CN101548956B - 一种氨曲南亚微乳冻干制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种氨曲南亚微乳冻干制剂及其制备方法，所述冻干制剂主要是由重量份计的以下组分制成：氨曲南1-20份，生物降解聚合物1-40份，乳化剂1-20份，骨架剂10-50份，稳定剂0.5-20份。

Description

一种氨曲南亚微乳冻干制剂

技术领域

本发明涉及一种氨曲南亚微乳制剂，特别涉及一种采用复乳法制得的氨曲南亚微乳冻干制剂。

背景技术

氨曲南，化学名称为：[2S-[2α，3β(z)]]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮杂环丁烷基)氨基]-2-氧代亚乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸，分子式为：C₁₃H₁₉N₅O₈S₂，分子量：437.44，结构式：

氨曲南是一种人工合成的单环β-内酰胺抗生素，对大多数需氧革兰阴性菌具有高度的抗菌活性，包括大肠杆菌、克雷伯氏菌属的肺炎杆菌和奥克西托菌、产气杆菌、阴沟杆菌、变形杆菌属、沙雷菌属、枸橼酸菌属、志贺菌属等肠杆菌科细菌，以及流感杆菌、淋球菌、脑膜炎双球菌等，其对铜绿假单胞菌也具有良好的抗菌作用。临床上主要用于治疗敏感需氧革兰阴性菌所致的各种感染，如：尿路感染、下呼吸道感染、败血症、腹腔内感染、妇科感染、术后伤口及烧伤、溃疡等皮肤软组织感染等。

目前，氨曲南上市销售的剂型为无菌分装制剂，对原料和环境要求较高，成本较大；而氨曲南的水溶液稳定性较差，不适合做成水针制剂。

近年来，多重乳状液也称为复乳(multiple emulsion)，特别是W/O/W型，由于存在两个界膜面和一个油相使得包埋在内水相中的有效成分很好保护，预期在化妆品、食品、医药等行业具有良好的应用前景；然而，两层界面是复杂的分散体系，具有很高的界面自由能，导致复乳的热力学不稳定，常常出现分层或沉降、絮凝、聚结、变型或相变，由此限制了复乳的成功应用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种氨曲南亚微乳冻干制剂，大大提高氨曲南的溶液稳定性，由于简化了生产工艺，降低了制剂成本。

本发明的另一个目的在于采用所述的复乳法制备氨曲南亚微乳冻干制剂，不仅提高了氨曲南的稳定性，而且还有效解决了复乳制备工艺中常见的分层或沉降、絮凝、聚结、变型或相变等技术问题。

本发明解决的技术方案如下：

一种氨曲南亚微乳制剂，其特征在于以氨曲南作为活性成分，加上药学上常用的生物降解聚合物、乳化剂、骨架剂、稳定剂等药学上可接受的赋形剂，采用复乳法制成亚微乳制剂，进一步冻干制成注射用冻干制剂。

本发明所述的氨曲南亚微乳冻干制剂，主要是由重量份计的以下组分制成：

氨曲南            1-20份

生物降解聚合物    1-40份

乳化剂            1-20份

骨架剂            10-50份

稳定剂            0.5-20份

本发明所述的氨曲南亚微乳冻干制剂，作为优选，重量份计的组分为：

氨曲南            5-15份

生物降解聚合物    5-20份

乳化剂            5-10份

骨架剂            10-40份

稳定剂            1-10份

其中，所述的生物降解聚合物包括天然生物降解聚合物和化学合成生物降解聚合物，天然生物降解聚合物选自明胶、白蛋白、壳聚糖、多糖及胶类，化学合成生物降解聚合物优选自脂肪族聚酯、聚氰基、丙烯酸酯、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚脲烷、聚氨基酸等。发明人经过大量的实验筛选，得到以下技术手段和技术特征作为进一步优选的方案来实现和达到本发明所预期的稳定性的氨曲南亚微乳冻干制剂这一目的和效果，上述技术手段和技术特征包括：例如作为优选，本发明所述的生物降解聚合物选自明胶、白蛋白、壳聚糖、聚氨基酸、聚丙烯酸酯、聚乳酸(PLA)、聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物中的至少一种，更优选自壳聚糖、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乳酸/乙醇酸共聚物。

