CN112789052A - 用于保护皮肤免受紫外线辐射的番茄红素组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包括番茄红素的组合物及其使用方法，例如用于改善一种或多种皮肤参数，例如，预防或治疗由紫外线辐射引起的多种皮肤相关病症。

Description

用于保护皮肤免受紫外线辐射的番茄红素组合物和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年7月23日提交的标题为“用于保护皮肤免受紫外线辐射的番茄红素组合物和方法”的美国临时专利申请号62/701,899的优先权权益，其内容通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本发明尤其是涉及包括番茄红素的组合物。更具体地，本发明提供了包括番茄红素的组合物，其尤其可以用于化妆品组合物、可吸收的(ingestible)皮肤护理、治疗由紫外线辐射引起的皮肤相关病症或其组合。
背景技术
众所周知，长时间暴露在阳光下对皮肤具有损坏作用。具体地，已知来自太阳的紫外线(UV)辐射会引起皮肤红斑、晒伤和皮肤癌。保护皮肤免受紫外线辐射可以通过防护服以及通过以多种保护成分的外用组合物的形式的保护来实现。一组具体的保护性组合物旨在用于口服施用。口服组合物包含活性成分，该活性成分通过内部运输机制被递送至皮肤，从而保护皮肤免受紫外线辐射的损害。适合与所述口服组合物一起使用的一组具体的活性成分是类胡萝卜素。美国专利3,920,834描述了类胡萝卜素混合物的用途，其中角黄素是组合物中的主要类胡萝卜素。然而，由于角黄素可能对色素形成产生不利的影响，已知角黄素的使用受到了限制。美国专利5,290,605描述了旨在提供保护皮肤免受太阳紫外线辐射的食品和饮料。所述食品和饮料包含类胡萝卜素以及抗坏血酸、生育酚、辅酶Q10和还原型谷胱甘肽。美国专利6,110,478进一步描述了用于保护皮肤免受紫外线辐射及其有害作用的组合物，其中该组合物包含维生素A原类胡萝卜素和番茄红素。这种组合物的使用受到维生素A原类胡萝卜素在某些剂量水平下可能对受试者健康具有的不利影响的限制。已发现，由维生素A原类胡萝卜素在体内产生的过量维生素A对健康具有不利的影响。Stahl等人(“饮食中的番茄酱防止紫外线对于人诱导的红斑”("Dietary Tomato Paste Protectsagainst Ultraviolet Light-induced Erythema in Humans")，Biochemical andMolecular Action of Nutrients，Research Communication，(2001)1449-1451)显示了番茄酱的保护作用，已知番茄酱中尤其是含有番茄红素、β-胡萝卜素和生育酚，抵抗紫外线诱导的红斑。但是，Stahl报告了在达到所需的类胡萝卜素血清水平方面存在问题，这表明了其较差的生物利用度。
因此，长久以来需要开发保护皮肤免受紫外线辐射以及改善其他皮肤参数的组合物，其适合于口服施用并且在广泛的剂量范围内是安全的。
发明内容
在一些实施方式中，本发明涉及包含番茄红素的组合物及其用途，例如在口服制剂中。进一步提供了用于预防或治疗不同皮肤病症或改善皮肤外观或健康的方法。在一些实施方式中，皮肤病症是由紫外线辐射引起的。
根据一个方面，提供了组合物，其包含(a)番茄红素；(b)八氢番茄红素和六氢番茄红素；(c)鼠尾草酸(carnosic acid)，其中(a)与(b)的重量比为1：0.05至1：0.9。
根据另一方面，提供了用于改善有此需要的受试者中的一种或多种皮肤参数的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的本文公开的组合物的步骤，从而改善受试者的一种或多种皮肤参数。
在一些实施方式中，番茄红素和鼠尾草酸的重量比为1：0.05至1：0.9。
在一些实施方式中，组合物进一步包括生育酚。
在一些实施方式中，番茄红素和生育酚的重量比为1：0.05至1：0.9。
在一些实施方式中，组合物进一步包括β-胡萝卜素。
在一些实施方式中，番茄红素和β-胡萝卜素的重量比为1：0.005至1：0.5。
在一些实施方式中，组合物是口服组合物。
在一些实施方式中，组合物进一步包括保健品、药妆品或药物可接受的赋形剂。
在一些实施方式中，组合物用于改善一种或多种皮肤参数。
在一些实施方式中，一种或多种皮肤参数选自：脸纹(face line)/皱纹、平均皮肤类胡萝卜素水平、皮肤亮度(skin luminosity)、皮肤光彩(skin radiance)和紫外线辐射(UV)诱导的损伤。
在一些实施方式中，组合物是药妆品组合物。
在一些实施方式中，组合物抗皱组合物。
在一些实施方式中，方法包括确定受试者皮肤中类胡萝卜素水平的步骤，其中与对照基线相比，受试者皮肤中所述类胡萝卜素水平降低表明受试者适合使用本文公开的组合物进行治疗。
在一些实施方式中，受试者患有减少的类胡萝卜素水平。
在一些实施方式中，皮肤是手掌皮肤。
在一些实施方式中，改善受试者中紫外线诱导的损伤包括预防或治疗受试者中由紫外线辐射引起的皮肤相关病症。
在一些实施方式中，治疗包括抑制在受试者中产生TNF-α、IL-6、红斑减少或其任何组合。
除非另外定义，否则本文中使用的所有技术和/或科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。尽管与本文所描述的那些类似或等同的方法和材料可以用于本发明的实施方式的实践或测试，但是下面描述了示例性的方法和/或材料。在冲突的情况下，以专利说明书(包括定义)为准。另外，材料、方法和实例仅是说明性的，并不旨在是必然限制性的。
根据下文给出的详细描述，本发明的进一步的实施方式和可应用的全部范围将变得显而易见。然而，应当理解，详细说明和具体实例虽然指示了本发明的优选实施方式，但是仅是通过说明的方式给出的，因为根据本详细的描述，在本发明的精神和范围内的多种改变和修改对于本领域普通技术人员而言将变得显而易见。
附图说明
图1是条形图，显示了用本发明的制剂1治疗和用安慰剂治疗后，受试者的UV诱导的红斑的水平变化。星号表示P值＝0.019。
图2是条形图，显示了在用本发明的制剂1治疗和用安慰剂治疗后，受试者的UV诱导的基因表达的水平变化。
图3A-3C是显示研究期间番茄红素(3A)、六氢番茄红素(3B)和八氢番茄红素(3C)的浓度的图。
图4是显示了在抑制UVB诱导的IL-6释放中鼠尾草酸和番茄红素之间的协同作用的条形图。
图5A-5B是显示了在抑制UVB诱导的IL-6释放中Lycored番茄营养素复合物和鼠尾草酸之间的协同作用的条形图。示出了番茄红素与鼠尾草酸的比例为1：0.3(w/w；5A)和1：0.6(w/w；5B)。
图6A-6B是条形图，其显示了通过番茄营养素复合物与鼠尾草酸(6A)或迷迭香提取物(6B)的组合以及Lycoderm制剂(包括组合的营养素复合物和迷迭香提取物)在表皮角质化细胞中协同诱导抗氧化剂反应元件(EpRE/ARE)报告分子活性。示出了番茄红素与鼠尾草酸的比例为1：0.14(即CA 2.5μM)和1：0.27(CA 5μM)。“S”-协同作用。
图7A-7B是条形图，其显示了通过番茄营养素复合物和鼠尾草酸的组合在真皮成纤维细胞中协同诱导EpRE/ARE报告分子活性。示出了番茄红素与鼠尾草酸的比例为1：0.14(即CA2.5μM；7A)和1：0.27(CA 5μM；7B)。“S”-协同作用。
图8是条形图，显示了通过两种不同的番茄营养素复合物制剂在人角质化细胞中诱导EpRE/ARE报道分子活性。
具体实施方式
