CN112739688A - 可用于减少羰基应激和氧化应激(cos)的脂酚类黄酮衍生物 - Google Patents
可用于减少羰基应激和氧化应激(cos)的脂酚类黄酮衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112739688A CN112739688A CN201980059957.4A CN201980059957A CN112739688A CN 112739688 A CN112739688 A CN 112739688A CN 201980059957 A CN201980059957 A CN 201980059957A CN 112739688 A CN112739688 A CN 112739688A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- compound
- isopropyl
- alkenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 230000035882 stress Effects 0.000 title claims abstract description 66
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 title claims abstract description 46
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 title claims abstract description 31
- 150000002212 flavone derivatives Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 111
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 83
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 65
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 37
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 19
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 15
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 14
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 13
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 7
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims description 6
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 5
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 claims description 5
- 208000018360 neuromuscular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 230000010718 Oxidation Activity Effects 0.000 claims description 4
- 230000003679 aging effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027073 Stargardt disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims description 3
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000004241 retinal aging Effects 0.000 claims 1
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 34
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 17
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 17
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 17
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 abstract description 17
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 abstract description 17
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 12
- 150000001766 catechin derivatives Chemical class 0.000 abstract description 8
- 150000002214 flavonoid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 4
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N all-cis-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 description 85
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 58
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 43
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 description 42
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 description 42
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 39
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 39
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 39
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 36
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical class CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 34
- -1 phenol flavonoids Chemical class 0.000 description 31
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 28
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 28
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 28
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 26
- NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N vitamin A aldehyde Natural products O=CC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- NCYCYZXNIZJOKI-OVSJKPMPSA-N Retinaldehyde Chemical compound O=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 21
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 18
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 17
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 17
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 16
- 150000003000 phloroglucinols Chemical class 0.000 description 15
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 14
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 150000003244 quercetin derivatives Chemical class 0.000 description 11
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- JPYHHZQJCSQRJY-UHFFFAOYSA-N Phloroglucinol Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCCC(=O)C1=C(O)C=C(O)C=C1O JPYHHZQJCSQRJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 9
- QCDYQQDYXPDABM-UHFFFAOYSA-N phloroglucinol Chemical compound OC1=CC(O)=CC(O)=C1 QCDYQQDYXPDABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960001553 phloroglucinol Drugs 0.000 description 9
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 8
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 8
- PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N (+)-catechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 7
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N catechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3ccc(O)c(O)c3 ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 description 6
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 6
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 6
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 description 6
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003243 quercetin Chemical class 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 6
