合物”、“本发明的化合物”或“本发明的通式(I)的化合物”时，也意在涵盖所述通式(I)的化合物的溶剂合物(如水合物)、药学可接受的盐、酯、代谢物、N-氧化物以及其化学保护的形式和前药。
术语“药学可接受的盐”用于本文中是指本发明的化合物的药学可接受的有机或无机盐。
若本发明的化合物是碱，期望的药学可接受的盐可通过本领域中可利用的任何适合的方法制备，例如，用无机酸处理游离的碱。
若本发明的化合物是酸，期望的药学可接受的盐可通过任何适合的方法制备，例如，用无机碱或有机碱处理游离的酸。
术语“药学可接受的”是指物质或组合物必须与构成制剂的其他组分和/或用其治疗的哺乳动物在化学和/或毒理学上相容。
本文所使用的术语“酯”意指衍生自通式(I)化合物的酯，包括生理上可水解的酯，其可在生理条件下水解以释放游离酸或醇形式的本发明的通式(I)化合物。本发明的通式(I)化合物本身也可以是酯。
本发明的化合物可以溶剂合物(如水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
“代谢物”是特定的化合物或其盐通过体内代谢产生的产物。化合物的代谢物可利用本领域已知的常规技术进行鉴定并且可利用诸如本文中所述的那些实验测定它们的活性。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱脂化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过包括使本发明的通式(I)的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢物的时间段的方法产生的化合物。
本领域技术人员会理解，由于氮需要可用的孤对电子来氧化成氧化物，因此并非所有的含氮杂环都能够形成N-氧化物；本领域技术人员会识别能够形成N-氧化物的含氮杂环。本领域技术人员还会认识到叔胺能够形成N-氧化物。用于制备杂环和叔胺的N-氧化物的合成方法是本领域技术人员熟知的，包括用过氧酸如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)、过氧化氢、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢、过硼酸钠和双环氧乙烷(dioxirane)如二甲基双环氧乙烷来氧化杂环和叔胺。这些用于制备N-氧化物的方法已在文献中得到广泛描述和综述，参见例如：T.L.Gilchrist，Comprehensive Organic Synthesis，vol.7，pp748-750；S.V.Ley，Ed.，Pergamon Press。
术语“化学保护的形式”指在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在Protective Groups in OrganicChemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中所述的那些保护基，这些参考文献通过援引加入本文。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以除去保护基。
本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。因此，在这些情况中，用于本发明的治疗方法的术语“给药”应包括用所要求保护的化合物中的一种或多种的前药形式来治疗各种疾病或病症，但是在向个体给药后所述前药形式在体内转化成上述化合物。例如，在“Design of Prodrug”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中，描述了选择和制备适合的前药衍生物的常规方法。
本文中所示的任何通式或结构，包括通式(I)的化合物在内，还意在表示所述化合物的未标记形式和同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有本文给出的分子式所示的结构，除了一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子替代。本发明的化合物中可包含的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如，但不限于2H(氘，D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。各种同位素标记的本发明的化合物，例如，其中包含诸如3H、13C和14C的放射性同位素的那些。在本发明的化合物中，未明确指明为特定同位素的任何原子意在表示该原子的任何稳定的同位素。除非另外说明，当明确以“H”或“氢”标明某位置时，应理解为该位置为其同位素组成的氢。因此，在本发明的化合物中，明确标明氘(D)的任何原子意在表示氘。
本文使用的术语“药物组合物”包括包含治疗有效量的本发明的通式(I)的化合物的产品，以及直接地或间接地由本发明的通式(I)化合物的组合产生的任何产品。
化合物
在一些实施方案中，本发明提供通式(I)的化合物或者其立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物(如水合物)、药学可接受的盐、酯、代谢物、N-氧化物、其化学保护的形式或前药，
其中：
环A选自C6-10芳环以及包含独立地选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子的5至10元杂芳环；
R1在每次出现时各自独立地选自卤素、氰基、羟基、-NH2、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基-O-、卤代C1-6烷基-O-、C3-8环烷基、C1-6烷基-NH-和(C1-6烷基)2N-；
R2选自氢、羧基、卤素、氰基、羟基、-NH2、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基-O-、卤代C1-6烷基-O-、C3-8环烷基、C1-6烷基-NH-和(C1-6烷基)2N-；并且
m为0、1、2或3。
在一些实施方案中，本发明提供通式(I)的化合物或者其立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物(如水合物)、药学可接受的盐、酯、代谢物、N-氧化物、其化学保护的形式或前药，其中所述化合物是通式(II)的化合物：
在一些实施方案中，本发明提供通式(I)的化合物或者其立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物(如水合物)、药学可接受的盐、酯、代谢物、N-氧化物、其化学保护的形式或前药，其中环A选自苯环以及包含独立地选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子的5至6元杂芳环。
在一些实施方案中，本发明提供通式(I)的化合物或者其立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物(如水合物)、药学可接受的盐、酯、代谢物、N-氧化物、其化学保护的形式或前药，其中所述杂芳环为吡咯环、吡唑环、咪唑环、噁唑环、异噁唑环、噻唑环、噻吩环、吡啶环、吡嗪环、嘧啶环或哒嗪环，优选为吡唑环、噁唑环、噻唑环、噻吩环或嘧啶环。
在一些实施方案中，本发明提供通式(I)的化合物或者其立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物(如水合物)、药学可接受的盐、酯、代谢物、N-氧化物、其化学保护的形式或前药，其中R1在每次出现时各自独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C1-6烷基-O-；优选地，R1在每次出现时各自独立地选自F、Cl、羟基、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基和异丙氧基。
在一些实施方案中，本发明提供通式(I)的化合物或者其立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物(如水合物)、药学可接受的盐、酯、代谢物、N-氧化物、其化学保护的形式或前药，其中环A为苯环；且R1在每次出现时各自独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C1-6烷基-O-；优选地，R1在每次出现时各自独立地选自F、Cl、羟基、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基和异丙氧基。
在一些实施方案中，本发明提供通式(I)的化合物或者其立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物(如水合物)、药学可接受的盐、酯、代谢物、N-氧化物、其化学保护的形式或前药，其中环A为包含独立地选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子的5至6元杂芳环，优选为吡唑环、噁唑环、噻唑环、噻吩环或嘧啶环；且R1在每次出现时各自独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C1-6烷基-O-；优选地，R1在每次出现时各自独立地选自F、Cl、羟基、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基和异丙氧基。
在一些实施方案中，本发明提供化合物或者其立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物(如水合物)、药学可接受的盐、酯、代谢物、N-氧化物、其化学保护的形式或前药，其中所述化合物选自：
本发明的通式(I)的化合物可包含不对称中心或手性中心，因而可以不同的立体异构体形式存在。本发明化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于其非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及它们的混合物例如外消旋混合物，意在构成本发明的一部分。
此外，本发明涵盖所有的非对映异构体，包括顺-反(几何)异构体和构象异构体。例如，若通式(I)的化合物包含双键或稠合环，则顺式和反式形式以及其混合物被涵盖在本发明的范围内。在本文所示的结构中，若未指明任何具体手性原子的立体化学，则所有的立体异构体被视为并被包含为本发明的化合物。若以表示具体构型的楔形实线或虚线指明立体化学，则如此指明和定义该立体异构体。
本发明的化合物可以非溶剂化的形式、以及用药学可接受的溶剂例如水、乙醇等溶剂化的形式存在，并且本发明意在涵盖溶剂化的和非溶剂化的形式。
本发明的化合物还可以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式都被涵盖在本发明的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指通过低能垒可互相转变的能量不同的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括通过质子的迁移互相转化，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些成键电子的重组互相转化。
还应理解，实施方案中的任意两个或更多个实施方案的组合也包括在本发明的范围内。
药物组合物
本发明另一方面提供药物组合物，其包含至少一种如上所述的本发明的通式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物(如水合物)、药学可接受的盐、酯、代谢物、N-氧化物、其化学保护的形式或前药，以及一种或多种药学可接受的载体。在一些实施方案中，所述药物组合物还可包含一种或多种其他治疗剂，例如适于预防或治疗由FXR介导的疾病或病症的其他治疗剂。