在一个实施方式中，本发明提供了包括番茄红素、八氢番茄红素和六氢番茄红素，以及鼠尾草酸的组合物。在一个实施方式中，本发明提供了包括番茄红素、八氢番茄红素、六氢番茄红素、鼠尾草酸、生育酚(例如，维生素E)和β-胡萝卜素的组合物。
在另一个实施方式中，番茄红素是从水果或蔬菜中提取的天然番茄红素。在另一个实施方式中，番茄红素是从番茄植物中提取的番茄红素。在另一个实施方式中，番茄红素是从番茄水果中提取的番茄红素。在另一个实施方式中，番茄的番茄红素是富含番茄红素的番茄提取物。在另一个实施方式中，番茄的番茄红素是富含番茄红素的全天然的番茄提取物。在另一个实施方式中，番茄的番茄红素是番茄的番茄红素复合物。在另一个实施方式中，番茄的番茄红素复合物包括植物营养素的复合物，该植物营养素复合物包括八氢番茄红素、六氢番茄红素、β-胡萝卜素、生育酚和植物固醇。在另一个实施方式中，番茄的番茄红素是
Figure BDA0002986060630000031
(LycoRed Ltd.，Be'er Sheva，以色列)。
制备该提取物和类似提取物的合适方法在美国专利号5,837,311中描述，其说明书通过引用以其整体并入本文。然而，应当认识到，可以使用许多其他类型的准备程序来从多种植物来源获得组合物。
在另一个实施方式中，如本文所述的组合物进一步包括八氢番茄红素。在另一个实施方式中，如本文所述的组合物进一步包括六氢番茄红素。在另一个实施方式中，如本文所述的组合物进一步包括β-胡萝卜素。在另一个实施方式中，如本文所述的组合物进一步包括生育酚。在另一个实施方式中，如本文所述的组合物进一步包括下述任意两种或更多种的组合：八氢番茄红素、六氢番茄红素、β-胡萝卜素和生育酚。在另一个实施方式中，八氢番茄红素、六氢番茄红素、β-胡萝卜素和生育酚是天然来源的。在另一个实施方式中，八氢番茄红素、六氢番茄红素、β-胡萝卜素和生育酚来自番茄。在另一个实施方式中，八氢番茄红素、六氢番茄红素、β-胡萝卜素、生育酚或其组合是合成产生的。
在一些实施方式中，本文所述的成分是从植物中天然提取的。在一些实施方式中，本文所述的任何成分是从植物中天然提取的。
在另一个实施方式中，番茄红素与八氢番茄红素和六氢番茄红素的重量比范围为1：0.05至1：0.9。在另一个实施方式中，番茄红素与八氢番茄红素和六氢番茄红素的重量比范围为1：0.1至1：0.9。在另一个实施方式中，番茄红素与八氢番茄红素和六氢番茄红素的重量比范围为1：0.4至1：0.9。在另一个实施方式中，番茄红素与八氢番茄红素和六氢番茄红素的重量比范围为1：0.1至1：0.5。在另一个实施方式中，番茄红素与八氢番茄红素和六氢番茄红素的重量比范围为1：0.3至1：0.5。
在另一个实施方式中，所述的组合物包括浓度为至少0.5％(w/w)的番茄红素。在另一个实施方式中，所述的组合物包括浓度为至少0.9％(w/w)的番茄红素。在另一个实施方式中，所述的组合物包括浓度为至少1％(w/w)的番茄红素。在另一个实施方式中，所述的组合物包括浓度为至少1.5％(w/w)的番茄红素。
在另一个实施方式中，所述的组合物包括浓度为0.5-0.8％(w/w)的番茄红素。在另一个实施方式中，所述的组合物包括浓度为0.5-1.1％(w/w)的番茄红素。在另一个实施方式中，所述的组合物包括浓度为0.5-1.6％(w/w)的番茄红素。在另一个实施方式中，所述的组合物包括浓度为0.5-1.5％(w/w)的番茄红素。
在另一个实施方式中，所述的组合物包括浓度为至少0.3％(w/w)的八氢番茄红素和六氢番茄红素。在另一个实施方式中，所述的组合物包括浓度为至少0.4％(w/w)的八氢番茄红素和六氢番茄红素。在另一个实施方式中，所述的组合物包括浓度为至少0.5％(w/w)的八氢番茄红素和六氢番茄红素。在另一个实施方式中，所述的组合物包括浓度为至少0.6％(w/w)的八氢番茄红素和六氢番茄红素。在另一个实施方式中，所述的组合物包括浓度为至少0.9％(w/w)的八氢番茄红素和六氢番茄红素。在另一个实施方式中，所述的组合物包括浓度为至少1％(w/w)的八氢番茄红素和六氢番茄红素。在另一个实施方式中，所述的组合物包括浓度为至少1.5％(w/w)的八氢番茄红素和六氢番茄红素。
在另一个实施方式中，所述的组合物包括浓度为0.3-1％(w/w)的八氢番茄红素和六氢番茄红素。在另一个实施方式中，所述的组合物包括浓度为0.3-1.1％(w/w)的八氢番茄红素和六氢番茄红素。在另一个实施方式中，所述的组合物包括浓度为0.3-1.3％(w/w)的八氢番茄红素和六氢番茄红素。在另一个实施方式中，所述的组合物包括浓度为0.3-1.5％(w/w)的八氢番茄红素和六氢番茄红素。
在另一个实施方式中，所述的组合物包括浓度为至少0.05％(w/w)的鼠尾草酸。在另一个实施方式中，所述的组合物包括浓度为至少0.1％(w/w)的鼠尾草酸。在另一个实施方式中，所述的组合物包括浓度为至少0.2％(w/w)的鼠尾草酸。在另一个实施方式中，所述的组合物包括浓度为至少0.3％(w/w)的鼠尾草酸。在另一个实施方式中，所述的组合物包括浓度为至少0.4％(w/w)的鼠尾草酸。在另一个实施方式中，所述的组合物包括浓度为至少0.5％(w/w)的鼠尾草酸。
在另一个实施方式中，所述的组合物包括浓度为0.05-1.2％(w/w)的鼠尾草酸。在另一个实施方式中，所述的组合物包括浓度为0.05-1.0％(w/w)的鼠尾草酸。在另一个实施方式中，所述的组合物包括浓度为0.05-0.75％(w/w)的鼠尾草酸。在另一个实施方式中，所述的组合物包括浓度为0.05-0.5％(w/w)的鼠尾草酸。
在另一个实施方式中，番茄红素和鼠尾草酸的重量比范围为1：0.05至1：0.9。在另一个实施方式中，番茄红素和鼠尾草酸的重量比范围为1：0.1至1：0.9。在另一个实施方式中，番茄红素和鼠尾草酸的重量比范围为1：0.4至1：0.9。在另一个实施方式中，番茄红素和鼠尾草酸的重量比范围为1：0.1至1：0.5。在另一个实施方式中，番茄红素和鼠尾草酸的重量比范围为1：0.3至1：0.5。
在另一个实施方式中，本发明的组合物中番茄红素和鼠尾草酸的重量比(w/w)为1：0.1至1：1。在另一个实施方式中，本发明的组合物中番茄红素和鼠尾草酸的重量比(w/w)为1：0.1至1：0.3。在另一个实施方式中，本发明的组合物中番茄红素和鼠尾草酸的重量比(w/w)为1：0.1至1：0.4。在另一个实施方式中，本发明的组合物中番茄红素和鼠尾草酸的重量比(w/w)为1：0.1至1：0.8。在另一个实施方式中，本发明的组合物中番茄红素和鼠尾草酸的重量比(w/w)为1：0.2至1：0.4。在另一个实施方式中，本发明的组合物中番茄红素和鼠尾草酸的重量比(w/w)为1：0.25至1：1。在另一个实施方式中，本发明的组合物中番茄红素和鼠尾草酸的重量比(w/w)为1：0.3至1：1。在另一个实施方式中，本发明的组合物中番茄红素和鼠尾草酸的重量比(w/w)为1：0.4至1：1。在另一个实施方式中，本发明的组合物中番茄红素和鼠尾草酸的重量比(w/w)为1：0.5至1：1。在另一个实施方式中，本发明的组合物中番茄红素和鼠尾草酸的重量比(w/w)为1：0.8至1：1。
在另一个实施方式中，所述的组合物包括浓度为至少0.1％(w/w)的生育酚，例如维生素E。在另一个实施方式中，所述的组合物包括浓度为至少0.2％(w/w)的维生素E。在另一个实施方式中，所述的组合物包括浓度为至少0.5％(w/w)的维生素E。在另一个实施方式中，所述的组合物包括浓度为至少0.8％(w/w)的维生素E。在另一个实施方式中，所述的组合物包括浓度为至少1％(w/w)的维生素E。在另一个实施方式中，所述的组合物包括浓度为至少1.5％(w/w)的维生素E。在另一个实施方式中，所述的组合物包括浓度为至少1.9％(w/w)的维生素E。