- VQVUBYASAICPFU-UHFFFAOYSA-N (6'-acetyloxy-2',7'-dichloro-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-3'-yl) acetate Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Cl)=C(OC(C)=O)C=C1OC1=C2C=C(Cl)C(OC(=O)C)=C1 VQVUBYASAICPFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 150000001765 catechin Chemical class 0.000 description 5
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 5
- 229950001002 cianidanol Drugs 0.000 description 5
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 210000003583 retinal pigment epithelium Anatomy 0.000 description 5
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 5
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 4
- 229960004232 linoleic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000002186 photoactivation Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 4
- JVJFIQYAHPMBBX-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxynonenal Chemical compound CCCCCC(O)C=CC=O JVJFIQYAHPMBBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010048955 Retinal toxicity Diseases 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 3
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 3
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 description 3
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 239000011604 retinal Substances 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 3
- 229930013915 (+)-catechin Natural products 0.000 description 2
- 235000007219 (+)-catechin Nutrition 0.000 description 2
- DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N (2e,4e,6e,8e,10e,12e)-docosa-2,4,6,8,10,12-hexaenoic acid Chemical class CCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N 0.000 description 2
- VFNKZQNIXUFLBC-UHFFFAOYSA-N 2',7'-dichlorofluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Cl)=C(O)C=C1OC1=C2C=C(Cl)C(O)=C1 VFNKZQNIXUFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000024188 Andala Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N Bioquercetin Natural products CC1OC(OCC(O)C2OC(OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C2O)C(O)C(O)C1O JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N Methylglyoxal Chemical compound CC(=O)C=O AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007172 age related pathology Effects 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 2
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 2
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N eriodictyol 7-O-rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C=C3C(C(C(O)=C(O3)C=3C=C(O)C(O)=CC=3)=O)=C(O)C=2)O1 IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 2
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000017532 inherited retinal dystrophy Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 230000006764 neuronal dysfunction Effects 0.000 description 2
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002020 noncytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 2
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N quercetin rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N rutin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@@H]1OC[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N 0.000 description 2
- 235000005493 rutin Nutrition 0.000 description 2
- ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N rutin Natural products CC1OC(OCC2OC(O)C(O)C(O)C2O)C(O)C(O)C1OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5 ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004555 rutoside Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 2
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- MRKXCQPDRPTZCG-IUQGRGSQSA-N (9e,12e,15e)-octadeca-9,12,15-trienoyl chloride Chemical compound CC\C=C\C\C=C\C\C=C\CCCCCCCC(Cl)=O MRKXCQPDRPTZCG-IUQGRGSQSA-N 0.000 description 1
- JVJFIQYAHPMBBX-FNORWQNLSA-N (E)-4-hydroxynon-2-enal Chemical compound CCCCCC(O)\C=C\C=O JVJFIQYAHPMBBX-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 238000005084 2D-nuclear magnetic resonance Methods 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021959 Abnormal metabolism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 101100460702 Aspergillus sp. (strain MF297-2) notH gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032578 Inherited retinal disease Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- WPWFMRDPTDEJJA-FAXVYDRBSA-N N-retinylidene-N-retinylethanolamine Chemical compound C=1C(\C=C\C=C(/C)\C=C\C=2C(CCCC=2C)(C)C)=CC=[N+](CCO)C=1\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C WPWFMRDPTDEJJA-FAXVYDRBSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001627766 Passer rutilans Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035977 Rare disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000032430 Retinal dystrophy Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003064 anti-oxidating effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000003012 bilayer membrane Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000005100 correlation spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 208000011325 dry age related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 201000006321 fundus dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 238000003919 heteronuclear multiple bond coherence Methods 0.000 description 1
