CN112791083A - 一种小分子化合物在制备防治或治疗蚕微粒子病药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种小分子化合物在制备防治或治疗蚕微粒子病药物中的应用。该小分子化合物的结构如通式(I)所示
Figure DDA0002859515560000011
针对家蚕微孢子虫的核心蛋白，上述小分子化合物基于主流的分子对接技术，利用虚拟建模技术获得其三维结构。本发明小分子化合物可用于制备防治家蚕微粒子病的药物，当所述小分子化合物在细胞中使用终浓度在0.5μM以上时能够抑制家蚕微孢子虫的复制，而在1mM以上浓度添食家蚕能够显著降低家蚕微粒子病的发病率。本发明可用于防治家蚕微粒子病的药物研发及生产，具有应用推广价值。

Description

一种小分子化合物在制备防治或治疗蚕微粒子病药物中的 应用
技术领域
本发明涉及分子生物学与病理学领域，涉及一种小分子化合物在制备防治或治疗蚕微粒子病药物中的应用。
背景技术
蚕微粒子病是一种由蚕微孢子虫(Nosema bombycis)经口感染蚕体产生的一种古老的、具有毁灭性的传染性家蚕疫病,并具有胚种传染性,对蚕业的危害十分严重。
有关蚕微粒子病化学治疗的研究很早就有人作过尝试，有发现烟曲霉素和茴香霉素对蜜蜂微粒子原虫Nosema apis的增殖有抑制作用，苯来特对紫花苜蓿象鼻虫微粒子原虫Nosema sp.的增殖有显著抑制效果,但是这几种药物对家蚕微粒子病效果并不明显。国内目前用于生产中的化学治疗药物主要有防微灵、原虫净和脓微灵三种，但他们对家蚕微粒子病主要体现在预防方面，感染家蚕微孢子虫后的家蚕添食药物对该病发病率没有显著改善，所以有必要研究对感染微孢子虫后的病蚕具有有益效果的处理方法。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种小分子化合物在制备防治或治疗蚕微粒子病药物中的应用，该小分子化合物在细胞中使用终浓度在0.5μM以上时能够抑制家蚕微孢子虫的复制，而在1mM以上浓度添食家蚕能够显著降低家蚕微粒子病的发病率。
为解决现有技术问题，本发明采取的技术方案为：
一种小分子化合物在制备防治或治疗蚕微粒子病药物中的应用，所述小分子化合物的结构如通式(I)所示
Figure RE-GDA0002967132460000011
针对家蚕微孢子虫的核心蛋白，上述小分子化合物基于主流的分子对接技术，利用虚拟建模技术获得其三维结构。该小分子化合物在zinc数据库编号为ZINC72165261，分子式为 C24H27N3O2，结构即如式(Ⅰ)所示。
作为改进的是，所述小分子化合物的有效浓度为0.1-10mM。
作为改进的是，所述蚕微粒子病由蚕微孢子虫Nosema bombycis，或具有与天然株系蚕微孢子虫Nosema bombycis相同感染特性的基因工程株系。
作为改进的是，所述蚕微粒子病的发病体为家蚕。
一种药物组合物，其有效成分为上述小分子化合物以及药学上可接受的辅料。
有益效果：
与现有技术的相比，本发明一种小分子化合物及其在制备防治或治疗蚕微粒子病药物中的应用，具有如下优势：
本发明小分子化合物可用于制备防治家蚕微粒子病的药物，当所述小分子化合物在细胞中使用终浓度在0.5μM以上时能够抑制家蚕微孢子虫的复制，而在1mM以上浓度添食家蚕能够显著降低家蚕微粒子病的发病率。本发明可用于防治家蚕微粒子病的药物研发及生产，具有应用推广价值。
附图说明
图1为利用不同浓度小分子化合物处理细胞后家蚕微孢子虫滴度。
具体实施方案
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。