本发明中“药学可接受的载体”是指与活性成分一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其他动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其他问题或并发症。
在本发明的药物组合物中可使用的药学可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水和油，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当所述药物组合物通过静脉内给药时，水是示例性载体。还可以使用生理盐水和葡萄糖及甘油水溶液作为液体载体，特别是用于注射液。适合的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂或pH缓冲剂。口服制剂可以包含标准载体。适合的药学可接受的载体的实例如在Remington’sPharmaceutical Sciences(1990)中所述。
本发明的药物组合物可以系统地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以适合的途径给药，例如通过注射、静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或经皮给药；或通过口服、含服、经鼻、透粘膜、局部、以眼用制剂的形式或通过吸入给药。
对于这些给药途径，可以适合的剂型给药本发明的药物组合物。
所述剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、酏剂、糖浆剂。
治疗用途
本发明的另一方面提供所述化合物和药物组合物的治疗用途。
因此，在一些实施方案中，本发明涉及预防或治疗由FXR介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药治疗有效量的至少一种本发明的通式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物(如水合物)、药学可接受的盐、酯、代谢物、N-氧化物、其化学保护的形式或前药，或者给药本发明的药物组合物。
在另一些实施方案中，本发明涉及至少一种本发明的通式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物(如水合物)、药学可接受的盐、酯、代谢物、N-氧化物、其化学保护的形式或前药、或者本发明的药物组合物在制备用于预防或治疗由FXR介导的疾病或病症的药物中的用途。
所述由FXR介导的疾病或病症包括但不限于：
慢性肝内或某些形式的肝外胆汁淤积性病症；肝纤维化；肝的梗阻性或慢性炎性病症；肝硬化；脂肪肝及并发症；与酒精引发的肝硬化或与病毒传染性形式的肝炎相关的胆汁淤积性和纤维变性效果；在部分肝切除术后的肝衰竭或肝缺血；化疗相关的脂肪性肝炎(CASH)；急性肝衰竭；
炎性肠道疾病、血脂异常、动脉粥样硬化、糖尿病和相关疾病；脂质和脂蛋白病症；II型糖尿病以及I型和II型糖尿病的临床并发症，包括糖尿病性肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病、及临床上明显的长期糖尿病的其他观察到的效果；由于强迫的脂质、特别是甘油三酯蓄积以及随后的促纤维化途径激活而导致的慢性脂肪性和纤维性变性引起的病症和疾病，例如非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；肥胖或代谢综合征(血脂障碍、糖尿病和体重指数异常高的合并病症)；
急性心肌梗塞、急性中风或作为慢性梗阻性动脉粥样硬化终点发生的血栓形成；非恶性过度增殖性病症和恶性过度增殖性病症，特别是肝细胞癌、结肠腺瘤和息肉病、结肠腺癌、乳腺癌、胰腺癌、巴特氏食管癌和胃肠道和肝脏的其他形式的肿瘤性疾病。
除非另外说明，本文中所使用的术语“治疗”意指逆转、减轻、抑制所指示的疾病或病症或者这样的疾病或病症的一或多种症状的进展。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
如本文中所使用的术语“治疗有效量”指被给药后会实现上述治疗效力的化合物的量。
可调整给药方案以提供最期望的应答。例如，可给药单次推注，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。
所给药的本发明的化合物的量会取决于所治疗的个体、病症或病况的严重性、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。一般而言，有效剂量在每日每kg体重约0.0001至约50mg，例如约0.01至约10mg/kg/日(单次或分次给药)。对70kg的人而言，这会合计为约0.007mg/日至约3500mg/日，例如约0.7mg/日至约700mg/日。在一些情况下，不高于前述范围的下限的剂量水平可以是足够的，而在其他情况下，仍可在不引起任何有害副作用的情况下采用较大剂量，条件是首先将所述较大剂量分成数个较小剂量以在一整天中给药。
本发明的化合物在所述药物组合物中的含量或用量可以是约0.01mg至约1000mg，适合地是0.1-500mg，优选0.5-300mg，更优选1-150mg。
通式(I)的化合物的代谢物
本文所述的通式(I)的化合物的体内代谢物也在本发明的范围内。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱脂化、酶解等产生。因此，本发明包括通式(I)的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢物的时间的方法制得的化合物。
代谢物通常通过制备本发明的放射性同位素(例如14C或3H)标记的化合物，将其以可检测的剂量(例如大于约0.5mg/kg)向动物例如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴或人肠胃外给药，代谢足够的时间(通常约30秒至30小时)，然后从尿、血液或其他生物样品分离其转化产物进行鉴定。这些产物易于分离，因为它们是标记的(其他的通过使用能够结合代谢物中存余的表位的抗体进行分离)。代谢物结构以常规方法测定，例如通过MS、LC/MS或NMR分析。通过以与本领域技术人员公知的常规药物代谢研究相同的方式进行代谢物的分析。代谢物，只要未在体内发现它们，可用于诊断测定中，以治疗性给药本发明的化合物。
化合物的制备方法
在一些实施方案中，本发明提供制备本发明的通式(II)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
路线一
其中：
Hal1为卤素，例如F、Cl、Br或I，优选为Cl或Br；
PG2为羧基保护基，例如为C1-6烷基，优选为甲基；
Y为氢或者硼酸或硼酸酯基团，例如为-B(OH)2或者
其余基团如上文所定义；
各步骤的反应条件如下：
步骤D：使化合物IN-5与化合物IN-b反应以得到化合物1N-6；
优选地，使化合物IN-5与化合物IN-b发生金属催化偶联反应得到化合物IN-6。所述金属催化偶联反应采用常规的方法进行。例如：化合物IN-5与化合物IN-b在溶剂(例如水、有机溶剂、或者有机溶剂与水的混合溶剂)中溶解，加入金属催化剂(例如钯催化剂或铜催化剂)和碱，任选地在催化剂(例如反-N，N′-二甲基-1，2-环戊二胺)的存在下，任选地在氮气保护下，在50℃到120℃的温度(优选80℃、90℃或110℃)下反应8到24小时(优选8小时或12小时)。所述有机溶剂为二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯或DME等。所述钯催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、三苯基膦钯、醋酸钯，优选[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯或三(二亚苄基丙酮)二钯等。所述铜催化剂例如碘化亚铜。所述碱优选是无机碱，例如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾等。
优选地，使化合物IN-5与化合物IN-b发生金属催化偶联反应得到化合物IN-6。所述金属催化偶联反应采用常规的方法进行。例如：化合物IN-5与化合物IN-b在溶剂(例如水、有机溶剂、或者有机溶剂与水的混合溶剂)中溶解，加入钯催化剂和碱，任选地在氮气保护下，在50℃到120℃的温度(优选80℃或90℃)下反应8到24小时(优选8小时或12小时)。所述有机溶剂为二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯或DME等。所述钯催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、三苯基膦钯、醋酸钯，优选[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯或三(二亚苄基丙酮)二钯等。所述碱优选是无机碱，例如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾等。
步骤E：移除化合物IN-6中的PG2基团，以得到通式(II)的化合物；
所述反应优选在适合的有机溶剂(所述有机溶剂可选自直链或环状醚类(例如四氢呋喃或乙醚等)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1，4-二氧六环、二甲基亚砜及其任意组合，优选四氢呋喃)中进行。所述反应优选在醇和/或水以及碱的存在下进行。所述醇可以是例如甲醇或乙醇。所述碱可以选自碱金属氢氧化物，所述碱金属氢氧化物可以选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾。所述碱优选以其水溶液的形式使用。所述反应优选在适合的温度下进行。所述温度可以是室温至80℃，例如25℃或40-60℃。所述反应优选进行合适的时间，例如2-5小时或6-15小时，例如2、3或4小时或过夜。
在一些实施方案中，化合物IN-5通过以下路线制备：
路线二
其中：
PG1为氨基保护基，例如叔丁氧羰基(Boc)；
其余基团如上文所定义；
各步骤的反应条件如下：
步骤A：使化合物IN-1与化合物IN-2反应以得到化合物IN-3；
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自直链或环状醚类(例如四氢呋喃或乙醚等)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1，4-二氧六环、二甲基亚砜及其任意组合，优选四氢呋喃或二甲基甲酰胺。所述反应优选在适合的碱(例如碱金属的醇盐或碳酸盐)和/或催化剂的存在下进行。所述催化剂可以是包括冠醚的催化剂系统，所述冠醚可选自15-冠醚-5和18-冠醚-6；所述碱金属的碳酸盐为例如碳酸钾或碳酸铯；所述碱金属的醇盐可选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾。优选地，所述碱金属的醇盐和催化剂是叔丁醇钠和/或叔丁醇钾与15-冠醚-5和/或18-冠醚-6的组合，优选叔丁醇钠与15-冠醚-5的组合或叔丁醇钾与18-冠醚-6的组合。所述反应优选在适合的温度下进行。所述温度优选为室温(20-30℃)或50-100℃(例如50-80℃)。所述反应优选进行合适的时间，例如1-24小时，例如5-15小时。
步骤B：移除化合物IN-3中的PG1基团，以得到化合物IN-4；