- 238000005570 heteronuclear single quantum coherence Methods 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002515 isoflavone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 125000002081 peroxide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008695 photoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 208000007578 phototoxic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000018 phototoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002633 protecting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000006950 reactive oxygen species formation Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 230000004258 retinal degeneration Effects 0.000 description 1
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 description 1
- 239000011607 retinol Substances 0.000 description 1
- 235000020944 retinol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000008280 toxic mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
- C07D311/20—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 hydrogenated in the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
- C07D311/62—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2 with oxygen atoms directly attached in position 3, e.g. anthocyanidins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/40—Complete food formulations for specific consumer groups or specific purposes, e.g. infant formula
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
- C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Mycology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pediatric Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明涉及式(I)的化合物，特别是类黄酮衍生物(槲皮素和儿茶素衍生物)，其用于预防和/或治疗涉及羰基应激和氧化应激二者的疾病或病症。
Description
技术领域
本发明涉及能够预防或减少羰基应激和氧化应激(COS)的脂酚衍生物(lipophenolic derivative)，特别是类黄酮衍生物(flavonoid derivative)，以及它们在治疗和非治疗应用中的用途，特别是在预防和/或治疗视网膜病变和神经退行性疾病中的用途。
背景技术
从现有技术已知，由细胞内或细胞外基质中活性氧(ROS)的过量产生引起的氧化应激导致关键细胞蛋白质、脂质和DNA的重要损伤。同时，反应性羰基物质参与蛋白质的糖基化和交联反应，因此也影响细胞活力，导致组织损伤。
因此，羰基应激和氧化应激(COS)这两种机制在与衰老相关的病理中起着至关重要的作用，例如与年龄相关的黄斑变性(AMD，干性形式)或遗传性黄斑变性(Stargardt)，这是一种遗传性视网膜营养不良，与编码ATP结合盒A4亚型(ABCA4)的脂质(视网膜)载体的基因突变有关(Allikmets et al.,1997)，或神经退行性疾病。过去二十年的流行病学研究表明，AMD是西方国家老年人群中最先引起主要的不可逆视力丧失的疾病之一。由于过去对这种疾病的生理病理学了解甚少，目前市场上没有可用的治疗方法来阻止视网膜变性，尤其是干性AMD(最常见的形式，占80-85％)。
对Stargardt生理病理学理解的最新进展表明，这种罕见疾病(发病率为1:8000至10,000)的治疗策略可用于两种疾病(A.E.Sears et al.Transl Vis Sci Technol 2017,6,p.6)。众所周知，羰基应激和氧化应激(COS)机制导致一种叫做A2E的有毒的双类视黄醇缀合物(其光异构体和氧化代谢物)在视网膜色素上皮(RPE)中积累。
病理性A2E生物合成发生在反式视黄醛(trans-retinal)分子(一种反应性羰基物质)从光感受器转移到RPE细胞时，不是还原成视黄醇，而是异常积累(由于年龄或遗传突变)并通过羰基和氧化双重应激(COS)与磷脂酰乙醇胺反应(J.R.Sparrow etal.Prog.Retin.Eye Res.2012,31,121-135)。
羰基应激和氧化应激(COS)这两种机制也参与生物、细胞和/或生理过程，如食物氧化、衰老和体育活动。
因此，仍然需要提供能够作为有效抗氧化剂并捕获主要羰基应激源反式视黄醛的化合物，以减少A2E形成并减缓疾病的进展。这种新的化合物抗COS，能够预防或减少羰基应激和氧化应激(COS)两者，特别是在预防和/或治疗视网膜病变(如黄斑变性)和神经退行性疾病中具有重要意义。
间苯三酚衍生物先前被公开为能够降低RPE细胞中的羰基应激(WO2015/162265)。不幸的是，这些化合物不能减少细胞分析中由H2O2处理形成的ROS(活性氧)，因此不能有效减少参与视网膜营养不良的主要毒性机制：氧化应激。
令人惊讶的是，申请人开发了新的脂酚类黄酮衍生物，并证明了它们对羰基应激和氧化应激(COS)两者的有效性。这种具有这种互补作用的脂酚衍生物有望更有效地预防和/或治疗涉及这两种机制的疾病或病症。
本发明的脂酚类黄酮衍生物包括三个环，其中第三个环在位置2，这与现有技术WO2014/049561中公开的异黄酮化合物不同，WO2014/049561中第三个环在位置3，如以下通式结构所示:
发明内容
本发明的第一目的是式(I)的化合物：
其中
R1和R2相同或不同，并且各自独立地选自由如下组成的组：H、(C1-C6)烷基、-C(O)-(C11-C21)烷基或-C(O)-(C11-C21)烯基，
R3选自由如下组成的组：(C1-C6)烷基、-C(O)-(C11-C21)烷基或-C(O)-(C11-C21)烯基，
R4至R8相同或不同，并且各自独立地选自由如下组成的组：H、OH、O(C1-C6)烷基、-OC(O)-(C11-C21)烷基或-OC(O)-(C11-C21)烯基，
X选自由如下组成的组：O、S、CH2或NH，
Y不存在或是氧代基(oxo group)，
或其药学上可接受的盐、外消旋物、非对映异构体、对映异构体或其混合物，
其用于预防和/或治疗涉及羰基应激和氧化应激两者的疾病或病症。
本发明还涉及式(I)的化合物：
其中X、Y、
和R1至R8如上所定义，条件是R1或R2中的一个是H，并且另一个不是H，
或其药学上可接受的盐、外消旋物、非对映异构体、对映异构体或其混合物。
本发明的另一个目的是一种组合物，特别是一种药物组合物，其包含在药学上可接受的媒介物中的至少一种如上定义的化合物。
附图说明
图1：间苯三酚衍生物的生物活性评价(在ARPE-19细胞中的毒性、反式视黄醛保护、ROS清除)。
图2：槲皮素衍生物的生物活性评价(在ARPE-19细胞中的毒性、反式视黄醛保护、ROS清除)。
图3：槲皮素衍生物的生物活性评价(在ARPE-19细胞中的毒性、反式视黄醛保护、ROS清除)。
图4：儿茶素衍生物的生物活性评价(在ARPE-19细胞中的毒性、反式视黄醛保护、ROS清除)。
图5：在ARPE-19细胞中防止光活化的A2E。
本发明将在以下非限制性实施例中进行说明。
具体实施方式(本发明的详细说明)
本发明涉及式(I)的化合物：
其中
R1和R2相同或不同，并且各自独立地选自H、(C1-C6)烷基、-C(O)-(C11-C21)烷基或-C(O)-(C11-C21)烯基，
R3选自由如下组成的组：(C1-C6)烷基、-C(O)-(C11-C21)烷基或-C(O)-(C11-C21)烯基，
R4至R8相同或不同，并且各自独立地选自由如下组成的组：H、OH、O(C1-C6)烷基、-OC(O)-(C11-C21)烷基或-OC(O)-(C11-C21)烯基，
X选自由如下组成的组：O、S、CH2或NH，
Y不存在或是氧代基，
或其药学上可接受的盐、外消旋物、非对映异构体、对映异构体或其混合，
其用于预防和/或治疗涉及羰基应激和氧化应激两者的疾病或病症。
根据本发明的术语“脂酚”类黄酮衍生物是指本发明的类黄酮化合物包含至少一个脂链作为取代基。因此，这意味着根据本发明的式(I)的化合物的环的至少一个取代基包含脂链。特别地，根据本发明的式(I)的化合物的取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8中的至少一个选自由如下组成的组：-OC(O)-(C11-C21)烷基或-OC(O)-(C11-C21)烯基。
并且本发明的脂酚类黄酮衍生物能够处理羰基应激和氧化应激两者，用于预防或治疗相关病症。
在本公开中，术语“疾病”和“病症”可互换使用。
根据本发明，术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指逆转、减轻、减少进展、抑制进展、或预防该术语所应用的病症或病况、或该病症或病况的一种或多种症状。
根据本发明，术语“涉及羰基应激和氧化应激两者的疾病或病症”是指涉及如下重要的细胞内或细胞外生物分子的异常烷基化的疾病或病症：蛋白质、核酸、谷胱甘肽、磷脂酰乙醇胺和许多其它类似物。这种有害的键形成是由于这些分子的亲核功能与反应性亲电体(羰基物质)之间的反应，因此称为羰基应激(导致糖基化或美拉德反应)，或者也是由于氧化剂活性氧物质(ROS)，因此称为氧化应激。
根据本发明，涉及羰基应激和氧化应激的疾病或病症可以选自由以下组成的组：炎性和感染性疾病、心血管疾病、代谢疾病、癌症、不孕症、视网膜病变、神经肌肉和肌肉疾病、精神疾病和神经退行性疾病。在特定和优选的实施方案中，涉及羰基应激和氧化应激的疾病或病症选自视网膜病变和神经退行性疾病。
术语“病症”还包括其中羰基应激和/或氧化应激被调节的生物化学过程、细胞学过程、生物学过程和/或生理学过程，例如食物氧化、衰老或体育活动。
在本发明的上下文中，术语“羰基应激”是由羰基物质的增强的亲电反应性导致的异常代谢，所述羰基应激源，例如osides(葡萄糖、果糖等)及其衍生物(osones、乙二醛、甲基乙二醛、乙醛酸等)，但也例如脂质过氧化形成的醛类(丙二醛、4-羟基壬烯醛＝4-HNE等)。在本发明的上下文中，术语“羰基应激”是内源性亲电子羰基物质(如反式视黄醛)的异常积累。
本发明的化合物具有抗羰基应激的活性，因为它能够有效地降低羰基应激源的毒性。然后，它可以限制病理产物(如脂褐素)的形成。
在本发明的上下文中，术语“氧化应激”是异常自由基氧化反应的结果，其在呼吸过程中电子泄漏导致形成ROS时，或者在细胞的抗氧化酶系统有缺陷或不足以减少正常的ROS产生时发生。如果这发生在例如双层膜中，并且在双氧的存在下，则烷基氧化成烷基过氧化物基团，其通过将一个质子和一个电子抽取到膜的另一个脂质上而进一步反应，这启动了链式氧化反应。这种氧化应激不仅导致新的键的形成或脂质的分解，还导致有害的过氧化过程，最终通过类花生酸级联和细胞因子的释放导致炎症。根据本发明的化合物具有抗氧化应激的活性，并能够清除氧化应激源(ROS)或激活细胞的酶促抗氧化反应，从而避免有毒氧化产物的形成和炎症反应，以淬灭任何链式氧化反应，因此，在Stargardt病的情况下，脂褐素A2E的产生及其有毒氧化代谢物的降解。
根据本发明的化合物可以是立体异构体或立体异构体混合物的形式，例如对映异构体的混合物，特别是外消旋混合物。
本发明中使用的术语“立体异构体”是指构型立体异构体，更具体地说是指光学异构体。
光学异构体是由原子(如碳或硫原子)上的取代基或孤电子对在空间上的不同位置产生的，所述原子包含四个不同的取代基(可能包括一对孤电子对)。因此，这个原子代表一个手性或不对称中心。因此，将彼此不是镜像的光学异构体称为“非对映异构体”，将不可重叠的镜像的光学异构体称为“对映异构体”。
