KR20240070841A - 톱니모자반으로부터 분리된 플라스토퀴논 나노에멀젼을 포함하는 치주염 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 톱니모자반(Sargassum serratifolium)으로부터 분리된 플라스토퀴논 농축물을 포함하는 나노에멀젼을 유효성분으로 포함하는, 치주염 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 플라스토퀴논 고농축물을 이용하여 제조된 나노에멀젼은 염증을 유발시킨 사람 치주인대 섬유모세포에서 치주염을 촉진시키는 싸이토카인의 생성을 감소시킴으로써 효과적으로 치주염을 치료하는 효과를 가지므로, 치주염 예방, 개선 및 치료용 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.

Description

톱니모자반으로부터 분리된 플라스토퀴논 나노에멀젼을 포함하는 치주염 예방 또는 치료용 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATING PERIODONTITIS COMPRISING NANOEMULSION CONTAINING PLASTOQUINONE ISOLATED FROM SARGASSUM SERRATIFOLIUM}
본 발명은 톱니모자반(Sargassum serratifolium)으로부터 분리된 플라스토퀴논 농축물을 포함하는 나노에멀젼을 유효성분으로 포함하는, 치주염 예방 또는 치료용 약학 조성물, 식품 조성물, 이의 제조방법 및 이를 이용한 치주염의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
치주질환은 흔히 풍치라고도 하는데, 병의 정도에 따라 치은염(gingivitis)과 치주염(periodontitis)으로 나뉜다. 비교적 가볍고 회복이 빠른 형태의 치주질환으로 잇몸 즉, 연조직에만 국한된 형태를 치은염이라고 하고, 이러한 염증이 잇몸과 잇몸 뼈 주변까지 진행된 경우를 치주염이라고 한다.
치주질환은 연령과도 관계가 깊은데 20세 이상의 성인의 경우에는 과반수에서, 35세 이후에는 4명당 3명꼴로, 그리고 40세 이상의 장년층이나 노년층의 경우 80~90%에서 잇몸질환이 발생한다.
치주질환의 직접적인 원인은 치아에 지속적으로 형성되는 플라크(plaque)라는 세균막이다. 플라크는 끈적끈적하고 무색이며, 이것이 제거되지 않고 단단해지면 치석이 된다. 일단 치석이 만들어지면 그 표면이 거칠어서 세균막이 점점 더 쌓이기 좋은 상황이 된다. 잇몸 근처에 부착된 세균막에서 독소를 방출하면 주변 조직에 염증반응이 나타나고 그 결과로 치아를 지탱해 주는 조직이 손상되는 것으로 알려져 있다.
치아와 잇몸(치은) 사이에는 치은열구라 불리는 V자 모양의 좁은 틈(sulcus)이 있는데, 플라크와 치석이 쌓이면 이 틈이 벌어지면서 잇몸이 치아로부터 들뜨게 된다.
치은염은 세균에 의한 염증반응이 표층 연조직에만 나타나는 단계이고, 이 틈(sulcus)의 잇몸 선 아래 부분을 공격하여 치주인대와 주변 골조직까지 손상되는 것이 치주염이다. 염증이 진행되어 더 많은 치주인대 조직이 손상되면 좁고 얕은 열구가 깊어져 치주낭(periodontal pocket)으로 발전한다. 치주염이 심할수록 치주낭이 깊어지면서 치아 뿌리를 감싸고 있는 치조골 소실도 일어나게 된다. 염증이 진행될수록 잇몸과 치아 사이가 더욱 벌어지고 결국에는 치아가 흔들리게 되는데 방치할 경우 저절로 치아가 탈락하기도 한다.
치주질환의 치료에 있어서 가장 기본이 되는 것은 세균성 플라크와 치석을 깨끗이 제거하여 세균의 번식에 유리한 환경을 만들지 않는 것이다. 현재 치주염 치료는 클로르헥시딘(chlorhexidine)이라는 양치액을 사용하거나 잇몸과 치아 사이에 특수 약제를 넣기도 하며, 잇몸에 있는 특수한 세균을 박멸하기 위한 항생제를 사용하는 정도에 그치고 있다. 이에, 효과적인 치주염의 치료제의 개발이 필요한 상태이다.
