CN100522141C - 新型前体脂质体制剂及其生产方法和使用方法 - Google Patents
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Abstract
一种新型前体脂质体制剂及其生产方法和使用方法，其新型前体脂质体制剂包含有药物、溶剂、磷脂和附加剂，其中，溶剂为具有亲水性的非水溶剂，附加剂为表面活性剂。上述溶剂可为对药物、磷脂和附加剂具有较好的溶解性的具有亲水性的非水溶剂。上述面活性剂可为阴离子或非离子表面活性剂。其生产方法是按下述步骤进行：首先用溶剂溶解药物，然后将磷脂和附加剂加入，充分溶解而得到新型前体脂质体制剂。本发明中的新型前体脂质体制剂为脂质体的前体形式，服用前加水稀释或进入体内接触体液，即形成脂质体，从而避免了复杂的制备工艺，并且由于贮存期为一澄明的无水溶液，有效解决了脂质体制剂的稳定性问题，同时该制剂可提高生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及医用配制品及其生产方法，是一种新型前体脂质体制剂及其生产方法，该新型前体脂质体制剂特别是涉及用来作为抗肿瘤药物治疗。
背景技术
1965年，英国Bangham等人将磷脂分散于水中，发现其在水中可形成一种双分子层泡囊，并自动包封药物，称这种超微型球状载体制剂为脂质体。随后，脂质体的研究成为被动靶向制剂中的热点。应用脂质体剂型，要求较好的质量控制，在具备一定稳定性基础上，具备一定的包封率。
Deamer等(Biochem Biophys Acta，1976，443：629)报道了采用注入法制备脂质体。将类脂质和脂溶性药物溶于有机溶剂中(油相)，然后把油相均速注射到恒温在有机溶剂沸点以上的水相(含水溶性药物)中，搅拌挥尽有机溶剂，再乳匀或超声得到脂质体。根据溶剂不同可分为乙醚注入法和乙醇注入法。
Hunt等(Int J Pharm，1981，8(2)：101)报道了采用薄膜—挤压法制备α—生育酚的方法。取PC：PA 4：1(摩尔比)用氯仿溶解，再加入适量α—生育酚溶解，置圆底烧瓶中，旋转下真空干燥成膜，每摩尔脂质加入66～100μl含5mmol/l 14C蔗糖的PBS(pH7.4)，37℃振摇2小时，以恒速挤压通过微孔滤膜(孔径0.8μm)。未包入的蔗糖用500ml PBS于4℃透析3次，每次12～24小时除去，即得。
吴道澄(中国专利1270032)公开了采用超声浓差酸碱法生产盐酸阿霉素脂质体注射剂的方法及其产品。方法包括下述步骤：(1)配制缓冲溶液，pH为3.5-5.5，(2)配制注射用大豆磷脂氯仿液和胆固醇氯仿液，经真空抽干成膜、浸泡缓冲溶液、超声、灭菌、冷却、超声为乳状液，(3)将乳状液经超声、水浴得到小单层空白脂质体，调pH为7-8，并乳化，(4)将小单层空白脂质体经振荡、超声，使盐酸阿霉素进入小单层空白脂质体中，得到成品。
口直等(中国专利88100965)公开了脂质体组合物及其制备方法。用带有饱和脂酰基的磷脂及具有较高的克拉夫特温度、浓度超过临界胶束浓度的阴离子表面活性剂构成脂质体膜，由该脂质体膜可以制备包裹药物的脂质体组合物，所得到的组合物在静脉注射给药后可以在血液中长时间稳定地循环。
杨群志和何正善(中国专利1099618)公开了含有大豆磷脂脂质体药物及其制法。发明涉及一种由提纯精制的天然大豆磷脂为主要成分与添加物加水经匀浆打磨成的含磷脂脂质体的药物及其制法。该药物经临床服用对降血脂、降低血液粘稠度，有效率达100％。
