CN112805288B - 含有n-杂环卡宾配体的铱(iii)配合物、其合成及其在癌症治疗中的用途 - Google Patents
含有n-杂环卡宾配体的铱(iii)配合物、其合成及其在癌症治疗中的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本文提供了包含N‑杂环卡宾配体的Ir(III)配合物、所述Ir(III)配合物的合成方法、包含其的药物组合物。本文还提供了通过在黑暗和光照条件下给予所述Ir(III)配合物来在有需要的患者中治疗和预防癌症/肿瘤的方法。还提供了在生物系统中检测所述Ir(III)配合物的方法。还提供了制备所述Ir(III)配合物的方法。所述Ir(III)配合物具有抗癌活性,例如诱导细胞死亡、抑制细胞增殖和抑制体内肿瘤生长。
Description
1.引言
本文描述了含有N-杂环卡宾配体的铱(III)配合物、含有N-杂环卡宾配体的铱(III)配合物的合成方法、使用含有N-杂环卡宾配体的铱(III)配合物治疗和预防癌症或肿瘤的方法。铱(III)配合物对肿瘤生长和/或抗血管生成具有细胞毒性。还提供了通过荧光显微镜检测含有N-杂环卡宾配体的铱(III)配合物的方法。还描述了包含纯化的含N-杂环卡宾配体的铱(III)配合物的治疗和预防组合物。在某些实施方案中,铱(III)配合物在黑暗中显示强效的细胞毒性。
在某些实施方案中,铱(III)配合物在光照射时具有增强的细胞毒性。在某些实施方案中,治疗和预防癌症或肿瘤的方法与其他癌症或肿瘤的治疗组合。在某些实施方案中,癌症或肿瘤的治疗是化学疗法、放射疗法、基因疗法、手术或其组合。
2.背景
有许多用于癌症的治疗剂。该领域中,铱基治疗剂和/或光动力剂的发色团由双齿环金属化配体和二亚胺配体控制。这些与双齿螯合物的配合物在化学和光化学上较不稳定。存在有限数量的铱螯合物,其在光对组织更具有穿透力的长波长处具有相当大的吸收,这对治疗学/光动力学应用是有利的。因此,需要提供具有期望特性的光动力抗癌剂。光稳定性,在可见或红色区域的强光吸收以及有效的光化学单态氧生成是治疗化合物的重要特征。这种类型的治疗化合物可实现深层组织渗透,辐射对健康组织的危害最小,通过生成的活性氧(ROS)诱导靶肿瘤组织中的局部细胞毒性。存在对IrIII-卟啉配合物的潜在光生物学用途如光动力疗法的需要。重要的是要开发出具有强的单态氧生成能力的新的细胞毒性剂,这种细胞毒性剂在黑暗和光照射条件下均显示强效的抗肿瘤活性。
3.概述
本文描述了Ir(III)-NHC配合物、包含Ir(III)-NHC配合物的组合物、在癌症/肿瘤治疗中使用所述的Ir(III)-NHC配合物的方法、Ir(III)-NHC配合物的合成方法以及检测Ir(III)-NHC配合物的方法。在一个实施方案中,治疗和预防方法与一种或多种癌症/肿瘤疗法组合。
本文描述了合成结构I的新型ir(III)-NHC配合物的方法、包含结构I的Ir(III)-NHC配合物的组合物以及使用结构I的Ir(III)-NHC配合物在黑暗和光照射条件下进行癌症/肿瘤治疗的方法。
具有式I结构的Ir(III)-NHC配合物,其中Ir是具有III的氧化态的铱中心,R1-R20独立地为氢、卤素、羟基、未取代的烷基、取代的烷基、环烷基、未取代的芳基、取代的芳基、酰基、烷氧基、酰氧基、氨基、硝基、酰氨基、芳烷基、氰基、羧基、硫代、苯乙烯基、氨基羰基、氨基甲酰基、芳氧羰基、苯氧羰基,或烷氧羰基,其中R1–R20基团的每对相邻的R基团可以独立形成(多个)5–8元环,并且其中Y为选自CF3SO3、PF6、BF4、BPh4、SbF6、Cl、Br或I的抗衡阴离子。
在某些实施方案中,
R3、R6、R9和R12基团为R21-R25独立地为氢、卤素、未取代的烷基、取代的烷基、未取代的芳基、取代的芳基、烷氧基或氨基;R1、R2、R4、R5、R7、R8、R10和R11基团为氢。
在某些实施方案中,R1、R2、R4、R5、R7、R8、R10和R11基团独立地为卤素、未取代的烷基、取代的烷基、未取代的芳基、取代的芳基、烷氧基或氨基;R3、R6、R9和R12基团为氢。
在某些实施方案中,独立地为/>
在某些实施方案中,所述的Ir(III)配合物包含以下的结构:
在一个实施方案中,本文提供了一种用于治疗和预防癌症或肿瘤的方法,其导致细胞死亡的诱导,细胞增殖的抑制,血管生成的抑制或体内肿瘤生长的抑制。在某些实施方案中,铱(III)配合物在黑暗中显示强效的细胞毒性。在某些实施方案中,铱(III)配合物在光照射时具有增强的细胞毒性。在一个实施方案中,本文提供了一种方法,该方法包括给予有需要的受试者包含有效量的Ir(III)-NHC配合物的组合物。在一个实施方案中,Ir(III)-NHC配合物是由I的结构式表示的本文所述的铱(III)配合物,其衍生物;或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
在另一个实施方案中,本文提供了用于检测有效量的Ir(III)-NHC配合物的方法,该方法依赖于适当波长下的荧光变化。Ir(III)-NHC配合物是可由I的结构式表示的本文所述的铱(III)配合物,或其可接受的盐。
Ir(III)-NHC配合物在空气和水溶液如磷酸盐缓冲盐水(PBS)条件下是稳定的。抗癌活性Ir(III)-NHC配合物也伴随着高荧光配体的释放。Ir(III)-NHC配合物显示相似的抗癌或抗肿瘤活性。它们可以通过荧光配体检测,这使它们成为出色的生物探针,并用于广泛的生物学应用。
在某些实施方案中,铱(III)配合物在黑暗中显示强效的细胞毒性。在某些实施方案中,铱(III)配合物在光照射时具有增强的细胞毒性。
4.附图的简要说明
图1显示在CHCl3中的配合物101和配合物102的紫外-可见吸收光谱。
图2显示在脱气的CHCl3中的配合物102、配合物103和配合物106的发射光谱。
图3A-3D显示热椭圆体的概率为30%的(A)配合物101、(B)配合物103、(C)配合物103和(D)配合物104的透视图。为清楚起见,省略了氢原子、共结晶的溶剂分子和抗衡阴离子。
图4显示照射配合物101和配合物102的氧饱和的CHCl3溶液时的单态氧发射光谱。通过参考H2tpp的1O2发射强度(λmax=1270nm)(在CHCl3中Φso=0.55),发现配合物101和配合物102的氧饱和的CHCl3溶液的单态氧产生的量子产率(Φso)分别为0.64和0.88。
图5A-5B显示配合物102在带有NCI-H460异种移植物的裸鼠模型中的体内抗肿瘤活性。(A)肿瘤体积和(B)小鼠的体重。数据表示为平均值±标准误差;*p<0.05。
图6A-6D显示用(A)配合物102(1μM;λex=555nm,λem=650-750nm)处理2小时和(B)ER-Tracker green(λex=488nm,λem=500-530nm)处理15分钟的NCI-H460细胞的共聚焦显微镜成像。(C)(A)和(B)的合并图像。(D)明场。比例尺:20μm。
图7A-7C.(A)在用或不用可见光照射的情况下,在用或不用铱(III)卟啉配合物(1μM)处理2小时的NCI-H460细胞中,通过DCF荧光测量检查ROS的产生。(B)在用或不用可见光照射的情况下,在用配合物102孵育的细胞中ROS产生的共聚焦显微镜成像。比例尺:20μm。(C)三电荷的二硫键桥接肽(m/z 421.8638;顶部)和氧化肽(m/z 427.1954;中间,m/z433.1978;底部)的ESI-MS/MS光谱。具有蓝色标签的片段表示二硫键形成的位点,而红色标签表示氧化修饰位点。
图8A-8C.在可见光照射时的配合物102(0.1μM)的抗癌特性。(A)通过膜联蛋白-V-FITC/碘化丙啶染色细胞的流式细胞术检查NCI-H460细胞中的凋亡/坏死。(B)如通过流式细胞术检查的NCI-H460细胞中的细胞周期进程。(C)MS-1内皮细胞的血管生成的抑制。