한편, 톱니모자반은 조간대에서 점심대에 걸쳐 생육하는 식물로서 1～4m인 다년생 대형 갈조류이다. 뿌리는 지름 4～5cm로 원뿔상이고, 고무와도 같으며 나이테가 있고, 줄기는 원주상으로 짧고 다수의 중심가지로 나뉘며 편압되어 있다. 또한 줄기의 양 가장자리가 얇고, 세로로 중륵처럼 한쪽으로 융기하며, 가장자리에서 짧은 가지를 내고 있으며 줄기잎은 기부로 향하여 있고, 가장자리에 2중으로 된 톱니가 있으며, 기포는 둥근 모양에 가까우며 그 꼭대기에 관엽(冠葉) 또는 가시 모양의 돌기가 있다. 특히 우리나라의 남해안과 제주에 생육하는 것으로 알려져 있으며, 염증성장질환, 관절염, 간질환, 심혈관질환 치유효과를 가지고 있는 것으로 알려져 있다.
대한민국 등록특허 제 10-0871628호
이에, 본 발명의 발명자들은 톱니모자반(Sargassum serratifolium)으로부터 분리된 플라스토퀴논 농축물을 포함하는 나노에멀젼이 활성산소의 생성을 억제하고 치주염을 촉진시키는 싸이토카인의 생성을 감소시켜 치주염을 치료하는 효과가 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
이에 따라, 본 발명은 톱니모자반(Sargassum serratifolium)으로부터 분리된 플라스퀴논 농축물을 포함하는 나노에멀젼을 유효성분으로 포함하는 치주염 예방 또는 치료용 약학 조성물, 식품 조성물, 이의 제조방법 및 이를 이용한 치주염의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 톱니모자반(Sargassum serratifolium)으로부터 분리된 플라스퀴논 농축물을 포함하는 나노에멀젼을 유효성분으로 포함하는, 치주염 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 톱니모자반(Sargassum serratifolium)으로부터 분리된 플라스퀴논 농축물을 포함하는 나노에멀젼을 유효성분으로 포함하는, 치주염 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 폴록사머 수용액을 제조하는 단계; 플라스토퀴논 농축물, 폴리올, 지용성 성분 및 유기용매를 혼합하여 지용성 용액을 제조하는 단계; 및 상기 지용성 용액을 상기 폴록사머 수용액에 분사하여 나노에멀젼을 제조하는 단계를 포함하는, 플라스퀴논 농축물을 포함하는 나노에멀젼의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 약학 조성물을 개체에 투여하는 것을 포함하는, 치주염 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 톱니모자반으로부터 분리된 플라스토퀴논 농축물을 포함하는 나노에멀젼은 활성산소의 생성을 억제하고, 치주염을 촉진시키는 싸이토카인(IL-1β, IL-6, IL-8 및 TNF-α)의 생성을 감소시킴으로써, 치주염을 치료하는 효과를 가지므로, 치주염 예방, 개선 및 치료용 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 본 발명의 플라스퀴논 농축물을 제조하는 공정을 나타낸 공정도이다.
도 2는 본 발명의 플라스토퀴논 농축물로부터 제조된 나노에멀젼의 입자 크기를 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명의 플라스토퀴논 나노에멀젼(Emulsion)의 사람 치주인대 섬유모세포(Normal Human Periodontal Ligment Fibrlblast, HPdLF)에 대한 세포독성을 평가한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 본 발명의 플라스토퀴논 나노에멀젼(Emulsion)의 처리농도에 따른 HPdLF세포의 활성산소 제거능을 확인한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 본 발명의 플라스토퀴논 나노에멀젼(Emulsion)의 처리농도에 따른 IL-1β, IL-6 및 il-8 유전자의 발현억제 효과를 평가한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 본 발명의 플라스토퀴논 나노에멀젼의 HPdLF세포에 대한 iNOS, COX-2 및 TNF-α 단백질의 발현억제 효과를 평가한 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 본 발명의 플라스토퀴논 나노에멀젼의 HPdLF세포에 대한 IκB-α와 NF-κB의 인산화억제 효과를 평가한 결과를 나타낸 것이다.
