CN112754993B - 一种吡柔比星载药明胶亚微乳材料及其制备方法和应用 - Google Patents

一种吡柔比星载药明胶亚微乳材料及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及缓释药物制备技术领域，具体来说是一种吡柔比星载药明胶亚微乳材料及其制备方法和应用，本发明先制备得到了明胶水相物料A，再与油相物料B共混，制备得到了W/O型空白明胶物料C，通过采用W/O型空白明胶物料C对吡柔比星进行包覆；吡柔比星由于其与W/O型空白明胶物料C的相容性较差，因此包覆前，将吡柔比星溶解于体积分数为5％的葡萄糖溶液中，通过在葡萄糖溶液的作用下，实现吡柔比星外包覆W/O型空白明胶物料C，继而得到结构稳定的吡柔比星明胶载药亚微乳材料。本发明不仅制备得到了一种吡柔比星明胶载药亚微乳材料，而且吡柔比星明胶载药亚微乳材料能够被应用于制备缓释抗肿瘤药物中。

Description

一种吡柔比星载药明胶亚微乳材料及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及缓释药物制备技术领域，具体来说是一种吡柔比星载药明胶亚微乳材料及其制备方法和应用。
背景技术
癌症己严重危害人类的健康，成为人类杀手之一，居常见死亡原因的首位。原发性肝癌是常见的恶性肿瘤之一，其发病率及死亡均较高，据统计每年全球肝癌发病率位居恶性瘤发病率的第5位，死亡率位居第3位，而我国是肝癌高发区，据统计55％发生在我国，发病率及死亡率均较高，其进展迅速、生存质量差，是迄今全部肿瘤中治疗效果较差的恶性肿瘤之一，而且大部分确诊已属晚期，手术切除率低，对全身化疗及放疗均不敏感，且全身化疗存在靶向性差、疗效不佳、毒副作用大等缺点。
控释缓释剂(controlled-and sustained-release drugs)属于第三代药物剂型，将传统的药物包埋于基质或载体，利用基质的吸附、增粘、支架粘连或膜屏障等作用，提高药物稳定性，降低血浓峰谷现象，延缓药物释放速度，提高药物靶向定位，使药物吸收变慢、作用延长、毒性降低，提高药效和安全度，解决了传统药物尤其是抗肿瘤药物半衰期短、难于长期间维持血药浓度、全身毒副作用大、病人较难耐受等缺点，是目前抗肿瘤药物研究的重要发展趋势，并可为寻找新的治疗方法提供方向。
吡柔比星为蕙环类抗生素，其抗瘤谱广因此被广泛应用于抗肿瘤药物中，其主要毒副作用为心脏毒性，可导致严重的心肌损伤和心力衰竭，且损伤程度和剂量有密切关系，减少其心脏毒性的主要方法就是应用药物载体，通过载体改变其生物分布，减少在全身特别是心脏组织中的分布，提高其在局部肿瘤中的含量，现有技术中还尚未有缓释抗肿瘤吡柔比星载药明胶亚微乳材料被制备，以及被应用于制备缓释抗肿瘤药物中。
发明内容
针对上述现有技术的不足，本发明的目的是提供一种吡柔比星载药明胶亚微乳材料及其制备方法和应用，本发明不仅制备得到了一种吡柔比星明胶载药亚微乳材料，而且吡柔比星明胶载药亚微乳材料能够被应用于制备缓释抗肿瘤药物中。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种吡柔比星明胶载药亚微乳材料的制备方法，包括如下步骤：
(1)W/O型空白明胶粉末制备：
S1、制备水相：调节乙酸溶液的pH至5-6，将明胶溶于体积分数为1％的乙酸溶液中，过滤，得到水相物料A；
其中，明胶的质量与乙酸溶液的体积之比为15-25mg：1mL；
S2、制备油相物料B；
S3、W/O型空白明胶制备：将S1的水相物料A滴加至S2的油相物料B中，搅拌混合1.5-2.5h，经固化、洗涤、冷冻干燥后，得到W/O型空白明胶物料C；
其中，所述水相物料A与所述油相物料B的体积比为1:4.5-5.5；
(2)吡柔比星明胶载药亚微乳材料的制备：
S4、吡柔比星明胶溶液的制备：将吡柔比星溶解于5g/100mL的葡萄糖溶液中，制成2.5mg/mL的吡柔比星水相物料D；