在另一个实施方式中，所述的组合物包括浓度为0.1-2.0％(w/w)的生育酚，例如维生素E。在另一个实施方式中，所述的组合物包括浓度为0.2-1.9％(w/w)的维生素E。在另一个实施方式中，所述的组合物包括浓度为0.5-1.9％(w/w)的维生素E。在另一个实施方式中，所述的组合物包括浓度为0.8-1.9％(w/w)的维生素E。在另一个实施方式中，所述的组合物包括浓度为1-1.9％(w/w)的维生素E。在另一个实施方式中，所述的组合物包括浓度为0.5-1.5％(w/w)的维生素E。在另一个实施方式中，所述的组合物包括浓度为1.5-1.9％(w/w)的维生素E。
在另一个实施方式中，番茄红素和维生素E的重量比范围为1：0.05至1：0.9。在另一个实施方式中，番茄红素和维生素E的重量比(w/w)范围为1：0.1至1：0.9。在另一个实施方式中，番茄红素和维生素E的重量比范围为1：0.3至1：0.9。在另一个实施方式中，番茄红素和维生素E的重量比范围为1：0.4至1：0.9。在另一个实施方式中，番茄红素和维生素E的重量比范围为1：0.1至1：0.5。在另一个实施方式中，番茄红素和维生素E的重量比范围为1：0.3至1：0.5。
在另一个实施方式中，所述的组合物包括浓度为至少0.01％(w/w)的β-胡萝卜素。在另一个实施方式中，所述的组合物包括浓度为至少0.05％(w/w)的β-胡萝卜素。在另一个实施方式中，所述的组合物包括浓度为至少0.07％(w/w)的β-胡萝卜素。在另一个实施方式中，所述的组合物包括浓度为至少0.1％(w/w)的β-胡萝卜素。在另一个实施方式中，所述的组合物包括浓度为至少0.15％(w/w)的β-胡萝卜素。在另一个实施方式中，所述的组合物包括浓度为至少0.19％(w/w)的β-胡萝卜素。
在另一个实施方式中，所述的组合物包括浓度为0.01-0.2％(w/w)的β-胡萝卜素。在另一个实施方式中，所述的组合物包括浓度为0.01-0.19％(w/w)的β-胡萝卜素。在另一个实施方式中，所述的组合物包括浓度为0.02-0.18％(w/w)的β-胡萝卜素。在另一个实施方式中，所述的组合物包括浓度为0.03-0.15％(w/w)的β-胡萝卜素。
在另一个实施方式中，番茄红素和β-胡萝卜素的重量比(w/w)范围为1：0.005至1：0.9。在另一个实施方式中，番茄红素和β-胡萝卜素的重量比范围为1：0.01至1：0.9。在另一个实施方式中，番茄红素和β-胡萝卜素的重量比范围为1：0.05至1：0.9。在另一个实施方式中，番茄红素和β-胡萝卜素的重量比范围为1：0.1至1：0.9。在另一个实施方式中，番茄红素和β-胡萝卜素的重量比范围为1：0.3至1：0.9。在另一个实施方式中，番茄红素和β-胡萝卜素的重量比范围为1：0.4至1：0.9。在另一个实施方式中，番茄红素和β-胡萝卜素的重量比范围为1：0.1至1：0.5。在另一个实施方式中，番茄红素和β-胡萝卜素的重量比范围为1：0.3至1：0.5。
在另一个实施方式中，所述的组合物包括2.5mg至30mg的番茄红素。在另一个实施方式中，所述的组合物包括6mg的番茄红素。在另一个实施方式中，所述的组合物包括6mg至20mg的番茄红素。在另一个实施方式中，所述的组合物包括7mg的番茄红素。在另一个实施方式中，所述的组合物包括7mg至10mg的番茄红素。在另一个实施方式中，所述的组合物包括5mg至15mg的番茄红素。
在另一个实施方式中，所述的组合物包括0.5mg至10mg的鼠尾草酸。在另一个实施方式中，所述的组合物包括1mg至5mg的鼠尾草酸。在另一个实施方式中，所述的组合物包括2mg的鼠尾草酸。在另一个实施方式中，所述的组合物包括2mg至4mg的鼠尾草酸。
在一个实施方式中，“浓度”是在整个组合物中的浓度。在一个实施方式中，某种成分的“浓度”是其在整个组合物中的w/w浓度。
上述组合物的组分可以是纯化的化合物、合成化合物，或者可以以与其他组分混合存在，例如存在于植物提取物中，例如迷迭香提取物(在鼠尾草酸的情况下)，或番茄提取物(例如从以色列的LycoRed，Be'er Sheva商业购得的
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在番茄红素和其他类胡萝卜素的情况下)。在一些实施方式中，鼠尾草酸作为迷迭香提取物提供。在一些实施方式中，鼠尾草酸得自迷迭香提取物。
在一些实施方式中，如本文所述的组合物是口服组合物。在一些实施方式中，如本文所述的组合物进一步包括药物或保健品可接受的赋形剂。在一些实施方式中，如本文所述的组合物是药妆品组合物。在一些实施方式中，如本文所述的组合物进一步包括药妆品可接受的赋形剂。在一些实施方式中，如本文所述的组合物是保健品组合物。在一些实施方式中，如本文所述的组合物进一步包括保健品可接受的赋形剂。在一些实施方式中，如本文所述的组合物是可吸收的皮肤/美容组合物。
在一些实施方式中，组合物是抗皱组合物。在一些实施方式中，组合物减少受试者的皮肤和/或脸上的皱纹数量。在一些实施方式中，组合物减少受试者的皮肤和/或脸上的皱纹深度。在一些实施方式中，组合物预防或减少受试者的皮肤和/或脸上的皱纹发展。在一些实施方式中，组合物诱导或促进受试者的皮肤和/或脸上存在的皱纹的锉平(filing)。在一些实施方式中，组合物进一步包括一种或多种活性化合物，其中所述一种或多种活性组分具有抗皱和/或抗衰老活性(例如，皮肤锉平、保湿、皮肤增稠等)，例如，透明质酸或肉毒杆菌毒素。在一些实施方式中，进一步包括一种或多种活性化合物的组合物，其中所述一种或多种活性组分具有抗皱和/或抗衰老活性(例如，皮肤锉平、保湿、皮肤增稠等)，例如，透明质酸或肉毒杆菌毒素，与其中一种或多种活性组分中的每一种单独施用(即不与本发明的组合物组合)的情况相比，该组合物包括更低剂量的一种或多种活性化合物。
在一些实施方式中，本文公开的组合物用于改善一种或多种皮肤参数，其中一种或多种皮肤参数选自：脸纹/皱纹、平均组织类胡萝卜素水平、皮肤亮度、皮肤光彩和紫外线辐射(UV)诱导的损伤。
在一些实施方式中，提供了用于改善有此需要的受试者的一个或多个皮肤参数的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文公开的组合物的步骤。
在一些实施方式中，方法包括确定受试者的皮肤中类胡萝卜素水平的步骤。在一些实施方式中，方法包括确定受试者的手掌皮肤中类胡萝卜素水平的步骤。在一些实施方式中，与对照基线相比，受试者的皮肤和/或手掌皮肤中减少的类胡萝卜素水平指示受试者适合使用本文公开的组合物进行治疗。
在一些实施方式中，术语“对照基线”是指手掌皮肤类胡萝卜素水平的正常范围，或于其间的任何值。手掌皮肤类胡萝卜素水平的正常范围对于本领域普通技术人员将是显而易见的。确定平均组织类胡萝卜素水平的方法是常见的，其非限制性实例包括但不限于生物光子扫描，如下文所例示。
如本文所用，术语“类胡萝卜素”包含番茄红素、八氢番茄红素、六氢番茄红素或其代谢物。
在一些实施方式中，受试者在皮肤和/或手掌皮肤中具有正常的类胡萝卜素水平。在一些实施方式中，受试者患有在皮肤和/或手掌皮肤中减少的类胡萝卜素水平。
在一些实施方式中，一种或多种皮肤参数选自：脸纹/皱纹、平均组织类胡萝卜素水平、皮肤光彩、皮肤亮度和紫外线(UV)-诱导的损伤。
如本文所用，术语“UV”包含UV范围内的任何波长。在一些实施方式中，UV是UV辐射。在一些实施方式中，UV辐射是UVB辐射。
在一些实施方式中，组织包括皮肤。在一些实施方式中，皮肤包括手掌皮肤。
在一些实施方式中，改善受试者中的紫外线诱导的损伤包括预防或治疗由UV辐射引起的受试者中的皮肤相关病症。