이하 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예들을 상세히 설명한다. 이하의 설명에 있어, 당업자에게 주지 저명한 기술에 대해서는 그 상세한 설명을 생략할 수 있다. 또한, 본 발명을 설명함에 있어서, 관련된 공지 기능 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략할 수 있다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 용어(terminology)들은 본 발명의 바람직한 실시예를 적절히 표현하기 위해 사용된 용어들로서, 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 본 발명이 속하는 분야의 관례 등에 따라 달라질 수 있다.
따라서 본 용어들에 대한 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다. 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명은 톱니모자반(Sargassum serratifolium)으로부터 분리된 플라스퀴논 농축물을 포함하는 나노에멀젼을 유효성분으로 포함하는, 치주염 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
상기 플라스토퀴논 농축물은 톱니모자반을 알코올 추출하여 분리한 것일 수 있으며, 예를 들어 에탄올 추출하여 분리한 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 플라스토퀴논(Plastoquinone)은 유비퀴논 또는 코엔자임 Q와 구조적으로 유사하며, 광합성의 광의존적 반응에서 전자전달계에 관여하는 아이소프레노이드 퀴논 분자로서, 플라스토퀴논 A 또는 플라스토퀴논 Q일 수 있으며, 사가하이드로퀴노익산, 사가크로메놀, 사가퀴노익산 등의 플라스토퀴논 유도체를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서, 상기 '플라스토퀴논 농축물'이란, 톱니모자반 에탄올 추출물로부터 분리된 지용성 물질들(플라스토퀴논 등)을 함유하는 농축물(concentrate)로서, 플라스토퀴논이 50중량% 이상으로 고농도로 함유된 농축물(플라스토퀴논 고농축물)을 의미하며, 바람직하게는, 농축물 전체 중량 대비 플라스토퀴논을 30 내지 99중량% 포함하는 것일 수 있고, 더욱 바람직하게는, 농축물 전체 중량 대비 플라스토퀴논 30 내지 70중량% 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 조성물은 IL-1β, IL-6 및 IL-8으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 사이토카인의 생성을 감소시킬 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 조성물은 iNOS, COX-2 및 TNF-α 단백질로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치주염 관련 단백질의 발현을 감소시킬 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 조성물은 NF-κB 및 IκB-α단백질의 인산화를 억제시킬 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용되는 용어"에멀젼"은 액체가 다른 액체에 작은 방울처럼 퍼져있는 용액을 뜻하며, 지용성 및 수용성 용액을 혼합하여, 미셀(micelle)이 형성되어 있는 상태를 의미한다.
본 발명에서 나노에멀젼은 통상적인 미셀(micelle)의 형태를 가지며 평균 입자 지름이 10 내지 200 nm인 미셀을 의미한다. 본 발명의 나노에멀젼의 평균 입자 지름은 10 내지 80 nm이며, 예를 들어, 10 내지 50 nm 또는 10 내지 30nm일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 나노에멀젼의 평균 입자 크기가 80 nm를 초과하는 경우에는 피부침투 및 제형 안정성이 감소하게 된다.
상기 나노에멀젼은 상기 플라스퀴논 농축물, 폴록사머, 폴리올 및 캐스터오일을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 이때, 상기 폴리올 및 캐스터오일은 피부침투 촉진제로서 포함되는 것일 수 있다.
본 발명에서, 용어 "예방"이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 치주염의 발생, 확산 및 재발을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"란 상기 약학적 조성물의 투여에 의해 치주염의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "치료"란 본 발명의 약학적 조성물의 투여로 치주염의 증세를 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다. 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면, 대한의학협회 등에서 제시된 자료를 참조하여 본원의 조성물이 효과가 있는 질환의 정확한 기준을 알고, 개선, 향상 및 치료된 정도를 판단할 수 있을 것이다.
본 발명에서 유효성분과 결합하여 사용된 "치료학적으로 유효한 양"이란 용어는 대상 질환을 예방 또는 치료하는데 유효한 추출물의 약학적으로 허용 가능한 양을 의미하며, 본 발명의 조성물의 치료적으로 유효한 양은 여러 요소, 예를 들면 투여방법, 목적부위, 환자의 상태 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 인체에 사용 시 투여량은 안전성 및 효율성을 함께 고려하여 적정량으로 결정되어야 한다. 동물실험을 통해 결정한 유효량으로부터 인간에 사용되는 양을 추정하는 것도 가능하다. 유효한 양의 결정시 고려할 이러한 사항은, 예를 들면 Hardman and Limbird, eds. Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10thed.(2001), Pergamon Press; 및 E.W. Martin ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed.(1990), Mack Publishing Co.에 기술되어있다.