图9A-9D.配合物102在带有NCI-H460肺癌异种移植物的裸鼠模型中的体内抗肿瘤作用。(A)肿瘤体积。(B)小鼠的体重。(C)实验后的肿瘤重量。红色箭头表示在第0天和第7天用配合物102注射小鼠并照射。(D)处理15天后各组肿瘤的照片。数据表示为平均值±标准误差;**p<0.01。
图10.用DMSO溶媒(λex=555nm,λem=650-750nm)处理2h的NCI-H460细胞的共聚焦显微镜成像。将细胞与ER-Tracker green(λex=488nm,λem=500-530nm)共染色15分钟。比例尺:20μm。
图11A-11B.用(A)配合物102(1μM;λex=555nm,λem=650-750nm)或(B)DMSO溶媒处理2h的NCI-H460细胞的共聚焦显微镜成像。将细胞与Mito-Tracker green(λex=488nm,λem=500-530nm)共染色15分钟。比例尺:20μm。
图12A-12G.用铱(III)卟啉配合物和顺铂在黑暗或光照射(2.8mW cm-2持续1h)下处理72h后,NCI-H460肺癌细胞的细胞活力的绘图。
图13.在黑暗(上部)或光照射(下部)下孵育1小时后,m/z 422.54处的三电荷肽(RIMKCPGCWTA,20μM)的ESI-MS光谱。
图14.在黑暗(上部)或光照射(下部)中孵育1小时后,用配合物102(10μM)的三电荷肽(RIMKCPGCWTA,20μM)的ESI-MS光谱。红色虚线表示肽的氧化修饰。
图15.在黑暗(上部)或光照射(下部)中孵育1小时后,m/z 422.54处的三电荷肽(RIMKCPGCWTA,20μM)的MS/MS光谱。
图16.在不存在或存在光照射(2.8mW cm-2,1h)的情况下,用溶媒对照、配合物101、103、104、[IrIII(ope)(CNPhOMe)2](BF4)处理(14小时)的膜联蛋白V/PI双重染色的NCI-H460细胞的流式细胞术分析。
图17.通过流式细胞术在不存在或存在光照射(2.8mW cm-2,1h)的情况下,用溶媒对照、配合物101、103、104和[IrIII(ope)(CNPhOMe)2](BF4)处理(14小时)的DAPI染色的NCI-H460细胞的细胞周期进程分析。
图18.在不存在或存在光照射(2.8mW cm-2,1h)的情况下,用溶媒对照、配合物101、103、104,[IrIII(oep)(CNPhOMe)2](BF4)和[IrIII(oep)(py)2](Cl)处理(1h)后MS-1内皮细胞的细胞管形成的显微镜检查。
5.详述
本文提供了一系列新的双重细胞毒性和抗血管生成的具有N-杂环卡宾(NHC)的铱(III)配合物。NHC配体(其为强的σ-供体)的引入也使配合物在水溶液和活细胞中具有强发光性,因此可以通过荧光显微镜鉴定它们在内质网(ER)中的亚细胞定位。随着它们在ER中的积累,它们被发现诱导ER应激以及随后的凋亡性细胞死亡,这说明它们对癌细胞具有强效的细胞毒性。本发明公开了具有强单态氧产生能力的具有轴向配位的N-杂环卡宾(NHC)配体的发光IrIII-卟啉配合物在黑暗和光照射条件下均显示出强效的抗肿瘤活性。
5.1Ir(III)配合物、合成和用途
公开了含有N-杂环卡宾配体(NHC)的铱(III)[Ir(III)]配合物,其合成,包含含有N-杂环卡宾配体(NHC)的铱(III)[Ir(III)]配合物的组合物,在受试者中治疗和预防癌症或肿瘤的方法以及检测Ir(III)配合物的方法。本文公开了治疗或预防癌症/肿瘤的方法,包括给予包含有效量的至少一种Ir(III)-NHC配合物的药物组合物用于抗癌或抗肿瘤活性。在某些实施方案中,抗癌或抗肿瘤活性包括但不限于诱导细胞死亡、抑制细胞增殖、抑制血管生成和抑制体内肿瘤生长。本文提供了检测Ir(III)-NHC配合物的方法。在一个实施方案中,根据在适当波长的荧光变化来检测信号。如本文提供的,在一个实施方案中,Ir(III)-NHC配合物是指与N-杂环卡宾配体连接的铱(III)离子的分子。在一个实施方案中,含有N-杂环卡宾配体(NHC)的铱(III)[Ir(III)]配合物由结构式I及其衍生物;或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物表示。
“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
“烷基”是指具有1至20,优选1至10,优选1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基的基团。在一些实施方案中,C1-4烷基是特别优选的。烷基的实例包括甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁基(C5)、叔戊基(C5)和正己基(C6)。除非另有说明,烷基的每个实例独立地任选地被取代,即,未取代的(“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的烷基”);例如1至5个取代基,1至3个取代基或1个取代基。在某些实施方案中,烷基是未取代的C1-6烷基(例如,-CH3)。在某些实施方案中,烷基是取代的C1-6烷基。
“环烷基”是指具有3至20个,优选3至10个,优选3至7个环碳原子和零个杂原子的非芳族环状烃基的基团。在一些实施方案中,特别优选C3-6环烷基,并且更优选C5-6环烷基。环烷基还包括这样的环系统,其中如上定义的环烷基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合,其中连接点在环烷基环上,在这种情况下,碳的数目继续表示在环烷基环系统中的碳的数目。示例性的环烷基包括但不限于环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)、环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)等。除非另有说明、否则环烷基的每个实例独立地任选地被取代,即,未取代的(“未取代的环烷基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的环烷基”)。在某些实施方案中,环烷基是未取代的C3-7环烷基。在某些实施方案中,环烷基是取代的C3-7环烷基。
“芳基”是指具有6-22,优选6-18,优选6-14,优选6-10个环碳原子和零个杂原子的单环或多环(例如双环)4n+2芳环系统(例如,具有在环阵列中共享的6、10、14、18、22π个电子)的基团。在一些实施方案中,芳基具有六个环碳原子(“C6芳基”;例如,苯基)。在一些实施方案中,芳基具有十个环碳原子(“C10芳基”;例如,萘基,如1-萘基和2-萘基)。芳基还包括环系统,其中如上定义的芳环与一个或多个环烷基或杂环基稠合,其中基团或连接点在芳环上,并且在这种情况下,碳原子的数目继续表示芳环系统中碳原子的数目。除非另有说明,芳基的每个实例独立地任选地被取代,即,未取代的(“未取代的芳基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的芳基”)。在某些实施方案中,芳基是未取代的C6-10芳基。在某些实施方案中,芳基是取代的C6-10芳基。
“酰基”是指R-C(O)-基团,其中R如以上对于烷基所定义的。
“烷氧基”是指基团-OR,其中R如以上对于烷基所定义的。在一些实施方案中,C1-4烷氧基是特别优选的。特定的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。
“酰氧基”是指R-C(O)O-基团,其中R如以上对于烷基所定义的。
“氨基”是指RR’N-基团,其中R和R’如以上对于烷基所定义的。
“酰基氨基”是指R-C(O)-NR’-基团,其中R和R’如以上对于烷基所定义的。
“芳烷基”是指RR’-基团,其中R如以上对于烷基所定义的,并且R’如以上对于芳基所定义的。
如本文所用,短语“可接受的盐”如本文所使用,包括由带电的Ir(III)-NHC配合物和(多个)抗衡阴离子形成的盐。