在另一个实施方式中，本发明提供了治疗患有由紫外线辐射引起的皮肤相关病症的受试者是抑制皮肤损伤和免疫调节细胞因子的标志物的产生。在另一个实施方式中，本发明提供了治疗患有由紫外线辐射引起的皮肤相关病症的受试者是减少红斑形成。
在一个实施方式中，“皮肤相关病症”是指由外在因素例如暴露于紫外线辐射引起的皮肤损害。在一个实施方式中，皮肤病症是由刺激物引起的。在一个实施方式中，皮肤病症是由化学物质或任何其他毒性因素引起的。在一个实施方式中，皮肤相关病症包括但不限于皮肤厚度、晒伤细胞、红斑、皮肤刺激、发红、干燥、刺痛、皮肤剥落和脱离、痤疮样皮疹、皮肤斑点及皮肤色调不均匀、感染和体液流失，或其任何组合。
在另一方面，本发明针对诸如本文所述的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗响应于抑制下述产生的病症：TNF-α、IL-6、IL-1、IL-10、MMP-1、HO-1、ICAM-1或其任何组合。
在上文所述的方法的一些实施方式中，受试者是人类。在上文所述的方法的一些实施方式中，受试者是哺乳动物。在上文所述的方法的一些实施方式中，受试者是宠物。在上文所述的方法的一些实施方式中，受试者是家畜。在上文所述的方法的一些实施方式中，受试者是实验室动物。
尽管在以上公开的方法中，治疗性组合物可以通过任何方便的方式施用，但是在一个实施方式中，组合物以药物、保健品、营养或口服剂型施用。
在一个实施方式中，可以将本发明的组合物本身提供给个人。在一个实施方式中，本发明的组合物可以作为进一步的药物组合物或保健品组合物的一部分提供给个体，其中其与药物可接受的载体混合。
在一个实施方式中，“药物组合物”、“药妆品组合物”或“保健品组合物”是指如本文所述的组合物与其他化学组分如生理学适合的载体和赋形剂的制品。药物组合物、药妆品组合物或保健品组合物的目的是促进组合物向生物体施用。
在一个实施方式中，“组合制品”具体定义了“份数套件(kit of parts)”，在此意义上，如上定义的组合伴侣可以独立地给药或通过使用具有区别量的组合伴侣的不同固定组合给药，即同时地、同步地、分开地或顺序地。在一些实施方式中，然后可以例如同时地或按时间顺序交错地施用份数套件的份数，即对于份数套件的任何份数在不同的时间点并且以相等或不同的时间间隔进行施用。在一些实施方式中，可以在组合制品中施用总量一定比例的组合伴侣。在一个实施方式中，可以改变组合制品，例如，为了应付要治疗的患者亚群的需求或由于具体疾病、疾病严重性、年龄、性别或体重而可能导致不同需求的单个患者的需求，如本领域技术人员可以容易地确定的。
在一个实施方式中，可互换使用的短语“生理学可接受的载体”和“药物可接受的载体”是指不会对哺乳动物引起显著刺激并且不会消除所施用组合物的生物学活性和性质的载体或稀释剂。在这些短语中包含佐剂。
在一个实施方式中，“赋形剂”是指添加到组合物中以进一步促进活性成分施用的惰性物质。在一个实施方式中，赋形剂包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖和多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
药物配制和施用的技术可在宾夕法尼亚州伊斯顿的马克出版公司(MackPublishing Co.,Easton,PA)最新版本的“Remington’s Pharmaceutical Sciences”中找到，其通过引用以其整体并入本文。
在一个实施方式中，适合的施用途径例如包括口服、直肠、经粘膜、经鼻、肠或肠胃外递送——其包括肌内、皮下和髓内注射以及鞘内、直接心室内、静脉内、腹膜内、鼻内或眼内注射。
在一个实施方式中，在暴露于UV辐射前开始施用本发明的组合物。在一个实施方式中，在暴露于UV辐射前15周开始施用本发明的组合物。在一个实施方式中，在暴露于UV辐射前12周开始施用本发明的组合物。在一个实施方式中，在暴露于UV辐射前7周开始施用本发明的组合物。在一个实施方式中，在暴露于UV辐射前30天开始施用本发明的组合物。在一个实施方式中，在暴露于UV辐射前7天开始施用本发明的组合物。在一个实施方式中，在暴露于UV辐射前7天至30天开始施用本发明的组合物，并且在暴露于UV辐射期间持续施用。
在另一个实施方式中，在暴露于UV辐射后7小时开始施用本发明的组合物。在另一个实施方式中，在暴露于UV辐射后12小时开始施用本发明的组合物。在另一个实施方式中，在暴露于UV辐射后24小时开始施用本发明的组合物。在另一个实施方式中，在暴露于UV辐射后48小时开始施用本发明的组合物。
在一个实施方式中，在将平均组织类胡萝卜素水平减少至对照基线以下之前开始施用本发明的组合物。在一个实施方式中，在将平均组织类胡萝卜素水平减少至对照基线以下之前15周开始施用本发明的组合物。在一个实施方式中，在将平均组织类胡萝卜素水平减少至对照基线以下之前12周开始施用本发明的组合物。在一个实施方式中，在将平均组织类胡萝卜素水平减少至对照基线以下之前7周开始施用本发明的组合物。在一个实施方式中，在将平均组织类胡萝卜素水平减少至对照基线以下之前30天开始施用本发明的组合物。在一个实施方式中，在将平均组织类胡萝卜素水平减少至对照基线以下之前7天开始施用本发明的组合物。在一个实施方式中，在将平均组织类胡萝卜素水平减少至对照基线以下之前7天至30天开始施用本发明的组合物并且当在将平均组织类胡萝卜素水平减少至对照基线以下时继续施用。
在另一个实施方式中，本发明的组合物被每天施用至少1至3次。在另一个实施方式中，本发明的组合物被每天施用一次。在另一个实施方式中，本发明的组合物被每天施用2次。在另一个实施方式中，本发明的组合物被每天施用3次。
在另一个实施方式中，施用本发明的组合物3周后观察到由UVB照射引起的红斑形成的减少。在另一个实施方式中，施用本发明的组合物7周后观察到由UVB照射引起的红斑形成的减少。在另一个实施方式中，施用本发明的组合物12周后观察到由UVB照射引起的红斑形成的减少。
在另一个实施方式中，在UVB照射前施用本发明的组合物3周后观察到预防红斑形成。在另一个实施方式中，在UVB照射前施用本发明的组合物7周后观察到预防红斑形成。在另一个实施方式中，在UVB照射前施用本发明的组合物12周后观察到预防红斑形成。
在另一个实施方式中，施用本发明的组合物3周后观察到细胞因子水平的减少。在另一个实施方式中，施用本发明的组合物7周后观察到细胞因子水平的减少。在另一个实施方式中，施用本发明的组合物12周后观察到细胞因子水平的减少。
在另一个实施方式中，在UVB照射前施用本发明的组合物持续3周导致细胞因子水平的降低。在另一个实施方式中，在UVB照射前施用本发明的组合物持续7周导致细胞因子水平的降低。在另一个实施方式中，在UVB照射前施用本发明的组合物持续12周导致细胞因子水平的降低。本发明考虑了剂量范围的多种实施方式。在一个实施方式中，本发明的组合物的剂量范围为0.5-2000mg/天。在另一个实施方式中，剂量范围为5-500mg/天。在另一个实施方式中，剂量范围为500-2000mg/天。在另一个实施方式中，剂量范围为0.1-10mg/天。在另一个实施方式中，剂量范围为50-500mg/天。在另一个实施方式中，剂量范围为5-4000mg/天。在另一个实施方式中，剂量范围为0.5-50mg/天。在另一个实施方式中，剂量范围为5-80mg/天。在另一个实施方式中，剂量范围为100-1000mg/天。在另一个实施方式中，剂量范围为1000-2000mg/天。在另一个实施方式中，剂量范围为200-600mg/天。在另一个实施方式中，剂量范围为400-1500mg/天。在另一个实施方式中，剂量范围为800-1500mg/天。在另一个实施方式中，剂量范围为500-2500mg/天。在另一个实施方式中，剂量范围为600-1200mg/天。在另一个实施方式中，剂量范围为1200-2400mg/天。在另一个实施方式中，剂量范围为40-60mg/天。在另一个实施方式中，剂量范围为2400-4000mg/天。在另一个实施方式中，剂量范围为450-1500mg/天。在另一个实施方式中，剂量范围为1500-2500mg/天。在另一个实施方式中，剂量范围为5-10mg/天。在另一个实施方式中，剂量范围为550-1500mg/天。在另一个实施方式中，“剂量”是指本发明的活性成分或活性成分组合的量。在另一个实施方式中，对于赋形剂、水性溶液、缓冲液、媒介物或任何其他惰性物质，“剂量”不包括。