手性化合物的两种对映异构体的等摩尔混合物被称为外消旋混合物或外消旋体。
为了本发明的目的，术语“药学上可接受的”意在表示对药物组合物的制备有用的，并且对于药物用途通常是安全和无毒的。
术语“药学上可接受的盐”指保留本发明化合物的生物学有效性和性质且不是生物学或其他方面所不期望的盐。药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸和有机酸制备，而药学上可接受的碱加成盐可以由无机碱和有机碱制备。关于药学上可接受的盐的综述，参见Berge,et al.((1977)“Pharmacologically acceptable salts”J.Pharm.Sd,vol.66,1)。例如，所述盐包括衍生自如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等无机酸的盐，以及由如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、帕莫酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、富马酸、甲磺酸和甲苯磺酸等有机酸制备的盐。
本发明中使用的术语“(C1-C6)烷基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链单价饱和烃链，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
本发明中使用的术语“C(O)-(C11-C21)烷基”是指这样的酰基，其中-(C11-C21)烷基部分是直链或支链的饱和烷基。
本发明中使用的术语“C(O)-(C11-C21)烯基”是指这样的酰基，其中-(C11-C21)烯基部分是被一个或几个双键中断的直链或支链烷基。
术语“C(O)-(C11-C21)烷基”和“C(O)-(C11-C21)烯基”对应于脂链，在说明书中也称为脂肪酸。
-(C11-C21)烷基或烯基部分包括具有11至21个碳原子，特别是12至21个，优选13至21个，甚至优选15至21个碳原子的碳链。
在一个具体的实施方案中，所述脂链包含C(O)-(C13-C21)烷基或C(O)-(C13-C21)烯基，优选C(O)-(C15-C21)烷基或C(O)-(C15-C21)烯基，
是指单键或双键。
在本发明的特定实施方案中，
有利地是双键。
在另一个特定实施方案中，X有利地是氧原子。
在另一个实施方案中，Y有利地是氧代基。
在一个具体的实施方案中，
是双键，并且X是氧原子。根据另一个特定实施方案，
是双键，并且Y是氧代基。根据另一个特定实施方案，X是氧原子，并且Y是氧代基。
在优选的实施方案中，
是双键，X是氧原子，并且Y是氧代基。
在一个具体的实施方案中，R1和R2相同或不同，并且各自独立地选自由如下组成的组：H或(C1-C6)烷基，但是优选地，条件是R1或R2中的至少一个不是H。优选地，所述(C1-C6)烷基是异丙基。
在一个优选实施方案中，R4到R8中的至少两个是OH，其他的是H。
在另一个优选实施方案中，R4到R8中只有两个是OH，其他的是H。具体地，R5至R7中的两个是OH，其他的是H。
优选地，R4到R8中只有两个是OH，其他的是H，
是双键，X是氧原子，R1和R2相同或不同，并且各自独立地选自H或(C1-C6)烷基，条件是R1或R2中至少一个不是H。优选地，所述(C1-C6)烷基是异丙基。
优选地，R4到R8中的至少两个是OH，其他的是H，
是双键，X是氧原子，并且Y是氧代基。
更优选地，R4到R8中的至少两个是OH，其他的是H，
是双键，X是氧原子，Y是氧代基，R1和R2相同或不同，并且各自独立地选自H或(C1-C6)烷基，条件是R1或R2中至少一个不是H。优选地，所述(C1-C6)烷基是异丙基。
槲皮素衍生物
在一个优选的实施方案中，根据本发明使用的化合物是式(II)的化合物：
其中R1、R2和R3如上所定义。
在一个实施方案中，R1或R2中的至少一个不是H。
在另一个实施方案中，R1和R2相同或不同，并且各自独立地选自由如下组成的组：H或(C1-C6)烷基。优选地，所述(C1-C6)烷基是异丙基。
特别地，R2是(C1-C6)烷基，R1是H。优选地，R2是异丙基，R1是H，更优选R1是(C1-C6)烷基，R2是H，甚至更优选R1是异丙基，R2是H。
有利地，R3选自由如下组成的组：-CO-(C11-C21)烷基或-CO-(C11-C21)烯基。优选地，R3是直链-CO-(C11-C21)烷基或-CO-(C11-C21)烯基。
在优选实施方案中，R3选自由如下组成的组：-CO-(C13-C21)烷基或-CO-(C13-C21)烯基，更优选-CO-(C15-C21)烷基或-CO-(C15-C21)烯基。
在一个优选的实施方案中，R3是直链-CO-(C15-C21)烷基链，其中所述烷基链优选含有奇数量的碳原子，或是直链-CO-(C15-C21)烯基链，其中所述烯基链优选含有奇数量的碳原子且有利地含有顺式双键。
有利地，R3选自由以下组成的组：
优选地，为
更优选地，为
在一个实施方案中，根据本发明的化合物是式(II)的化合物，其中R1和R2是H，R3选自由如下组成的组：LA和DHA，优选R3是DHA。
在一个具体的实施方案中，根据本发明的化合物是式(II)的化合物，其中R1是H，R2是异丙基，R3选自由如下组成的组：LA、ALA和DHA，优选R3是DHA。
优选地，根据本发明的化合物是式(II)的化合物，其中R1是异丙基，R2是H，R3选自由如下组成的组：LA、ALA和DHA，更优选地，R3是DHA。
儿茶素衍生物
在一个具体的实施方案中，
是单键。
在另一个特定实施方案中，X有利地是氧原子。
在另一个具体的实施方案中，Y不存在。
在另一个实施方案中，
是单键，X是氧原子，Y不存在。
具体地，根据本发明使用的化合物是式(III)的化合物:
其中R1、R2和R3如上所定义。
在另一个实施方案中，R1和R2相同或不同，并且各自独立地选自由如下组成的组：H或(C1-C6)烷基。优选地，所述(C1-C6)烷基是异丙基。在一个具体的实施方案中，R1和R2之一不是H。
具体地，R2是(C1-C6)烷基，R1是H。优选地，R2是异丙基，R1是H，更优选，R1是(C1-C6)烷基，R2是H，甚至更优选，R1是异丙基，R2是H。
有利地，R3选自由如下组成的组：-CO-(C11-C21)烷基或-CO-(C11-C21)烯基。优选地，R3是直链-CO-(C11-C21)烷基或-CO-(C11-C21)烯基。
在优选实施方案中，R3选自由如下组成的组：-CO-(C13-C21)烷基或-CO-(C13-C21)烯基，更优选-CO-(C15-C21)烷基或-CO-(C15-C21)烯基。
在一个优选的实施方案中，R3是直链-CO-(C15-C21)烷基链，其中所述烷基链优选含有奇数量的碳原子，或是直链-CO-(C15-C21)烯基链，其中所述烯基链优选含有奇数量的碳原子且有利地含有顺式双键。
有利地，R3选自由以下组成的组：
优选地，为
更优选地，为
在一个实施方案中，根据本发明的化合物是式(III)的化合物，其中R1和R2是H，R3选自由如下组成的组：LA和DHA，优选R3是DHA。在另一个优选的实施方案中，R3是LA。
在一个具体的实施方案中，根据本发明的化合物是式(III)的化合物，其中R1是H，R2是异丙基，R3选自由如下组成的组：LA和DHA，优选R3是DHA。在另一个优选的实施方案中，R3是LA。
优选地，根据本发明的化合物是式(III)的化合物，其中R1是异丙基，R2是H，R3选自由如下组成的组：LA和DHA，更优选地，R3是DHA。在另一个实施方案中，R3是LA。
根据具体的实施方案，本发明的化合物对应于以下化合物：
更优选地
治疗应用和非治疗应用
如上所述，根据本发明的化合物用于预防和/或治疗涉及羰基应激和氧化应激的疾病或病症，特别是选自由如下组成的组的疾病或病症：炎性和感染性疾病、心血管疾病、代谢疾病、癌症、不孕症、视网膜病变、神经肌肉和肌肉疾病、精神疾病和神经退行性疾病。
具体地，根据本发明的化合物用于预防和/或治疗选自由如下组成的组的疾病或病症：心血管疾病、视网膜病变、神经肌肉和肌肉疾病以及神经退行性疾病。
在一个优选的实施方案中，根据本发明的化合物用于预防和/或治疗选自由如下组成的组的疾病或病症：视网膜病变、神经肌肉和肌肉疾病以及神经退行性疾病。
在具体的和优选的实施方案中，涉及羰基应激和氧化应激的疾病或病症选自由如下组成的组：视网膜病变和神经退行性疾病。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物用于预防和/或治疗生物化学、细胞学、生物学和/或生理学过程，其中羰基应激和/或氧化应激被调节，例如食物氧化、衰老或体育活动。
在一个优选实施方案中，本发明涉及用于预防和/或治疗视网膜病变或神经退行性疾病的式(I)的化合物。
在一个具体实施方案中，根据本发明的式(I)的化合物用于预防和/或治疗神经退行性疾病，条件是R1或R2中的至少一个不是H。
术语“神经退行性疾病”在整个说明书中用于表示由中枢神经系统损伤引起并可通过神经元死亡鉴别的疾病。在神经退行性疾病中观察到的神经元细胞死亡之前通常是神经元功能障碍，有时会持续数年。因此，术语“神经退行性疾病”包括以神经元功能障碍和最终神经元细胞死亡为特征的疾病或病症。示例性神经退行性疾病包括HIV相关的痴呆、多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化和皮克氏病。
根据另一具体的实施方案，神经退行性疾病包括阿尔茨海默病和帕金森病。
有利地，本发明涉及用于预防和/或治疗视网膜病变的如上或下文定义的式(I)的化合物或其水合物或溶剂化物。根据具体的实施方案，所述视网膜病变包括视网膜衰老相关病变，例如年龄相关黄斑变性(AMD)，以及视网膜遗传性病变(例如Stargardt病)。
在具体的实施方案中，根据本发明，下列脂酚类化合物优选用于下列病症：
表1
在一个具体实施方案中，用于预防或治疗代谢病症的本发明化合物选自由如下组成的组：
-式(I)的化合物，其中X和R1至R8如上所述，条件是R1或R2之一是H，另一个不是H；具体地，R2是(C1-C6)烷基，R1是H；优选地，R2是异丙基，R1是H；或更优选地，R1是(C1-C6)烷基，R2是H；甚至更优选地，R1是异丙基，R2是H；并且R3至R8如上所述；
-式(I)的化合物，其中X和R1至R8如上所述，条件是R1或R2中的一个是H，另一个不是H，并且其中R4至R8中的至少两个是OH，其它基团是H；
-如下所述的式(II)的化合物；
-如下所述的式(III)的化合物。
在一个具体实施方案中，用于预防或治疗炎性病症的本发明化合物选自由如下组成的组：
-式(I)的化合物，其中X和R1至R8如上所述，条件是R1或R2之一是H，另一个不是H；具体地，R2是(C1-C6)烷基，R1是H；优选地，R2是异丙基，R1是H；或更优选地，R1是(C1-C6)烷基，R2是H；甚至更优选地，R1是异丙基，R2是H；R3至R8如上所述；
-式(I)的化合物，其中X和R1至R8如上所述，条件是R1或R2中的一个是H，另一个不是H，并且其中R4至R8中的至少两个是OH，其它基团是H；
-如下所述的式(II)的化合物；
-如下所述的式(III)的化合物。
在一个具体实施方案中，用于预防或治疗癌症的本发明化合物选自由如下组成的组：
-式(I)的化合物，其中X和R1至R8如上所述，条件是R1或R2之一是H，另一个不是H；具体地，R2是(C1-C6)烷基，R1是H；优选地，R2是异丙基，R1是H；或更优选地，R1是(C1-C6)烷基，R2是H；甚至更优选地，R1是异丙基，R2是H；R3至R8如上所述；
-式(I)的化合物，其中X和R1至R8如上所述，条件是R1或R2中的一个是H，另一个不是H，并且其中R4至R8中的至少两个是OH，其它基团是H；
-如下所述的式(II)的化合物；
-如下所述的式(III)的化合物。
另一方面，本发明涉及一种用于预防或治疗涉及羰基应激和氧化应激两者的疾病或病症或减少其进展的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用治疗有效量的如上所定义的式(I)的化合物或其水合物或溶剂化物。
特定化合物
本发明还涉及式(I)的化合物：
其中
R1和R2相同或不同，并且各自独立地选自由如下组成的组：H、(C1-C6)烷基、-C(O)-(C11-C21)烷基或-C(O)-(C11-C21)烯基，条件是R1或R2之一是H，而另一个不是H，
R3选自由如下组成的组：(C1-C6)烷基、-C(O)-(C11-C21)烷基或-C(O)-(C11-C21)烯基，