所述反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自卤代烃类(例如，二氯甲烷、氯仿、氯乙烷、二氯乙烷、三氯乙烷)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺及其任意组合，优选二氯甲烷。所述反应可在酸性条件下进行，例如在1，4-二氧六环中的氯化氢溶液；或者合适的有机酸(例如羧酸或卤代酸，包括但不限于甲酸、氟乙酸、二氟乙酸、三氟乙酸、氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸及其组合，优选三氟乙酸)的存在下进行。所述反应优选在适合的温度下进行。所述温度优选为室温(20-30℃)。所述反应优选进行合适的时间，例如1-5小时或6-15小时，例如2小时、4小时或过夜反应。
步骤C：使化合物IN-4与化合物IN-a反应以得到化合物IN-5；
在一些实施方案中，使化合物IN-4与化合物IN-a发生取代反应以得到化合物IN-5。所述取代反应优选在适合的有机溶剂中进行。所述有机溶剂可选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜及其任意组合，优选二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。所述取代反应优选在适合的碱的存在下进行。优选地，所述碱是有机碱(例如有机胺类如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或吡啶，优选三乙胺或N，N-二异丙基乙胺)或无机碱(例如碱金属盐，优选碳酸钾或碳酸铯)。所述取代反应优选在适合的温度下进行。所述温度可以是20-150℃，例如30-140℃，优选25℃、50℃、90℃、100℃或130℃，优选80℃或90℃。所述取代反应优选进行合适的时间，例如2-24小时、2-18小时或2-12小时，例如5、8、10或24小时。
在另一些实施方案中，使化合物1N-4与化合物1N-a发生偶联反应以得到化合物1N-5。所述偶联反应优选在金属催化剂和碱的存在下进行。优选地，所述金属催化剂是钯金属催化剂，例如三(二亚苄基丙酮)二钯、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、三苯基膦钯、醋酸钯，优选三(二亚苄基丙酮)二钯。所述碱是无机碱，例如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾，优选碳酸铯。优选地，所述偶联反应在衍生自联苯的有机磷化合物的存在下进行，所述有机磷化合物选自BINAP、RuPhos和XPhos，优选BINAP。优选地，所述偶联反应在适合的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自苯、甲苯和二甲苯，例如是甲苯。优选地，所述偶联反应在适合的保护气氛(例如氮气环境)下进行。优选地，所述偶联反应在适合的温度下进行，所述温度可以是70-100℃，优选80℃。优选地，所述偶联反应进行合适的时间，例如1-3小时，例如2小时。
在优选的实施方案中，本发明提供制备本发明的通式(II)的化合物的方法：
路线三
其中各基团如上文所定义；
所述方法包括以下步骤：
步骤A：使化合物IN-1与化合物IN-2反应以得到化合物IN-3；
步骤B：移除化合物IN-3中的PG1基团，以得到化合物IN-4；
步骤C：使化合物IN-4与化合物IN-a反应以得到化合物IN-5；
步骤D：使化合物IN-5与化合物IN-b反应以得到化合物IN-6；
步骤E：移除化合物IN-6中的PG2基团，以得到通式(II)的化合物；
其中各步骤的具体反应条件如上文所述。
在另一些实施方案中，本发明提供制备本发明的通式(II)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
路线四
其中：
Hal2为卤素，例如F、Cl、Br或I，优选为Cl或Br；
其余各基团如上文所定义；
各步骤的反应条件如下：
步骤D-2：使化合物IN-7与化合物IN-c反应以得到化合物IN-6；
优选地，使化合物IN-7与化合物IN-c发生金属催化偶联反应得到化合物IN-6。所述金属催化偶联反应采用常规的方法进行。例如：化合物IN-7与化合物IN-c在溶剂(例如水、有机溶剂、或者有机溶剂与水的混合溶剂)中溶解，加入钯催化剂和碱，任选地在氮气保护下，在50℃到120℃的温度(优选80℃或90℃)下反应8到24小时(优选8小时或12小时)。所述有机溶剂为乙腈、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯或DME等。所述钯催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、三苯基膦钯、醋酸钯，优选[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯或三(二亚苄基丙酮)二钯等。所述碱优选是无机碱，例如碳酸钾、磷酸钾、乙酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾等。
步骤E-2：移除化合物IN-6中的PG2基团，以得到通式(II)的化合物；
所述反应优选在适合的有机溶剂(所述有机溶剂可选自直链或环状醚类(例如四氢呋喃或乙醚等)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1，4-二氧六环、二甲基亚砜及其任意组合，优选四氢呋喃)中进行。所述反应优选在醇和碱的存在下进行。所述醇可以是例如甲醇或乙醇。所述碱可以选自碱金属氢氧化物，所述碱金属氢氧化物可以选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾。所述反应优选在适合的温度下进行。所述温度可以是室温至80℃，例如40-60℃。所述反应优选进行合适的时间，例如2-5小时，例如2、3或4小时。
在一些实施方案中，化合物IN-7通过以下路线制备：
路线五
其中：
Hal1为卤素，例如F、Cl、Br或I，优选为Cl或Br；
其余各基团如上文所定义；
其反应条件如下：
步骤F：化合物IN-5反应得化合物IN-7；
优选地，使化合物IN-5与硼酸酯发生金属催化偶联反应得到化合物IN-7。所述金属催化偶联反应采用常规的方法进行。例如：化合物IN-5与联硼酸频那醇酯在溶剂(例如水、有机溶剂、或者有机溶剂与水的混合溶剂)中溶解，加入金属催化剂(例如钯催化剂)和碱，任选地在催化剂(例如[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯)的存在下，任选地在氮气保护下，在50℃到120℃的温度(优选80℃、90℃或100℃)下反应2到12小时(优选4小时)。所述有机溶剂为二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯或DME等。所述钯催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、三苯基膦钯、醋酸钯，优选[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯等。所述碱优选是无机碱，例如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钾或碳酸氢钾等。
在优选的实施方案中，本发明提供制备本发明的通式(II)的化合物的方法：
步骤六
其中各基团如上文所定义；
所述方法包括以下步骤：
步骤F：化合物IN-5反应得化合物IN-7；
步骤D-2：使化合物IN-7与化合物IN-c反应以得到化合物IN-6；
步骤E-2：移除化合物IN-6中的PG2基团，以得到通式(II)的化合物；
其中各步骤的具体反应条件如上文所述。
在另一些实施方案中，本发明提供制备本发明的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
路线七
其中各基团如上文所定义；
该步骤的反应条件如下：
步骤D-3：使化合物IN-5与化合物IN-d反应以得到通式(I)的化合物；
优选地，使化合物IN-5与化合物IN-d发生金属催化偶联反应得到通式(I)的化合物。所述金属催化偶联反应采用常规的方法进行。例如：化合物IN-5与化合物IN-d在溶剂(例如水、有机溶剂、或者有机溶剂与水的混合溶剂)中溶解，加入钯催化剂和碱，任选地在氮气保护下，在50℃到120℃的温度(优选80℃或90℃)下反应8到24小时(优选8小时或12小时)。所述有机溶剂为二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯或DME等。所述钯催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、三苯基膦钯、醋酸钯，优选[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯或三(二亚苄基丙酮)二钯等。所述碱优选是无机碱，例如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾等。
实施例
以下结合实施例进一步描述本发明，但提供这些实施例并非意图限制本发明的范围。以下实施例中未提及的具体实验方法，均按照常规实验方法进行。
本发明化合物的结构通过核磁共振(1H NMR)和/或质谱(MS)鉴定。
1H NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)记录。1H NMR通过JEOL Eclipse 400核磁仪测定，溶剂为氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3)或六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)。核磁数据中的符号有以下含义：s：单峰、d：二重峰、t：三重峰、q：四重峰、dd：双二重峰、qd：四二重峰、ddd：双双二重峰、ddt：双双三重峰、dddd：双双双二重峰、m：多重峰、br：宽峰(broad)、J：偶合常数、Hz：赫兹。
MS用Agilent 6120B质谱仪测定。
反应监测采用薄层色谱法(TLC)或LC-MS。
薄层色谱(TLC)硅胶板使用Merck产的铝板。
LC-MS仪器：Agilent 6125B。
本发明化合物可通过色谱硅胶厚制备板、硅胶柱色谱法、制备高效液相色谱仪(Prep-HPLC)、快速柱色谱法(Flash柱色谱法)分离纯化。
色谱硅胶厚制备板采用烟台黄海HSGF254型制备板。
硅胶柱色谱法一般使用青岛海洋200～300目硅胶为载体。
制备高效液相色谱仪(Prep-HPLC)采用Agilent 1260色谱仪。
Flash柱色谱法使用Agela中压快速纯化制备系统(MP-200)。
微波反应使用BiotageInitiator+(400W，RT～300℃)微波反应器。
实施例中无特殊说明，反应温度为室温(20℃～30℃)。
本发明所使用的试剂购自Acros Organics，Aldrich Chemical Company或特伯化学等公司。
在常规的合成法以及实施例和中间体合成例中，各缩写具有以下含义。
中间体制备例
中间体制备例1：4-((((1R，3r，5S)-8-(5-溴吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑(In-9)
步骤一：(E)-2-(三氟甲氧基)苯甲醛肟(化合物In-2)
将化合物In-1(150g，788.98mmol)溶于乙醇(1000mL)和水(1000mL)的混合溶剂中，25℃机械搅拌下加入盐酸羟胺(65.79g，946.77mmol)和氢氧化钠(31.56g，788.98mmol)，将反应物在90℃下反应2小时。将反应物冷却至室温，蒸干，加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后得标题化合物In-2(150g)。
ESI-MS(m/z)：206.1[M+H]+.