在一个实施方式中，剂量为200mg/天。在另一个实施方式中，剂量为300mg/天。在另一个实施方式中，剂量为400mg/天。在另一个实施方式中，剂量为500mg/天。在另一个实施方式中，剂量为600mg/天。在另一个实施方式中，剂量为700mg/天。在另一个实施方式中，剂量为800mg/天。在另一个实施方式中，剂量为900mg/天。在另一个实施方式中，剂量为1000mg/天。
在一个实施方式中，口服施用包括单位剂型，其包括片剂、胶囊、锭剂、咀嚼片、悬浮液、饮料、糖浆、花蜜、饮料、软糖、乳剂等等。这样的单位剂型包含安全且有效量的组合物。适合于制备经口施用的单位剂型的药物可接收的载体是本领域众所周知的。在一些实施方式中，片剂通常包括常规的药物相容性佐剂作为惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素；粘合剂，例如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂，例如淀粉、海藻酸和交联羧甲基纤维素；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。在一个实施方式中，可以使用助流剂(例如二氧化硅)来改善粉末混合物的流动特性。在一个实施方式中，可以添加着色剂(例如FD&C染料)用于外观。甜味剂和调味剂(例如阿斯巴甜、糖精、薄荷醇、薄荷和水果香料)是咀嚼片的有用佐剂。胶囊通常包括一种或多种上述公开的固体稀释剂。在一些实施方式中，载体组分的选择取决于如同味道、成本和储存稳定性等次要考虑因素，其对于本发明的目的而言并不是关键的，并且可以由本领域普通技术人员容易地确定。
在一个实施方式中，口服剂型包括预定的释放曲线。在一个实施方式中，本发明的口服剂型包括持续释放片剂、胶囊、锭剂或咀嚼片。在一个实施方式中，本发明的口服剂型包括缓释片剂、胶囊、锭剂或咀嚼片。在一个实施方式中，本发明的口服剂型包括速释片剂、胶囊、锭剂或咀嚼片。在一种实施方式中，口服剂型根据本领域的普通技术人员已知的活性成分的期望释放曲线进行配制。在另一个实施方式中，组合物是一种饮品或饮料，其包含由以本文所述的比例或量的活性成分的组合构成的剂量。
在一些实施方式中，经口的组合物包括液体溶液、乳剂、悬浮液等。在一些实施方式中，适于制备此类组合物的药物可接受的载体是本领域众所周知的。在一些实施方式中，液体口服组合物包含约0.012％至约0.933％的活性成分，或在另一个实施方式中，包含约0.033％至约0.7％。
在一些实施方式中，用于本发明方法的药物组合物包括溶液或乳剂，其在一些实施方式中是包括安全且有效量的本发明的组合物和任选的其他化合物的水溶液或乳剂。在一些实施方式中，组合物包含约0.01％至约10.0％w/v或w/w的本文所述的活性成分的组合。
进一步地，在另一个实施方式中，将组合物局部施用到身体表面，并因此以适合用于局部施用的形式配制。适合局部(外用，topical)制剂包括凝胶、软膏剂、乳膏剂、洗剂、滴剂等。对于局部施用，将本发明的组合物与另外的一种或多种合适的治疗剂组合，在具有或不具有药物载体的生理学可接受的稀释剂中以溶液、悬浮液或乳剂的形式制备并施加。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物是通过本领域众所周知的方法制造的，例如，通过常规的混合、溶解、粒化、糖衣丸制作、磨细(levigating)、乳化、包封、包埋或冷冻干燥方法。
在一个实施方式中，根据本发明使用的组合物是以常规方式使用一种或多种包含赋形剂和助剂(auxiliary)的生理学可接受的载体配制的，所述生理学可接受的载体促进将活性成分加工成可以在药学上使用的制品。在一种实施方式中，制剂取决于所选择的施用途径。
在一些实施方式中，组合物还包含防腐剂，例如苯扎氯铵和硫柳汞等；螯合剂，例如乙二胺四乙酸钠等；缓冲液，例如磷酸盐、柠檬酸盐和乙酸盐；张力剂(tonicity agent)，例如氯化钠、氯化钾、甘油、甘露醇等；抗氧化剂，例如抗坏血酸、乙酰半胱氨酸、焦亚硫酸钠等；芳香剂；粘度调节剂，例如聚合物，其包括纤维素及其衍生物；和聚乙烯醇以及可以根据需要调节这些水性组合物pH值的酸和碱。在一些实施方式中，组合物还包括局部麻醉剂或其他活性物。组合物可以用作喷雾剂、合剂(mist)、滴剂等。
在一些实施方式中，组合物包括水溶性形式的活性制品的水性溶液。另外，在一些实施方式中，活性成分的悬浮液被制备为适当的油性或水基悬浮液。在一些实施方式中，适合的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油，例如芝麻油；或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯、甘油三酯或脂质体。在一些实施方式中，水性悬浮液包含增加悬浮液的粘度的物质，例如羧甲基纤维素纳、山梨醇或葡聚糖。在另一个实施方式中，悬浮液还包含合适的稳定剂或增加活性成分溶解度以允许制备高浓度溶液的试剂。在一些实施方式中，适用于本发明上下文的组合物包括如此组合物，其中活性成分以足以有效地实现预期目的的量包含。在一些实施方式中，治疗有效量是指有效预防、减轻或改善疾病症状或延长正治疗受试者生存的活性成分的量。
在一个实施方式中，确定治疗有效量完全在本领域普通技术人员的能力范围内。
可以用作保健品或药物可接受的载体或其组分的物质的一些实例是糖、例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；粉状西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可属的油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化剂，例如TweenTM牌乳化剂；润湿剂，例如十二烷基硫酸钠；着色剂；调味剂；压片剂(tableting agents)；稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲溶液。与化合物组合使用的营养保健品或药物可接受的载体的选择基本上由化合物的施用方式确定。在一种实施方式中，如果要为受试者注射化合物，保健品或药物可接受的载体是无菌的、生理盐水，具有与血液相容的悬浮剂，其pH已调节至约7.4。