但是，上述各项专利和文献所公开的脂质体，都以微粒分散体系存在，存在以下稳定性问题：1)物理稳定性问题，即微粒易聚集、沉降、药物易泄漏；2)化学稳定性问题，即膜材磷脂在水性悬液中易发生水解反应，产生溶血磷脂和脂肪酸。针对以上问题，1986年，Payne提出了前体脂质体的概念。
储茂泉等(中国专利1298697)公开了一种丹参酮前体脂质体球形粉末制剂及其制备方法。发明先采用薄膜分散法制备丹参酮脂质体混悬液，然后在一定条件下喷雾干燥，通过调整喷雾干燥的条件来控制粒子粉末的形貌，所获得的丹参酮前体脂质体粉末制剂具有良好的球形外观和一定的流动性，不仅可以达到提高丹参酮生物利用度的目的，还可以解决丹参酮脂质体贮存过程中的稳定性问题。
马淑贤(中国专利1198930)发明了一种卡氮芥(卡莫司汀)为主药制成的药物及制备方法。将卡氮芥、磷脂、固醇用乙醚溶解成溶液后，将溶液加入或分次加入到晶形粉末中混合，在真空干燥后形成卡氮芥粉针剂。使用时用水溶液与粉针剂混合，形成卡氮芥脂质体注射液，由于卡氮芥包裹在磷脂与固醇形成的脂质体的类脂双分子层膜内，大大减少了卡氮芥对人体的毒副作用，可以对病人连续用药，保证了疗效。
Bystron等(美国专利6605828)公开了一种供吸入的前体脂质体粉末的制备方法。该粉末由具有生物活性的单相分散颗粒，以及相变温度低于37℃的脂质组成。单相粉末能直接吸入，在诸如上下呼吸系统处可形成脂质体，而生物活性成分包含其中。制备时采用先用溶剂溶解脂质和脂溶性的生物活性成分，冷冻溶液，得到玻璃态的结晶溶剂基质和单脂相，然后将温度低于脂相的相变温度停止冷冻，挥干冷冻的溶剂，即得到前体脂质体粉末。冷冻干燥的粉末可通过进一步的加工以获得可供吸入的粒径范围。
Payne等(美国专利4744989)公开了一种将水溶性载体材料包裹上脂质体膜材以制备稳定的前体脂质体的方法。以适宜的有机溶剂溶解一种脂质体成膜脂质，或一种生物活性成分，或一种辅料，用得到的有机溶液包裹适宜的载体材料，形成脂质体成分的薄膜，接触水分时水合，载体材料溶解，脂质体形成。
以上各项专利虽然解决了脂质体的稳定性问题，但都需要通过复杂的制备工艺来完成，并且制备过程中牵涉到有机溶剂的使用。
发明内容
本发明供了一种新型前体脂质体制剂及其生产方法，该新型前体脂质体制剂有别于前述专利中的前体脂质体，它可解决脂质体贮存期的稳定性问题，并且简化了工艺，降低了成本。
本发明的技术方案之一是这样来实现的：一种新型前体脂质体制剂，其包含有药物、溶剂、磷脂和附加剂，其中，溶剂为具有亲水性的非水溶剂，附加剂为表面活性剂。
上述溶剂可为对药物、磷脂和附加剂具有较好的溶解性的具有亲水性的非水溶剂。
上述表面活性剂可为阴离子或非离子表面活性剂。
上述溶剂可为乳酸、油酸、丙酸、丙二醇、聚乙二醇中的一种或一种以上；或/和，表面活性剂为油酸钠、去氧胆酸钠、脂肪酸山梨坦(spans)、聚山梨酯(tweens)、泊洛沙姆中的一种或一种以上。
上述磷脂可为磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酸(PA)、磷脂酰肌醇(PI)中的一种或一种以上。
上述药物可为替加氟或环磷酰胺。
上述新型前体脂质体制剂在于按重量百分比可含有1％至30％的药物、10％至30％的磷脂、1％至15％的表面活性剂和余量的溶剂。