所述的乳化剂优选自聚乙烯醇、卵磷脂、泊洛沙姆188、吐温80、胆固醇、胆酸、甘胆酸钠及药学上可接受的乳化剂中的至少一种，更优选自聚乙烯醇、吐温80、泊洛沙姆188，更优选是卵磷脂和吐温80的组合。

所述的骨架剂优选自山梨醇、甘露醇、海藻糖、葡萄糖、乳糖、麦芽糖、蔗糖及药学上可接受的骨架剂中的至少一种，更优选自乳糖、甘露醇、葡萄糖。

本发明所述的氨曲南亚微乳冻干制剂，还可选用稳定剂，稳定剂为聚维酮K30、聚维酮K15、右旋糖酐40、右旋糖酐70中的至少一种。

本发明所述的氨曲南亚微乳的粒径一般是10-100nm之间，取制备的氨曲南亚微乳冻干剂加水溶解，用H3LA920激光散射粒度仪进行检测。。

本发明还提供一种制备氨曲南亚微乳冻干制剂的方法，制备步骤包括：

(1)将氨曲南溶于水，将生物降解聚合物溶于有机溶剂，二者混合搅拌15-30min，转速100-600r/min，制成W/O型乳状液；

(2)将稳定剂和骨架剂溶于水，溶液加入到上述W/O型乳状液中，搅拌30-40min，转速100-600r/min，制成W/O/W型复乳；

(3)将上述W/O/W型复乳加入乳化剂的水溶液中，室温搅拌30-60min，转速100-600r/min，减压蒸除有机溶剂，离心分离，水洗涤，冷冻干燥，得亚微乳冻干制剂。

上述所述的制备方法中，有机溶剂可以为乙腈、丙酮、二氯甲烷、异丙醇中的一种或几种，优选是体积比1∶1的丙酮和乙腈。

在本发明的方法中，步骤1)中氨曲南，步骤2)中稳定剂和骨架剂支持剂溶于水中时，所用水量的选择没有特别比例限制，只要水的用量能够满足其完全溶解在其中即可；类似地，步骤1)中生物降解聚合物溶于有机溶剂中时，其与有机溶剂的用量之间也没有特别地比例限定，只要有机溶剂的用量能够满足使生物降解聚合物能够溶于其中即可，本领域技术人员采用适合的水量和有机溶剂量进行完全溶解属于常规技术。

本发明成功实现采用单一乳剂制备稳定的复乳的先例，克服了现有技术所述的必需在初乳和复乳两步中均需加入乳化剂的技术偏见。

通过选用适合的生物降解聚合物和有机溶剂的组合获得了稳定的初乳，并在外水相中加入优选的稳定剂从而保证了复乳的成功实现。

在本发明的复乳法制备过程中，申请人通过创造性的劳动发现：采用特定的赋形剂如生物降解聚合物、乳化剂、骨架支持剂、稳定剂等与活性成分的组合，并且采用了不同于现有技术的复乳制备方法，制成更加稳定的复乳，大大降低了分层或沉降、絮凝、聚结、变型或相变的出现，这是现有技术未曾教导的。

本发明还提供了上述氨曲南亚微乳冻干制剂在制备治疗敏感需氧革兰阴性菌所致的各种感染的药物中的应用；尤其是氨曲南亚微乳冻干制剂在制备治疗尿路感染、下呼吸道感染、败血症、腹腔内感染、妇科感染、术后伤口及烧伤、溃疡等皮肤软组织感染的药物中的应用。

本发明提供的氨曲南亚微乳冻干制剂，进行稳定性试验考察，在高温60℃、光照4500Lx条件下放置10天，各项检测指标均无明显变化；在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下加速试验6个月，各项检测指标没有明显变化；在高温25℃、相对湿度60％±10％条件下长期试验18个月，各项检测指标没有明显变化。

本发明提供的氨曲南亚微乳冻干制剂，进行急性毒性试验、异常毒性试验和热源检查，均符合规定，安全性得到证明。

本发明提供的氨曲南亚微乳制剂，相对于现有技术具有以下优点：

(1)氨曲南被包裹于亚微乳内，大大提高了制剂的稳定性，保证了产品质量，降低了生产成本；

(2)亚微乳药物载体生物降解聚合物体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用；

(3)采用常规的工艺设备，可工业规模、高效率生产，产品质量稳定，是一种独特和普遍适用的，低成本的工业化制备方法。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。