R4至R8相同或不同，并且各自独立地选自由如下组成的组：H、OH、O(C1-C6)烷基、-OC(O)-(C11-C21)烷基或-OC(O)-(C11-C21)烯基，
X选自由如下组成的组：O、S、CH2或NH，
Y不存在或是氧代基，
或其药学上可接受的盐、外消旋体、非对映异构体、对映异构体或其混合物。
有利地，X是O。
在一个具体的实施方案中，Y是氧代基，并且
是双键。
在一个优选的实施方案中，R4到R8中的至少两个是OH，其他的是H。
在一个具体的实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物：
其中
R2是(C1-C6)烷基，R1是H；优选地，R2是异丙基，R1是H；更优选，R1是(C1-C6)烷基，R2是H；甚至更优选，R1是异丙基，R2是H。
R3选自由如下组成的组：-C(O)-(C11-C21)烷基或-C(O)-(C11-C21)烯基，优选-C(O)-(C15-C21)烷基或-C(O)-(C15-C21)烯基，
R4到R8中的至少两个是OH，其他的是H，
X是O，
Y是氧代基，
或其药学上可接受的盐、外消旋体、非对映异构体、对映异构体或其混合物。
在一个优选的实施方案中，本发明的化合物是式(II)的化合物:
其中R1、R2和R3如上所定义。
在一个优选的实施方案中，R2是(C1-C6)烷基，R1是H。优选地，R2是异丙基，R1是H；更优选，R1是(C1-C6)烷基，R2是H；甚至更优选，R1是异丙基，R2是H。
优选地，R3是直链-CO-(C11-C21)烷基或-CO-(C11-C21)烯基。在一个优选实施方案中，R3是直链-CO-(C13-C21)烷基或-CO-(C13-C21)烯基，优选直链-CO-(C15-C21)烷基或-CO-(C15-C21)烯基。
在另一个优选实施方案中，R3选自由如下组成的组：EPA、ALA、LA和DHA，优选LA和DHA，更优选DHA。
在另一个具体的实施方案中，Y不存在，并且
是单键。
在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物是式(III)的化合物:
其中R1、R2和R3如上所定义。在一个具体的实施方案中，R1和R2之一不是H。
在一个优选的实施方案中，R2是(C1-C6)烷基，R1是H。优选地，R2是异丙基，R1是H；更优选R1是(C1-C6)烷基，R2是H；甚至更优选，R1是异丙基，R2是H。
优选地，R3是直链-CO-(C11-C21)烷基或-CO-(C11-C21)烯基。在一个优选实施方案中，R3是直链-CO-(C13-C21)烷基或-CO-(C13-C21)烯基，优选直链-CO-(C15-C21)烷基或-CO-(C15-C21)烯基。
在另一个优选实施方案中，R3选自由如下组成的组：EPA、ALA、LA和DHA，优选LA和DHA，更优选DHA。
在另一个优选实施方案中，根据本发明的式(I)的化合物对应于下列化合物：
具体地，
更优选地
本发明的化合物可以原样使用，但是优选配制成组合物，特别是包含至少一种美容学上可接受的、食品级赋形剂、或药学上可接受的媒介物的美容学、营养学或药物组合物。
组合物
因此，本发明的另一个目的是一种组合物，特别是美容学、营养学或药物组合物，其包含在美容学上可接受的、食品级或药学上可接受的媒介物中的至少一种本发明的化合物。
在本说明书中，食品级或药学上或美容学上可接受的媒介物或赋形剂是指包含在营养学、药物或美容学组合物中的化合物或化合物的组合，其不会引起副反应，并且例如允许活性化合物的方便施用、延长其在体内的寿命和/或功效、增加在溶液中的溶解度等。这些可接受的赋形剂是众所周知的，并且可由本领域技术人员根据所选活性化合物的类型和施用方式进行调整。
在一个特定的实施方案中，所述组合物是美容学组合物。
在另一个具体实施方案中，所述组合物是营养学组合物。术语“营养学组合物”具体包括营养食品组合物(特别是食品补充剂)、保健食品组合物和饮料，特别是饮食或营养性质的，例如具有抗氧化特性的饮料。
在另一个优选的实施方案中，所述组合物是药物组合物，其包含在药学上可接受的媒介物中的至少一种如上定义的式(I)的化合物。
在一个具体的实施方案中，Y是氧代基，并且
是双键。
在一个优选的实施方案中，R4到R8中的至少两个是OH，其他的是H。
在一个优选的实施方案中，本发明的化合物是式(II)的化合物:
其中R1、R2和R3如上所定义。
在一个优选的实施方案中，R2是(C1-C6)烷基，R1是H。优选地，R2是异丙基，R1是H；更优选，R1是(C1-C6)烷基，R2是H；甚至更优选，R1是异丙基，R2是H。
优选地，R3是直链-CO-(C11-C21)烷基或-CO-(C11-C21)烯基。在一个优选实施方案中，R3是直链-CO-(C13-C21)烷基或-CO-(C13-C21)烯基，优选直链-CO-(C15-C21)烷基或-CO-(C15-C21)烯基。
在另一个优选实施方案中，R3选自由如下组成的组：EPA、ALA、LA和DHA，优选LA和DHA，更优选DHA。
在另一个具体的实施方案中，Y不存在，并且
是单键。
在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物是式(III)的化合物:
其中R1、R2和R3如上所定义。
在一个优选的实施方案中，R2是(C1-C6)烷基，R1是H。优选地，R2是异丙基，R1是H；更优选，R1是(C1-C6)烷基，R2是H；甚至更优选，R1是异丙基，R2是H。
优选地，R3是直链-CO-(C11-C21)烷基或-CO-(C11-C21)烯基。在一个优选实施方案中，R3是直链-CO-(C13-C21)烷基或-CO-(C13-C21)烯基，优选直链-CO-(C15-C21)烷基或-CO-(C15-C21)烯基。
在另一个优选实施方案中，R3选自由如下组成的组：EPA、ALA、LA和DHA，优选LA和DHA，更优选DHA。
在一个具体的实施方案中，所述药物组合物包含在药学上可接受的媒介物中的至少一种选自由如下组成的组的化合物：
优选地
更优选地
根据本发明的兽用和人用可用的药物组合物包含至少一种如上定义的式(I)的化合物，以及一种或多种药学上可接受的载体和可能的其他治疗成分。在某些优选的实施方案中，联合治疗中必需的活性成分可以组合在单一药物组合物中，用于同时施用。
如本文所用，术语“药学上可接受的”及其语法变体，当它们指组合物、载体、稀释剂和试剂时，可互换使用，并表示该物质能够施用于哺乳动物，而不会产生不希望的生理作用，如恶心、头晕、胃部不适等。
包含溶解或分散在其中的活性成分的药理学组合物的制备在本领域中是众所周知的，并且不需要基于制剂进行限制。通常，这种组合物被制备成可注射的液体溶液或悬浮液；但是，也可以在使用前制备适合于液体中的溶液或悬浮液的固体形式。所述制剂也可以被乳化。特别地，药物组合物可配制成固体剂型，例如胶囊、片剂、丸剂、粉剂、糖衣丸或颗粒剂。
媒介物的选择和媒介物中活性物质的含量通常根据活性化合物的溶解度和化学性质、特定的施用方式和在制药实践中要遵守的规定来确定。例如，赋形剂(如乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙)和崩解剂(如淀粉、海藻酸)和某些复合硅酸盐与润滑剂(如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石)结合可用于制备片剂。为了制备胶囊，使用乳糖和高分子量的聚乙二醇是有利的。当使用水性悬浮液时，它们可以含有乳化剂或促进悬浮的剂。还可以使用稀释剂，比如蔗糖、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油和氯仿或其混合物。
药物组合物可以通过局部或全身施用以合适的制剂施用于人和动物，包括口服、直肠、鼻、颊、眼、舌下、经皮、局部、阴道、胃肠外(包括皮下、动脉内、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)、脑池内和腹膜内。应当理解，优选的路线可以随着例如接受者的条件而变化。所述制剂可以通过药学领域公知的任何方法制备成单位剂型。这些方法包括将活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。一般来说，制剂是通过将活性成分与液体载体或细分的固体载体或两者均匀紧密地结合，然后，如果需要，将产品成型来制备的。
实施例
1-脂酚衍生物的合成
a)材料和方法
所有溶剂均为商业来源的无水试剂。除非另有说明，所有化学品和试剂都是从商业渠道获得的，未经纯化即进行使用。商业槲皮素、芦丁或(+)-儿茶素在使用前在真空下于100℃干燥48小时。通过在预先涂有硅胶60(默克)的平板上使用TLC监测反应。使用254nmUV灯观察反应组分，用酸性对茴香醛溶液染色，然后温和加热。在40–63mm的硅胶上，通过柱色谱法，纯化合成的化合物。熔点(Mp)在Stuart毛细管仪上测定，未经校正。NMR谱是在Bruker光谱仪上、以300或500MHz(1H)和75或126MHz(13C)记录的。相对于残余氘代溶剂峰，化学位移以百万分之几(ppm，δ)报告。借助于2D NMR分析(COSY、HSQC和HMBC)，对NMR谱进行分配。多重性报告如下：bs＝宽信号，m＝多重态，s＝单重态，d＝双重态，t＝三重态，q＝四重态，qt＝五重态，或其组合。对于峰的分配，使用了下列缩写：Ar＝芳族，Cq＝季碳，IP＝O-异丙基，TIPS＝三异丙基甲硅烷基，CH＝CH＝脂族烯烃，tBu＝叔丁基。质子编号是根据IUPAC命名法分配的。NMR谱中两个值的可能反转用星号表示。
这些化合物在其NMR光谱解释中编号如下：
b)槲皮素衍生物的合成
-Q-3FA-7OiP系列的合成
已经合成了三种槲皮素衍生物，它们在位置7带有异丙基，在位置3带有脂肪酸。所述合成在下面的方案1中描述。
以槲皮素为起始原料，用二苯基二氧醇(diphenyldioxol)(化合物1)保护儿茶酚的羟基，然后乙酰化，得到化合物2。对位置7进行选择性去保护，得到化合物3，其然后在所述位置7用异丙基(化合物4)进行烷基化。在二苯基二氧醇去保护、儿茶酚羟基的甲硅烷基化保护和位置3和5上剩余羟基的脱乙酰化之后，得到化合物7。与三种不同脂肪酸(LA、DHA和ALA)的偶联步骤和甲硅烷基化保护基团的最终去保护导致三种所需的槲皮素衍生物:Q-3LA-7OiP、Q-3DHA-7OiP和Q-3ALA-7OiP。
方案1：Q-3FA-7OiP的合成
实验部分
(9Z,12Z)-5-羟基-2-(3,4-二羟基苯基)-7-异丙氧基-4-氧代-4H-色烯-3-基十八碳-9,12-二烯酸酯(Q-3LA-7OiP)
Rf(戊烷/EtOAc,50:50)＝0.67.Mp 123.4℃.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.37–7.28(m,2H,H2',H6'),6.90(d,J＝8.9Hz,1H,H5'),6.36(d,J＝2.1Hz,1H,H8),6.33(d,J＝2.1Hz,1H,H6),5.46–5.24(m,4H,2×CH＝CH),4.59(qt,J＝6.1Hz,1H,CHiP),2.77(t,J＝5.7Hz,2H,H11”),2.56(t,J＝7.6Hz,2H,H2”),2.12–1.96(m,4H,H8”,H14”),1.77–1.59(m,2H,H3”),1.37(d,J＝6.1Hz,6H,2×CH3iP),1.34–1.18(m,14H,H4”,H5”,H6”,H7”,H15”,H16”,H17”),0.88(t,J＝6.8Hz,3H,H18”).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ175.89(C4),171.72(C1”),164.48(C7),161.71(C5),157.01(C8a),156.75(C2),147.45(C3'),143.72(C4'),130.53(C3),130.26(CH＝CH),130.04(CH＝CH),128.07(CH＝CH),127.89(CH＝CH),122.01(C6'),121.60(C1'),115.19(C5'*),114.96(C2'*),105.04(C4a),99.42(C6),93.95(C8),70.94(CHiP),33.91(C2”),31.50(C16”),29.56(C15”*),29.32(C4”*),29.13(C5”*),29.06(C6”*),28.98(C7”*),27.17(2C,C8”,C14”),25.61(C11”),24.66(C3”),22.55(C17”),21.84(2C,CH3iP),14.05(C18”).