另外，组合物进一步包含粘合剂(例如金合欢、玉米淀粉、明胶、卡波姆、乙基纤维素、瓜尔胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮)、崩解剂(例如玉米淀粉、土豆淀粉、海藻酸、二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、瓜尔胶、羟基乙酸淀粉钠)、多种pH和离子强度的缓冲液(例如Tris-HCl、醋酸盐、磷酸盐)、预防吸附到表面的添加剂例如白蛋白或明胶、洗涤剂(例如Tween 20、Tween 80、Pluronic F68、胆汁酸盐)、蛋白酶抑制剂、表面活性剂(例如十二烷基硫酸钠)、渗透促进剂、增溶剂(例如甘油、聚乙烯甘油)、抗氧化剂(例如抗坏血酸、焦亚硫酸钠、丁基化羟基茴香醚(butylatedhydroxyanisole))、稳定剂(例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、增粘剂(例如卡波姆、胶体二氧化硅、乙基纤维素、瓜尔胶)、甜味剂(例如阿斯巴甜、柠檬酸)、防腐剂(例如硫柳汞、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯)、润滑剂(例如硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠)、助流剂(flow-aids)(例如胶体二氧化硅)、增塑剂(例如邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯)、乳化剂(例如卡波姆、羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠)、聚合物涂料(例如泊洛沙姆或泊洛沙明(poloxamine))、涂料和成膜剂(例如乙基纤维素、丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯)和/或佐剂。
用于糖浆、酏剂、乳剂和悬浮液的载体的典型组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨糖醇和水。对于悬浮液，典型的悬浮剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、纤维素(例如AvicelTM、RC-591)、西黄蓍胶和藻酸钠；典型的润湿剂包括卵磷脂和聚环氧乙烷脱水山梨糖醇(polyethylene oxide sorbitan)(例如聚山梨酯80)。典型的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。在另一个实施方式中，经口的液体组合物还包含一种或多种上述成分，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
该组合物还包括将活性物质——本发明的组合物——并入聚合化合物例如聚乳酸、聚乙醇酸(polglycolic acid)、水凝胶等的颗粒制品之中或之上，或并入脂质体、微乳剂、胶束、单层或多层囊泡、红细胞血影(erythrocyte ghost)或原生质球之上。这样的组合物将影响物理状态、溶解度、稳定性、体内释放速率和体内清除率。本发明还包含用聚合物(例如泊洛沙姆或泊洛沙明)包衣的颗粒组合物。
在一些实施方式中，有效量或剂量的制品可以首先从体外测定中估计。在一个实施方式中，可以在动物模型中配制剂量，并且该信息可以用于更准确地确定人类中的有用剂量。
在一个实施方式中，可以通过体外、细胞培养或实验动物中的标准保健品或药物程序确定本文所述组合物的毒性和治疗功效。在一个实施方式中，由这些体外和细胞培养测定以及动物研究中获得的数据可用于配制人类使用的剂量范围。在一个实施方式中，剂量根据所用剂型和利用的施用途径而改变。在一个实施方式中，准确制剂、施用途径和剂量可以由个体医师根据患者的病症来选择。(参见，例如，Fingl等，(1975)"ThePharmacological Basis of Therapeutics",Ch.1p.1)。
在一个实施方式中，根据要治疗的病症的严重性和响应性，给药可以是单次或多次施用，疗程持续数天至数周或直至实现治愈或达到疾病状态的减少。
在一个实施方式中，当然，施用组合物的量取决于正治疗的受试者、患病的严重性、施用的方式、处方医生的判断等等。
在一个实施方式中，包括以相容的药物或保健品载体配制的本发明的制品的组合物也可以被制备，将其放置在适当的容器中，并标记用于治疗指定的病症。
在一个实施方式中，以包装或分配器设备(例如FDA批准的试剂盒)呈现本发明的组合物，该包装或分配器设备包含一种或多种包含组合物的单位剂型。在一个实施方式中，例如，包装包括金属或塑料箔，例如起泡包装。在一个实施方式中，包装或分配器设备附带有用于施用的说明。在一个实施方式中，包装或分配器由与容器相关的商品描述容纳，该容器以规范保健品或药品的生产、使用或销售的政府机构规定的形式，该商品描述反映了机构对组合物或人或兽医施用的批准。在一个实施方式中，此类商品描述是经美国食品药品监督管理局批准用于处方药的标签或经批准的产品插页。
通过检查以下实施例，本发明的其他目的、优点和新颖特征对于本领域普通技术人员将变得显而易见，而这些实施例并非旨在是限制性的。此外，如上文所述和如所附权利要求书部分要求保护的本发明的多个实施方式和方面的每一个在以下实施例中得到实验支持。
实施例
通常地，本文中使用的术语和本发明中使用的实验室程序包括化学、分子、生物化学和细胞生物学技术。这些技术在文献中有详尽的解释。参见，例如"Molecular Cloning：AlaboratoryManual"Sambrook等人,(1989)；"Current Protocols in Molecular Biology"Volumes I-III Ausubel,R.M.,ed.(1994)；"Cell Biology：A Laboratory Handbook",Volumes I-III Cellis,J.E.,ed.(1994)；John McMurry和Tadhg Begley的The OrganicChemistry of Biological Pathways(Robert and Company,2005)；Richard Silverman的Organic Chemistry of Enzyme-Catalyzed Reactions(Academic Press,2002)；Leroy"Skip"G Wade的Organic Chemistry(第6版)；T.W.Graham Solomons和Craig Fryhle的Organic Chemistry。
实施例1
番茄红素组合物制品
贯穿实施例使用的番茄红素是
Figure BDA0002986060630000141
的天然番茄的番茄红素。
制剂1：每个胶囊(Lyc-044)含有：
番茄红素8.2mg
维生素E 2.9mg
六氢番茄红素和八氢番茄红素3.00mg
β-胡萝卜素0.46mg
鼠尾草酸2mg
在软胶囊中，其根据普通技术人员已知的标准程序制备。
实施例2
番茄红素组合物在保护健康皮肤免受UV诱导的光氧化损伤中的作用
方法学
多中心、双盲、安慰剂对照的平行组临床生物研究。经过5周的磨合期后——在此期间限制摄入富含番茄红素的食物和抗氧化剂补充物，将受试者随机分组以接受制剂1软胶囊(Lyc-044)或外观相同的中链甘油三酯软胶囊作为安慰剂，每天两次，持续12周。
受试者数量(计划的和分析的)
145名受试者完成了研究并进行了分析。
诊断和纳入的主要标准
健康的男性和女性，年龄20到55岁，患有I型或II型Fitzpatrick皮肤，BMI≤30kg/m2以及健康饮食习惯。
施用的测试产品、剂量和方式
每日两次口服施用制剂1软胶囊。
施用的参考疗法、剂量和方式
每日两次口服施用安慰剂。
治疗持续时间
12周
通过比色法(chromametry)测量的对红斑的防护
比色法是使用比色计测量皮肤颜色的方法。皮肤的颜色是使用L*a*b*刻度测量的，其中L*反映灰阶的颜色亮度，a*反映红色对比绿色，b*反映蓝色对比黄色。
