CN112741895A - Epo类似物在制备治疗脓毒症药物中的应用 - Google Patents

Epo类似物在制备治疗脓毒症药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种EPO类似物在制备治疗脓毒症药物中的应用；EPO类似物为EPO来源的小分子多肽，结构式为：Gln Glu GlnLeu Glu Arg Ala Leu Asn Ser Ser；EPO来源的小分子多肽可复配LPS治疗脓毒症，并作为内毒素耐受型巨噬细胞生成促进剂，作为促炎因子基因表达抑制剂，作为抗菌和组织修复分子基因表达促进剂，作为趋化因子CCL3、CCL4抑制剂，作为CD64、MARCO、C型凝集素域家族4成员A、CNLP、甲酸基肽受体1、酰氧酰基水解酶和核糖核酸酶T2促进剂；通过激活巨噬细胞EPOR可抑制巨噬细胞炎症因子表达的同时促进其抗菌和组织修复基因的表达，能够提高脓毒症的生存率，降低死亡率，为治疗多种脓毒症相关疾病提供了新的治疗思路。

Description

EPO类似物在制备治疗脓毒症药物中的应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种EPO类似物在制备治疗脓毒症药物中的应用。
背景技术
国际上脓毒症最新定义(脓毒症3.0版)认为，脓毒症是机体由于感染导致的免疫反应失调而引起的危及生命的器官功能障碍。脓毒症发生率高，全球每年有超过1800万严重脓毒症病例，并且这一数字还以每年1.5％～8.0％的速度上升。脓毒症的病情凶险，病死率高，全球每天约14,000人死于其并发症，已成为重症监护病房内非心脏病人死亡的主要原因。近年来，尽管抗感染治疗和器官功能支持技术取得进步，脓毒症的病死率仍高达30％～70％。且脓毒症治疗花费高，医疗资源消耗大，严重影响人类的生活质量。因此，脓毒症是严重威胁人类健康的重大临床问题，但全世界目前尚无针对脓毒症的特异性治疗药物。
近来研究揭示，脓毒症患者晚期的继发感染、机会性感染及其造成的组织损伤是造成患者远期病死率高的主要原因，因此，提高脓毒症患者抗菌能力和组织修复功能对于治疗脓毒症有重要作用。内毒素或脂多糖 (lipopolysaccharide,LPS)，是革兰氏阴性杆菌细胞壁的重要结构成分和致病因子，也是临床上诱发脓毒症的重要原因。内毒素耐受(endotoxin tolerance) 是指动物或体外培养的单核/巨噬细胞在给予LPS预处理后，给予二次LPS刺激时呈现出低反应或无反应的现象，是机体在进化过程中形成的一种保护性机制。脓毒症是第一个被报道存在内毒素耐受现象的综合征。产生内毒素耐受的机体，当再次受到LPS刺激时其炎症因子如TNF-α、IL-6、IL-1β的释放和组织的损伤程度都明显低于非耐受机体，避免了对LPS刺激过度反应，降低了组织的损伤。最新研究还揭示，除抑制炎症基因表达，内毒素耐受还上调了多种抗菌和组织修复分子的表达，如与抗菌功能相关的胶原样结构巨噬细胞受体(Macrophage receptor with collagenous structure,MARCO)和Cathelicidins 相关抗菌肽(Cathelicidin related antimicrobial peptide,CNLP)。以及和组织修复功能相关的血管内皮生长因子-C(Vascular endothlial growth factor-C,VEGF-C)。研究表明，产生内毒素耐受的机体，其抗感染和促损伤修复的能力增强，病原体增殖及播散受抑，死亡率降低，生存率增加。因此，促进内毒素耐受的生成，对脓毒症等相关疾病的防治和干预具有重要益处。