如本文所使用的,短语“抗衡-阴离子”是指与带正电的Ir(III)-NHC配合物缔合的离子。抗衡-离子的非限制性实例包括卤素,例如氟化物(F-)、氯化物(Cl-)、溴化物(Br-)、碘化物(I-);硫酸盐(SO4 2-);磷酸盐((PO4 3);三氟甲烷磺酸盐(三氟甲磺酸盐、-OTf或CF3SO3 -);醋酸盐(-OAc);硝酸盐(NO3 -);高氯酸盐(ClO4 -);六氟磷酸盐(PF6 -)、六氟乙酰丙酮酸盐([CF3C(O)CHC(O)CF3]-)、四氟硼酸盐(BF4 -)、四苯硼酸盐(BPh4 -)和六氟锑酸盐(SbF6)。
在一个实施方案中,本公开涉及新型的带有N-杂环卡宾配体的铱(III)[Ir(III)]的合成。
在另一个实施方案中,本公开涉及用于通过在体外抑制癌细胞的增殖来治疗癌症的药物组合物,其包含有效量的一种或多种Ir(III)-NHC配合物。
在另一个实施方案中,本公开涉及通过抑制体内肿瘤生长来治疗癌症的药物组合物,其包含有效量的一种或多种Ir(III)-NHC配合物。
在另一个实施方案中,本公开涉及荧光检测化合物,以及其在细胞成像中的应用,其包含有效量的Ir(III)-NHC配合物。
本公开的Ir(III)-NHC配合物可以由结构式I及其衍生物;或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物中的一种或多种表示。
在一个实施方案中,本公开涉及用于治疗或预防癌症/肿瘤的药物组合物。在某些实施方案中,治疗和预防包括诱导细胞死亡、抑制细胞增殖、抑制血管生成和抑制体内肿瘤生长。在一个实施方案中,该方法包括给予受试者有效量的Ir(III)-NHC配合物。
在一个实施方案中,该方法包括在受试者中检测Ir(III)配合物,包括给予有效量的Ir(III)-NHC配合物。在一个实施方案中,通过在适当波长下的荧光变化来检测Ir(III)配合物。Ir(III)-NHC配合物具有式I,其衍生物;或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
5.2人类治疗
5.2.1制剂
本文提供的铱(III)配合物可以常规形式的制剂例如注射剂和混悬剂给予患者。可以通过使用常规的,有机或无机添加剂,例如选自填充剂或稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、调味剂、防腐剂、稳定剂、悬浮剂、分散剂、表面活性剂、抗氧化剂或增溶剂的赋形剂,使用常用方法制备合适的制剂。
可以选择的赋形剂是本领域技术人员已知的,并且包括但不限于填充剂或稀释剂(例如,蔗糖、淀粉、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石粉、磷酸钙或碳酸钙等),粘合剂(例如纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯树胶、聚乙二醇或淀粉等),崩解剂(例如淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠等),润滑剂(例如硬脂酸镁、轻质无水硅酸、滑石粉或十二烷基硫酸钠等),调味剂(例如柠檬酸或薄荷醇等),防腐剂(例如苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯等),稳定剂(例如柠檬酸、柠檬酸钠或乙酸等),悬浮剂(例如甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或硬脂酸铝等),分散剂(例如羟丙基甲基纤维素等),表面活性剂(例如月桂基硫酸钠、泊拉沙姆、聚山梨醇酯等),抗氧化剂(例如乙二胺四乙酸(EDTA)、丁基化羟基甲苯(BHT)等)和增溶剂(例如聚乙二醇、等)。药物组合物中本文提供的铱(III)配合物的有效量可以处于将发挥所需作用的水平。
在另一个实施方案中,本文提供了包含有效量的本文提供的铱(III)配合物和药学上可接受的载体或溶媒的组合物,其中药学上可接受的载体或溶媒可以包含赋形剂、稀释剂或其混合物。在一个实施方案中,该组合物是药物组合物。
可以将组合物配制成在剂量单位中包含日剂量或日剂量的方便部分。通常,根据药物化学中的已知方法制备组合物。可以通过将本文提供的铱(III)配合物与合适的载体或稀释剂混合并在胶囊中填充适当量的混合物来制备胶囊。
5.3使用方法
本公开的组合物可以直接应用于肿瘤,和/或全身性应用于受试者的身体,使得至少一些组合物能够(例如,经由血液)行进至肿瘤,从而使光可以施用于肿瘤(或其部分)以治疗肿瘤。组合物可以包括例如抗血管生成药物、抗炎药物、放射性物质、抗癌药物和/或化疗药物,并且可以将光施用于肿瘤以引起释放。可以例如通过将光直接施用于肿瘤(或其至少部分)来靶向这种应用;因此,可以通过不向其他地方施用光来最小化受试者中其他地方的释放。以这种方式,可以通过将光直接施用于肿瘤(或其部分)或至少接近肿瘤来增强、控制或定位在肿瘤处或肿瘤附近的治疗剂的效力。在一些情况下,可以存在一种以上的组合物。
受试者的其他部分也可以各种实施方案治疗。例如,可以将组合物直接施用于受试者内的特定位置,或全身性施用于受试者,使得至少一些组合物能够行进至将要施用光的位置。例如,可以将组合物施用于皮肤(或血液),并且将光施用于皮肤的一部分,以增强治疗剂的效力。
可以通过本文提供的方法治疗的实体瘤癌症包括但不限于肉瘤、癌和淋巴瘤。在特定的实施方案中,可以根据所描述的方法治疗的癌症包括但不限于乳腺癌、肝癌、成神经细胞瘤癌、头癌、颈癌、眼癌、口腔癌、喉癌、食道癌、食道癌、胸癌、骨癌、肺癌、肾癌、结肠癌、直肠癌或其他胃肠道器官癌、胃癌、脾癌、骨骼肌癌、皮下组织癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌或其他生殖器官癌、皮肤癌、甲状腺癌、血癌、淋巴结癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、和脑癌或中枢神经系统癌。
在特定的实施方案中,本文提供的用于治疗癌症的方法抑制、降低、减少、阻止或稳定与该癌症相关的肿瘤。在其他实施方案中,本文提供的用于治疗癌症的方法抑制、降低、减少、阻止或稳定与该癌症相关的肿瘤中的血流、代谢或水肿或其一种或多种症状。在特定的实施方案中,本文提供的用于治疗癌症的方法引起肿瘤、肿瘤的血流、肿瘤的代谢或周围性水肿和/或与癌症有关的一种或多种症状的消退。在其他实施方案中,如通过本领域技术人员可获得的常规方法所测量的,本文提供的用于治疗癌症的方法维持肿瘤的大小,以使其不增加,或者使得其增加的程度小于施用标准疗法后肿瘤的增加,所述本领域技术人员可获得的常规方法例如数字直肠检查、超声(例如,经直肠超声)、CT扫描、MRI、动态对比增强MRI或PET扫描。在特定的实施方案中,本文提供的用于治疗癌症的方法减小肿瘤的大小。在某些实施方案中,本文提供的用于治疗癌症的方法减少肿瘤的形成。在某些实施方案中,本文提供的用于治疗癌症的方法根除、去除或控制与癌症相关的原发性、区域性和/或转移性肿瘤。在一些实施方案中,本文提供的用于治疗癌症的方法减少与癌症相关的转移瘤的数量或大小。
在某些实施方案中,如通过本领域熟知的方法,例如CT扫描、MRI、DCE-MRI或PET扫描所评估的,本文提供的用于治疗癌症的方法使受试者的肿瘤尺寸(例如,体积或直径)相对于给予铱(III)配合物之前的肿瘤尺寸(例如,体积或直径)减少至少约5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、80%、85%、90%、95%、99%或100%。在特定的实施方案中,如通过本领域熟知的方法,例如CT扫描、MRI、DCE-MRI或PET扫描所评估的,本文提供的用于治疗癌症的方法使受试者的肿瘤体积或肿瘤尺寸(例如直径)相对于给予铱(III)配合物之前受试者的肿瘤尺寸(例如,直径)减少约5%至20%、10%至20%、10%至30%、15%至40%、15%至50%、20%至30%、20%至40%、20%至50%、30%至60%、30%至70%、30%至80%、30%至90%、30%至95%、30%至99%、30%至100%或其中任何范围的量。