(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-5-羟基-2-(3,4-二羟基苯基)-7-异丙氧基-4-氧代-4H-色烯-3-基二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸酯(Q-3DHA-7OiP)
Rf(CH2Cl2/MeOH,90:10)＝0.65.Mp 116.8℃.1H NMR(300MHz,MeOD)δ7.35(d,J＝2.1Hz,1H,H2'),7.30(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H,H6'),6.89(d,J＝8.4Hz,1H,H5'),6.58(d,J＝2.1Hz,1H,H8),6.33(d,J＝2.1Hz,1H,H6),5.47–5.20(m,12H,6×CH＝CH),4.73(qt,J＝6.3Hz,1H,CHiP),2.95–2.73(m,10H,H6”,H9”,H12”,H15”,H18”),2.69(t,J＝7.3Hz,2H,H2”),2.48(dd,J＝12.7,7.3Hz,2H,H3”),2.04(qt,J＝7.2Hz,2H,H21”),1.36(d,J＝6.3Hz,6H,2×CH3iP),0.93(t,J＝7.2Hz,3H,H22”).13C NMR(75MHz,MeOD)δ177.22(C4),171.93(C1”),165.95(C7),162.93(C5),158.68(C8a*),158.61(C2*),150.44(C3'),146.68(C4'),132.76(CH＝CH),131.62(C3),130.63(2C,CH＝CH),129.40(CH＝CH),129.15(2C,CH＝CH),129.08(2C,CH＝CH),128.92(CH＝CH),128.69(2C,CH＝CH),128.19(CH＝CH),122.30(C6'),121.97(C1'),116.51(C5'*),116.34(C2'*),105.95(C4a),100.32(C6),94.83(C8),72.18(CHiP),34.71(C2”),30.69(C6”*),26.57(2C,C9”*,C12”*),26.40(2C,C15”*,C18”*),23.69(C3”),22.14(2C,CH3iP),21.45(C21”),14.59(C22”).
(9Z,12Z,15Z)-5-羟基-2-(3,4-二羟基苯基)-7-异丙氧基-4-氧代-4H-色烯-3-基十八碳-9,12,15-三烯酸酯(Q-3ALA-7OiP)
Rf(戊烷/EtOAc,50:50)＝0.69.Mp 129.8℃.1H NMR(300MHz,MeOD)δ7.35(d,J＝2.2Hz,1H,H2'),7.30(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H,H6'),6.89(d,J＝8.4Hz,1H,H5'),6.59(d,J＝2.2Hz,1H,H8),6.33(d,J＝2.2Hz,1H,H6),5.47–5.20(m,6H,3×CH＝CH),4.73(qt,J＝6.1Hz,1H,CHiP),2.89–2.73(m,4H,H11”,H14”),2.63(t,J＝7.3Hz,2H,H2”),2.15–1.99(m,4H,H8”,H17”),1.70(qt,J＝7.3Hz,2H,H3”),1.37(d,J＝6.1Hz,6H,2×CH3iP),1.41–1.25(m,8H,H4”,H5”,H6”,H7”),0.95(t,J＝7.5Hz,3H,H18”).13C NMR(75MHz,MeOD)δ177.23(C4),172.51(C1”),165.92(C7),162.91(C5),158.69(C8a*),158.60(C2*),150.47(C3'),146.66(C4'),132.71(CH＝CH),131.59(C3),131.13(CH＝CH),129.24(CH＝CH),129.17(CH＝CH),128.83(CH＝CH),128.24(CH＝CH),122.23(C6'),121.90(C1'),116.47(C5'*),116.26(C2'*),105.88(C4a),100.28(C6),94.73(C8),72.10(CHiP),34.63(C2”),30.63(C4”*),30.20(C5”*),30.14(C6”*),29.99(C7”*),28.15(C8”),26.52(C11”**),26.40(C14”**),25.81(C3”),22.14(2C,CH3iP),21.48(C17”),14.66(C18”).
-Q-3FA-5OiP系列的合成
已经合成了三种槲皮素衍生物，它们在位置5带有异丙基，在位置3带有脂肪酸。所述合成在下面的方案2中描述。
方案2:Q-3FA-5OiP的合成
合成从芦丁开始，芦丁是一种天然的槲皮素二糖苷。在位置7和儿茶酚部分的羟基首先被苄基化，得到化合物9。然后用异丙基醚化位置5的游离羟基，得到化合物10。然后，在酸性条件下除去二糖苷，所得化合物11被乙酰化，得到化合物12。氢化步骤允许除去苄基(化合物13)，被甲硅烷基化保护基团取代，得到用甲醇氨脱乙酰的化合物14。所得化合物15然后与三种脂肪酸(LA、DHA和ALA)进行偶联步骤，分别得到化合物16-LA、16-DHA和16-ALA。最后的去保护步骤提供三种感兴趣的化合物：Q-3LA-5OiP、Q-3DHA-5OiP和Q-3ALA-5OiP。
实验部分
·(9Z,12Z)-7-羟基-2-(3,4-二羟基苯基)-5-异丙氧基-4-氧代-4H-色烯-3-基十八碳-9,12-二烯酸酯(Q-3LA-5OiP)
Rf(CH2Cl2/MeOH,90:10)＝0.53.Mp 84.2℃.1H NMR(300MHz,MeOD)δ7.32(d,J＝2.2Hz,1H,H2'),7.26(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H,H6'),6.88(d,J＝8.4Hz,1H,H5'),6.49(d,J＝2.0Hz,1H,H8),6.42(d,J＝2.0Hz,1H,H6),5.42–5.24(m,4H,2×CH＝CH),4.65(qt,J＝6.0Hz,1H,CHiP),2.76(t,J＝5.8Hz,2H,H11”),2.63(t,J＝7.3Hz,2H,H2”),2.12–1.98(m,4H,H8”,H14”),1.69(qt,J＝7.0Hz,2H,H3”),1.41(d,J＝6.0Hz,6H,CH3iP),1.38–1.23(m,14H,H4”,H5”,H6”,H7”,H15”,H16”,H17”),0.88(t,J＝6.8Hz,3H,H18”).13C NMR(75MHz,MeOD)δ173.05(C4),172.76(C1”),164.94(C7),161.12(C5),160.66(C8a),155.76(C2),149.89(C3'),146.56(C4'),133.54(C3),130.92(2C,CH＝CH),129.06(2C,CH＝CH),122.21(C1'),121.80(C6'),116.39(C5'),116.04(C2'),108.90(C4a),99.83(C6),96.18(C8),73.17(CHiP),34.73(C2”),32.66(C16”),30.67(C4”*),30.47(C5”*),30.27(C6”*),30.17(C7”*),30.11(C15”*),28.15(2C,C8”,C14”),26.53(C11”),25.79(C3”),23.64(C17”),21.95(2C,CH3iP),14.46(C18”).