步骤二：(Z)-N-羟基-2-(三氟甲氧基)亚胺苄基氯(化合物In-3)
将化合物In-2(150g，731.23mmol)溶于DMF(1000mL)中，在0℃机械搅拌下加入N-氯代丁二酰亚胺(117.17g，877.48mmol)，0℃反应1小时。将反应物蒸干，加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后得标题化合物In-3(160g)。
ESI-MS(m/z)：240.2[M+H]+.
步骤三：5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-羧酸甲酯(化合物In-4)
将3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯化合物(189.87g，1.34mol)和三乙胺(500mL)溶于DMSO(500mL)中，将反应物在-5℃搅拌，滴加化合物In-3(160g，667.84mmol)的DMSO(500mL)溶液，25℃反应过夜。将反应液倒入水(20L)中，机械搅拌30分钟，有固体出现，抽滤得到黄色固体，50℃下烘干过夜，得标题化合物In-4(120g)。
ESI-MS(m/z)：328.1[M+H]+.
步骤四：(5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲醇(化合物In-5)
将化合物In-4(120g，366.69mmol)溶于四氢呋喃(550mL)中，将反应物在-10℃搅拌，滴加1M的二异丁基氢化铝(1100mL，1.10mol)，25℃反应过夜。将反应液倒入加有冰块的甲醇(1000mL)中，机械搅拌下加入4M盐酸将pH调至3-4，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后得标题化合物In-5(100g)。
ESI-MS(m/z)：300.1[M+H]+.
步骤五：4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑(化合物In-6)
将苯并三氮唑(59.65g，500.74mmol)溶于二氯甲烷(500mL)中，将反应物在-5℃搅拌，滴加二氯亚砜(59.65g，501.39mmol)，-5℃搅拌半小时后，加入化合物In-5(100g，334.17mmol)的二氯甲烷溶液(500mL)，25℃反应6小时。将反应液倒入石油醚(10L)，搅拌30分钟后，进行抽滤，滤液浓缩后得标题化合物In-6(106g)。
ESI-MS(m/z)：318.1[M+H]+.
步骤六：(1R，3r，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(化合物In-7)
将化合物(1R，3r，5S)-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(74.77g，328.94mmol)溶于四氢呋喃(500mL)中，将反应物在0℃搅拌，随后加入18-冠醚-6(118.56g，448.55mmol)、叔丁醇钾(50.33g，448.55mmol)和In-6(95g，299.03mmol)，25℃反应过夜。加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后将所得残留物用硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1-5/1)得标题化合物In-7(85g)。
ESI-MS(m/z)：509.2[M+H]+.
步骤七：4-((((1R，3r，5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑(化合物In-8)
将化合物In-7(85g，167.15mmol)溶于二氯甲烷(500mL)中，随后加入盐酸的1，4-二氧六环溶液(4M，500mL)，25℃反应过夜。将反应物浓缩后得标题化合物In-8(60g)。
ESI-MS(m/z)：409.1[M+H]+.
步骤八：4-((((1R，3r，5S)-8-(5-溴吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑(化合物In-9)
将化合物In-8(3.5g，5.74mmol)溶于DMSO(15mL)中，25℃下加入5-溴-2氟吡啶(1.14g，6.33mmol)和碳酸铯(4.77g，14.36mmol)，90℃反应24小时。将反应物冷却至室温，蒸干，加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物用硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝2/1)得标题化合物In-9(2g)。
ESI-MS(m/z)：564.2[M+H]+.
实施例
实施例1：4-(6-((1R，3r，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酸(化合物1)
步骤一：4-(6-((1R，3r，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酸甲酯(化合物1-1)
将化合物In-9(190mg，0.34mmol)、(3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(80mg，0.4mmol)、碳酸钾(93mg，0.67mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(24mg，0.033mmol)加入1，4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中，80℃反应8小时。将反应物冷却至室温，加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩。将反应物浓缩后的残留物用硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝4/1)得标题化合物1-1(120mg)。
ESI-MS(m/z)：638.2[M+H]+.
步骤二：4-(6-((1R，3r，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酸(化合物1)
将化合物1-1(120mg，0.188mmol)加入甲醇(3mL)、四氢呋喃(2mL)、氢氧化钠水溶液(1M，2mL)中，25℃反应4小时。向反应物中加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩。将反应物浓缩后经Prep-HPLC分离得标题化合物1(75mg)。
ESI-MS(m/z)：624.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.43(d，J＝2.5Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，7.72-7.61(m，2H)，7.56(m，3H)，7.31-7.20(m，2H)，6.72(d，J＝8.9Hz，1H)，4.34(d，J＝15.1Hz，2H)，3.49(d，J＝17.6Hz，1H)，2.39-2.28(m，1H)，1.79(m，9.5Hz，6H)，1.66-1.49(m，2H)，1.32-1.18(m，2H)，1.17-1.04(m，4H).
实施例2：2-氯-4-(6-((1R，3r，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基)苯甲酸(化合物2)
步骤一：2-氯-4-(6-((1R，3r，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(化合物2-1)
将化合物In-9(230mg，0.41mmol)、(3-氯-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(100mg，0.5mmol)、碳酸钾(110mg，0.82mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(30mg，0.04mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中，80℃反应8小时。将反应物冷却至室温，加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩。将反应物浓缩后的残留物用硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝4/1)得标题化合物2-1(120mg)。
ESI-MS(m/z)：654.05[M+H]+.
步骤二：2-氯-4-(6-((1R，3r，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基)苯甲酸(化合物2)
将化合物2-1(120mg，0.183mmol)溶于甲醇(3mL)、四氢呋喃(2mL)、氢氧化钠水溶液(1M，2mL)中，25℃反应4小时。向反应物中加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩。将反应物浓缩后经Prep-HPLC分离得标题化合物2(75mg)。
ESI-MS(m/z)：640.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.40(d，J＝2.4Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，7.72-7.61(m，2H)，7.59-7.51(m，2H)，7.43(d，J＝12.6Hz，1H)，7.42-7.33(m，2H)，6.72(d，J＝8.9Hz，1H)，4.34(d，J＝13.9Hz，2H)，3.49(d，J＝17.6Hz，1H)，2.39-2.30(m，1H)，1.89-1.70(m，6H)，1.57(d，J＝14.7Hz，2H)，1.25(d，J＝10.1Hz，2H)，1.16-1.10(m，2H)，1.09-1.01(m，2H).
实施例3：4-(6-((1R，3r，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)苯甲酸(化合物3)
步骤一：4-(6-((1R，3r，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(化合物3-1)
将化合物In-9(200mg，0.35mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(140mg，0.43mmol)、碳酸钾(230mg，0.71mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(26mg，0.035mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中，80℃反应8小时。将反应物冷却至室温，加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩。将反应物浓缩后的残留物用硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝3/1)得标题化合物3-1(150mg)。
ESI-MS(m/z)：688.1[M+H]+.
步骤二：4-(6-((1R，3r，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)苯甲酸(化合物3)
将化合物3-1(150mg，0.218mmol)溶于甲醇(3mL)、四氢呋喃(2mL)、氢氧化钠水溶液(1M，2mL)中，25℃反应4小时。向反应物中加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩。将反应物浓缩后的残留物经Prep-HPLC分离得标题化合物3(30mg)。
ESI-MS(m/z)：674.15[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(d，J＝2.3Hz，1H)，7.93(d，J＝5.9Hz，3H)，7.81(s，1H)，7.72-7.62(m，2H)，7.56(dd，J＝13.1，5.7Hz，2H)，6.77(d，J＝9.0Hz，1H)，4.39(s，2H)，4.32(s，2H)，3.47(s，1H)，1.81(dd，J＝22.9，14.9Hz，6H)，1.60(d，J＝15.0Hz，2H)，1.16-1.05(m，5H).
实施例4：4-(6-((1R，3r，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(化合物4)
步骤一：4-(6-((1R，3r，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(化合物4-1)
将化合物In-9(260mg，0.46mmol)、(3-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(120mg，0.55mmol)、碳酸铯(300mg，0.91mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(33mg，0.046mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中，80℃反应8小时。将反应物冷却至室温，加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩。将反应物浓缩后的残留物用硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝3/1)得标题化合物4-1(200mg)。
ESI-MS(m/z)：650.15[M+H]+.
步骤二：4-(6-((1R，3r，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(化合物4)
将化合物4-1(200mg，0.31mmol)溶于甲醇(3mL)、四氢呋喃(2mL)、氢氧化钠水溶液(1M，2mL)中，25℃反应4小时。向反应物中加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩。将反应物浓缩后的残留物经Prep-HPLC分离得标题化合物4(50mg)。
ESI-MS(m/z)：636.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.40(d，J＝2.4Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，7.71-7.61(m，2H)，7.56(dd，J＝12.8，5.5Hz，2H)，7.19(d，J＝7.5Hz，1H)，6.99(d，J＝8.0Hz，2H)，6.72(d，J＝8.9Hz，1H)，4.33(d，J＝10.7Hz，3H)，3.75(s，3H)，3.46(s，2H)，2.33(m，1H)，1.90-1.71(m，6H)，1.57(d，J＝14.6Hz，2H)，1.16-1.04(m，4H).