在某些实施方案中,如通过本领域熟知的方法,例如MRI、DCE-MRI或PET扫描所评估的,本文提供的用于治疗癌症的方法使受试者的肿瘤灌注相对于给予铱(III)配合物之前的肿瘤灌注减少至少约5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、80%、85%、90%、95%、99%或100%。在特定的实施方案中,如通过本领域熟知的方法,例如MRI、DCE-MRI或PET扫描所评估的,本文提供的用于治疗癌症的方法使受试者的肿瘤灌注相对于给予铱(III)配合物之前的肿瘤灌注减少约5%至20%、10%至20%、10%至30%、15%至40%、15%至50%、20%至30%、20%至40%、20%至50%、30%至60%、30%至70%、30%至80%、30%至90%、30%至95%、30%至99%、30%至100%或其中任何范围的量。
在具体的方面中,如通过本领域熟知的方法,例如PET扫描所评估的,本文提供的用于治疗癌症的方法抑制或降低受试者中的肿瘤代谢。在特定的实施方案中,如通过本领域熟知的方法,例如PET扫描所评估的,本文提供的用于治疗癌症的方法使受试者的肿瘤代谢相对于给予铱(III)配合物之前的肿瘤代谢抑制或降低至少约5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、80%、85%、90%、95%、99%或100%。在特定的实施方案中,如通过本领域熟知的方法,例如PET扫描所评估的,本文提供的用于治疗癌症的方法使受试者的肿瘤代谢相对于给予铱(III)配合物之前的肿瘤代谢抑制或降低约5%至20%、10%至20%、10%至30%、15%至40%、15%至50%、20%至30%、20%至40%、20%至50%、30%至60%、30%至70%、30%至80%、30%至90%、30%至95%、30%至99%、30%至100%或其中任何范围。
5.4患者群体
在一些实施方案中,根据本文提供的方法治疗癌症的受试者是患有或被诊断出患有癌症的人。在其他的实施方案中,根据本文提供的方法治疗癌症的受试者是倾向于或易患癌症的人。在一些实施方案中,根据本文提供的方法治疗癌症的受试者是处于患癌风险中的人。
在一个实施方案中,根据本文提供的方法治疗癌症的受试者是人类婴儿。在另一个实施方案中,根据本文提供的方法治疗癌症的受试者是人类幼儿。在另一个实施方案中,根据本文提供的方法治疗癌症的受试者是人类儿童。在另一个实施方案中,根据本文提供的方法治疗癌症的受试者是人类成人。在另一个实施方案中,根据本文提供的方法治疗癌症的受试者中年人。在另一个实施方案中,根据本文提供的方法治疗癌症的受试者是老年人。
在某些实施方案中,根据本文提供的方法治疗癌症的受试者患有转移到身体其他区域,例如骨骼、肺和肝的癌症。在某些实施方案中,根据本文提供的方法治疗癌症的受试者从癌症中缓解。在一些实施方案中,根据本文提供的方法治疗癌症的受试者具有癌症复发。在某些实施方案中,根据本文提供的方法治疗的受试者正在经历与癌症相关的一种或多种肿瘤的复发。
在某些实施方案中,根据本文提供的方法治疗癌症的受试者是约1至约5岁、约5至10岁、约10至约18岁、约18至约30岁、约25至约35岁、约35至约45岁、约40至约55岁、约50至约65岁、约60至约75岁、约70至约85岁、约80至约90岁、约90至约95岁或约95至约100岁,或其中任何年龄的人类。在特定的实施方案中,根据本文提供的方法治疗癌症的受试者是18岁或更大的人类。在具体的实施方案中,根据本文提供的方法治疗癌症的受试者是1岁至18岁的人类儿童。在某些实施方案中,根据本文提供的方法治疗癌症的受试者是12岁至18岁的人类。在某些实施方案中,受试者是男人。在另一个实施方案中,受试者是女人。在一个实施方案中,受试者是未怀孕或未母乳喂养的女人。在一个实施方案中,受试者是怀孕或将/可能怀孕或正在母乳喂养的女性。
在一些实施方案中,在根据本文提供的方法治疗癌症的受试者对铱(III)配合物以外的疗法产生任何不良反应或不耐受之前,给予受试者铱(III)配合物或其药物组合物,或联合疗法。在一些实施方案中,根据本文提供的方法治疗癌症的受试者是难治性患者。在某些实施方案中,难治性患者是对标准疗法(例如手术、放射线、抗雄激素疗法和/或药物疗法例如化学疗法)难治的患者。在某些实施方案中,当尚未显著根除癌症和/或未显著缓解一种或多种症状时,患有癌症的患者对该疗法是难治的。在该情况下,使用“难治性”的本领域公认含义,可以通过本领域已知的任何用于测定癌症治疗的效力的方法,在体内或体外确定患者是否为难治的。在各种实施方案中,当与癌症相关的一种或多种肿瘤没有减少或已经增加时,患有癌症的患者是难治的。在各种实施方案中,当一个或多个肿瘤转移和/或扩散到另一器官时,患有癌症的患者是难治的。
在一些实施方案中,根据本文提供的方法治疗癌症的受试者是已证明对除了用铱(III)配合物治疗外的疗法难治的人,但不再接受这些疗法。在某些实施方案中,根据本文提供的方法治疗癌症的受试者是已经接受一种或多种常规抗癌疗法,例如外科手术、药物疗法如化学疗法、抗雄激素疗法或放射疗法的人。在这些患者中,有难治性患者,对于常规疗法而言太年轻的患者,以及尽管用现有疗法治疗仍具有复发性肿瘤的患者。
5.5剂量
在一方面中,本文提出的用于治疗癌症的方法包括给予单位剂量的铱(III)配合物或其药物组合物。剂量可以确定有效的频率给予(例如,每天、每隔一天一次、两次或三次,每周、每两周或每月一次或两次)。在某些实施方案中,本文提出的用于治疗癌症的方法包括给予有需要的受试者单位剂量的铱(III)配合物,其可以由本领域技术人员确定。
在一些实施方案中,每天一次、每天两次、每天三次;每隔一天(即隔天)一次、两次或三次;每两天一次、两次或三次;每三天一次、两次或三次;每四天一次、两次或三次;每五天一次、两次或三次;每周、每两周或每月一次、两次或三次给予受试者单位剂量的铱(III)配合物或其药物组合物,并且该剂量可以口服给予。
在某些实施方案中,铱(III)配合物在黑暗中显示强效的细胞毒性。在某些实施方案中,铱(III)配合物在光照射时具有增强的细胞毒性。
在某些实施方案中,使用可见光谱中具有特定波长,即约390至约700nm的光进行光照射。但是,在一些情况下,可以使用红外光(例如,约650nm至约1350nm,或约700nm至约1200nm等)。
作为非限制性实例,可以使用具有至少约300nm-350nm、至少约350nm-400nm、至少约400nm-450nm、至少约450nm-500nm、至少约500nm-550nm、至少约550nm-600nm、至少约600nm-650nm、至少约650nm-700nm、至少约750nm-800nm、至少约800nm-850nm、至少约850nm-900nm、至少约900nm-950nm、至少约950nm-1000nm、至少约1000nm-1100nm、至少约1100nm-1200nm波长的光进行光照射。在一些实施方案中,光可以是单色光(例如,激光或相干光),或光可以是非单色或不相干的。光可以具有任何合适的频率,例如,包括本文讨论的频率。
5.6联合疗法
本文提出了用于治疗癌症的联合疗法,其包括将铱(III)配合物与一种或多种其他疗法联合给予有需要的受试者。在特定的实施方案中,本文提出了用于治疗癌症的联合疗法,其包括将有效量的铱(III)配合物与有效量的另一种疗法联合给予有需要的受试者。