实施例1制备氨曲南亚微乳冻干制剂

配方：氨曲南        50g

壳聚糖              65g

泊洛沙姆188         100g

葡萄糖              110g

聚维酮K30           25g

制备工艺

(1)将50g氨曲南溶于800ml水，将65g壳聚糖溶于500ml乙腈和丙酮(1∶1)混合溶剂，二者混合搅拌30min，转速100r/min，制成W/O型乳状液；

(2)将110g葡萄糖和25g聚维酮K30溶于1000ml水，溶液加入到上述W/O型乳状液中，室温搅拌40min，转速600r/min，制成W/O/W型复乳；

(3)将上述W/O/W型复乳加入100g泊洛沙姆188的水溶液中，室温搅拌30min，转速300r/min，减压蒸除乙腈和丙酮，高速离心分离，水洗涤，冷冻干燥，得亚微乳冻干制剂。

(4)粒径的测定

取制备的亚微乳冻干制剂加水溶解，加入至200ml水中，用H3LA920激光散射粒度仪进行检测。结果，70％的粒径小于60nm，90％的粒径小于90nm，平均粒径为58nm，符合静脉注射用制剂的相关要求。

对照例1制备氨曲南亚微乳冻干制剂

配方：氨曲南            50g

壳聚糖                  65g

泊洛沙姆188             100g

葡萄糖                  110g

制备工艺

(1)将50g氨曲南溶于800ml水，将65g壳聚糖溶于500ml乙腈和丙酮(1∶1)混合溶剂，二者混合搅拌30min，转速100r/min，制成W/O型乳状液；

(2)将110g葡萄糖溶于1000ml水，溶液加入到上述W/O型乳状液中，室温搅拌40min，转速600r/min，制成W/O/W型复乳；

(3)将上述W/O/W型复乳加入100g泊洛沙姆188的水溶液中，室温搅拌30min，转速300r/min，减压蒸除乙腈和丙酮，高速离心分离，水洗涤，冷冻干燥，得亚微乳冻干剂。

(4)粒径的测定

取制备的亚微乳冻干制剂加水溶解，加入至300ml水中，用H3LA920激光散射粒度仪进行检测。结果，未能完全形成乳剂，出现破乳现象，不符合静脉注射用制剂的相关要求。

两者冻干之后，本发明的亚微乳冻干注射剂复溶之后，未出现明显可见的不溶物。

而对照例1由于大量的破乳发生，导致冻干注射剂复溶之后产生大量的可见物，不合格。

实施例2制备氨曲南亚微乳冻干制剂

配方：氨曲南                        100g

聚乙二醇/聚乳酸共聚物               400g

聚乙烯醇                            100g

甘露醇                              260g

聚维酮K15                           15g

制备工艺

(1)将100g氨曲南溶于1500ml水，将400g聚乙二醇/聚乳酸共聚物溶于500ml异丙醇，二者混合搅拌15min，转速600r/min，制成W/O型乳状液；

(2)将260g甘露醇和15g聚维酮K15溶于1000ml水，溶液加入到上述W/O型乳状液中，室温搅拌30min，转速100r/min，制成W/O/W型复乳；

(3)将上述W/O/W型复乳加入100g聚乙烯醇的水溶液中，室温搅拌60min，转速600r/min，减压蒸除异丙醇，高速离心分离，水洗涤，冷冻干燥，得亚微乳冻干制剂。

(4)粒径的测定

取制备的亚微乳冻干制剂加水溶解，加入至200ml水中，用H3LA920激光散射粒度仪进行检测。结果，70％的粒径小于80nm，90％的粒径小于100nm，平均粒径为76nm，符合静脉注射用制剂的相关要求。

实施例3氨曲南亚微乳冻干制剂的制备

配方：氨曲南                200g

聚乳酸/乙醇酸共聚物         300g

卵磷脂                      80g

吐温80                      50g

乳糖                        500g

右旋糖酐40                  58g

制备工艺

(1)将200g氨曲南溶于2000ml水，将300g聚乳酸/乙醇酸共聚物溶于1000ml二氯甲烷，二者混合搅拌20min，转速300r/min，制成W/O型乳状液；

(2)将58g右旋糖酐40和500g乳糖溶于1000ml水，溶液加入到上述W/O型乳状液中，室温搅拌30min，转速200r/min，制成W/O/W型复乳；

(3)将上述W/O/W型复乳加入80g卵磷脂和50g吐温80的水溶液中，室温搅拌50min，转速100r/min，减压蒸除二氯甲烷，高速离心分离，水洗涤，冷冻干燥，得亚微乳冻干制剂。