测试了受试者对于紫外线照射诱导的红斑的防护。用紫外线照射每个受试者的皮肤区域，并在照射后24小时测量红斑的发展。
对于此分析，将Δa*定义为补充前在UV照射后24小时的红斑发展水平与补充后在UV照射后24小时的红斑发展水平之间的差。在制剂1和安慰剂组之间观察到红斑形成的统计上显著的变化。数据汇总于图1。
结论
用制剂1补充12周显著减少了响应UVB照射的红斑形成。
细胞因子水平
通过聚合酶链反应(PCR)评估平均IL-1α、IL-6、IL-10和TNF-α水平。测定参与临床研究的受试者中IL-1α、IL-6、IL-10和TNF-α的水平。在随机分配前经UVB照射后以及用制剂1或安慰剂处理12周后进行UVB照射后获得样品。
在UVB照射后IL-1α表达上调。IL10发挥着深远的免疫抑制活性，并响应人体皮肤中的UV照射而上调。角质化细胞在人皮肤中受到UVB照射后会产生并释放IL6，这导致血浆水平升高。在UVB照射后，促炎性TNF-α在角质化细胞中释放。
图2显示了在基线和复查(follow-up)时测量的细胞因子水平的变化。
结论
来自皮肤活检组织的细胞因子mRNA的分析显示IL-6和TNF-α的治疗组之间的统计学显著差异：这些细胞因子二者在补充和UVB照射后均显示较低水平，而在安慰剂组中，在相同病症下其水平增加。在分别制剂1补充和安慰剂组之间，响应于UVB照射的IL-10和IL-1α水平没有差异。
制剂1显著降低了UVB诱导的IL6和TNF-α表达。
实施例3
受试者血清中番茄红素、六氢番茄红素和八氢番茄红素水平
在研究期间通过番茄红素、六氢番茄红素和八氢番茄红素水平的增加来测量方法学依从性。
在随机访问时(接受补充之前)，Lyc-044组和安慰剂组的受试者血清中的平均番茄红素、六氢番茄红素和八氢番茄红素水平相似。与安慰剂相比，在Lyc-044组中，治疗4周后和研究结束时，观察到平均番茄红素、六氢番茄红素和八氢番茄红素水平的统计学显著增加(图3)。
实施例4
番茄红素和多酚的组合协同抑制UVB诱导的IL-6释放
方法学
细胞培养和处理
HaCaT角质化细胞购自美国典型培养物保藏中心(美国弗吉尼亚州马纳萨斯)(Manassas，VA，USA)。使细胞在补充有青霉素(100U/ml)、链霉素(0.1mg/ml)、谷氨酰胺(2mM)和10％FCS(胎牛血清)的DMEM培养基中生长。KERTr角质化细胞和正常人真皮成纤维细胞(NHDF)购自PromoCell GmbH(德国海德堡)。KERTr细胞在补充有牛垂体提取物和EGF的角质化细胞无血清培养基(Gibco)中生长。根据制造商的说明，NHDF细胞在成纤维细胞生长培养基2(PromoCell)中生长。
测量IL-6水平
将HaCaT细胞接种在24孔板(120,000个细胞/孔)中补充有10％FCS的DMEM培养基中。将培养基更改为3％FCS，其含有指定浓度的不同饮食化合物。一天后，用PBS(磷酸盐缓冲盐水)代替培养基，并用UVB灯(Ultra-Violet Products,Ltd.，加利福尼亚阿普兰(Upland，CA)，302nm)照射细胞。用VLX-3W(VilberLourmat Deutschland GmbH，德国埃伯哈德采尔(Eberhardzell，Germany))测量照射强度。用含有3％FCS加测试化合物的培养基代替PBS，并在6小时后收集培养基。使用人IL-6ELISA MAXTMDeluxe试剂盒(Biolegend，圣地亚哥，加利福尼亚(San Diego，CA))测量培养基中的IL-6。
结论
番茄红素和鼠尾草酸的组合协同抑制UVB诱导的IL-6释放(图4)。
分别以1：0.6至1：0.1的比例，Lycored番茄营养素复合物与鼠尾草酸的组合协同抑制IL-6释放(图5)。
实施例5
植物营养素组合对真皮细胞中抗氧化反应元件(EpRE/ARE)转录系统的协同激活
方法学
细胞培养和处理
HaCaT角质化细胞购自美国典型培养物保藏中心(美国弗吉尼亚州马纳萨斯)(Manassas，VA，USA)。使细胞在补充有青霉素(100U/ml)、链霉素(0.1mg/ml)、谷氨酰胺(2mM)和10％FCS的DMEM培养基中生长。KERTr角质化细胞和正常人真皮成纤维细胞(NHDF)购自PromoCell GmbH(德国海德堡)。KERTr细胞在补充有牛垂体提取物和EGF的角质化细胞无血清培养基(Gibco)中生长。根据制造商的说明，NHDF细胞在成纤维细胞生长培养基2(PromoCell)中生长。
瞬时转染和报告基因测定
使用jetPEI试剂(Polyplus Transfection，法国伊尔基希(Illkrich，France))在24孔板中转染细胞。用0.2μg NFkB-SEAP报告分子构建体和0.05μg标准化质粒转染HaCaT细胞(每孔80,000个细胞)。DNA与jetPEI的比例为1：5。用0.2μg 4xARE报告分子构建体和0.1μg标准化质粒转染KERTr角质化细胞和NHDF成纤维细胞。将细胞接种在含有3％FCS的培养基中。在第二天，将细胞用适当的培养基冲洗一次，然后加入0.45ml培养基和50μl与jetPEI混合的DNA。然后将细胞在37℃下温育4-6小时。将培养基替换为补充有3％FCS和测试化合物的培养基，并将细胞再温育另外的16-20小时。
根据制造商的说明，在细胞提取物中测量ARE报告分子活性，并使用双重萤光素酶报告测定系统(Dual Luciferase Reporter Assay System)(Promega，威斯康星州麦迪逊(Madison，WI))将其标准化为海肾荧光素酶。对于NFkB报告分子活性的测量，根据制造商的说明，使用Great Escape TM SEAP Chemiluminescence试剂盒(Clontech，加利福尼亚州芒廷维尤(Mountain View，CA))在培养基中测量了分泌的碱性磷酸酶(SEAP)活性。通过Luc测定试剂盒(Promega，威斯康星州麦迪逊(Madison，WI))测量细胞提取物中的萤光素酶活性，并将其用于标准化结果。所有发光测量均在Turner Biosystems光度计(加利福尼亚州森尼韦尔(Sunnyvale,CA))中进行。值得注意的是，在不同的实验中，转染水平以及其他参数(例如细胞批次和传代)是可变的。在组合实验中，同一实验中不同化合物之间的比较是可重现的，但是基础报告分子活性以及诱导倍数在实验之间变化。
结论
评估了含有番茄红素的番茄营养素复合物和含有鼠尾草酸的迷迭香提取物对皮肤表皮角质化细胞和真皮成纤维细胞中EpRE/ARE转录系统活化的作用。
如上所述，使用报告基因测定法在KERTr角质化细胞中测量了EpRE/ARE转录系统的激活。将含有所有番茄植物营养素(例如番茄红素、八氢番茄红素和六氢番茄红素、β-胡萝卜素、生育酚和植物固醇)的番茄营养素复合物溶解，以提供最终浓度为10μM的番茄红素。将其与纯化的鼠尾草酸或含有鼠尾草酸的迷迭香提取物混合。两种组合均产生EpRE/ARE报告分子活性的协同激活(图6A-B)。
在真皮成纤维细胞(NHDF细胞)中，番茄营养素复合物和鼠尾草酸对EpRE/ARE报告分子活性的类似的协同激活是明显的(图7)。
实施例6
番茄营养素复合物的两种不同制品诱导人角质化细胞中EpRE/ARE报告分子活性
将KERTr人角质化细胞接种在24孔板(60,000细胞/孔)中，并通过用0.2μg4xARE报告分子构建体和0.1μg标准化质粒转染来测量EpRE/ARE报告分子活性。根据制造商的说明，使用双重萤光素酶报告测定系统(Promega，威斯康星州麦迪逊(Madison，WI))测量细胞提取物中的ARE报告分子活性，并将其标准化为海肾荧光素酶。转染后6小时，加入含有10μM番茄红素的被测化合物，再温育另外的16-20小时。将结果标准化为通过结晶紫法估计的细胞数。结果是3-4次实验的平均值±SEM，每个实验重复4次(图8)。