如本文所使用的,术语“联合”在给予铱(III)配合物的上下文中是指在给予用于治疗癌症的一种或多种其他疗法(例如药物、手术或放射疗法)之前、同时或之后给予铱(III)配合物。术语“联合”的使用不限制铱(III)配合物和一种或多种其他疗法给予受试者的顺序。在特定的实施方案中,铱(III)配合物的给药与一种或多种其他疗法的给药之间的时间间隔可以是约1-5分钟、1-30分钟、30分钟至60分钟、1小时、1-2小时、2-6小时、2-12小时、12-24小时、1-2天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、15周、20周、26周、52周、11-15周、15-20周、20-30周、30-40周、40-50周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、1年、2年或其中的任何时间段。在某些实施方案中,铱(III)配合物和一种或多种其他疗法相隔少于1天、1周、2周、3周、4周、一个月、2个月、3个月、6个月、1年、2年或5年给药。
在一些实施方案中,本文提供的联合疗法包括每天给予铱(III)配合物,以及每周一次、每2周一次、每3周一次、每4周一次、每月一次、每2个月一次(例如约8周)、每3个月一次(例如约12周)或每4个月一次(例如约16周)给予一种或多种其他疗法。在某些实施方案中,将铱(III)配合物和一种或多种其他疗法循环给予受试者。循环疗法包括在一段时间内给予铱(III)配合物,然后在一段时间内给予一种或多种其他疗法,并重复该顺序给药。在某些实施方案中,循环疗法还可以包括在一段时间内不给予铱(III)配合物或其他疗法的休息期(例如2天、3天、4天、5天、6天、7天、1周、2周、3周、4周、5周、10周、20周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、2年或3年)。在一个实施方案中,给药周期数是1至12个周期,2至10个周期或2至8个周期。
在一些实施方案中,本文提供的用于治疗癌症的方法包括在与其他疗法联合给予铱(III)配合物之前,给予一段时间的铱(III)配合物作为单一药剂。在某些实施方案中,本文提供的用于治疗癌症的方法包括在与所述其他疗法联合给予铱(III)配合物之前,单独给予一段时间的其他疗法。
在一些实施方案中,相对于单独给予铱(III)配合物或一种或多种其他疗法,根据本文提出的方法给予铱(III)配合物和一种或多种其他疗法具有累加效应。在一些实施方案中,相对于单独给予化合物或一种或多种其他疗法,根据本文提出的方法给予铱(III)配合物和一种或多种其他疗法具有协同作用。
如本文所使用的,术语“协同的”是指铱(III)配合物与一种或多种其他疗法(例如,药剂)联合给药的作用,该联合比任何两种或更多种单一疗法(例如,药剂)的累加效应更有效。在特定的实施方案中,联合疗法的协同作用允许对受试者使用较低剂量(例如,次最佳剂量)的铱(III)配合物或其他疗法和/或较少频率地给予铱(III)配合物或其他疗法。在某些实施方案中,利用较低剂量的铱(III)配合物或其他疗法和/或以较少频率给予铱(III)配合物或其他疗法的能力在不降低铱(III)配合物或其他疗法分别在癌症的治疗中的功效的情况下降低了与分别给予受试者铱(III)配合物或其他疗法相关的毒性。在一些实施方案中,协同作用导致铱(III)配合物和每种其他疗法在治疗癌症中的提高的功效。在一些实施方案中,铱(III)配合物和一种或多种其他疗法的联合的协同作用避免或减少了与使用任何单一疗法相关的不良或不希望的副作用。
铱(III)配合物与一种或多种其他疗法的联合可以在相同的药物组合物中给予受试者。供选择地,铱(III)配合物和一种或多种其他疗法可以在分开的药物组合物中同时给予受试者。铱(III)配合物和一种或多种其他疗法可以在分开的药物组合物中相继给予受试者。铱(III)配合物和一种或多种其他疗法也可以通过相同或不同的给药途径给予受试者。
本文提供的联合疗法包括将铱(III)配合物与用于治疗癌症的常规或已知疗法联合给予有需要的受试者。用于癌症或其相关病症的其他疗法旨在控制或缓解一种或多种症状。因此,在一些实施方案中,本文提供的联合疗法包括给予有需要的受试者止痛药或旨在缓解或控制一种或多种相关症状或与其相关的病症的其他疗法。
可以与铱(III)配合物联合使用的抗癌药的具体实例包括:激素剂(例如芳香酶抑制剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)和雌激素受体拮抗剂),化学治疗剂(例如微管分解阻滞剂、抗代谢剂、拓扑异构酶抑制剂和DNA交联剂或破坏剂),抗血管生成剂(例如VEGF拮抗剂、受体拮抗剂、整联蛋白拮抗剂、血管靶向剂(VTA)/血管破坏剂(VDA)),放射疗法和常规手术。
可以与铱(III)配合物联合使用的激素剂的非限制性实例包括芳香酶抑制剂、SERM和雌激素受体拮抗剂。为芳香酶抑制剂的激素剂可以是甾体或非甾体的。非甾体激素剂的非限制性实例包括来曲唑、阿那曲唑、氨基谷氨酰胺、法倔唑(fadrozole)和伏氯唑(vorozole)。甾体激素剂的非限制性实例包括阿诺新(依西美坦)、福美司坦和睾内酯。为SERM的激素剂的非限制性实例包括它莫昔芬(以为商标/销售)、阿非昔芬、阿佐昔芬、巴多昔芬、氯米芬、费马雷(femarelle)、拉索昔芬、奥美昔芬、雷洛昔芬和托瑞米芬。为雌激素受体拮抗剂的激素剂的非限制性实例包括氟维司群。其他激素剂包括但不限于阿比特龙和洛那立生(lonaprisan)。
可以与铱(III)配合物联合使用的化学治疗剂的非限制性实例包括微管分解阻滞剂、抗代谢剂、拓扑异构酶抑制剂和DNA交联剂或破坏剂。为微管分解阻滞剂的化学治疗剂包括但不限于紫杉烯类(例如紫杉醇(以为商标/销售)、多西紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇(abraxane)、拉洛他赛、奥他他赛(ortataxel)和替塞他赛(tesetaxel));埃博霉素(例如伊沙匹隆);和长春花生物碱(例如长春瑞滨、长春花碱,长春地辛和长春新碱(以为商标/销售))。
为抗代谢剂的化学治疗剂包括但不限于叶酸抗代谢剂(例如甲氨蝶呤、氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞);嘌呤抗代谢剂(例如克拉屈滨、氯法拉滨、氟达拉滨、巯基嘌呤、喷司他丁、硫鸟嘌呤);嘧啶抗代谢剂(例如5-氟尿嘧啶、卡培他滨、吉西他滨阿糖胞苷、地西他滨、氟尿苷、喃氟啶);和脱氧核糖核苷酸抗代谢剂(例如羟基脲)。
为拓扑异构酶抑制剂的化学治疗剂包括但不限于I类(喜树碱)拓扑异构酶抑制剂(例如拓扑替康(以为商标/销售)、伊立替康、鲁比替康和贝洛替康);II类(鬼臼)拓扑异构酶抑制剂(例如依托泊苷或VP-16和替尼泊苷);蒽环类药物(例如多柔比星、表柔比星、阿霉素脂质体(Doxil)、阿柔比星、氨柔比星、柔红霉素、伊达比星、吡柔比星、戊柔比星和佐柔比星);和蒽醌类(例如米托蒽醌和匹克生琼(pixantrone))。
为DNA交联剂(或DNA破坏剂)的化学治疗剂包括但不限于烷化剂(例如环磷酰胺、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、异环磷酰胺(以为商标/销售)、曲洛磷胺、瘤可宁、美法仑、泼尼莫司汀、苯达莫司汀、乌拉莫司汀、雌莫司汀、卡莫司汀(以/>为商标/销售)、洛莫司汀、司莫司汀、福莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、链脲佐菌素、白消安、甘露舒凡、曲奥舒凡、卡波醌、N,N'N'-三亚乙基硫代磷酰胺(N,N'N'-triethylenethiophosphoramide)、三亚胺醌(triaziquone)、癌宁(triethylenemelamine));类烷化剂(例如,卡铂(以/>为商标/销售)、顺铂、奥沙利铂、奈达铂、四硝酸三铂、赛特铂、吡铂);非典型的DNA交联剂(例如丙卡巴肼、达卡巴嗪、替莫唑胺(以/>为商标/销售)、六甲蜜胺、二溴甘露醇);和嵌入剂(例如放线菌素、博来霉素、丝裂霉素和普卡霉素)。
可以与铱(III)配合物联合给予受试者的其他疗法的非限制性实例包括:
(1)他汀类药物,如洛伐他汀(例如,以为商标/销售);