小分子化合物在zinc数据库编号为ZINC72165261；分子式为C24H27N3O2；结构如下式(Ⅰ) 所示：
Figure RE-GDA0002967132460000021
实施例1
1.细胞的接种及小分子的储存液配制
(1)家蚕卵巢细胞系BmN含有10％FBS(胎牛血清)的TC100昆虫细胞培养基培养；
(2)小分子的储存液配制
用DMSO配制浓度为10mM的小分子化合物的储存液；
(3)家蚕微孢子虫的体外发芽与感染
用1ml 0.1mol/L的KOH溶液重悬家蚕微孢子虫孢子，并于30℃温育30min后与12ml的细胞悬液充分混合；静置5min后等量注入12孔细胞培养板，于28℃静置1h，使其完全贴壁后，除去培养基，重新加入新鲜培养基后密封培养；每3日换一次新鲜培养基，12日之后裂解细胞，用血球计数器对家蚕微孢子虫进行计数。
2.当小分子的终浓度为0μM，即对照组细胞感染实验
用1ml 0.1mol/L的KOH溶液重悬精制后的家蚕微孢子虫孢子，并于30℃温育30min后与12ml的细胞悬液充分混合；静置5min后等量注入12孔细胞培养板，于28℃静置1h，使其完全贴壁后，除去培养基，重新加入含有2μL DMSO的新鲜培养基后密封培养。每3日换一次新鲜培养基，12日之后裂解细胞，用血球计数器对家蚕微孢子虫进行计数。经测家蚕微孢子虫孢子约为640000pfu/mL(如图1)。
实施例2
小分子的终浓度为0.1μM时，对细胞中家蚕微孢子虫感染的防治：
用1ml 0.1mol/L的KOH溶液重悬精制后的家蚕微孢子虫孢子,并于30℃温育30min后与12ml的细胞悬液充分混合；静置5min后等量注入12孔细胞培养板，于28℃静置1h，使其完全贴壁后，除去培养基，重新加入含有终浓度为0.1μM小分子化合物的新鲜培养基后密封培养。每3日换一次新鲜培养基(含有小分子化合物)，12日之后裂解细胞，用血球计数器对家蚕微孢子虫进行计数。经测家蚕微孢子虫孢子滴度为356000pfu/mL(如图1)。
实施例3
小分子的终浓度为0.5μM时，对细胞中家蚕微孢子虫感染的防治，具体步骤如下：
用1ml、0.1mol/L的KOH溶液重悬精制后的家蚕微孢子虫孢子,并于30℃温育30min后与12ml的细胞悬液充分混合；静置5min后等量注入12孔细胞培养板，于28℃静置1h，使其完全贴壁后，除去培养基，重新加入含有终浓度为0.5μM小分子化合物的新鲜培养基后密封培养。每3日换一次新鲜培养基(含有小分子化合物)，12日之后裂解细胞，用血球计数器对家蚕微孢子虫进行计数。经测家蚕微孢子虫孢子滴度为0，即未观察到形成的成熟孢子 (图1)。
实施例4
小分子化合物的终浓度为1μM时，对细胞中家蚕微孢子虫感染的防治：
用1ml 0.1mol/L的KOH溶液重悬精制后的家蚕微孢子虫孢子,并于30℃温育30min后与12ml的细胞悬液充分混合；静置5min后等量注入12孔细胞培养板，于28℃静置1h，使其完全贴壁后,除去培养基,重新加入含有终浓度为1μM小分子化合物的新鲜培养基后密封培养。每3日换一次新鲜培养基(含有小分子化合物)，12日之后裂解细胞，用血球计数器对家蚕微孢子虫进行计数。经测家蚕微孢子虫孢子0，即未观察到形成的成熟孢子(图1)。
实施例5
小分子化合物的终浓度为0μM时，随桑叶添食小分子化合物对家蚕微孢子虫感染的防治：
供试蚕品种：秋丰×白玉；
龄期：3龄起蚕；
设区：各处理重复3区，每区50头蚕。
用无菌水将纯化后的家蚕微孢子虫稀释为107孢子/mL的悬浮液，涂抹于直径2㎝的圆形桑叶背面，每试验区用6片桑叶，晾干后给供试蚕喂饲，全部吃完后改用洁净桑叶喂饲。7 日后根据表型统计发病率。对照组发病率为100％(如表1)。