본 발명의 약학조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 암의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여, 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
상기 약학 조성물은 플라스퀴논 농축물을 포함하는 나노에멀젼을 0.1 내지 500μg/ml, 구체적으로 1 내지 100μg/ml, 보다 구체적으로 1 내지 50μg/ml 포함하는 것일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물은 생물학적 제제에 통상적으로 사용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 둘 이상의 이들의 조합을 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 허용가능한"이란 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것을 의미한다. 상기 담체는 조성물을 생체 내 전달에 적합한 것이면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면, Merck Index, 13th ed., Merck & Co. Inc. 에 기재된 화합물, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 이용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주이용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(Mack Publishing Company, Easton PA, 18th, 1990)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 이때 약학적으로 허용 가능한 첨가제로는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당, 덱스트로스, 소르비톨 및 탈크 등이 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적으로 허용 가능한 첨가제는 상기 조성물에 대해 0.1 중량부 내지 90 중량부 포함되는 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 톱니모자반(Sargassum serratifolium)으로부터 분리된 플라스퀴논 농축물을 포함하는 나노에멀젼을 유효성분으로 포함하는, 치주염 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물을 식품 조성물로 사용하는 경우, 상기 나노에멀젼을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상의 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 상기 조성물은 유효성분 이외에 식품학적으로 허용가능한 식품보조첨가제를 포함할 수 있으며, 유효성분의 혼합량은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "식품보조첨가제"란 식품에 보조적으로 첨가될 수 있는 구성요소를 의미하며, 각 제형의 건강기능식품을 제조하는데 첨가되는 것으로서 당업자가 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 식품보조첨가제의 예로는 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등이 포함되지만, 상기 예들에 의해 본 발명의 식품보조첨가제의 종류가 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 식품 조성물에는 건강기능식품이 포함될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어 "건강기능식품"이란 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상 및 환 등의 형태로 제조 및 가공한 식품을 말한다. 여기서 '기능성'이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 통상의 기술분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 통상의 기술분야에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 상기 건강기능식품의 제형 또한 건강기능식품으로 인정되는 제형이면 제한없이 제조될 수 있다. 본 발명의 식품용 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 본 발명의 건강기능식품은 항암제의 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
또한, 본 발명의 조성물이 사용될 수 있는 건강식품의 종류에는 제한이 없다. 아울러 본 발명의 플라스토퀴논 농축물을 활성성분으로 포함하는 조성물은 당업자의 선택에 따라 건강기능식품에 함유될 수 있는 적절한 기타 보조 성분과 공지의 첨가제를 혼합하여 제조할 수 있다. 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림 류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 본 발명에 따른 추출물을 주성분으로 하여 제조한 즙, 차, 젤리 및 주스 등에 첨가하여 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 폴록사머 수용액을 제조하는 단계; 플라스토퀴논 농축물, 폴리올, 지용성 성분 및 유기용매를 혼합하여 지용성 용액을 제조하는 단계; 및 상기 지용성 용액을 상기 폴록사머 수용액에 분사하여 나노에멀젼을 제조하는 단계;를 포함하는, 플라스토퀴논을 포함하는 나노에멀젼의 제조방법에 관한 것이다.
상기 플라스토퀴논 농축물은 톱니모자반(Sargassum serratifolium)으로부터 알코올로 추출한 후 농축시킨 것으로, 플라스퀴논 및 이의 유도체를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
나노에멀젼의 제조에는 폴리올, 지용성 성분, 계면활성제, 인지질, 지방산, 물 등을 포함하는 통상의 나노에멀젼 제조에 이용되는 혼합물에 의해 제조될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용되는 용어 "혼합물"은 용매 혹은 용질 등 2 이상의 물질이 고르게 분포되어 있는 것을 뜻하며, 용매와 용매의 혼합 및 용매와 용질의 혼합과 같이 다양한 제제가 혼합되어 있는 상태의 물질을 의미한다.