(2)mTOR抑制剂,如西罗莫司,也被称为雷帕霉素(Rapamycin)(例如,以为商标/销售)、替西罗莫司(例如,以/>为商标/销售)、依维莫司(例如,以/>为商标/销售)和雷帕霉素(deforolimus);
(3)法尼基转移酶抑制剂,如替吡法尼;
(4)抗纤维化剂,例如吡非尼酮;
(5)聚乙二醇化干扰素,例如PEG-干扰素α-2b;
(6)CNS兴奋剂,例如哌醋甲酯(以为商标/销售);
(7)HER-2拮抗剂,例如抗HER-2抗体(例如曲妥珠单抗)和激酶抑制剂(例如拉帕替尼);
(8)IGF-1拮抗剂,例如抗IGF-1抗体(例如,AVE1642和IMC-A11)或IGF-1激酶抑制剂;
(9)EGFR/HER-1拮抗剂,例如抗EGFR抗体(例如西妥昔单抗、帕尼单抗)或EGFR激酶抑制剂(例如厄洛替尼;吉非替尼);
(10)SRC拮抗剂,例如博舒替尼;
(11)细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂,例如seliciclib;
(12)Janus激酶2抑制剂,例如来他替尼;
(13)蛋白酶体抑制剂,如硼替佐米;
(14)磷酸二酯酶抑制剂,例如阿那格雷;
(15)肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂,例如噻唑呋林;
(16)脂氧合酶抑制剂,例如马索罗酚;
(17)内皮素拮抗剂;
(18)类维生素A受体拮抗剂,例如维甲酸或阿利维甲酸;
(19)免疫调节剂,例如来那度胺、泊马度胺或沙利度胺;
(20)激酶(例如酪氨酸激酶)抑制剂,例如伊马替尼、达沙替尼、厄洛替尼、尼洛替尼、吉非替尼,索拉非尼、舒尼替尼、拉帕替尼或TG100801;
(21)非甾体抗炎剂,例如塞来昔布(以为商标/销售)
(22)人粒细胞集落刺激因子(G-CSF),例如非格司亭(以为商标/销售);
(23)亚叶酸或亚叶酸钙;
(24)整联蛋白拮抗剂,例如整联蛋白α5β1-拮抗剂(例如,JSM6427);
(25)核因子κβ(NF-κβ)拮抗剂,例如OT-551,其也是抗氧化剂;
(26)hedgehog抑制剂,例如CUR61414、环巴胺、GDC-0449和抗hedgehog抗体;
(27)组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂,例如SAHA(也称为伏立诺他(vorinostat)(以ZOLINZA为商标/销售))、PCI-24781、SB939、CHR-3996、CRA-024781、ITF2357、JNJ-26481585或PCI-24781;
(28)类维生素A,例如异维甲酸(例如,以为商标/销售);
(29)肝细胞生长因子/分散因子(HGF/SF)拮抗剂,例如HGF/SF单克隆抗体(例如AMG 102);
(30)合成化学药品,例如抗肿瘤药;
(31)抗糖尿病药,例如罗格列酮(rosaiglitazone)(例如,以为商标/销售);
(32)抗疟疾和阿米巴药,例如氯喹(例如,以为商标/销售);
(33)合成的缓激肽如RMP-7;
(34)血小板衍生的生长因子受体抑制剂,例如SU-101;
(35)Flk-1/KDR/VEGFR2、FGFR1和PDGFRβ的受体酪氨酸激酶抑制剂,例如SU5416和SU6668;
(36)抗炎剂,例如柳氮磺胺吡啶(例如,以为商标/销售);和
(37)TGF-β反义疗法。
6.实施例
实施例6.1:NHC配合物的制备和表征
以下实施例说明了铱(III)配合物的合成和表征
Ir(III)-NHC配合物的实施例
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Ir(III)-NHC配合物的制备和表征
[IrIII(ttp)(IMe)2](OTf)(配合物101)的合成:
向[IrIII(ttp)Cl(CO)](0.08mmol,1当量)的CH2Cl2溶液(10mL)中加入[Ag(IMe)2](OTf)(1.05当量)。将混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物减压浓缩。使用CH2Cl2/EtOAc(1:1–1:4v/v)作为洗脱剂通过快速柱色谱法在硅胶上纯化期望的配合物。
产率:96%.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(s,8H),7.64(d,J=7.6Hz,8H),7.46(d,J=7.8Hz,8H),4.83(s,4H),2.63(s,12H),-0.57(s,12H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ136.3(Ir–CNHC).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-78.5(OTf-).IR(KBr disc,cm-1):ν=1031(OTf-),1018(“氧化态标记带”).FAB-MS(m/z):1053[M]+.C59H52F3IrN8O3S的元素分析计算(%):C 58.94,H 4.36,N 9.32;实测值:C 59.02,H 4.47,N 9.01。
[IrIII(oep)(IMe)2](OTf)(配合物102)的合成:
向[IrIII(oep)Cl(CO)](0.08mmol,1当量)的CH2Cl2溶液(10mL)中加入[Ag(IMe)2](OTf)(1.05当量)。将混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩。使用CH2Cl2/EtOAc(1:1–1:4v/v)作为洗脱剂通过快速柱色谱法在硅胶上纯化期望的配合物。
产率:88%.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.39(s,4H),4.53(s,4H),3.89(q,J=7.6Hz,16H),1.82(t,J=7.6Hz,24H),-0.96(s,12H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ135.8(Ir–CNHC).19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-78.5(OTf-).IR(KBr disc,cm-1):ν=1031(OTf-),1022(“氧化态标记带”).FAB-MS(m/z):917[M]+.C47H60F3IrN8O3S的元素分析计算(%):C 52.94,H 5.67,N10.51;实测值:C 52.54,H 5.63,N 10.31。
[IrIII(oep)(IiPr)2](PF6)(配合物103)的合成:
向[IrIII(oep)Cl(CO)](0.08mmol,1当量)的CH2Cl2溶液(10mL)中加入[Ag(IiPr)2](OTf)(1.05当量)。将混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩。使用CH2Cl2/EtOAc(1:1–1:4v/v)作为洗脱剂通过快速柱色谱法在硅胶上纯化期望的配合物。
产率:85%.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.40(s,4H),4.84(s,4H),3.95–3.80(m,16H),1.88(t,J=7.6Hz,24H),-0.67(d,J=6.7Hz,24H),-3.14(sep,J=6.7Hz,4H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ132.4(Ir–CNHC).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-73.2,-75.1(PF6 -).IR(KBrdisc,cm-1):ν=1022(“氧化态标记带”),839(PF6 -).FAB-MS(m/z):1029[M]+.C54H76F6IrN8P的元素分析计算(%):C 55.23,H 6.52,N 9.54;实测值:C 55.01,H 6.55,N 9.28。
