CN1127986C - 一种药物载体前体脂质体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药技术领域，是一种药物载体-前体脂质体的制备方法。它是对Payne等提出的旋转蒸发法制备工艺的改进，采用薄膜沉积法。亦即包封药物时，用喷雾器将脂质溶液少量多次喷雾到翻动着的药物和载体的混合物上，每次喷雾后待有机溶媒挥发后再喷，喷完后烘干，即得到前体脂质体。此方法工艺简单、操作方便、适合工业化生产，制得前体脂质体稳定性好，可适合包括静脉注射在内的多途径给药。

Description

一种药物载体前体脂质体的制备方法

本发明涉及医药技术领域，是一种药物载体前体脂质体制备方法。

近年来脂质体作为药物载体的研究越来越受到重视，相当一部分药物脂质体已进入临床使用。脂质体作为药物载体具有许多优点：(1)提高药物的靶向性，即提高局部病变部位的药物浓度，从而提高药物的治疗指数；(2)降低药物的毒副作用；(3)提高药物的稳定性；(4)延长药物在体内的作用时间等。因此脂质体已成为药物制剂中的一个研究热点。

目前常用的脂质体制备方法主要有薄膜分散法、逆相蒸发法、注入法、熔融法、冷冻干燥法等。这些方法大多将脂质体制成水混悬液，其缺点是脂质体在液体中易发生凝聚、融合、沉降，被包封药物容易渗漏，因而脂质体稳定性较差，另外目前常规的制备方法对亲水性药物包封率较低，影响药物的作用。经过大量的实验研究，1986年Payne等提出前体脂质体可解决脂质体的不稳定问题(Paye NI，Timmins P，Ambrose CT，et al.Proliposomes：a novel solutiong to an old problem.J PharmSci，1986，75(4)：325)。所谓前体脂质体是将成膜脂质、药物及支撑剂制成颗粒状或冻干状的干燥固体制剂，临用前加水水合即成脂质体。由于前体脂质体是固体制剂，因此极大地提高了药物制剂的稳定性，且对亲水性药物的包封率也有了明显的提高。目前前体脂质体常采用Payne等提出的旋转蒸发法制备，该法制得的前体脂质体对亲水性药物包封率高，前体脂质体水合后粒径分布均匀。但该方法存在以下不足：(1)该方法使用旋转蒸发器仅能在实验室使用，不适合工业化生产；(2)该法在旋转的烧瓶底部装有特制的热电偶温度计以观察粉末床的温度，设备较为复杂；(3)旋转蒸发法通过负压将脂质溶液喷入粉末床上，喷入量不好掌握，该法既不能使粉末床过湿，以免形成糊浆，又必须在真空下操作，否则观察不到导致载体材料完全溶解的预兆，因此该法操作繁琐、现象不易观察、条件不易控制，影响在生产实践中应用。

本发明的目的是提供一种操作简单、方便实用、适合工业化生产的前体脂质体制备方法。

本发明采用薄膜沉积法制备前体脂质体，它是对旋转蒸发法制备前体脂质体工艺的改进。将旋转蒸发法使用的旋转蒸发器改用为糖衣锅，这样不仅设备简单，而且在具体制备过程中无须在真空条件下操作，只要在常压下用喷雾器将脂质溶液少量多次喷雾即可。

薄膜沉积法制备前体脂质体的具体工艺过程为：(1)制备脂质溶液：称取适量的磷脂、胆固醇及分散剂用一定量的氯仿或二氯甲烷溶解，配成脂质溶液备用；(2)药物与载体的混合：取适量的载体(如甘露醇、葡萄糖、山梨醇、海藻糖或蔗糖等)和药物，将载体与药物充分混匀，放入旋转的糖衣锅中；(3)包封药物及载体制备前体脂质体：用喷雾器将脂质溶液少量多次喷雾到滚动着的载体与药物的混合物上，30℃热风加热，待有机溶媒挥发后，再喷雾，直至将脂质溶液喷完，得前体脂质体，将其放入干燥器中进一步干燥，过筛，分装，即得干燥的前体脂质体成品。临用前加水水合后即成脂质体。

本发明的优点和积极效果：本发明采用薄膜沉积法制备前体脂质体，该法设备简单、操作方便、适合工业化生产，且脂质溶液喷雾均匀，烘干时温度仅为30℃左右，药物不会受破坏，因此药物制剂稳定性好、药物包封率高及脂质体粒径分布均匀，又由于成品为固体状，故便于贮存和运输。

实施例1：抗癌药物替加氟前体脂质体的制备

称取0.8g磷脂、0.4g胆固醇及0.33g泊洛沙姆(F₆₈)，用10ml氯仿溶解，制成脂质溶液备用；另取0.8g替加氟，2.4g甘露醇过100目筛混合均匀，置糖衣锅中，30℃热风加热，糖衣锅以30rpm速度旋转。用喷雾器将所配的脂质溶液少量喷雾至糖衣锅内翻动着的物料中，热风挥干有机溶剂，然后再少量喷雾，挥干，如此往复，至全部脂质沉积在药物和载体的混合物上，挥干有机溶剂。将物料置保干器中放置过夜，过40目不锈钢筛，即得干燥的、流动性较好的替加氟前体脂质体。替加氟前体脂质体水合后经测定，药物包封率高，包封率从常规方法的20％左右提高到42.7％，粒径分布均匀，粒径均小于1μm，达到注射要求。

实施例2：神经生长因子(NGF)前体脂质体的制备

取180μg NGF用适量pH7.2磷酸缓冲液溶解，加2.4g甘露醇，充分混匀，于-30℃预冻24小时，然后于冷冻干燥器中冻干，过100目筛。另取0.8g磷脂，0.4g胆固醇及0.33g泊洛沙姆(F₆₈)，用10ml氯仿溶解，配成脂质溶液备用。将含有NGF的干燥甘露醇置糖衣锅中，滚动加热，温度为30℃，糖衣锅以30rpm速度旋转。用喷雾器将所配的脂质溶液少量喷雾至糖衣锅内翻动着的物料中，挥干有机溶剂，然后再少量喷雾，挥干，如此往复，至全部脂质沉积在药物和载体的混合物上，挥干有机溶剂。将物料置干燥器中放置过夜，过40目不锈钢筛，即得干燥的NGF前体脂质体。神经生长因子前体脂质体水合后经测定，药物包封率高达68.9％，粒径分布均匀，粒径均小于1μm，达到注射要求。

Claims (3)

1.一种药物载体前体脂质体的制备方法，包括：①制备脂质溶液；②制备药物和载体的混合物；③脂质溶液包封药物和载体的混合物制得前体脂质体，其特征在于包封药物及其载体时采用薄膜沉积法，亦即将脂质溶液少量多次喷雾到翻动着的药物及载体的混合物上，每次喷雾后待有机溶媒挥发后再喷、烘干，得前体脂质体。

2.按权利要求1所述的药物载体前体脂质体的制备方法，其特征在于包封药物和载体的混合物时，将该混合物置于糖衣锅内操作。

3.按权利要求1或2所述的药物载体前体脂质体的制备方法，其特征在于用脂质溶液包封药物和载体混合物时，用30℃热风吹干。