상기 나노에멀젼 제조에 이용되는 혼합물에 포함될 수 있는 지용성 성분으로는 당업계에 공지된 다양한 오일이 이용될 수 있으며, 헥사데칸 및 파라핀 오일과 같은 하이드로카본계 오일, 캐스터오일, 에스테르계의 합성오일, 디메치콘 및 사이크로메치콘계와 같은 실리콘 오일, 해바라기유, 옥수수유, 대두유, 아보카도유, 참깨유 및 어유와 같은 동식물성 오일, 에톡시레이티드 알킬에테르계오일, 프로폭시레이티드 알킬에테르계오일, 피토스핑고신, 스핑고신 및 스핑가닌과 같은 스핑고노이드 지질, 세레브로사이드 콜레스테롤, 시토스테롤 콜레스테릴설페이트, 시토스테릴설페이트, C10-40 지방알콜 및 이의 혼합물이나 이에 제한되지는 않는다.
또한, 상기 지용성 성분의 예로는 지용성 비타민류가 더 포함될 수 있으며, 지용성 비타민으로서는 지용성 용매에 용해 가능한 것이라면 어떠한 것이라도 되지만, 바람직하게는 비타민 A, 카로틴, 비타민 D2, 비타민 D3, 비타민 E (d1-알파 토코페롤, d-알파 토코페롤, d-알파 토코페롤) 등을 들 수 있으며, 그들의 유도체(팔미틴산아스코르빈, 스테아르산아스코르빈, 디팔미틴산아스코르빈, 아세트산dl-알파 토코페롤, 니코틴산dl-알파 토코페롤비타민 E, DL-판토테닐알코올, D-판토테닐알코올, 판토테닐에틸에테르 등) 등도 본 발명에서 사용되는 유용성 비타민에 포함되며, 유용성 비타민은 미생물 변환법, 미생물의 배양물로부터의 정제법, 효소 또는 화학 합성법 등의 통상의 방법에 의해 취득할 수 있다.
상기 나노에멀젼 제조에 이용되는 혼합물에 포함될 수 있는 폴리올은, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 글리세린, 메틸프로판디올, 이소프로필렌글리콜, 펜틸렌글리콜, 에리스리톨, 자일리톨, 솔비톨 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있고, 바람직하게는 PEG, 보다 바람직하게는 PEG400을 이용하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 나노에멀젼 제조에 이용되는 혼합물은 플라스토퀴논 농축물 외에 폴록사머, 폴리올, 캐스터오일, 알코올 및 물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것일 수 있고, 더욱 바람직하게는 폴록사머, PEG 400, 캐스터오일, 에탄올 및 물일 수 있고, 보다 더 바람직하게는 폴록사머 407, PEG 400, 폴리옥실-35-캐스터오일, 에탄올 및 물일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 나노에멀전 제조에 이용되는 물은 일반적으로 탈이온화된 증류수일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 폴록사머 수용액을 제조하는 단계는, 물(증류수) 100 부피량 대비 폴록사머 0.1 내지 1.0 중량, 더욱 바람직하게는 폴록사머 407 0.4 내지 0.8 중량 혼합하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 지용성 용액을 제조하는 단계는, 유기용매 4.5 부피량 대비 플라스토퀴논 농축물 0.1 내지 1.0 중량, 폴리올 0.01 내지 0.5 중량, 캐스터오일 1.0 내지 2.0 중량 혼합하는 것일 수 있고, 더욱 바람직하게는 유기용매 4.5 부피량 대비 플라스토퀴논 농축물 0.3 내지 0.7 중량, 폴리올 0.1 내지 0.5 중량, 캐스터오일 1.0 내지 1.4 중량 혼합하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 지용성 용액 제조에 이용되는 유기용매는 에탄올, 더욱 바람직하게는 주정일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 지용성 용액 제조에 이용되는 폴리올은 PEG 400 일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
바람직하게, 상기 제조된 나노에멀젼은 평균 입자크기 10 내지 80 nm의 나노에멀젼일 수 있고, 바람직하게는 10 내지 50 nm, 더욱 바람직하게는 10 내지 30nm일 수 있고, 가장 바람직하게는 15 내지 22 nm일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 약학 조성물을 치료가 필요한 개체에 투여하는 것을 포함하는, 치주염 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