S5、将S5的吡柔比星水相物料D与步骤S3的W/O型空白明胶物料C搅拌混合4-6h，经固化、洗涤、冷冻干燥后，得到吡柔比星明胶载药亚微乳材料；
其中，所述吡柔比星水相物料D的体积与所述W/O型空白明胶物料C的质量比为1:2.5-3.5。
优选的，所述S2的油相制备方法为：将石蜡油和tween80混合均匀后，得到油相；
其中，石蜡油和tween80的体积比100：4-6。
优选的，所述S4中洗涤的条件为：按照石油醚、异丙醇的水溶液、蒸馏水的次序反复洗涤3-5次。
优选的，所述S3的固化方法为：滴加戊二醛，充分搅拌4-5h；
其中，水相物料A和油相物料B的总体积与戊二醛的体积之比为1:0.2-0.3。
优选的，所述S6的固化方法为：滴加戊二醛，充分搅拌6-8h；
其中，吡柔比星水相物料D与戊二醛的体积之比为1:0.15-0.2。
本发明还保护了制备方法制备得到的吡柔比星明胶载药亚微乳材料。
本发明还保护了吡柔比星明胶载药亚微乳材料在制备缓释抗肿瘤药物中的应用。
与现有技术相比，本发明具有的有益效果是：
1、本发明先制备得到了明胶水相物料A，再与油相物料B共混，制备得到了W/O型空白明胶物料C，通过采用W/O型空白明胶物料C对吡柔比星进行包覆；吡柔比星由于其与W/O型空白明胶物料C的相容性较差，因此包覆前，将吡柔比星溶解于体积分数为5％的葡萄糖溶液中，通过在葡萄糖溶液的作用下，实现吡柔比星外包覆W/O型空白明胶物料C，继而得到结构稳定的吡柔比星明胶载药亚微乳材料。
2、本发明以明胶为载体，包裹吡柔比星制备得到明胶载药亚微乳材料，明胶亚微乳材料是药物溶解或分散在载体中形成的微小球型实体，粒径范围在100-1250nm；明胶(Chitosan,CS)是一种广泛存在于自然界的聚阳离子多糖衍生物，以葡萄糖为单糖组成的同型多糖，葡萄糖单元之间以糖苷键连接；存在于某些微生物在生长过程分泌的粘液中。明胶是胶原部分水解后的产物，是一种大分子的亲水胶体，因其生物可降解性、良好的生物相容性和成膜性而在医药领域中广泛应用。
Figure BDA0002924962360000061
用GT制备的靶向制剂具有缓释、控释、靶向释放药物、增加药物吸收、提高药物的生物利用度，降低药物毒副作用等特点，并可选择性地与肿瘤细胞聚集，发挥其抗肿瘤作用。
3、本发明选用GT作为原材料，采用W/O型乳化一固化法制备吡柔比星-明胶亚微乳材料，检测亚微乳材料的理化性质，通过单纯瘤内注射来治疗小鼠肝移植瘤，观察其对肿瘤的抑制作用，进一步与微波消融治疗相结合，探讨其联合治疗肝移植瘤的疗效，以期寻找新的抗肝肿瘤联合治疗方法，并为今后临床应用研究提供理论依据。
附图说明
图1为本发明实施例2制得的一种吡柔比星明胶亚微乳材料的载药微球粒径分布图；
图2为本发明实施例2制得的一种吡柔比星明胶亚微乳材料的药物累积释放曲线；
具体实施方式
下面结合本发明实施例中的附图，用以较佳的实施例及附图配合详细的说明。
实施例1
一种吡柔比星明胶亚微乳材料的制备方法，包括如下步骤：
(1)W/O型空白明胶粉末制备：
S1、制备水相：调节乙酸溶液的pH至5，将明胶溶于15mg体积分数为1％的1mL乙酸溶液中，过滤，得到水相物料A；
S2、制备油相物料B：将体积比为100：6的石蜡油和tween80混合均匀后，得到油相物料B；
S3、W/O型空白明胶制备：按体积比1:4.5将S1的水相物料A滴加至S2的油相物料B中，搅拌混合2.5h，经滴加戊二醛固化4h、按照石油醚、异丙醇的水溶液、蒸馏水的次序反复洗涤3次、冷冻干燥后，得到W/O型空白明胶物料C；
其中，水相物料A和油相物料B的总体积与戊二醛的体积之比为1:0.2；
(2)吡柔比星明胶载药亚微乳材料的制备：
S4、吡柔比星明胶溶液的制备：将吡柔比星溶解于5g/100mL的葡萄糖溶液中，制成2.5mg/mL的吡柔比星水相物料D；