[IrIII(F20tpp)(IMe)2](OTf)(配合物104)的合成:
向[IrIII(F20tpp)Cl(CO)](0.08mmol,1当量)的CH2Cl2溶液(10mL)中加入[Ag(IMe)2](OTf)(2.1当量)。将混合物在室温下搅拌4天。将反应混合物减压浓缩。使用CH2Cl2/EtOAc(1:1–1:4v/v)作为洗脱剂通过快速柱色谱法在硅胶上纯化期望的配合物。
产率:70%.1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ8.70(s,8H),4.76(s,4H),-0.55(s,12H).13CNMR(125MHz,CD2Cl2)δ133.7(Ir–CNHC).19F NMR(376MHz,CD2Cl2)δ-78.5(OTf-),-138.3(dd),-149.6(t),-160.0(td).IR(KBr disc,cm-1):ν=1031(OTf-),1019(“氧化态标记带”).FAB-MS(m/z):1356[M]+.C55H24F23IrN8O3S的元素分析计算(%):C 43.86,H 1.61,N7.44;实测值:C 43.69,H 1.62,N 7.38。
[IrIII(ttp)(BIMe)2](OTf)(配合物105)的合成:
向[IrIII(ttp)Cl(CO)](0.08mmol,1当量)的CH2Cl2溶液(10mL)中加入[Ag(BIMe)2](OTf)(1.05当量)。将混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物减压浓缩。使用CH2Cl2/EtOAc(1:1–1:4v/v)作为洗脱剂通过快速柱色谱法在硅胶上纯化期望的配合物。
产率:90%.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,8H),7.54(d,J=7.9Hz,8H),7.42(d,J=7.9Hz,8H),6.64–6.62(m,4H),6.10–6.07(m,4H),2.60(s,12H),-0.41(s,12H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ147.1(Ir–CNHC).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-78.5(OTf-).IR(KBr disc,cm-1):ν=1030(OTf-),1018(“氧化态标记带”).FAB-MS(m/z):1153[M]+.C67H56F3IrN8O3S的元素分析计算(%):C 61.78,H 4.33,N 8.60;实测值:C 61.97,H 4.40,N 8.42。
[IrIII(oep)(BIMe)2](OTf)(配合物106)的合成:
向[IrIII(oep)Cl(CO)](0.08mmol,1当量)的CH2Cl2溶液(10mL)中加入[Ag(BIMe)2](OTf)(1.05当量)。将混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩。使用CH2Cl2/EtOAc(1:1–1:4v/v)作为洗脱剂通过快速柱色谱法在硅胶上纯化期望的配合物。
产率:87%.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.45(s,4H),6.49–6.48(m,4H),5.92–5.88(m,4H),3.91(q,J=7.6Hz,16H),1.83(t,J=7.6Hz,24H),-0.82(s,12H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ147.1(Ir–CNHC).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-78.5(OTf-).IR(KBr disc,cm-1):ν=1031(OTf-),1020(“氧化态标记带”).FAB-MS(m/z):1017[M]+.C55H64F3IrN8O3S的元素分析计算(%):C 56.63,H 5.53,N 9.61;实测值:C 56.92,H 5.43,N 9.65。
Ir(III)-NHC配合物的光物理特性
表1紫外可见吸收和发射数据
a在脱气的CHCl3中进行测量。b宽吸收带跨度为约510至670nm。c在脱气的CH2Cl2中进行测量。
配合物101-106在可见光区域吸收强,并且其中一些在近IR区域发射。
抗癌特性
发现带有双-NHC配体的阳离子铱(III)卟啉配合物对一组人类癌细胞系显示出比顺铂优越的细胞毒性。配合物101、102、103和104显示强的细胞毒性,具有亚微摩尔IC50值,而[IrIII(ope)(CNPhOMe)2](BF4)显示降低的细胞毒性(表2)。在双-NHC配合物中,配合物102(具有八乙基卟啉)比101(具有meso-四甲苯基卟啉)和配合物104(具有meso-四(五氟苯基)卟啉)更高的细胞摄取导致对不同癌细胞系的更高的细胞毒性。此外,显示最低的细胞摄取和亲脂性的电荷中性[IrIII(oep)Cl(CO)]相对无细胞毒性,对NCI-H460肺癌细胞系的IC50值>50μM。这些发现突出了铱(III)双-NHC配合物的阳离子特性和卟啉骨架对于促进细胞中用于抗癌活性的有效积累至关重要。
表2.所选的铱(III)卟啉配合物对一组人类癌细胞系的体外细胞毒性a-c
aHeLa=宫颈上皮癌;HepG2=肝细胞癌;MCF-7=乳腺癌;HCT-116=结直肠癌;HCC827=非小细胞肺癌;NCI-H460=非小细胞肺癌。b药物孵育72小时后,通过MTT测定检查IC50值。cPI=IC50(黑暗)/IC50(光)。d用每种配合物(1μM)处理NCI-H460细胞2h后,通过细胞蛋白(g)中的铱含量(μg)测定细胞摄取。e通过测量分配于正辛醇和盐溶液(0.9%w/v)中的每种配合物中的铱(μg)的量的比例来测定亲脂性。
基于配合物102的强体外细胞毒性,检查了其在体内的抗肿瘤特性。通过静脉内注射给予携带NCI-H460人非小细胞肺癌异种移植物的裸鼠102(3mg/kg),每周三次。经过16天的治疗后,肿瘤大小减少了41%,而没有明显的毒性,包括体重减轻和死亡(图5)。鉴于双-NHC铱(III)配合物中配合物102的有利的光物理特性(包括高发射量子产率和长期的电子激发态),对配合物102进行了细胞成像以检查其在NCI-H460细胞中的亚细胞定位。如图6所示,所得图像清楚地显示,发射红光的配合物102主要与内质网(ER-Tracker)的发射绿光的染料共定位,具有为0.903的高的皮尔逊相关系数(R)(图10)。相反,在配合物和线粒体绿色荧光探针(Mito-Tracker green)的荧光图像之间观察到相对较差的重叠,R值为0.548(图11)。这些发现表明,配合物102主要在NCI-H460细胞的ER中积累,而仅在线粒体中有点积累,并且可能通过诱导与ER应激相关的细胞死亡机制而引起细胞毒性作用。
光细胞毒性
通过发现铱(III)卟啉配合物是极好的单态氧光敏剂的提示,我们检查了它们的光细胞毒性。将与配合物孵育的NCI-H460肺癌细胞暴露于低剂量的可见光照射(2.8mW cm-2)1小时。铱(III)卟啉配合物的细胞毒性在照射后显著增加了10到27倍,在所检查的配合物中,[IrIII(oep)(IiPr)2](PF6)(配合物103)显示出最大的增强作用(表2和图12)。[IrIII(oep)(IMe)2](OTf)(配合物102)和[IrIII(oep)(IiPr)2](PF6)(配合物103)显示非常强效的细胞毒性,具有纳摩尔IC50值。还评估了[IrIII(oep)Cl(CO)]的细胞毒性以用于比较。该配合物在黑暗中相对无细胞毒性,IC50值>50mM,并且在可见光照射时增加至19.7±1.0mM。对于顺铂,光毒性指数(PI)的差异<1,表明在我们的实验条件下不存在光诱导的细胞毒性。因此,在光照射下,与轴向双-卡宾配体结合的铱(III)卟啉配合物的细胞毒性显著增强。