实施例5∶4-(6-((1R，3r，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基)-2-甲基苯甲酸(化合物5)
将化合物In-9(160mg，0.28mmol)、4-二羟硼基-2-甲基苯甲酸(90mg，0.34mmol)、碳酸铯(180mg，0.56mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(20mg，0.028mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中，80℃反应8小时。将反应物冷却至室温，加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩。将反应物浓缩后的残留物用硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1/1)得粗品，粗品经Prep-HPLC分离得标题化合物5(2.1mg)。
ESI-MS(m/z)：620.15[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36(d，J＝1.8Hz，1H)，7.75(d，J＝10.6Hz，1H)，7.71-7.60(m，2H)，7.60-7.47(m，3H)，7.23(d，J＝6.2Hz，2H)，6.71(d，J＝8.9Hz，1H)，4.33(d，J＝8.6Hz，4H)，3.46(s，1H)，2.46(s，3H)，2.35-2.27(m，1H)，1.92-1.70(m，6H)，1.56(d，J＝14.1Hz，2H)，1.10(dd，J＝22.3，5.6Hz，4H).
实施例6：4-(6-((1R，3r，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基)噻吩-2-羧酸(化合物6)
步骤一：4-(6-((1R，3r，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基)噻吩-2-羧酸甲酯(化合物6-1)
将化合物In-9(220mg，0.39mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-羧酸甲酯(125mg，0.47mmol)、碳酸铯(254mg，0.78mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(28mg，0.039mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中，80℃反应8小时。将反应物冷却至室温，加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩。将反应物浓缩后的残留物用硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝3/1)得标题化合物6-1(130mg)。
ESI-MS(m/z)：626.0[M+H]+.
步骤二：4-(6-((1R，3r，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基)噻吩-2-羧酸(化合物6)
将化合物6-1(130mg，0.21mmol)溶于甲醇(3mL)、四氢呋喃(2mL)、氢氧化钠水溶液(1M，2mL)中，25℃反应4小时。向反应物中加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩。将反应物浓缩后的残留物经Prep-HPLC分离得标题化合物6(74mg)。
ESI-MS(m/z)：612.05[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(d，J＝2.4Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，7.71-7.61(m，2H)，7.55(dd，J＝12.9，5.5Hz，2H)，7.44(d，J＝1.0Hz，2H)，6.67(d，J＝8.9Hz，1H)，4.31(s，2H)，3.46(s，1H)，2.39-2.27(m，1H)，1.89-1.69(m，6H)，1.55(d，J＝14.5Hz，2H)，1.23(s，2H)，1.19-1.02(m，4H).
实施例7：5-(6-((1R，3r，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基)噻吩-2-羧酸(化合物7)
步骤一：5-(6-((1R，3r，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基)噻吩-2-羧酸甲酯(化合物7-1)
将化合物In-9(170mg，0.30mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-羧酸甲酯(97mg，0.36mmol)、碳酸铯(196mg，0.60mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(22mg，0.030mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中，80℃反应8小时。将反应物冷却至室温，加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩。将反应物浓缩后的残留物用硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝3/1)得标题化合物7-1(100mg)。
ESI-MS(m/z)：626.2[M+H]+.
步骤二：5-(6-((1R，3r，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基)噻吩-2-羧酸(化合物7)
将化合物7-1(100mg，0.16mmol)加入甲醇(3mL)、四氢呋喃(2mL)、氢氧化钠水溶液(1M，2mL)中，25℃反应4小时。向反应物中加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩。将反应物浓缩后的残留物经Prep-HPLC分离得标题化合物7(50mg)。
ESI-MS(m/z)：612.05[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.33(d，J＝2.4Hz，1H)，7.71-7.62(m，3H)，7.55(t，J＝7.3Hz，2H)，7.08(dd，J＝12.6，3.6Hz，2H)，6.69(d，J＝8.6Hz，1H)，4.31(s，2H)，2.33(s，2H)，1.86-1.71(m，6H)，1.56(d，J＝14.4Hz，2H)，1.24(s，2H)，1.10(dd，J＝22.6，5.7Hz，4H).
实施例8：5-(6-((1R，3r，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基)噻吩-3-羧酸(化合物8)
步骤一：5-(6-((1R，3r，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基)噻吩-3-羧酸甲酯(化合物8-1)
将化合物In-9(160mg，0.28mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-3-羧酸甲酯(90mg，0.34mmol)、碳酸铯(180mg，0.57mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(20mg，0.028mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中，80℃反应8小时。将反应物冷却至室温，加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩。将反应物浓缩后的残留物用硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝3/1)得标题化合物8-1(30mg)。
ESI-MS(m/z)：626.15[M+H]+.
步骤二：5-(6-((1R，3r，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基)噻吩-3-羧酸(化合物8)
将化合物8-1(30mg，0.047mmol)加入甲醇(3mL)、四氢呋喃(2mL)、氢氧化钠水溶液(1M，2mL)，25℃反应4小时。向反应物中加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩。将反应物浓缩后的残留物经Prep-HPLC分离得标题化合物8(25mg)。
ESI-MS(m/z)：612.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(d，J＝2.5Hz，1H)，7.71-7.62(m，3H)，7.55(dd，J＝12.8，5.4Hz，2H)，7.39(d，J＝7.0Hz，2H)，6.69(d，J＝8.8Hz，1H)，4.31(s，3H)，2.38-2.30(m，1H)，1.87-1.72(m，6H)，1.56(d，J＝14.3Hz，2H)，1.24(s，2H)，1.18-1.04(m，4H).
实施例9：2-(6-((1R，3r，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸(化合物9)
步骤一：5-环丙基-4-((((1R，3r，5S)-8-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)甲基)-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑(化合物9-1)
将In-9(309mg，505μmol)、联硼酸频那醇酯(196.27mg，757.45μmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)中，加入醋酸钾(101.14mg，1.01mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(37.70mg，50.50μmol)。氮气保护下，100℃下反应4小时。将反应物冷却至室温，蒸干，加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩。将反应物浓缩后的残留物用硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝10/1)得标题化合物9-1(170mg)。
步骤二：2-(6-((1R，3r，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸甲酯(化合物9-2)
将化合物9-1(170mg，278.02μmol)、2-氯嘧啶-5-羧酸甲酯(48mg，278.02μmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(20mg，27.8μmol)、磷酸钾(118mg，556.0μmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)和水(1mL)中，氮气保护，80℃反应2小时。将反应物冷却至室温，蒸干，加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩。将反应物浓缩后的残留物用硅胶柱色谱法纯化(DCM/MeOH＝20/1)得标题化合物9-2(100mg)。
ESI-MS(m/z)：622.3[M+H]+.
步骤三：2-(6-((1R，3r，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸(化合物9)
将化合物9-2(100mg，321.7μmol)、氢氧化钠(40mg，965.2μmol)溶于甲醇(2.5mL)、四氢呋喃(2.5mL)和水(10mL)中，25℃反应8小时。将反应物浓缩后的残留物经Prep-HPLC分离得标题化合物9(5mg)。
ESI-MS(m/z)：608.15[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.09(d，J＝2.2Hz，1H)，9.01(s，2H)，8.40(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，7.68(dd，J＝13.2，7.2Hz，2H)，7.58(t，J＝7.5Hz，2H)，6.77(d，J＝9.0Hz，1H)，4.46(s，2H)，4.35(s，2H)，3.51(s，1H)，2.40-2.32(m，1H)，1.84(m，6H)，1.64(d，J＝14.5Hz，2H)，1.19-1.02(m，4H).
实施例10：3-(6-((1R，3r，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基)-5-羟基苯甲酸(化合物10)
将化合物In-9(270mg，0.44mmol)、3-羟基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(170mg，0.53mmol)、碳酸铯(290mg，0.88mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(30mg，0.044mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中，80℃反应8小时。将反应物冷却至室温，加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩。将反应物浓缩后的残留物经Prep-HPLC分离得标题化合物10(3mg)。
ESI-MS(m/z)：622.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.22(s，1H)，8.29(d，J＝2.3Hz，1H)，7.72-7.62(m，3H)，7.56(d，J＝7.3Hz，2H)，7.46(s，1H)，7.22(s，1H)，6.83(s，1H)，6.72(d，J＝8.8Hz，1H)，4.32(s，2H)，3.47(s，1H)，2.36-2.29(m，1H)，1.89-1.69(m，6H)，1.56(d，J＝14.2Hz，2H)，1.24(s，2H)，1.15-1.10(m，2H)，1.07-1.03(m，2H).
实施例11：4-(6-((1R，3r，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基)-2-异丙氧基苯甲酸(化合物11)
步骤一：4-(6-((1R，3r，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基)-2-异丙氧基苯甲酸甲酯(化合物11-1)
将化合物In-9(170mg，0.27mmol)、2-异丙氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(120mg，0.32mmol)、碳酸铯(170mg，0.53mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(20mg，0.028mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中，80℃反应8小时。将反应物冷却至室温，加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩。将反应物浓缩后的残留物用硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝3/1)得标题化合物11-1(70mg)。
ESI-MS(m/z)：678.2[M+H]+.