巨噬细胞是介导内毒素耐受的主要效应细胞。巨噬细胞暴露于小剂量初次 LPS刺激可诱导为内毒素耐受型巨噬细胞(endotoxin tolerant macrophage)。研究发现，当内毒素耐受型巨噬细胞再次暴露于LPS刺激后，其促炎因子TNF-α、 IL-6、IL-1β和趋化因子CCL3、CCL4等表达减少，但促细菌清除和组织修复分子的表达增加，如CD64，MARCO和C型凝集素域家族4成员A(C-type lectin domain family 4,member A,CLEC4a)，CNLP，甲酸基肽受体1(Formyl peptide receptor 1,FPR1)，酰氧酰基水解酶(Acyloxyacyl Hydrolase,AOAH)和核糖核酸酶T2(ribonuclease,T2RNASET2)；组织修复功能相关的分子表达也增加，例如基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinases-9,MMP-9)和VEGF-C)等。因此，通过调控促内毒素耐受型巨噬细胞的生成有利于提高机体内毒素耐受，提供脓毒症干预和治疗的新策略。
促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)是缺氧诱导因子-1α(hypoxia induciblefactor-1α,HIF-1α)诱导的体内最重要的促造血因子，目前全球的EPO市场为70亿美元左右，在临床上广泛用于治疗多种原因导致的贫血。EPO 的功能需要通过与其受体EPOR结合从而激活下游信号转导通路JAK2分子磷酸化来实现。近年来研究发现，EPOR表达于多种非造血细胞细胞表面，其中包括巨噬细胞，且EPO具有除造血功能外的其他作用，例如炎症调控功能。但是EPO 的促造血功能会导致血液黏稠，血压升高等副作用，限制了其进一步的临床应用。而用化学方法合成的EPO来源的小分子多肽，虽然没有EPO的造血作用，却保留了炎症调控功能，因此克服了EPO的上述缺点。但EPO来源的小分子多肽能否通过激活EPOR从而起到促内毒素耐受型巨噬细胞生成的作用，及其在制备治疗脓毒症相关疾病药物中的用途，尚未见报道和专利公布。
发明内容
有鉴于此，本发明实际要解决的问题是提供一种EPO类似物在制备治疗脓毒症药物中的新应用。
为了解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
EPO的功能需要通过与其受体EPOR结合从而激活下游信号转导通路JAK2 分子磷酸化来实现。EPOR表达于多种非造血细胞细胞表面，其中包括巨噬细胞，且EPO具有除造血功能外的其他作用，例如炎症调控功能。但是EPO的促造血功能会导致血液黏稠，血压升高等副作用，限制了其进一步的临床应用。而用化学方法合成的EPO来源的小分子多肽，虽然没有EPO的造血作用，却保留了炎症调控功能，因此克服了EPO的上述缺点。
EPO类似物在制备治疗脓毒症药物中的应用，所述EPO类似物为EPO来源的小分子多肽；
进一步，所述EPO类似物为化学合成的；
具体的，所述EPO来源的小分子多肽结构式为：Gln Glu Gln Leu Glu Arg AlaLeu Asn Ser Ser；
进一步，所述EPO来源的小分子多肽复配LPS在制备治疗脓毒症药物中的应用；
进一步，所述EPO来源的小分子多肽作为内毒素耐受型巨噬细胞生成促进剂在制备治疗脓毒症药物中的应用；
进一步，所述EPO来源的小分子多肽作为肺肝肾脾保护剂在制备治疗脓毒症药物中的应用；
进一步，所述EPO来源的小分子多肽作为促炎因子基因表达抑制剂在制备治疗脓毒症药物中的应用；
具体的，所述促炎因子为TNF-α、IL-6和IL-1β；
进一步，所述EPO来源的小分子多肽作为抗菌和组织修复分子基因表达促进剂在制备治疗脓毒症药物中的应用；
具体的，所述抗菌分子为MARCO和CNLP；所述组织修复分子为基质金属蛋白酶9、VEGF-C；
进一步，所述EPO来源的小分子多肽作为趋化因子CCL3、CCL4抑制剂在制备治疗脓毒症药物中的应用；
进一步，所述EPO来源的小分子多肽浓度高于100nM。
本发明的有益效果在于：
1.提供了一种促红细胞生成素来源的小分子多肽的新用途，即其在制备治疗脓毒症药物中的应用，为治疗多种脓毒症相关疾病提供了新的治疗思路。
2.还提供了促内毒素耐受型巨噬细胞生成在治疗脓毒症疾病的应用和以促红细胞生成素受体为靶点开发的药物在调控内毒素耐受及在治疗脓毒症疾病中的新思路。