为了检查配合物的光细胞毒性和光敏特性之间的关系,我们在使用铱(III)卟啉配合物处理癌细胞后,使用ROS探针H2DCF-DA测量了细胞活性氧(ROS)的产生。如图7所示,在黑暗中与配合物孵育的NCI-H460肺癌细胞中未观察到DCF荧光的显著变化。暴露于可见光照射导致DCF荧光强度增加,显示升高的细胞ROS水平。具体地,在用配合物102处理的细胞中观察到ROS水平升高了10倍。当用配合物102处理细胞然后进行光照射时,从DCF中观察到强绿色荧光,进一步证实了该结果(图7b)。这些结果证实了在可见光照射时使用Ir(III)配合物处理的NCI-H460细胞中生成ROS,可能为1O2。
我们进一步检查了由配合物102引起的光诱导的氧化应激导致蛋白质氧化的可能性。采用来自硫氧还蛋白(Trx)的肽(RIMKCPGCWTA)作为模型,通过电喷雾电离串联质谱(ESI-MS/MS)研究了可能的氧化修饰位点。发现该肽在配合物102的存在下在照射时经历了氧化修饰。表征了三种不同类型的氧化产物,包括二硫键的形成以及半胱氨酸和甲硫氨酸的硫原子的氧化(图7C,图14和表4-6)。当在黑暗中或在光照射时孵育时,单独作为对照的肽显示保持不变(图13和表3)。如图7C和图14所示,从未修饰的肽中检测到三个三电荷物质,其质量差分别为-0.671(顶部)、+4.660(中间)和+10.662(底部)Da。进一步的MS/MS分析显示,最强的峰(m/z 421.8638;图7C(顶部),表4)对应于分子内二硫键的形成,其中观察到所得片段y5和y8离子分别带有游离的半胱氨酸和半胱氨酸硫醛残基。
表3.通过ESI-MS/MS在m/z 422.54处从Trx肽(RIMKCPGCWTA)检测到的片段的质量误差。
表4.通过ESI-MS/MS在m/z 421.864处从修饰的Trx肽()检测到的片段的质量误差。粗体标记表示二硫键形成的位点。/>
表5.通过ESI-MS/MS在m/z 427.20处从修饰的Trx肽()检测到的片段的质量误差。下划线标记表明氧化位点并且粗体标记表示二硫键形成的位点。
表6.通过ESI-MS/MS在m/z 433.20处从修饰的Trx肽()检测到的片段的质量误差。粗体标记表示氧化位点。/>
此外,还在二硫键桥接的肽上(m/z 427.1954;图7C(中部),表5)发现了甲硫氨酸残基的另外的氧化修饰以产生亚砜(y3),其位移为+16Da。此外,另一种氧化产物(m/z433.1978)在三电荷状态下的质量增量为10.662,这是由于在单电荷物质中添加了两个氧原子(32Da)。MS/MS序列分析显示了鉴定出的y-离子,其归属于所述肽的氧化的甲硫氨酸(y3;O-Met,Met 16Da)和半胱氨酸(y8;O-Cys,Cys 16Da)(图7C(底部)和表6)。这些结果显示,配合物102的处理与光活化联合,通过单态氧介导的机制促进了半胱氨酸和甲硫氨酸残基的氧化。
为了检查光诱导的细胞毒性,通过流式细胞术分析了用配合物102和可见光照射处理的癌细胞的凋亡细胞死亡和细胞周期进程。将NCI-H460细胞与0.1μM的配合物102孵育,该浓度在黑暗中不能导致强烈的抗增殖作用。在暴露于光照射时,用配合物102处理的细胞经历凋亡性细胞死亡的比例从5.9%增加至81.7%,如膜联蛋白-V-FITC/碘化丙啶测定所示(图8A)。另一方面,配合物102(0.1μM)在黑暗中对细胞周期的进展没有显示显著影响,显示G0/G1种群仅从59.6%轻度增加到66.3%。与上述的膜联蛋白-V/碘化丙啶流式细胞术结果一致,可见光照射导致G1亚群显著增加(从2.2%增至96.9%),这是由于细胞死亡而导致的广泛DNA片段化的结果(图8B)。我们还检查了配合物102在抑制内皮细胞管形成中的抗血管生成特性。如图8C所示,在黑暗中进行配合物处理后,观察到对MS-1细胞管形成的中等抑制,而在光照射时完全消除了管形成。以上结果显示,低剂量的配合物102在黑暗中引起非常低水平的细胞损伤,但是在可见光照射时可诱导显著的细胞凋亡和血管生成抑制。值得注意的是,还观察到其他的铱卟啉配合物也发挥相似的作用(图16、17、18)。还检查了配合物102的体内光动力治疗功效。将NCI-H460荷瘤小鼠分为四组:溶媒对照、配合物102(3.0mg/kg)、具有照射的溶媒对照和具有照射的配合物102(3.0mg/kg),并在15天之内进行两次化合物的肿瘤内注射。照射组中的小鼠注射配合物102或溶媒,然后在第一天和第七天以110mW cm-2的功率密度将肿瘤部位暴露于白光(400-800nm)30分钟。另外两组小鼠在未接受照射的情况下接受了相同的处理以作为对照。如图9A所示,在仅两次注射后,与用光照射的溶媒组的肿瘤生长相比,用配合物102处理并照射的小鼠的肿瘤生长明显降低了72%。相比之下,用配合物102处理并且未照射仅能抑制41%的肿瘤生长。在整个处理期间,所有小鼠均显示可以忽略不计的体重变化(图9B)。此外,发现在光照射组中用配合物102处理的小鼠的肿瘤重量要比黑暗对照组的肿瘤重量低得多(图9C、9D),证明了黑暗与光诱导肿瘤抑制活性的联合具有显著增强的抗肿瘤功效。
Claims (17)
1.一种Ir(III)配合物,其包含具有式I结构的Ir(III)-NHC配体,
其中Ir为具有III的氧化态的铱中心,R1-R20独立地为氢、卤素、羟基、烷基、环烷基、芳基、酰基、烷氧基、酰氧基、氨基、硝基、酰氨基、芳烷基、氰基、羧基、硫代、苯乙烯基、氨基羰基、氨基甲酰基、芳氧羰基、或烷氧羰基,其中R1-R20基团的每对相邻的R基团可以独立形成5-8元环,并且其中Y为选自CF3SO3、PF6、BF4、BPh4、SbF6、Cl、Br或I的抗衡阴离子。
2.权利要求1所述的Ir(III)配合物,其中R3、R6、R9和R12基团为
R21-R25独立地为氢、卤素、烷基、芳基、烷氧基或氨基;R1、R2、R4、R5、R7、R8、R10和R11基团为氢。
3.权利要求1或2所述的Ir(III)配合物,其中R1、R2、R4、R5、R7、R8、R10和R11基团独立地为卤素、烷基、芳基、烷氧基或氨基;R3、R6、R9和R12基团为氢。
4.权利要求1所述的Ir(III)配合物,其中独立地为
5.权利要求1所述的Ir(III)配合物,其中所述配合物包含选自以下的结构:
6.一种包含权利要求1-5所述的Ir(III)配合物的组合物。
7.权利要求6所述的组合物,其中所述Ir(III)配合物具有抗肿瘤和/或抗血管生成特性。
8.有效量的权利要求6或7所述的组合物在制备治疗肿瘤或癌症的药物中的用途。
9.权利要求8所述的用途,其中所述肿瘤是肝细胞癌、宫颈上皮样癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、黑素瘤或鼻咽癌。
10.权利要求8所述的用途,其中所述治疗包括诱导细胞死亡、抑制细胞增殖、抑制体内肿瘤生长、抑制血管生成或其组合。
11.权利要求8所述的用途,其中所述有效量为0.1mg/kg至50mg/kg。
12.权利要求11的用途,其中所述有效量为2.5-5mg/kg。
13.权利要求8所述的用途,其中所述治疗在没有光照射的情况下发生。
14.权利要求8所述的用途,其中所述治疗还包括用光照射给予所述药物的受试者。
15.一种在体外检测有效量的权利要求1-5中任一项所述的Ir(III)配合物的方法,所述方法包括使用荧光检测来检测所述的Ir(III)配合物。
16.根据权利要求15所述的方法,其中所述有效量为1μM-500μM。
17.一种制备权利要求1-5中任一项所述的Ir(III)配合物的方法,其包括使Ir(Por)Cl(CO)反应以形成所述Ir(III)配合物。
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