상기 치주염 예방 또는 치료는 인간 치주인대 섬유모세포(Normal Human Periodontal Ligment Fibroblasts, HPdLF)의 세포 증식 억제를 통해 달성될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서의 용어, "개체"란, 치주염이 발병되었거나 발병할 가능성이 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미할 수 있다. 상기 동물은 인간뿐만 아니라 이와 유사한 증상의 치료를 필요로 하는 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 영양, 개, 고양이 등의 포유동물일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 상기 예방 또는 치료 방법은 구체적으로, 치주염이 발병하였거나 발병할 위험이 있는 개체에 상기 조성물을 약학적으로 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에서의 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 톱니모자반으로부터 분리된 플라스토퀴논 농축물을 포함하는 나노에멀젼을 유효성분으로 포함하는 치주염 예방 또는 개선용 의약외품 또는 피부 외용제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서의 용어, "의약외품"은 사람이나 동물의 질병을 진단, 치료, 개선, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용되는 물품들 중 의약품보다 작용이 경미한 물품들을 의미한다. 예를 들어, 약사법에 따른 의약외품은 의약품의 용도로 사용되는 물품을 제외한 것으로, 사람/동물의 질병 치료나 예방에 쓰이는 제품, 인체에 대한 작용이 경미하거나 직접 작용하지 않는 제품 등이 포함된다.
구체적으로, 상기 의약외품은 피부외용제 및 개인위생용품을 포함할 수 있다. 보다 구체적으로 소독청결제, 샤워폼, 가그린, 물티슈, 세제비누, 핸드워시, 또는 연고제일 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따른 상기 조성물을 의약외품 첨가물로 사용할 경우, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 의약외품 또는 의약외품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
또한, 본 발명에 의한 피부 외용제 조성물은 지방 물질, 유기용매, 용해제, 농축제, 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 또는 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온봉쇄제, 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 또는 친유성 활성제, 지질 소낭 또는 화장품에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 화장품학 또는 피부과학 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 함유할 수 있다. 상기 보조제는 화장품학 또는 피부과학 분야에서 일반적으로 사용되는 양으로 도입된다.
하기의 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 내용을 구체화하기 위한 것일 뿐 이에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
<제조예 1> 톱니모자반 에탄올 추출물의 제조
본 발명에 사용한 톱니모자반은 경상남도 기장군에서 자생하는 천연 톱니모자반을 스쿠버를 동원하여 채취하였고, 기장산의 종확인은 부경대학교 생태공학과 최창근 교수가 수행하였다. 톱니모자반을 양지에서 자연건조 후, 마쇄하여 얻은 분말 10 kg을 85% 에탄올 60 L에 넣고 70℃에서 6시간 동안 추출한 후, 한외여과기(세한테크, 한국)로 이물질을 제거하였다. 여과 추출물은 진공농축기로 45℃에서 에탄올을 제거한 후, 추출된 잔사로서 톱니모자반 조추출물(톱니모자반 에탄올 추출물) 1.2 kg을 수득하였다.
<제조예 2> 톱니모자반 에탄올 추출물로부터 플라스토퀴논 농축물의 분리
상기 제조예 1에서 수득한 톱니모자반 에탄올 추출물을 추출물 중량 대비 5배 부피량의 주정으로 용해 및 2배 부피량의 증류수로 현탁한 후, 지용성물질(주정층)과 수용성물질(증류수층)을 분획하여, 주정층에서 진공증발농축기로 주정을 제거함으로써 1차 지용성물질을 분리하였다.
분리된 1차 지용성물질을 다시 1차 지용성물질 중량 대비 5배 부피량의 주정으로 용해 및 2배 부피량의 증류수로 현탁 후, 진공증발농축기로 주정층의 주정을 제거함으로써 지용성 물질을 재차 분리하였다. 이러한 공정을 4~5회 반복함으로써 플라스토퀴논 55% 가량의 고농축물(플라스토퀴논 농축물)을 제조하였다(도 1).