实施例6
小分子化合物的终浓度为5μM时，随桑叶添食小分子化合物对家蚕微孢子虫感染的防治：
供试蚕品种：秋丰×白玉；
龄期：3龄起蚕；
设区：各处理重复3区，每区50头蚕。
用含有5μM小分子化合物的无菌水将纯化后的家蚕微孢子虫稀释为107孢子/mL的悬浮液，涂抹于直径2㎝的圆形桑叶背面,每试验区用6片桑叶,晾干后给供试蚕喂饲，全部吃完后改用洁净桑叶喂饲。7日后根据表型统计发病率。经测发病率为100％(如表1)，表示细胞内有效浓度在添食时不适用，故需要提高添食使用浓度。
实施例7
小分子的终浓度为100μM时，随桑叶添食小分子化合物对家蚕微孢子虫感染的防治：
供试蚕品种：秋丰×白玉；
龄期：3龄起蚕；
设区：各处理重复3区，每区50头蚕。
用含有100μM小分子化合物的无菌水将纯化后的家蚕微孢子虫稀释为107孢子/mL的悬浮液，涂抹于直径2㎝的圆形桑叶背面,每试验区用6片桑叶,晾干后给供试蚕喂饲，全部吃完后改用洁净桑叶喂饲。7日后根据表型统计发病率。经测发病率为48.82％(如表1)，表示该浓度小分子化合物在添食使用时能够降低家蚕微粒子病的发病率。
实施例8
小分子的终浓度为1mM时，随桑叶添食小分子化合物对家蚕微孢子虫感染的防治：
供试蚕品种：秋丰×白玉；
龄期：3龄起蚕；
设区：各处理重复3区，每区50头蚕。
用含有1mM小分子化合物的无菌水将纯化后的家蚕微孢子虫稀释为107孢子/mL的悬浮液，涂抹于直径2㎝的圆形桑叶背面,每试验区用6片桑叶,晾干后给供试蚕喂饲，全部吃完后改用洁净桑叶喂饲。7日后根据表型统计发病率。经测发病率为0％(如表1)，表示该浓度小分子化合物在添食使用时能够完全预防家蚕微粒子病的发病。
表1为利用不同浓度小分子化合物添食家蚕后的发病率
浓度(μM) 0 5 100 1000
发病率(％) 100 100 48.82 0
综上所述，所述小分子化合物在细胞中使用终浓度在0.5μM以上时能够抑制家蚕微孢子虫的复制，而在1mM以上浓度添食家蚕能够显著降低家蚕微粒子病的发病率。本发明可用于防治家蚕微粒子病的药物研发及生产，具有应用推广价值。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，本发明的保护范围不限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，可显而易见地得到的技术方案的简单变化或等效替换均落入本发明的保护范围内。

Claims (5)

1.一种小分子化合物在制备防治或治疗蚕微粒子病药物中的应用，其特征在于，所述小分子化合物的结构如通式(I)所示
Figure FDA0002859515530000011
2.根据所述权利要求1所述一种小分子化合物在制备防治或治疗蚕微粒子病药物中的应用，其特征在于，小分子化合物的有效浓度为0.1-10mM。
3.根据所述权利要求1所述一种小分子化合物在制备防治或治疗蚕微粒子病药物中的应用，其特征在于，所述蚕微粒子病由蚕微孢子虫Nosema bombycis，或具有与天然株系蚕微孢子虫Nosema bombycis相同感染特性的基因工程株系。
4.根据所述权利要求1所述一种小分子化合物在制备防治或治疗蚕微粒子病药物中的应用，其特征在于，所述蚕微粒子病的发病体为家蚕。
5.一种药物组合物，其特征在于，其有效成分为权利要求1所述的小分子化合物以及药学上可接受的辅料。
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