·(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-7-羟基-2-(3,4-二羟基苯基)-5-异丙氧基-4-氧代-4H-色烯-3-基二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸酯(Q-3DHA-5OiP)
Rf(CH2Cl2/MeOH,90:10)＝0.50.Mp 112.4℃.1H NMR(300MHz,MeOD)δ7.32(d,J＝2.2Hz,1H,H2'),7.26(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H,H6'),6.88(d,J＝8.4Hz,1H,H5'),6.50(d,J＝2.1Hz,1H,H8),6.42(d,J＝2.1Hz,1H,H6),5.50–5.19(m,12H,6×CH＝CH),4.66(qt,J＝6.0Hz,1H,CHiP),2.92–2.65(m,12H,H2”,H6”,H9”,H12”,H15”,H18”),2.52–2.45(m,2H,H3”),2.14–1.97(m,2H,H21”),1.41(d,J＝6.0Hz,6H,2×CH3iP),0.94(t,J＝7.5Hz,3H,H22”).13C NMR(75MHz,MeOD)δ172.97(C4),172.18(C1”),164.98(C7),161.15(C5),160.68(C8a),155.73(C2),149.91(C3'),146.60(C4'),133.58(C3),132.75(CH＝CH),130.52(2C,CH＝CH),129.39(CH＝CH),129.14(2C,CH＝CH),129.09(2C,CH＝CH),128.91(CH＝CH),128.84(2C,CH＝CH),128.20(CH＝CH),122.22(C1'),121.86(C6'),116.42(C5'),116.06(C2'),108.94(C4a),99.89(C6),96.21(C8),73.21(CHiP),34.79(C2”),26.56(4C,C6”,C9”,C12”,C15”),26.41(C18”),23.66(C3”),21.96(2C,CH3iP),21.48(C21”),14.66(C22”).
·(9Z,12Z,15Z)-7-羟基-2-(3,4-二羟基苯基)-5-异丙氧基-4-氧代-4H-色烯-3-基十八碳-9,12,15-三烯酸酯(Q-3ALA-5OiP)
Rf(CH2Cl2/MeOH,90:10)＝0.43.Mp 77.0℃.1H NMR(300MHz,MeOD)δ7.32(d,J＝2.1Hz,1H,H2'),7.25(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H,H6'),6.88(d,J＝8.4Hz,1H,H5'),6.49(d,J＝2.0Hz,1H,H8),6.42(d,J＝2,0Hz,1H,H6),5.44–5.20(m,6H,6×CH＝CH),4.65(qt,J＝6.0Hz,1H,CHiP),2.80(t,J＝5.8Hz,4H,H11”,H14”),2.63(t,J＝7.3Hz,2H,H2”),2.13–1.99(m,4H,H8”,H17”),1.70(qt,J＝7.3Hz,2H,H3”),1.41(d,J＝6.0Hz,6H,2×CH3iP),1.38–1.23(m,8H,H4”,H5”,H6”,H7”),0.95(t,J＝7.5Hz,3H,H18”).13C NMR(75MHz,MeOD)δ173.04(C4),172.79(C1”),164.93(C7),161.12(C5),160.66(C8a),155.77(C2),149.87(C3'),146.56(C4'),133.55(C3),132.70(CH＝CH),131.13(CH＝CH),129.22(CH＝CH),129.17(CH＝CH),128.80(CH＝CH),128.23(CH＝CH),122.24(C1'),121.80(C6'),116.40(C5'),116.06(C2'),108.94(C4a),99.90(C6),96.21(C8),73.20(CHiP),34.73(C2”),30.65(C4”*),30.26(C5”*),30.16(C6”*),30.10(C7”*),28.15(C8”),26.51(C11”**),26.39(C14”**),25.78(C3”),21.95(2C,CH3iP),21.47(C17”),14.65(C18”).
Q-3FA系列的合成
化合物Q-3LA和Q-3DHA不含异丙基，由槲皮素合成，其首先与游离脂肪酸(LA和DHA)进行偶联步骤，得到化合物17-LA和17-DHA，其中所有羟基都被脂肪酸酰化。然后，进行酶促选择性去保护，得到所需的化合物，其中只有位置3带有脂肪酸。
方案3:Q-3FA的合成
·(9Z,12Z)-2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-3-基十八碳-9,12-二烯酸酯(Q-3LA)
Rf(戊烷/EtOAc,50:50)＝0.25.Mp 193.8℃.1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.33(d,J＝2.2Hz,1H,H2'),7.28(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H,H6'),6.89(d,J＝8.4Hz,1H,H5'),6.43(d,J＝2.1Hz,1H,H8),6.24(d,J＝2.1Hz,1H,H6),5.41–5.27(m,4H,2×CH＝CH),2.77(t,J＝6.5Hz,2H,H11”),2.63(t,J＝7.3Hz,2H,H2”),2.12–2.00(m,4H,H8”,H14”),1.70(qt,J＝7.3Hz,2H,H3”),1.43–1.24(m,14H,H4”,H5”,H6”,H7”,H15”,H16”,H17”),0.89(t,J＝6.8Hz,3H,H18”).13C NMR(126MHz,MeOD)δ177.22(C4),172.55(C1”),166.30(C7),163.13(C5),158.68(C8a),158.45(C2),150.37(C3'),146.64(C4'),131.43(C3),130.91(CH＝CH),130.90(CH＝CH),129.07(CH＝CH),129.06(CH＝CH),122.13(C6'),121.97(C1'),116.45(C5'),116.18(C2'),105.27(C4a),100.14(C6),95.03(C8),34.61(C2”),32.65(C16”),30.63(C4”*),30.48(C5”*),30.19(C6”*),30.13(C7”*),29.98(C15”*),28.15(C8”**),28.12(C14”**),26.53(C11”),25.80(C3”),23.63(C17”),14.42(C18”).
·(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-3-基二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸酯(Q-3DHA)
Rf(CH2Cl2/MeOH,95:5)＝0.20.Mp 191.3℃.1H NMR(300MHz,MeOD)δ7.34(d,J＝2.2Hz,1H,H2'),7.28(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H,H6'),6.89(d,J＝8.4Hz,1H,H5'),6.43(d,J＝2.1Hz,1H,H8),6.24(d,J＝2.1Hz,1H,H6),5.51–5.16(m,12H,6×CH＝CH),2.89–2.74(m,10H,H6”,H9”,H12”,H15”,H18”),2.70(t,J＝7.3Hz,2H,H2”),2.48(q,J＝7.3Hz,2H,H3”),2.04(qt,J＝7.5Hz,2H,H21”),0.94(t,J＝7.5Hz,3H,H22”).13C NMR(75MHz,MeOD)δ177.15(C4),171.95(C1”),166.27(C7),163.13(C5),158.67(C8a),158.38(C2),150.38(C3'),146.67(C4'),132.73(CH＝CH),131.46(C3),130.61(2C,CH＝CH),129.38(3C,CH＝CH),129.12(2C,CH＝CH),129.06(CH＝CH),128.89(CH＝CH),128.68(CH＝CH),128.18(CH＝CH),122.19(C6'),121.96(C1'),116.47(C5'),116.20(C2'),105.30(C4a),100.14(C6),95.04(C8),34.68(C2”),26.55(4C,C6”*,C9”*,C12”*,C15”*),26.39(C18”*),23.67(C3”),21.46(C21”),14.65(C22”).