S5、按照吡柔比星水相物料D的体积与所述W/O型空白明胶物料C的质量比为1:3.5称量，将S5的吡柔比星水相物料D与步骤S3的W/O型空白明胶物料C搅拌混合4h，经滴加戊二醛固化6h、按照石油醚、异丙醇的水溶液、蒸馏水的次序反复洗涤3次、冷冻干燥后，得到吡柔比星明胶载药亚微乳材料；
其中，吡柔比星水相物料D与戊二醛的体积之比为1:0.15。
实施例2
一种吡柔比星明胶亚微乳材料的制备方法，包括如下步骤：
(1)W/O型空白明胶粉末制备：
S1、制备水相：调节乙酸溶液的pH至5.5，将明胶溶于20mg体积分数为1％的1mL乙酸溶液中，过滤，得到水相物料A；
S2、制备油相物料B：将体积比为100：5的石蜡油和tween80混合均匀后，得到油相物料B；
S3、W/O型空白明胶制备：按体积比1:5将S1的水相物料A滴加至S2的油相物料B中，搅拌混合2h，经滴加戊二醛固化4.5h、按照石油醚、异丙醇的水溶液、蒸馏水的次序反复洗涤4次、冷冻干燥后，得到W/O型空白明胶物料C；
其中，水相物料A和油相物料B的总体积与戊二醛的体积之比为1:0.25；
(2)吡柔比星明胶载药亚微乳材料的制备：
S4、吡柔比星明胶溶液的制备：将吡柔比星溶解于5g/100mL的葡萄糖溶液中，制成2.5mg/mL的吡柔比星水相物料D；
S5、按照吡柔比星水相物料D的体积与所述W/O型空白明胶物料C的质量比为1:3称量，将S5的吡柔比星水相物料D与步骤S3的W/O型空白明胶物料C搅拌混合7h，经滴加戊二醛固化4.5h、按照石油醚、异丙醇的水溶液、蒸馏水的次序反复洗涤4次、冷冻干燥后，得到吡柔比星明胶载药亚微乳材料；
其中，吡柔比星水相物料D与戊二醛的体积之比为1:0.175。
实施例3
一种吡柔比星明胶亚微乳材料的制备方法，包括如下步骤：
(1)W/O型空白明胶粉末制备：
S1、制备水相：调节乙酸溶液的pH至6，将明胶溶于25mg体积分数为1％的1mL乙酸溶液中，过滤，得到水相物料A；
S2、制备油相物料B：将体积比为100：4的石蜡油和tween80混合均匀后，得到油相物料B；
S3、W/O型空白明胶制备：按体积比1:5.5将S1的水相物料A滴加至S2的油相物料B中，搅拌混合1.5h，经滴加戊二醛固化5h、按照石油醚、异丙醇的水溶液、蒸馏水的次序反复洗涤5次、冷冻干燥后，得到W/O型空白明胶物料C；
其中，水相物料A和油相物料B的总体积与戊二醛的体积之比为1:0.3；
(2)吡柔比星明胶载药亚微乳材料的制备：
S4、吡柔比星明胶溶液的制备：将吡柔比星溶解于5g/100mL的葡萄糖溶液中，制成2.5mg/mL的吡柔比星水相物料D；
S5、按照吡柔比星水相物料D的体积与所述W/O型空白明胶物料C的质量比为1:2.5称量，将S5的吡柔比星水相物料D与步骤S3的W/O型空白明胶物料C搅拌混合8h，经滴加戊二醛固化4h、按照石油醚、异丙醇的水溶液、蒸馏水的次序反复洗涤3-5次、冷冻干燥后，得到吡柔比星明胶载药亚微乳材料；
其中，吡柔比星水相物料D与戊二醛的体积之比为1:0.2。
本发明实施例1-实施例3均制得了吡柔比星明胶载药亚微乳材料，且包覆结果相近，下面以实施例2制得的吡柔比星明胶载药亚微乳材料进行研究，具体研究方法如下：
(1)载药量及包封率的测定
精密称取吡柔比星明胶载药亚微乳材料100mg，用5％(v/v)醋酸溶液使其完全溶解并定容至100mL，精确量取该溶液1mL，用甲醇定容至10mL，在波长478nm处测定吸光度值，用标准曲线方程求出浓度，按下列公式计算载药量及包封率：载药量＝微球中吡柔比星质量/微球重量×100％；
包封率＝微球中吡柔比星质量/投入的总药量×100％；结果如表1所示：
表1吡柔比星与明胶的质量比对微球载药量和包封率的影响
吡柔比星/明胶 载药量 包封率
1:6 9.87±0.45 51.41±0.58
1:8 13.89±0.13 58.18±0.33