(4)粒径的测定

取制备的亚微乳冻干制剂加水溶解，加入至200ml水中，用H3LA920激光散射粒度仪进行检测。结果，90％的粒径小于80nm，平均粒径为82nm，符合静脉注射用制剂的相关要求。

实施例4质量研究

将以上各实施例制备的样品与上市的氨曲南粉针剂(山西普德药业有限公司，批号20080916)在高温60℃、光照4500Lx条件下放置10天进行影响因素试验考察，结果见表1；在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表2；在高温25℃、相对湿度60％±10％条件下18个月，进行长期试验考察，检测各项质量指标的变化，结果见表3。

表1影响因素结果

表2加速试验结果

表3长期试验结果

由以上结果发现加速3月、6月，长期12月、18月时上市的氨曲南粉针剂澄明度不符合规定，pH值下降较大，含量降低明显，有关物质升高；而本发明制备的氨曲南亚微乳制剂，在高温60℃、光照4500Lx条件下放置10天，在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下加速试验6个月，在高温25℃、相对湿度60％±10％条件下长期试验18个月，外观性状没有明显变化，为白色块状物，澄明度、pH值、含量和有关物质等各项检测指标也没有明显变化。说明本发明制备的样品长期贮存质量稳定性更好。

Claims (8)

1.一种氨曲南亚微乳冻干制剂，其特征在于主要由重量份计的以下组分制成：

氨曲南             1-20份

生物降解聚合物     1-40份

乳化剂             1-20份

骨架剂             10-50份

稳定剂             0.5-20份；

所述的生物降解聚合物选自壳聚糖、聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸共聚物中的至少一种；

所述的稳定剂选自聚维酮K30、聚维酮K15、右旋糖酐40、右旋糖酐70中的至少一种；

其制备步骤包括：

(1)将氨曲南溶于水，将生物降解聚合物溶于有机溶剂，二者混合搅拌，制成W/O型乳状液；

(2)将稳定剂和骨架剂溶于水，溶液加入到上述W/O型乳状液中，搅拌，制成W/O/W型复乳；

(3)将上述W/O/W型复乳加入乳化剂的水溶液中，室温搅拌，减压蒸除有机溶剂，离心分离，水洗涤，冷冻干燥，得亚微乳冻干剂。

2.根据权利要求1所述的氨曲南亚微乳冻干制剂，其特征在于重量份计的组分为：

氨曲南              5-15份

生物降解聚合物      5-20份

乳化剂              5-10份

骨架剂              10-40份

稳定剂       1-10份。

3.根据权利要求1-2任一项所述的氨曲南亚微乳制剂，其特征在于所述的乳化剂选自聚乙烯醇、卵磷脂、泊洛沙姆188、吐温80、胆固醇、胆酸、甘胆酸钠中的至少一种。

4.根据权利要求1-2任一项所述的氨曲南亚微乳制剂，其特征在于所述的骨架剂选自山梨醇、甘露醇、海藻糖、葡萄糖、乳糖、麦芽糖、蔗糖中的至少一种。

5.一种制备权利要求1-4任一项所述的氨曲南亚微乳冻干制剂的方法，制备步骤包括：

(1)将氨曲南溶于水，将生物降解聚合物溶于有机溶剂，二者混合搅拌，制成W/O型乳状液；

(2)将稳定剂和骨架剂溶于水，溶液加入到上述W/O型乳状液中，搅拌，制成W/O/W型复乳；

(3)将上述W/O/W型复乳加入乳化剂的水溶液中，室温搅拌，减压蒸除有机溶剂，离心分离，水洗涤，冷冻干燥，得亚微乳冻干剂。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于有机溶剂选自乙腈、丙酮、二氯甲烷、异丙醇中的至少一种。

7.根据权利要求1-4任一项所述的氨曲南亚微乳冻干制剂在制备治疗敏感需氧革兰阴性菌所致的各种感染的药物中的应用。

8.根据权利要求1-4任一项所述的氨曲南亚微乳冻干制剂在制备治疗尿路感染、下呼吸道感染、败血症、腹腔内感染、妇科感染、皮肤软组织感染的药物中的应用。