步骤二：4-(6-((1R，3r，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基)-2-异丙氧基苯甲酸(化合物11)
将化合物11-1(70mg，0.062mmol)加入甲醇(3mL)、四氢呋喃(2mL)、氢氧化钠水溶液(1M，2mL)，25℃反应4小时。向反应物中加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩。将反应物浓缩后的残留物经Prep-HPLC分离得标题化合物11(10mg)。
ESI-MS(m/z)：664.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36(d，J＝2.4Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，7.71-7.62(m，2H)，7.56(m，2H)，7.22(d，J＝7.7Hz，1H)，7.04-6.93(m，2H)，6.71(d，J＝8.8Hz，1H)，4.63(m，1H)，4.33(d，J＝9.0Hz，4H)，3.46(s，1H)，2.39-2.30(m，1H)，1.85(m，6H)，1.81-1.73(m，2H)，1.57(d，J＝14.4Hz，2H)，1.22(t，J＝5.4Hz，6H)，1.16-1.10(m，2H)，1.09-1.04(m，2H).
实施例12：4-(6-((1R，3r，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基)-2-乙氧基苯甲酸(化合物12)
步骤一：4-(6-((1R，3r，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基)-2-乙氧基苯甲酸甲酯(化合物12-1)
将化合物In-9(270mg，0.43mmol)、2-乙氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(250mg，0.51mmol)、碳酸铯(280mg，0.85mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(30mg，0.042mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中，80℃反应8小时。将反应物冷却至室温，加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩。将反应物浓缩后的残留物用硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝3/1)得标题化合物12-1(140mg)。
ESI-MS(m/z)：664.25[M+H]+.
步骤二：4-(6-((1R，3r，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基)-2-乙氧基苯甲酸(化合物12)
将化合物12-1(140mg，0.18mmol)溶于甲醇(3mL)、四氢呋喃(2mL)、氢氧化钠水溶液(1M，2mL)中，25℃反应4小时。向反应物中加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩。将反应物浓缩后的残留物经Prep-HPLC分离得标题化合物12(60mg)。
ESI-MS(m/z)：650.15[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36(t，J＝11.6Hz，lH)，7.76(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，7.71-7.62(m，2H)，7.55(td，J＝8.5，2.4Hz，2H)，7.22-7.14(m，1H)，6.98(dd，J＝4.0，2.4Hz，2H)，6.71(d，J＝8.8Hz，1H)，4.33(d，J＝9.0Hz，4H)，4.05(q，J＝7.0Hz，2H)，3.46(s，1H)，2.39-2.29(m，1H)，1.85(d，J＝14.8Hz，2H)，1.78(dd，J＝10.7，7.8Hz，3H)，1.56(d，J＝14.4Hz，2H)，1.27(dd，J＝16.3，9.3Hz，4H)，1.19-1.11(m，2H)，1.09-1.04(m，2H).
实施例13：1-(6-((1R，3r，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(化合物13)
步骤一：1-(6-((1R，3r，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(化合物1-3)
将化合物In-9(520.75mg，876.55μmol)、1H-吡唑-3-羧酸甲酯(133.99mg，1.05mmol)、反-N，N′-二甲基-1，2-环戊二胺(302.26mg，2.10mmol)、碘化亚铜(202mg，1.05mmol)和碳酸钾(367.1mg，2.63mmol)溶于DMF(5mL)中。氮气保护下，微波110℃反应1.5h。将反应物冷却至室温，加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩。将反应物浓缩后的残留物用硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝4/1)分离得标题化合物13-1(210mg)。
ESI-MS(m/z)：610.60[M+H]+.
步骤二：1-(6-((1R，3r，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(化合物13)
将化合物13-1(131.37mg，200.41μmol)溶于四氢呋喃(2.5mL)、甲醇(2.5mL)中，加入氢氧化钠水溶液(1M，5mL)，25℃反应4h。将反应物蒸干，加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩。将反应物浓缩后的残留物用Prep-HPLC分离得标题化合物13(68mg)。
ESI-MS(m/z)：596.57[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.56(d，J＝2.7Hz，1H)，8.12(d，J＝2.3Hz，1H)，7.94(dd，J＝9.1，2.8Hz，1H)，7.75-7.64(m，2H)，7.58(d，J＝7.4Hz，2H)，6.78(d，J＝9.1Hz，1H)，6.55(d，J＝2.3Hz，1H)，4.35(d，J＝9.4Hz，4H)，3.48(s，1H)，2.36(s，1H)，1.96-1.67(m，6H)，1.60(d，2H)，1.22-1.04(m，4H).
实施例14：2-(6-((1R，3r，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基)噁唑-4-羧酸(化合物14)
步骤一：6-((1R，3r，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)烟酸甲酯(化合物14-1)
将化合物In-8(2.6g，5.67mmol)溶于DMSO(20mL)中，25℃下加入6-氟烟酸甲酯(0.99g，6.24mmol)和碳酸铯(3.77g，11.34mmol)，反应体系加热至80℃反应4小时。将反应物冷却至室温，加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩。将反应物浓缩后得标题化合物14-1(3g)。
ESI-MS(m/z)：544.1[M+H]+.
步骤二：6-((1R，3r，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)烟酸(化合物14-2)
将化合物14-1(900mg，1.04mmol)溶于甲醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)中，随后加入1M的氢氧化钠水溶液(3mL)，加热至50℃反应4小时。将反应物蒸干，加水，随后采用1M的HCl调节pH至中性，体系中析出白色固体，过滤得标题化合物14-2(750mg)。
ESI-MS(m/z)：530.1[M+H]+.
步骤三：6-((1R，3r，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)烟酰胺(化合物14-3)
将化合物14-2(400mg，0.68mmol)、氯化铵(44mg，0.81mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(290mg，0.75mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(269mg，2.04mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，25℃反应4小时。将反应物冷却至室温，加水，将有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩得标题化合物14-3(350mg)。
ESI-MS(m/z)：529.1[M+H]+.
步骤四：2-(6-((1R，3r，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基)噁唑-4-羧酸乙酯(化合物14-4)
将化合物14-3(350mg，0.6mmol)、溴丙酮酸乙酯(245mg，1.19mmol)和碳酸铯(396mg，1.19mmol)溶于乙醇(5mL)中，70℃反应24小时。将反应物冷却至室温，将浓缩后的残留物用硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝3/2)分离得标题化合物14-4(110mg)。
ESI-MS(m/z)：625.1[M+H]+.
步骤五：2-(6-((1R，3r，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基)噁唑-4-羧酸(化合物14)
将化合物14-4(100mg，0.12mmol)溶于乙醇(5mL)中，加入1M的氢氧化钠水溶液(2mL)，25℃反应2小时。将反应物浓缩后的残留物用Prep-HPLC分离得标题化合物14(16mg)。
ESI-MS(m/z)：597.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.70(d，J＝1.6Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.68-7.62(m，2H)，7.56-7.52(m，2H)，6.75(d，J＝9.2Hz，1H)，4.41(s，2H)，4.32(s，2H)，3.48(s，1H)，2.37-2.29(m，1H)，1.84-1.74(m，6H)，1.63-1.59(m，2H)，1.16-1.05(m，4H).
实施例15：1-(6-((1R，3r，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸(化合物15)
步骤一：1-(6-((1R，3r，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(化合物15-1)
将化合物In-9(520.75mg，876.55μmol)、1H-吡唑-4-羧酸甲酯(2-2)(133.99mg，1.05mmol)、反-N，N′-二甲基-1，2-环戊二胺(302.26mg，2.10mmol)、碘化亚铜(202mg，1.05mmol)和碳酸钾(367.10mg，2.63mmol)溶于DMF(5mL)中。在氮气保护下，微波110℃反应1.5小时。将反应物冷却至室温，加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩。将反应物浓缩后的残留物用硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝4/1)分离得标题化合物15-1(210mg)。
ESI-MS(m/z)：610.60[M+H]+.
步骤二：1-(6-((1R，3r，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸(化合物15)
将化合物15-1(131.37mg，200.41μmol)溶于四氢呋喃(2.5mL)和甲醇(2.5mL)中，加入氢氧化钠水溶液(1M，5mL)，25℃反应4小时。将反应物冷却至室温，加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩。将反应物浓缩后的残留物用Prep-HPLC分离得标题化合物15(68mg)。
ESI-MS(m/z)：596.57[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(d，J＝2.7Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.93(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，7.75-7.63(m，3H)，7.59-7.55(m，2H)，6.77(d，J＝9.1Hz，1H)，4.34(s，4H)，3.49(s，1H)，2.36(s，1H)，1.96-1.64(m，6H)，1.59(d，2H)，1.23-1.04(m，4H).