<제조예 3> 플라스토퀴논 나노에멀젼의 제조
플라스토퀴논 나노에멀젼을 제조하기 위하여, 폴록사머 407 0.6 g을 100 ml의 증류수에 혼합하여 폴록사머 수용액을 제조하였다. 그리고 상기 제조예 2에서 수득한 플라스토퀴논 농축물 0.5 g을 4.5 ml의 에탄올에 희석하고 PEG 400 0.3 g과 함께 폴리옥실-35-캐스터오일 1.25 g에 혼합하여 지용성 용액을 제조하였다. 제조된 지용성 용액을 상기 폴록사머 수용액에 분사하여, 나노에멀젼을 제조하였으며, 사이즈를 측정한 결과 에멀전의 지름이 19.07 nm로 나타났다(도 2).
<실시예 1> 플라스토퀴논 나노에멀젼의 치주염 치료 효능
1-1. HPdLF 세포에서의 세포독성 평가
본 발명의 제조예 3에서 제조된 플라스토퀴논 나노에멀젼의 세포독성을 평가하기 위하여, 제조된 플라스토퀴논 나노에멀젼을 각각 0.02, 0.04, 0.08. 0.1, 0.2, 0.4, 0.8, 1.0, 10.0 및 20.0 ppm의 농도로 인간 치주인대 섬유모세포 (Normal Human Periodontal Ligment Fibroblasts, HPdLF) 세포에 처리하여 세포 독성을 평가하였다.
구체적으로, HPdLF 세포를 10% FBS-DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium, Gibco)에 배양한 후, 5X104 cells/ml의 세포농도로 96-well plate에 200 μl씩 분주하고, 이를 37℃ 5% CO2 인큐베이터에서 24시간 배양시켰다. 배양 후, 배지를 제거한 후, 0, 0.02, 0.04, 0.08. 0.1, 0.2, 0.4, 0.8, 1.0, 20.0 및 20.0 ppm의 플라스토퀴논 나노에멀젼(Emulsion)이 함유된 FBS-free DMEM 배지로 교환하여 1시간 배양한 후 추가로 1 μg/mL의 LPS를 처리한 후 24시간 배양하였다. 에멀젼이 세포독성에 미치는 영향을 MTS assay로 측정하였다. 그 결과, 에멀젼은 20.0 μg/mL의 농도까지 유의적인 세포 독성이 나타나지 않았다 (도 3). 따라서 에멀젼을 이용한 치주염 억제 효과와 기전 규명은 세포 독성이 나타나지 않는 20.0 μg/mL 이하의 농도 범위에서 분석하였다.
1-2. 나노에멀젼의 ROS 생성억제 효과
배양된 HPdLF 세포를 96 well plate에 5 X 104 cell/well의 농도로 분주하여 24 시간 동안 배양하였다. Serum이 없는 phenol red free 배지로 6 시간 배양 후 50 μM DCF-DA 용액을 각 well에 주입하여 37℃에서 30 분간 배양하였다. 30 분 배양 후, 1 μg/mL LPS와 서로 다른 농도 (0, 0.4, 1.0, 2.5 및 5.0 μg/mL)의 나노에멀젼이 함유된 배지로 시간별로 배양하여 Microplate Reader (Glomax Multi Detection System, Promega, USA)로 excitation-485nm, emission-523 nm에서 측정하였다. 그 결과, 에멀젼의 농도가 5.0 μg/mL까지는 반응시간과는 무관하게 활성산소에 의해 생성되는 형광광도를 농도 의존적으로 감소시켰다 (도 4). 이러한 결과는 5.0 μg/mL의 농도 범위 내에서 항산화 활성에 의한 활성산소종의 소거 효과가 있음을 나타내고 있다.
1-3. 나노에멀젼의 IL-1β, IL-6 및 IL-8 mRNA 발현억제 효과
플라스토퀴논 나노에멀젼의 치주염 치료 효과를 확인하기 위하여 HPdLF 세포를 이용하여 각각 다른 농도의 에멀젼을 1 시간 동안 전처리 후 LPS를 처리하여 6 시간 배양한 다음 Trizol을 이용하여 total RNA를 분리하였으며, 1 μg의 total RNA로부터 Superscriptase III를 이용하여 cDNA를 합성하고 각 Primer를 이용하여 PCR를 시행하였다. 그 결과, 나노에멀젼은 0.2 - 1.0 μg/mL 농도범위 내에서 HPdLF 세포의 치주염 관련 사이토카인인 IL-1β,IL-6 및 IL-8 mRNA 발현을 억제시킴으로써 치주염을 치료하는 효과를 나타내고 있음을 확인하였다(도 5).