3.本发明提供的促内毒素耐受型巨噬细胞生成的药物，通过激活巨噬细胞 EPOR可抑制巨噬细胞炎症因子表达的同时促进其抗菌和组织修复基因的表达，能够提高脓毒症的生存率，降低死亡率。
附图说明
所举实施例是为了更好地对本发明进行说明，但并不是本发明的内容仅局限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
图1：EPO多肽促内毒素耐受型巨噬细胞生成的表达差异图；
图2：EPO多肽抑制脓毒症小鼠促炎症因子的基因表达差异图；
图3：EPO多肽促进脓毒症小鼠抗菌和组织修复分子的基因表达差异图；
图4：EPO多肽降低脓毒症小鼠死亡率的情况。
具体实施方式
所举实施例是为了更好地对本发明进行说明，但并不是本发明的内容仅局限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1：
EPO多肽促内毒素耐受型巨噬细胞生成的作用
1、动物：
C57/BL6小鼠，雄性，10-12周龄、体重20-25克，购于陆军军医大学实验动物中心，正常饲养于SPF级动物房饲养。
2、细胞获取和培养：
取10-12周龄野生型C57BL/6J小鼠的股骨和胫骨得到骨髓细胞，离心后于 DMEM培养液培养24小时，收集非贴壁细胞。于含macrophage colony-stimulating factor(MCSF)DMEM培养基中培养4天后，加入新鲜的含MCSF的DMEM培养基继续培养3天，收集贴壁细胞即为骨髓来源巨噬细胞 (BMDM)，流式细胞技术检测CD11b和F4/80表达，纯度达到98％以上方可使用。
3、实验方法
BMDM给予LPS(100ng/ml)联合不同浓度的EPO多肽刺激24小时诱导成为 ET-MΦ，并以相同剂量LPS加PBS为对照。初次LPS刺激后用PBS清洗细胞两遍，再加入LPS(10ng/ml)进行第二次刺激。收集LPS二次刺激6小时后的细胞样本，采用荧光定量PCR方法检测促炎因子TNF-α、IL6、IL-1β的基因表达，以及细菌吞噬和杀伤相关基因MARCO、CNLP和组织修复分子VEGF-C等基因的表达差异(附图1，*为P值小于0.05,**为P值小于0.01)。
结果显示：
与PBS组相比，EPO多肽能够剂量依赖地抑制ET-MΦ促炎因子TNF-α、IL-6 和IL-1β的基因表达，且剂量依赖地促进抗菌基因MARCO和CNLP，以及损伤修复基因VEGF-C的表达。
小结：EPO多肽能够促进内毒素耐受型巨噬细胞的生成。
实施例2
EPO多肽治疗抑制脓毒症小鼠促炎症因子的基因表达
1.动物：
C57/BL6小鼠，雄性，10-12周龄、体重20-25克，购于陆军军医大学实验动物中心，正常饲养于SPF级动物房饲养。
2.实验方法：
取10-12周龄野生型C57BL/6J小鼠，采用PBS或EPO多肽(100μmol/kg) 联合LPS(1mg/kg)给予小鼠腹腔注射，24小时之后，小鼠接受二次LPS(10 mg/kg)腹腔注射。二次LPS注射6小时后用生理盐水冲洗小鼠腹腔，离心并收集腹腔炎症细胞；此外，取小鼠脾脏，肺，肝脏，肾脏等组织，采用荧光定量 PCR方法检测上述样本中促炎因子TNF-α、IL6、IL-1β的基因表达差异(附图2，*为P值小于0.05,**为P值小于0.01)。
结果显示：
与PBS组相比，EPO多肽治疗组的促炎因子TNF-α、IL-6和IL-1β的基因表达显著降低。
小结：EPO多肽治疗抑制脓毒症小鼠促炎症因子的基因表达。
实施例3
EPO多肽治疗促进脓毒症小鼠抗菌和组织修复分子的基因表达
1.动物：
C57/BL6小鼠，雄性，10-12周龄、体重20-25克，购于陆军军医大学实验动物中心，正常饲养于SPF级动物房饲养。
2.实验方法：