实施例16：2-(6-((1R，3r，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基)噻唑-4-羧酸(化合物16)
步骤一：2-(6-溴吡啶-3-基)噻唑烷-4-羧酸乙酯(化合物16-2)
将化合物16-1(1.0g，5.27mmol)、(2R)-2-氨基-3-巯基丙酸乙酯(3.0g，15.8mmol)、碳酸氢钠(900mg，10.5mmol)加入乙醇(10mL)和水(2mL)中，25℃反应12小时。向反应物中加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩。将反应物浓缩后得标题化合物16-2(1.6g)。
ESI-MS(m/z)：318.95[M+H]+.
步骤二：2-(6-溴吡啶-3-基)噻唑-4-羧酸乙酯(化合物16-3)
将化合物16-2(1.5g，3.15mmol)溶于四氯化碳(15mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(1.15g，6.31mmol)、过氧苯甲酰(8mg，0.032mmol)，氮气保护下，65℃反应4小时。向反应物中加水，二氯甲烷萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩。将反应物浓缩后得标题化合物16-3(980mg)。
ESI-MS(m/z)：314.9[M+H]+.
步骤三：2-(6-((1R，3r，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基)噻唑-4-羧酸乙酯(化合物16-4)
将化合物16-3(1.0g，1.15mmol)、化合物In-8(530mg，1.15mmol)、碳酸钾(480mg，3.45mmol)加入二甲基亚砜(10mL)中，80℃反应12小时。向反应物中加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩。将反应物浓缩后的残留物用硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝1/1)得标题化合物16-4(240mg)。
ESI-MS(m/z)：641.15[M+H]+.
步骤四：2-(6-((1R，3r，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基)噻唑-4-羧酸(化合物16)
将化合物16-4(380mg，0.37mmol)加入甲醇(3mL)、四氢呋喃(2mL)、氢氧化钠水溶液(1M，2mL)中，25℃反应4小时。向反应物中加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩。将反应物浓缩后的残留物经Prep-HPLC分离得标题化合物16(70mg)。
ESI-MS(m/z)：613.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(d，J＝2.2Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，7.75-7.53(m，5H)，6.75(d，J＝8.9Hz，1H)，4.42(s，2H)，4.34(s，2H)，3.50(s，1H)，2.42-2.30(m，1H)，1.91-1.74(m，6H)，1.62(d，J＝14.4Hz，2H)，1.18-1.12(m，2H)，1.12-1.06(m，2H).
实施例17：2-(6-((1R，3r，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基)噻唑-5-羧酸(化合物17)
步骤一：2-(6-((1R，3r，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基)噻唑-5-羧酸甲酯(化合物17-1)
将化合物9-1(140mg，206μmol)、2-溴噻唑-5-羧酸甲酯(56mg，247μmol)加入乙腈(2mL)和水(0.5mL)中，将碳酸钠(66.86mg，618μmol)和乙酸钾(22mg，220μmol)加入到反应液中，将反应液用氮气流吹1分钟，然后加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(34mg，41μmol)。反应液体系用氮气置换3次。反应液在氮气保护下，微波加热到100℃反应1小时。将反应物蒸干，加水，用乙酸乙酯萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，将浓缩后的残留物用硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝3/1)得标题化合物17-1(75mg)。
ESI-MS(m/z)：627.05[M+H]+.
步骤二：2-(6-((1R，3r，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基)噻唑-5-羧酸(化合物17)
将化合物17-1(90mg，129μmol)溶于四氢呋喃(1.5mL)和水(0.5mL)中，加入氢氧化钠(15mg，387μmol)，70℃反应4小时。将反应物冷却至室温，反应液直接旋干，加入水(2mL)和甲醇(2mL)，过滤后，经Prep-HPLC分离得标题化合物17(38mg)。
ESI-MS(m/z)：613.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.58(d，J＝4.0Hz，1H)，7.91(dd，J＝12.0，4.0Hz，1H)，7.69-7.62(m，3H)，7.56-7.52(m，2H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，4.38(s，2H)，4.32(s，2H)，3.47(s，1H)，2.35-2.31(m，1H)，1.85-1.76(m，6H)，1.60(d，J＝12.0Hz，2H)，1.14-1.07(m，4H).
分离方法：
本申请中化合物1-17均采用Aglient 1260型HPLC分离纯化，色谱柱为：Waterssunfire Prep C18OBD(5um*19mm*150m)；流动相A为乙腈，流动相B为水，洗脱程序根据具体化合物进行适当调整；流速为2-15ml/min；柱温均为25℃。
生物学测定
实验例1.胆汁酸受体FXR辅激活因子结合实验
1.实验方法
采用Invitrogen·LanthaScreenTM TR-FRET Farnesoid X ReceptorCoactivator Assay试剂盒测定化合物对FXR的激活作用。
将受体与不同浓度的化合物在室温下孵育后，加入荧光标记的辅激活因子短肽及铽标记的抗体，在室温下反应后检测FRET信号。以无受体蛋白组为空白，计算化合物对FXR的激活活性EC50及最大激活效应Emax(下述公式中Emax值)：
y＝Emin+(Emax-Emih)/(1+(x/EC50)^(-Hillslope))
其中y为FRET结合信号，Emax和Emin分别为拟合曲线的最大值与最小值，x为化合物的对数浓度，Hillslope为曲线斜率。
另外，以鹅去氧胆酸(即CDCA)为阳性对照，通过以下公式计算本发明化合物的相对激活效力：
相对激活效力(％)＝(Emax/Emax’)×100％
其中，Emax代表本发明化合物的最大激活效应，Emax’代表CDCA的最大激活效应，二者均通过上文所示的公式计算得到。
2.实验结果
表1.本发明的化合物对FXR的EC50
化合物编号 EC50(μM)
CDCA 5.77
1 0.096
2 0.077
3 0.023
4 0.012
5 0.04
6 0.068
7 0.066
8 0.026
9 0.038
10 0.022
11 0.028
12 0.032
13 0.031
14 0.01
15 0.04
16 0.009
17 0.036
表1的数据显示，相对于鹅去氧胆酸(CDCA)的EC50值为5.77μM，所测试的化合物具有更低的EC50(0.009-0.096μM)，表明本发明化合物对FXR具有更好的激活活性。
表2.本发明的化合物对FXR的相对激活效力
化合物编号 相对激活效力
CDCA 100％
1 140％
2 151％
3 187％
4 164％
5 164％
6 213％
7 164％
8 159％
9 216％
10 154％
11 157％
12 161％
13 163％
14 175％
15 172％
16 158％
17 165％
表2的数据显示，本发明所测试化合物的最大激活效应值与鹅去氧胆酸(CDCA)的最大激活效应值更高，说明本发明化合物对FXR具有很好的最大激活效应。
综合表1和表2的EC50值和相对激活效应数据显示，本发明的化合物对FXR具有较好的激活作用。
本发明的其它化合物也具有较好的EC50值以及相对激活效应值，即具有较好的对FXR的激活活性和最大激活效应。
实验例2.荧光素酶报告基因检测实验
1.实验方法
人胚胎肾细胞HEK293培养于含有10％FBS的DMEM培养基中。共转染质粒，使其高表达FXR和人源BSEP荧光素酶报告基因。将转染细胞消化、重悬，计数，然后接种于多孔板中。加入10μL不同浓度待测化合物于多孔板中，使其终浓度分别为64μM、16μM、4μM、1μM、0.25μM、0.0625μM、0.0156μM、0.0039μM、0.000975μM、0.000244μM、0μM，DMSO终浓度为0.5％。待测化合物与细胞孵育18h后，加入Brigh-GloTM检测试剂，用多功能全自动酶标仪检测相对化学发光单位值(RLU)，以空白孔(不含待测化合物)信号值为100％，计算各待测化合物浓度下的相对信号百分比(％)。用GraphPad Prism5软件拟合化合物的EC50、Emax。
2.实验结果
测定结果列于下表3。
表3.本发明的化合物在细胞中对FXR的EC50
化合物编号 EC50(μM) Emax
1 0.064 297％
2 0.039 384％