本发明的技术方案之二即上述新型前体脂质体制剂的生产方法是这样来实现的：首先用溶剂溶解药物，然后将磷脂和附加剂加入，充分溶解而得到新型前体脂质体制剂。
本发明的技术方案之三即上述新型前体脂质体制剂的使用方法是这样来实现的：该新型前体脂质体制剂服用前加水稀释，接触水分时水合，载体材料溶解，自动形成脂质体。
本发明中的新型前体脂质体制剂为脂质体的前体形式，服用前加水稀释或进入体内接触体液，水合即形成脂质体，从而避免了复杂的制备工艺，并且由于贮存期为一澄明的无水溶液，有效解决了脂质体制剂的稳定性问题，同时该制剂可提高生物利用度。
具体实施方式
本发明不受下述实施例的限制，可根据上述本发明的技术方案和实际情况来确定具体的实施方式。
实施例1，该新型前体脂质体制剂按重量百分比含有：1％的药物、10％的磷脂、1％的表面活性剂和余量的溶剂。
实施例2，该新型前体脂质体制剂按重量百分比含有：30％的药物、30％的磷脂、15％的表面活性剂和余量的溶剂。
实施例3，该新型前体脂质体制剂按重量百分比含有：1％的药物、30％的磷脂、15％的表面活性剂和余量的溶剂。
实施例4，该新型前体脂质体制剂按重量百分比含有：30％的药物、10％的磷脂、1％的表面活性剂和余量的溶剂。
实施例5，该新型前体脂质体制剂按重量百分比含有：1％的药物、10％的磷脂、15％的表面活性剂和余量的溶剂。
实施例6，该新型前体脂质体制剂按重量百分比含有：30％的药物、30％的磷脂、1％的表面活性剂和余量的溶剂。
实施例7，该新型前体脂质体制剂按重量百分比含有：5％的药物、10％的磷脂、1％的表面活性剂和余量的溶剂。
实施例8，该新型前体脂质体制剂按重量百分比含有：10％的药物、30％的磷脂、15％的表面活性剂和余量的溶剂。
实施例9，该新型前体脂质体制剂按重量百分比含有：20％的药物、30％的磷脂、15％的表面活性剂和余量的溶剂。
实施例10，该新型前体脂质体制剂按重量百分比含有：25％的药物、10％的磷脂、1％的表面活性剂和余量的溶剂。
实施例11，该新型前体脂质体制剂按重量百分比含有：30％的药物、10％的磷脂、15％的表面活性剂和余量的溶剂。
实施例12，该新型前体脂质体制剂按重量百分比含有：15％的药物、30％的磷脂、1％的表面活性剂和余量的溶剂。
在实施例1至12中：溶剂为具有亲水性的非水溶剂，溶剂最好为对药物、磷脂和附加剂具有较好的溶解性的具有亲水性的非水溶剂，例如：溶剂可为乳酸、油酸、丙酸、丙二醇、聚乙二醇中的一种或一种以上；附加剂为表面活性剂，表面活性剂最好为阴离子或非离子表面活性剂，例如：表面活性剂可为油酸钠、去氧胆酸钠、脂肪酸山梨坦(spans)、聚山梨酯(tweens)、泊洛沙姆中的一种或一种以上；磷脂可为磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酸(PA)、磷脂酰肌醇(PI)中的一种或一种以上；药物可为替加氟或环磷酰胺，根据需要还可以为其它药物。
上述实施例1至12中的新型前体脂质体制剂有两种使用方法：一是直接口服，在体内遇水后分散在水中，自动形成脂质体；二是，首先将新型前体脂质体制剂服用前加水稀释，与水相遇后分散在水中，自动形成脂质体，然后再口服。
下面再结合代表性实例对本发明作进一步论述：
本发明的前体脂质体制剂代表性组方如下：