取10-12周龄野生型C57BL/6J小鼠，采用PBS或EPO多肽(100μmol/kg) 联合LPS(1mg/kg)给予小鼠腹腔注射，24小时之后，小鼠接受二次LPS(10mg/kg) 腹腔注射。二次LPS注射6小时后用生理盐水冲洗小鼠腹腔，离心并收集腹腔炎症细胞；此外，取小鼠脾脏，肺，肝脏，肾脏等组织，采用荧光定量PCR方法检测上述样本中抗菌基因MARCO和CNLP，以及损伤修复基因VEGF-C的基因表达差异(附图3，*为P值小于0.05,**为P值小于0.01)。
结果显示：
与PBS组相比，EPO多肽治疗组的抗菌基因MARCO和CNLP，以及损伤修复基因VEGF-C的基因表达显著增加。
小结：EPO多肽促进脓毒症小鼠抗菌和组织修复分子的基因表达。
实施例4
EPO多肽治疗能够降低脓毒症小鼠死亡率，提高生存率。
1.动物：
C57/BL6小鼠，雄性，10-12周龄、体重20-25克，购于陆军军医大学实验动物中心，正常饲养于SPF级动物房饲养。
2.实验方法：
取10-12周龄野生型C57BL/6J小鼠，采用PBS，EPO来源小分子多肽(100 μmol/kg)联合LPS(1mg/kg)给予小鼠腹腔注射，24小时之后，小鼠接受致死剂量的二次LPS(40mg/kg)腹腔注射，观察并记录脓毒症小鼠的死亡情况(附图4，*为P值小于0.05)。
结果显示：
与PBS组脓毒症小鼠相比，EPO多肽治疗组的脓毒症小鼠的死亡率显著降低，死亡率也低于PBS对照组。
小结：EPO多肽治疗能够降低脓毒症小鼠死亡率，提高生存率。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.EPO类似物在制备治疗脓毒症药物中的应用，其特征在于，所述EPO类似物为EPO来源的小分子多肽。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述EPO来源的小分子多肽结构式为：GlnGlu Gln Leu Glu Arg Ala Leu Asn Ser Ser。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述EPO来源的小分子多肽复配LPS在制备治疗脓毒症药物中的应用。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述EPO来源的小分子多肽作为内毒素耐受型巨噬细胞生成促进剂在制备治疗脓毒症药物中的应用。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述EPO来源的小分子多肽作为促炎因子基因表达抑制剂在制备治疗脓毒症药物中的应用。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述EPO来源的小分子多肽作为肺肝肾脾保护剂在制备治疗脓毒症药物中的应用。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述EPO来源的小分子多肽作为抗菌和组织修复分子基因表达促进剂在制备治疗脓毒症药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述抗菌分子为MARCO和CNLP；所述组织修复分子为基质金属蛋白酶9、VEGF-C。
9.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述EPO来源的小分子多肽作为趋化因子CCL3、CCL4抑制剂在制备治疗脓毒症药物中的应用。
10.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述EPO来源的小分子多肽作为CD64、C型凝集素域家族4成员A、甲酸基肽受体1、酰氧酰基水解酶和核糖核酸酶T2促进剂在制备治疗脓毒症药物中的应用。
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PB01 Publication
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20210504

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