1-4. 나노에멀젼의 TNF-α, iNOS 및 COX-2 단백질 발현억제 효과
나노에멀젼의 치주염 억제 효과를 확인하기 위하여 인간 치주인대 섬유모세포 (Normal Human Periodontal Ligment Fibroblasts, HPdLF)를 이용하여 각각 다른 농도 (0.2 및 0.4 μg/mL)의 나노에멀젼을 1 시간 동안 전처리 후 LPS를 처리하여 24 시간 후 세포내 단백질을 Western blot을 통하여 분석하였다. 그 결과, 나노에멀젼은 HPdLF 세포의 치주염 관련 단백질인 iNOS, COX-2 및 TNF-α 단백질의 발현을 억제시키는 것으로 나타났다 (도 6).
1-5. 나노에멀젼의 NF-κB와 IκB-α단백질 인산화 억제 효과
나노에멀젼의 치주염 억제 기전을 확인하기 위하여 인간 치주인대 섬유모세포 (Normal Human Periodontal Ligment Fibroblasts, HPdLF)를 이용하여 각각 다른 농도 (0.1, 0.2 및 0.4 μg/mL)의 나노에멀젼을 1 시간 동안 전처리 후 LPS를 처리하여 3 시간 후 세포내 단백질을 분리하여 Western blot으로 인산화 정도를 분석하였다. 그 결과, 나노에멀젼은 HPdLF 세포의 치주염 관련 전사인자인 NF-κB 단백질의 인산화를 억제함으로써 염증관련단백질의 발현을 억제하는 것으로 밝혀졌다(도 7). 이러한 NF-κB 단백질의 인산화 억제는 IκB-α단백질의 인산화에 의해 조절되고 있음을 알 수 있었다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (11)

  1. 톱니모자반(Sargassum serratifolium)으로부터 분리된 플라스퀴논 농축물을 포함하는 나노에멀젼을 유효성분으로 포함하는, 치주염 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 플라스토퀴논 농축물은 톱니모자반을 알코올 추출하여 분리한 것인, 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은 IL-1β, IL-6 및 IL-8으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 사이토카인의 생성을 감소시키는 것인, 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은 iNOS, COX-2 및 TNF-α 단백질로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치주염 관련 단백질의 발현을 감소시키는 것인, 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은 NF-κB 및 IκB-α 단백질의 인산화를 억제시키는 것인, 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 나노에멀젼은 10 내지 80 nm의 입자 크기를 갖는 것인, 조성물.
  7. 톱니모자반(Sargassum serratifolium)으로부터 분리된 플라스퀴논 농축물을 포함하는 나노에멀젼을 유효성분으로 포함하는, 치주염 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  8. 폴록사머 수용액을 제조하는 단계;
    플라스토퀴논 농축물, 폴리올, 지용성 성분 및 유기용매를 혼합하여 지용성 용액을 제조하는 단계; 및
    상기 지용성 용액을 상기 폴록사머 수용액에 분사하여 나노에멀젼을 제조하는 단계;
    를 포함하는, 플라스퀴논 농축물을 포함하는 나노에멀젼의 제조방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 플라스토퀴논 농축물은 톱니모자반(Sargassum serratifolium)으로부터 알코올 추출한 후 농축시킨 것인, 제조방법.
  10. 제 8 항에 있어서,
    상기 나노에멀젼은 10 내지 80 nm의 입자 크기를 갖는 것인, 제조방법.
  11. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 인간을 제외한 개체에 투여하는 것을 포함하는, 치주염 예방 또는 치료 방법.
KR1020220152237A 2022-11-15 톱니모자반으로부터 분리된 플라스토퀴논 나노에멀젼을 포함하는 치주염 예방 또는 치료용 약학 조성물 KR20240070841A (ko)

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