1:10 12.51±0.42 62.62±0.53
吡柔比星/壳聚糖的质量比是影响微球的载药量和包封率主要因素，结果表明，随明胶含量的增多，载药量呈现先增大后减小的趋势，说明并非明胶越多包覆的药物越多；随明胶含量的增多，包封率逐渐增大，通过对载药量和包封率的共同考虑，吡柔比星/明胶＝1:8的条件在制得的药物最佳。
(2)吡柔比星明胶载药亚微乳材料的外观大小和形态
由光学显微镜观察可见实施例2制得的吡柔比星明胶载药亚微乳材料的外形呈圆形或椭圆形，表面粗糙分散性优异，粒径大小均匀，且呈偏正态度分布，吡柔比星明胶载药亚微乳材料的载药微球粒径分布见图1：
表2吡柔比星明胶载药亚微乳材料粒径大小及分布
吡柔比星/明胶 微球平均粒径/μm 直径6-14μm的微球占总数的百分比/％
1：8 9.37±0.61 92.4％
(3)体外释放实验：
称取吡柔比星明胶载药亚微乳材料10mg，50份，分别装于pH为7.2的磷酸缓冲液浸泡过的透析袋中，袋的两端用无色尼龙绳扎紧；将此50份样品同时置于含有pH为7.2的磷酸缓冲液中，于37±1℃下，以50r/min的速率磁力搅拌；
分别于透析后1d、2d、4d、6d、8d、10d、12d和14d随机取出5只透析袋，每次取样后用500mL新配置的pH为7.2的磷酸缓冲液替换原缓冲液，将取出的样品袋用磷酸缓冲液冲洗掉吸附在透析袋外表面的吡柔比星，剪开透析袋，用体积分数为5％的醋酸溶液将袋中微球完全溶解并定容至25mL，于478nm处测定吸光度值，用标准曲线方程求出浓度，求出每个取样时间下5只透析袋中吡柔比星的平均含量，每个取样时间吡柔比星的溶出量即等于微球中吡柔比星总的含量减去每个取样时间透析袋中吡柔比星的平均含量，从而得出吡柔比星的累计释放百分率，结果如图2所示：
结果表明，吡柔比星/明胶＝1:8于6d释放随时间的延长呈直线上升，前4d为明胶微球释放曲线，微球在4d内释放41.8％，在4-6d内药物逐渐释放并达到72.3％，6-10d内出现缓慢释放，10-14d后又进行了加快了释放速度，并于14d达到95.6％，吡柔比星明胶载药亚微乳材料表现出了优异的缓释性能，且药物释放较为缓和，避免其一次大量释放产生的毒副作用。
(4)微波消融联合吡柔比星明胶载药亚微乳材料对小鼠皮下肝移植瘤抗肿瘤活性检测
材料：
H22肝癌细胞株(中山大学实验室)
吡柔比星明胶载药亚微乳材料
胰蛋白酶(Sigma公司)
新生牛血清(Gibco公司)
氯胺酮(广州鼎国)
配制：RPMI-1640 90mL；新生牛血清10mL；质量分数为0.25％的胰蛋白酶PBS溶液；
实验动物
昆明种小鼠(SPF级)，雌雄各半共80只，体重18-22g，购自南方医科大学实验动物中心。
方法：
(1)小鼠皮下肝移植瘤模型的制作
a、瘤细胞接种悬液的制备：
将H22肝癌细胞株于含10％新生牛血清的RPMI-1640培养液中培养，37C、5％CO2孵箱中培养，3天传代一次；1000rpm离心收集对数生长期的细胞，在生理盐水稀释后注入昆明小鼠腹腔内，待腹水长成后抽取腹水，用生理盐水调整细胞数为1×106/L，制作小鼠肿瘤模型。
b、皮下接种及分组：
对昆明小鼠右下肢皮肤消毒后，抽取小鼠肝癌H22细胞传代第8天的腹水1mL，用生理盐水按1:9稀释，在显微镜下计数，瘤细胞约1×1010L-1，取雌雄各半的昆明小鼠80只，在消毒的右下肢背部注射，每鼠0.1mL瘤液，注射结束后消毒完成接种，接种当日为第0天，接种瘤细胞第8天给小鼠标记，并测量肿瘤长径(a)和短径(b)，按照公式V＝a×b2/2计算小鼠肿瘤体积，从80只小鼠中挑选出56只肿瘤体积较一致的小鼠进行随机分组并标记，共分成8组，每组7只。并随机分为生理盐水对照2组、明胶2组、游离药物2组、吡柔比星明胶载药亚微乳材料2组共8组，分别向游离药物组、吡柔比星明胶载药亚微乳材料组药物剂量按15mg/kg吡柔比星剂量给药，生理盐水组注射等体积的生理盐水，明胶组给予注射等体积的明胶溶液，其中于每2组中各选出一组进行微波消融治疗，剩余的4组均不进行微波消融治疗。