1.替加氟前体脂质体制剂：含有替加氟20毫克、丙酸350毫克、磷脂120毫克和油酸钠10毫克。使用时：该替加氟前体脂质体制剂可直接口服，在体内遇水后分散在水中，自动形成脂质体；或者，首先将该替加氟前体脂质体制剂与水相遇后分散在水中，自动形成脂质体的白色混悬液体，然后再口服。
2.环磷酰胺前体脂质体制剂：含有环磷酰胺50毫克、丙酸100毫克、磷脂120毫克和油酸钠10毫克。使用时：该环磷酰胺前体脂质体制剂可直接口服，在体内遇水后分散在水中，自动形成脂质体；或者，首先将该环磷酰胺前体脂质体制剂与水相遇后分散在水中，自动形成脂质体的白色混悬液体，然后再口服。
上述实施例是按下述步骤进行得到本发明的新型前体脂质体制剂的：首先用溶剂溶解药物，然后将磷脂和附加剂加入，充分溶解而得到新型前体脂质体制剂。
上述实施例中的新型前体脂质体制剂的各项性能指标：
1.形态观测：
取本发明前体脂质体水合后的样品，经冷冻蚀刻法制样，透射电镜(放大10000倍)观测，可见大量球形或椭圆形的大单层脂质体粒子，证明本发明确为脂质体的前体形式。
2.包封率测定试验1：
研究磷脂不同含量对包封率的影响。如表1所示：
由结果可知，包封率均在60％以上，且增加磷脂含量包封率提高。
3.包封率测定试验2：
由结果可知，包封率均在60％以上，且增加油酸钠含量包封率提高。
4.相对生物利用度测定试验：
以本发明前体脂质体和市售替加氟片剂等剂量给大鼠给药，经测定血药浓度，得替加氟前体脂质体和片剂的相对生物利用度F＝251.8％，说明本发明前体脂质体制剂可有效提高生物利用度。
Claims (8)
1、一种新型前体脂质体制剂，其特征在于包含有药物、溶剂、磷脂和附加剂，其中，溶剂为具有亲水性的非水溶剂，附加剂为表面活性剂。
2、根据权利要求1所述的新型前体脂质体制剂，其特征在于溶剂为对药物、磷脂和附加剂具有较好的溶解性的具有亲水性的非水溶剂；或/和，表面活性剂为阴离子或非离子表面活性剂。
3、根据权利要求2所述的新型前体脂质体制剂，其特征在于溶剂为乳酸、油酸、丙酸、丙二醇、聚乙二醇中的一种或一种以上；或/和，表面活性剂为油酸钠、去氧胆酸钠、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、泊洛沙姆中的一种或一种以上；或/和，磷脂为磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰肌醇中的一种或一种以上；或/和，药物为替加氟或环磷酰胺。
4、根据权利要求1或2或3所述的新型前体脂质体制剂，其特征在于按重量百分比含有1％至30％的药物、10％至30％的磷脂、1％至15％的表面活性剂和余量的溶剂。
5、一种根据权利要求1或2或3所述的新型前体脂质体制剂生产方法，其特征在于按下述步骤进行：首先用溶剂溶解药物，然后将磷脂和附加剂加入，充分溶解而得到新型前体脂质体制剂。
6、一种根据权利要求4所述的新型前体脂质体制剂生产方法，其特征在于按下述步骤进行：首先用溶剂溶解药物，然后将磷脂和附加剂加入，充分溶解而得到新型前体脂质体制剂。
7、一种根据权利要求1或2或3所述的新型前体脂质体制剂的形成脂质体的方法，其特征在于：该新型前体脂质体制剂加水稀释，接触水分时水合，载体材料溶解，自动形成脂质体。
8、一种根据权利要求4所述的新型前体脂质体制剂的的形成脂质体的方法，其特征在于：该新型前体脂质体制剂加水稀释，接触水分时水合，载体材料溶解，自动形成脂质体。
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