测量了第1代(Lycomato)组合物和本文所公开的第2代组合物的ARE报告分子活性，该第1代(Lycomato)组合物通过美国专利号US9468609B2进行了描述并通过引用并入本文，该第2代组合物是Lycoderm最终组合物的一部分(皮肤等级——番茄提取物，其富含八氢番茄红素和六氢番茄红素)。Lycoderm产品的一部分的皮肤等级番茄提取物(皮肤等级TE)制品显示较高的ARE报告分子活性。与第一代(Lycomato)相比，该制品包含更高比例的八氢番茄红素和六氢番茄红素。
实施例7
改善皮肤纹/皱纹
一项16周、双盲、随机化、安慰剂对照的临床研究评估口服产品Lycoderm改善皮肤参数(例如，病症和外观)的功效。分析用于皮肤病症变化的数据，如通过仪器、专家分级、图像分析和回应主观问卷评估的。另外地，实验室评估包括血液分析。小组中的一半使用了测试产品，小组中剩余的使用了安慰剂对照。在研究期间，受试者和研究人员始终对产品身份不知情。共有60位受试者完成了研究参与。研究访视发生在筛查/冲洗(washout)的基线之前约21天，基线以及四、八、十二和十六周(W4、W8、W12、W16)之后。
对于皮肤光彩/亮度的外观，Lycoderm组合物治疗的人群(cohort)的平均得分显示从基线到第4、8、12和16周的统计学上显著的改善。对于脸部皮肤纹/皱纹(整体)和发光/变亮的外观，Lycoderm组合物治疗的人群的平均得分显示出从基线到第4、8和16周的统计学上显著的改善。
总之，从第16周起，Lycoderm组合物治疗的人群显示脸纹/皱纹(整体)的更大的改善(参见表1)。
表1-专家临床评分者评估——产品比较
Figure BDA0002986060630000181
B产品B的表现优于产品A。
实施例8
改善手掌皮肤中的类胡萝卜素水平
使用生物光子扫描仪定量组织类胡萝卜素的水平，例如，番茄红素、八氢番茄红素和六氢番茄红素的水平。结果显示，在每个时间间隔检查时，Lycoderm-组合物治疗人群的平均组织类胡萝卜素水平均较基线存在统计学上显著的增加(改善)，而对于安慰剂治疗人群中未检测到显著增加(见表2)。对两个人群的均值与基线差异分数的比较分析显示，在所有时间间隔检查的结果之间存在统计学上显著的差异，其中Lycoderm-组合物治疗人群的结果显著优于安慰剂治疗人群中的结果(参见表3)。
表2-仪器评估——生物光子扫描仪，与基线比较
Figure BDA0002986060630000182
Figure BDA0002986060630000191
NI＝无改善
*表示与基线相比存在统计学上显著的改善，p≤0.05
^产品A：由于机器故障，三名受试者(#29、30和36)没有第8周的数据，和四名受试者(#36、40、46和47)没有第12周的数据。
#产品B：六名受试者(#32、33、34、35、36和63)没有第8周的数据，和七名受试者(#33、34、35、41、42、43和45)没有第12周的数据。
表3-仪器评估——生物光子扫描仪，产品比较
Figure BDA0002986060630000192
^产品A：由于机器故障，三名受试者(#29、30和36)没有第8周的数据，和四名受试者(#36、40、46和47)没有第12周的数据。
#产品B：六名受试者(#32、33、34、35、36和63)没有第8周的数据，和七名受试者(#33、34、35、41、42、43和45)没有第12周的数据。
B产品B的表现优于产品A。

Claims (19)

1.一种组合物，其包括(a)番茄红素；(b)八氢番茄红素和六氢番茄红素；和(c)鼠尾草酸，其中(a)与(b)的重量比为1：0.05至1：0.9。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中番茄红素和鼠尾草酸的重量比为1：0.05至1：0.9。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述组合物进一步包括生育酚。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中番茄红素和生育酚的重量比为1：0.05至1：0.9。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中所述组合物进一步包括β-胡萝卜素。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中番茄红素和β-胡萝卜素的重量比为1：0.005至1：0.5。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述组合物是口服组合物。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的组合物，进一步包括保健品、药妆品或药物可接受的赋形剂。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的组合物，用于改善一种或多种皮肤参数。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述一种或多种皮肤参数选自：脸纹/皱纹、平均皮肤类胡萝卜素水平、皮肤亮度、皮肤光彩和紫外线辐射(UV)诱导的损伤。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，其是药妆品组合物。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的组合物，其是抗皱组合物。
13.一种用于改善有需要的受试者中的一种或多种皮肤参数的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-12中任一项所述的组合物的步骤，从而改善所述受试者中的一种或多种皮肤参数。
14.根据权利要求13所述的方法，包括确定所述受试者的皮肤中类胡萝卜素水平的步骤，其中与对照基线相比，所述受试者的皮肤中所述类胡萝卜素水平的减少表明所述受试者适合使用根据权利要求1-12中任一项所述的组合物进行治疗。
15.根据权利要求13或14所述的方法，其中所述受试者患有减少的类胡萝卜素水平。
16.根据权利要求13-15中任一项所述的方法，其中所述一种或多种皮肤参数选自：脸纹/皱纹、平均皮肤类胡萝卜素水平、皮肤亮度、皮肤光彩和紫外线诱导的损伤。
17.根据权利要求13-16中任一项所述的方法，其中所述皮肤是手掌皮肤。
18.根据权利要求16或17所述的方法，其中所述改善受试者中紫外线诱导的损伤包括预防或治疗在所述受试者中由紫外线辐射引起的皮肤相关病症。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述治疗包括抑制在所述受试者中产生TNF-α、IL-6、红斑减少或其任何组合。
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PARK M，等: "Carnosic acid，a phenolic diterpene from rosemary,prevents UV-induced expression of matrix metalloproteinases in human skin fibroblasts keratinocytes", 《EXP DERMATOL》 *

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