(3)微波治疗仪对小鼠皮下肝移植瘤进行微波消融治疗
取上述进行微波消融治疗的28只小鼠，将氯胺酮麻醉好的小鼠固定在实验台上，碘伏消毒皮下接种肿瘤，沿肿瘤的长径先造一瘘口，然后将微波天线插入肿瘤组织，打开微波治疗仪电源，在30W功率条件下将水冷式微波天线插入移植瘤内进行消融实验3min，结束拔出天线；将微波消融联合瘤内注射治疗后的小鼠放回鼠笼，并富强注射抗生素。
所有小鼠治疗后第14天脱臼处死小鼠，剥离瘤组织，并称质量，抑瘤率结果见表3：
抑瘤率＝(单纯生理盐水组平均瘤质量-治疗组平均瘤质量)/单纯生理盐水组平均瘤质量×100％；
表3各组药物对H22肝癌细胞株小鼠皮下肝移植瘤抑制作用
Figure BDA0002924962360000171
Figure BDA0002924962360000181
表4各组药物对H22肝癌细胞株小鼠皮下肝移植瘤抑制作用
分组 瘤重 抑瘤率
生理盐水组 3.92±0.15 /
明胶组 4.29±0.55 -11％
吡柔比星组 3.28±0.62 19.6％
吡柔比星明胶载药亚微乳材料组 1.99±0.25 48％
由表4得出，吡柔比星明胶载药亚微乳材料的肝移植瘤抑制作用明显优于吡柔比星，说明吡柔比星明胶载药亚微乳材料缓释后肝移植瘤抑制作用更加优异；表3和表4对比结果表明，微波对H22肝癌细胞株具有一定的治疗作用，另外在微波和吡柔比星明胶载药亚微乳材料共同作用下，达到了明显优异的肝移植瘤抑制效果，为今后临床应用研究提供了有效的理论依据。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (4)

1.一种吡柔比星明胶载药亚微乳材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)W/O型空白明胶粉末制备：
S1、制备水相：调节乙酸溶液的pH至5-6，将明胶溶于体积分数为1％的乙酸溶液中，过滤，得到水相物料A；
其中，明胶的质量与乙酸溶液的体积之比为15-25mg：1mL；
S2、制备油相物料B；
S3、W/O型空白明胶制备：将S1的水相物料A滴加至S2的油相物料B中，搅拌混合1.5-2.5h，经固化、洗涤、冷冻干燥后，得到W/O型空白明胶物料C；
其中，所述水相物料A与所述油相物料B的体积比为1:4.5-5.5；
(2)吡柔比星明胶载药亚微乳材料的制备：
S4、吡柔比星溶液的制备：将吡柔比星溶解于5g/100mL的葡萄糖溶液中，制成2.5mg/mL的吡柔比星水相物料D；
S5、将S4的吡柔比星水相物料D与步骤S3的W/O型空白明胶物料C搅拌混合4-6h，经固化、洗涤、冷冻干燥后，得到吡柔比星明胶载药亚微乳材料；
其中，所述吡柔比星水相物料D的体积与所述W/O型空白明胶物料C的质量比为1:2.5-3.5；
所述S2的油相制备方法为：将石蜡油和tween80混合均匀后，得到油相；
其中，石蜡油和tween80的体积比100：4-6；
所述S3的固化方法为：滴加戊二醛，充分搅拌4-5h；
其中，水相物料A和油相物料B的总体积与戊二醛的体积之比为1:0.2-0.3；
所述S5的固化方法为：滴加戊二醛，充分搅拌6-8h；
其中，吡柔比星水相物料D与戊二醛的体积之比为1:0.15-0.2。
2.根据权利要求1所述的一种吡柔比星明胶亚微乳材料的制备方法，其特征在于，所述S5中洗涤的条件为：按照石油醚、异丙醇的水溶液、蒸馏水的次序反复洗涤3-5次。
3.根据权利要求1-2任一项所述的制备方法制备得到的吡柔比星明胶载药亚微乳材料。
4.根据权利要求3所述的吡柔比星明胶载药亚微乳材料在制备缓释抗肝肿瘤药物中的应用。
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