3 0.015 354％
4 0.013 717％
5 0.052 680％
6 0.020 519％
7 0.012 525％
8 0.0039 536％
9 0.026 503％
10 0.035 479％
11 0.02 301％
12 0.008 307％
13 0.0125 353％
14 0.016 331％
15 0.0042 285％
16 0.0009 289％
17 0.027 299％
表3的数据显示，本发明所测试的的化合物在体外细胞测定中，EC50值在0.0009μM～0.064μM之间，Emax值大于200％。表明本发明的化合物在体外细胞测定中具有良好的FXR激活活性。
实验例3：CYP酶抑制实验(化学发光法)
实验系统：
P450-GloTMCYP1A2筛选系统，生产厂家：Promega，货号：V9770
P450-GloTMCYP2D6筛选系统，生产厂家：Promega，货号：P9890
实验仪器
BMG PHERAstar FS Luminescent
实验步骤：
对CYP1A2的抑制：将不同浓度的本发明的化合物加入到微孔板中，加入ME(100μM)、K3PO4(100μM)、CYP1A2(0.01pmol/μL)和Membrance(0.01pmol/μL)，在室温下预孵育10min，随后加入底物和NADP+在室温下反应30min，最后加入等体积的检测缓冲液在室温下孵育20min后进行化学发光检测。
对CYP2D6的抑制：将不同浓度的本发明的化合物加入到微孔板中，加入Sub-IPA(3μM)、K3PO4(100mM)和CYP2D6(5nM)，在室温下预孵育10min，随后加入底物和NADP+在37℃下反应30min，最后加入等体积的检测缓冲液在25℃下孵育20min后进行化学发光检测。
数据处理：
以溶媒组(DMSO)为阴性对照、Membrance(无活性的酶)为空白对照计算抑制率。百分比抑制率(％)＝(1-(各化合物浓度组信号-空白组信号)/(阴性对照信号-空白组信号))*100。根据不同浓度下化合物对P450酶的抑制率，估算化合物的半数抑制浓度(IC50)或范围。IC50＝X*(1-百分比抑制率(％))/百分比抑制率(％)，其中X为化合物测试浓度。
实验结果：
按照上述方法测定化合物对两种CYP的抑制，结果表中所示
表4化合物对CYP1A2和CYP2D6的抑制
以上结果表明，化合物对2种主要CYP亚型均无明显抑制作用，表明其潜在的药物相互作用可能性相对较低，具有较好的成药性质。
实验例4：CYP酶抑制实验(质谱法)
试剂及对照品：
底物：睾酮、咪达唑仑
阳性对照：酮康唑
人肝微粒体(HLM)
PBS：磷酸盐缓冲液
NADPH：还原型辅酶II
内标物：特非那定
实验方法：
将探针底物(50μl)、PBS(49μl)、待测物(1μl)以及阳性对照酮康唑(1μl)，分别与HLM(50μl)混合得到混合液(150μl)，预孵(37℃)5min后，加入NADPH(50μl)孵育30min，底物为睾酮的样品加入600μl含内标的冰乙腈终止反应，底物为咪达唑仑的样品加入800μl含内标的冰乙腈终止反应。将反应液涡旋、离心取上清，检测。混合人肝微粒孵育浓度为0.1mg/ml。
检测方法：
LC-MS/MS，质谱为API 5500，液相为WatersACQUITYUPLC I-CLASS系统。色谱柱为Hypersil GOLD C18，1.9μm粒径，50×2.1mm；流动相A相为水+0.1％甲酸，B相为乙腈；流速为0.4ml/min，柱温为40℃。采用离子源为ESI源正离子模式，扫描方式为多重反应监测(MRM)。
以溶媒组(DMSO)为阴性，测定在不同浓度的化合物下探针底物产生的主要代谢物的浓度，判断化合物的半数抑制浓度(IC50)。
下表数据中的3A4-M表示检测底物为咪达唑仑；3A4-T表示检测底物为睾酮。
表5化合物对CYP3A4的抑制
化合物 3A4-M IC50(μM)
3 10.7
4 9.5
5 15.8
表6化合物对CYP3A4的抑制
化合物 3A4-T IC50(μM)
3 ＞50
4 ＞50
5 48.8
上述结果表明，所测试化合物对CYP3A4亚型均无明显抑制作用，表明其潜在的药物相互作用可能性相对较低，具有较好的成药性质。
实验例5.大鼠药代动力学(PK)研究
分别通过静脉(IV)和灌胃(PO)给予雄性SD大鼠本发明的化合物和阳性化合物，考察药代动力学特点。IV和PO的给药剂量分别是1mg/kg和5mg/kg，IV溶媒系统为5％DMSO：5％Solutol：90％生理盐水，PO的溶媒为0.5％MC。IV和PO给药后在不同时间点收集血液，血液采用K2-EDTA抗凝，离心后得到血浆样品，保存于-80℃。血浆样品经沉淀蛋白处理后进行LC-MS/MS分析。
应用WinNonlin6.3软件，采用非房室模型计算药代动力学参数，结果见表7和8。
表7. IV给药的化合物在大鼠体内的药代动力学参数
表7的数据显示，通过以1mg/kg的剂量IV给药的本发明化合物3、4、5或11在大鼠体内具有优良的药物暴露量。
表8. PO给药的化合物在大鼠体内的药代动力学参数
表8的数据显示，通过以5mg/kg的剂量PO给药的本发明化合物3、4、5或11在大鼠体内具有优良的药物暴露量和生物利用度。
综合表7和表8，本发明的化合物3、4、5、11通过IV和PO给药在大鼠体内具有优良的血浆药物暴露量和口服生物利用度。
本发明的其它化合物也具有较好的AUClast值、Cmax值以及生物利用度，在大鼠体内具有较好的药代动力学性质。
实验例6.小鼠药代动力学(PK)研究
分别通过静脉(IV)和灌胃(PO)给予雄性C57鼠本发明的化合物，考察药代动力学特点。IV和PO的给药剂量分别是1mg/kg和3或10mg/kg，IV溶媒系统为5％DMSO：5％Solutol：90％生理盐水，PO溶媒系统为0.5％MC。IV和PO给药后在不同时间点收集血液，血液采用K2-EDTA抗凝，离心后得到血浆样品，保存于-80℃；PO给药后不同时间点，收集肝脏小肠，将组织用冷生理盐水冲净表面残留血液及内容物，吸干后按1∶2生理盐水(g∶ml)匀浆，保存于-80℃。血浆及组织样品经沉淀蛋白处理后进行LC-MS/MS分析。
应用WinNonlin 6.3软件，采用非房室模型计算药代动力学参数，结果见表9和10。
表9. IV给药的化合物在小鼠体内的药代动力学参数
表9的数据显示，通过以1mg/kg的剂量IV给药的本发明化合物4或11在小鼠体内具有优良的药物暴露量。
表10. PO给药的化合物在小鼠体内的药代动力学参数
表10的数据显示，通过以3或10mg/kg的剂量PO给药的本发明化合物4或11在小鼠体内具有优良的药物暴露量和生物利用度，且具有良好的肝脏分布，肝脏分布高于血浆。
综合表9和表10，本发明的化合物4、11通过IV和PO给药在小鼠体内具有优良的血浆药物暴露量和口服生物利用度，且具有良好的肝脏分布，肝脏分布高于血浆。
本发明化合物在应用于FXR介导的疾病的药物时，在药物安全性方面显示出较好的效果，在动物体内或体外药效动力学或药代动力学方面均显示出良好的药物活性和体内代谢优势。
除本文中描述的那些实施方案外，根据前述描述，本发明的多种修改对本领域技术人员而言会是显而易见的。这样的修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的各参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍及任何其它公开)均以其整体援引加入本文。

Claims (12)

1.化合物或者药学可接受的盐，其中所述化合物选自：
2.药物组合物，其包含至少一种权利要求1的化合物或者药学可接受的盐，以及一种或多种药学可接受的载体。
3.权利要求2的药物组合物，其为选自以下的形式：片剂、胶囊剂、锭剂、硬糖剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、酏剂和糖浆剂。
4.权利要求1的化合物或者其药学可接受的盐或者权利要求2或3的药物组合物在制备用于预防或治疗由类法尼醇X受体介导的疾病的药物中的用途。
5.制备化合物的方法，其中
所述方法为通式(II)的化合物，所述方法包括以下步骤：
其中：
Hal1为卤素；
PG2为羧基保护基；
Y为氢或者硼酸或硼酸酯基团；
环A为苯基，R1为三氟甲基、甲氧基或甲基；m为1；通式(II)的化合物与权利要求1中的化合物相同；
各步骤的反应条件如下：
步骤D：使化合物IN-5与化合物IN-b反应以得到化合物IN-6；
步骤E：移除化合物IN-6中的PG2基团，以得到通式(II)的化合物；
或者，所述方法包括以下步骤：
其中：
Hal2为卤素
环A为苯基，R1为三氟甲基、甲氧基或甲基，m为1；通式(II)的化合物与权利要求1中的化合物相同；
各步骤的反应条件如下：
步骤D-2：使化合物IN-7与化合物IN-c反应以得到化合物IN-6；
步骤E-2：移除化合物IN-6中的PG2基团，以得到通式(II)的化合物；
或者，所述化合物为通式(I)的化合物，所述方法包括以下步骤：
其中环A为苯基，R1为三氟甲基、甲氧基或甲基，R2为羧基，m为1；通式(I)的化合物与权利要求1中的化合物相同；
该步骤的反应条件如下：
步骤D-3：使化合物IN-5与化合物IN-d反应以得到通式(I)的化合物。
6.权利要求5所述的方法，其中：Hal1为F、Cl、Br或I。
7.权利要求5所述的方法，其中：Hal1为Cl或Br。
8.权利要求5所述的方法，其中：PG2为C1-6烷基。
9.权利要求5所述的方法，其中：PG2为甲基。
10.权利要求5所述的方法，其中：Y为-B(OH)2或者
11.权利要求5所述的方法，其中：Hal2为F、Cl、Br或I。
12.权利要求5所述的方法，其中：Hal2为Cl或Br。
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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GR01 Patent grant
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