c)儿茶素衍生物的合成
-C-3LA-7OiP和C-3LA-5OiP的合成
化合物C-3LA-5OiP和C-3LA-7OiP(它们在位置3携带亚油酸，在位置7或5携带异丙基)的合成，在上面的方案4中有描述。(+)-儿茶素的儿茶酚部分用二苯基二氧醇保护，得到化合物18。然后在位置7引入异丙基，得到化合物19，或在位置5引入异丙基，得到化合物20。这两种化合物在一个步骤中获得，在硅胶色谱上分离，然后分别使用。然后进行氢化步骤以除去儿茶酚部分上的二苯基二氧醇基(化合物21和22分别来自化合物19和20)。然后使用亚麻酰氯实现最后一次偶联，得到化合物C-3LA-7OiP和C-3LA-5OiP。最终化合物以少量(mg)获得，足以进行鉴定和评估。
-C-3LA的合成
C-3LA是由儿茶素经亚麻酰氯酰化得到的。由于降解问题，单酰化的C-3LA被少量分离。
方案4:儿茶素衍生物的合成
实验部分
·(9Z,12Z)-(2R,3S)-2-(3,4-二羟基苯基)-5-羟基-7-异丙氧基-色满-3-基十八碳-9,12-二烯酸酯(C-3LA-7OiP)
Rf(戊烷/EtOAc,50:50)＝0.64.1H NMR(300MHz,MeOD)δ6.79(d,J＝1.9Hz,1H,H2'),6.76–6.65(m,2H,H5',H6'),6.02–5.96(m,2H,H6,H8),5.43–5.26(m,4H,2×CH＝CH),5.21(dd,J＝12.2,6.8Hz,1H,H3),4.89–4.85(m,1H,H2),4.46(qt,J＝6.0Hz,1H,CHiP),2.89–2.73(m,3H,H4,H11”),2.62(dd,J＝16.3,7.0Hz,1H,H4),2.21(t,J＝7.2Hz,2H,H2”),2.06(q,J＝6.5Hz,4H,H8”,H14”),1.45(qt,J＝7.0Hz,2H,H3”),1.39–1.14(m,20H,2×CH3iP,H4”,H5”,H6”,H7”,H15”,H16”,H17”),0.90(t,J＝6.9Hz,3H,H18”).13C NMR(75MHz,MeOD)δ174.61(C1”),159.13(C7),156.64(2C,C8a,C5),146.34(2C,C3',C4'),131.08(C1'),130.99(2C,CH＝CH),129.05(2C,CH＝CH),119.47(C6'),116.11(C5'),114.73(C2'),100.80(C4a),97.17(C6*),95.86(C8*),79.69(C2),70.87(2C,C3,CHiP),35.23(C2”),32.68(C16”),30.71(C4”*),30.49(C5”*),30.19(C6”*),30.12(C7”*),29.90(C15”*),28.16(2C,C8”,C14”),26.56(C11”),26.03(C3”),25.03(C4),23.65(C17”),22.43(2C,CH3iP),14.45(C18”).
·(9Z,12Z)-(2R,3S)-2-(3,4-二羟基苯基)-7-羟基-5-异丙氧基-色满-3-基十八碳-9,12-二烯酸酯(C-3LA-5OiP)
Rf(戊烷/EtOAc,50:50)＝0.63.1H NMR(300MHz,MeOD)δ6.78(d,J＝1.9Hz,1H,H2'),6.77–6.63(m,2H,H5',H6'),6.04(d,J＝2.1Hz,1H,H8),5.95(d,J＝2.1Hz,1H,H6),5.44–5.25(m,4H,2×CH＝CH),5.18(dd,J＝12.3,6.9Hz,1H,H3),4.86(d,J＝6.9Hz,1H,H2),4.49(qt,J＝6.0Hz,1H,CHiP),2.86–2.70(m,3H,H4,H11”),2.58(dd,J＝16.5,7.1Hz,1H,H4),2.21(t,J＝7.2Hz,2H,H2”),2.06(q,J＝6.5Hz,4H,H8”,H14”),1.45(qt,J＝7.3Hz,2H,H3”),1.40–1.13(m,20H,2×CH3iP,H4”,H5”,H6”,H7”,H15”,H16”,H17”),0.90(t,J＝6.8Hz,3H,H18”).13C NMR(75MHz,MeOD)δ174.61(C1”),158.41(C5*),158.24(C7*),156.54(C8a),146.47(C3'**),146.33(C4'**),131.06(C1'),130.97(2C,CH＝CH),129.06(2C,CH＝CH),119.48(C6'),116.10(C5'),114.73(C2'),101.57(C4a),96.32(C6*),95.13(C8*),79.62(C2),71.23(C3**),70.93(CHiP**),35.22(C2”),32.68(C16”),30.68(C4”*),30.48(C5”*),30.17(C6”*),30.10(C7”*),29.88(C15”*),28.15(2C,C8”,C14”),26.55(C11”),26.02(C3”),25.31(C4),23.64(C17”),22.51(CH3iP),22.46(CH3iP),14.45(C18”).
(9Z,12Z)-(2R,3S)-2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基-色满-3-基十八碳-9,12-二烯酸酯(C-3LA)
Rf(CH2Cl2/MeOH,80:20)＝0.80.1H NMR(500MHz,MeOD)δ6.80(d,J＝2.0Hz,1H,H2'),6.73(d,J＝8.1Hz,1H,H5'),6.68(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H,H6'),5.95(d,J＝2.2Hz,1H,H8),5.89(d,J＝2.2Hz,1H,H6),5.42–5.27(m,4H,2×CH＝CH),5.20(dd,J＝12.4,7.0Hz,1H,H3),4.85(d,J＝7.0Hz,1H,H2),2.84–2.74(m,3H,H4H11”),2.60(dd,J＝16.3,7.0Hz,1H,H4),2.20(td,J＝7.3,1.8Hz,2H,H2”),2.06(q,J＝6.9Hz,4H,H8”,H14”),1.50–1.40(m,2H,H3”),1.40–1.11(m,14H,H4”,H5”,H6”,H7”,H15”,H16”,H17”),0.90(t,J＝6.9Hz,3H,H18”).13C NMR(126MHz,MeOD)δ174.61(C1”),158.17(C7),157.61(C5),156.60(C8a),146.45(C3'*),146.31(C4'*),131.15(C1'),130.98(CH＝CH),130.93(CH＝CH),129.09(CH＝CH),129.04(CH＝CH),119.53(C6'),116.10(C5'),114.79(C2'),99.72(C4a),96.49(C8),95.56(C6),79.68(C2),70.97(C3),35.22(C2”),32.65(C16”),30.68(C4”*),30.47(C5”*),30.17(C6”*),30.10(C7”*),29.90(C15”*),28.16(C8”**),28.14(C14”**),26.54(C11”),26.00(C3”),25.13(C4),23.61(C17”),14.41(C18”).
2-脂酚衍生物的生物学活性的评价
a)材料和方法
化学品
将所有的脂酚溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，以制备80mM的储备溶液。过氧化氢溶液(H2O2，30wt.％在H2O中)，α-生育酚和全反式视黄醛购自Sigma-Aldrich。3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物(MTT)由Sigma-Aldrich获得。N-亚视黄基-N-视黄基乙醇胺(A2E)的合成方法如Parish et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1998,95,14609-613先前所述。2’,7’-二氯荧光素二乙酸酯(DCFDA)购自Abcam，溶于DMSO，制备20mM的储备溶液。所有脂酚、α-生育酚、全反式视黄醛、A2E和探针的储备溶液都在-20℃下黑暗中储存。
细胞培养
ARPE-19细胞(来自视网膜色素上皮的细胞)从ATCC获得，并在37℃的潮湿空气(95％)/CO2(5％)气氛下，在含有10％v/v胎牛血清(FBS)和1％v/v青霉素/链霉素的Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium(DMEM)/Ham F12(GIBCO)中按照说明书培养。对于实验细胞接种和传代培养，用0.25％胰蛋白酶-EDTA解离细胞，重新悬浮在培养基中，然后以1-3×105个细胞/mL铺板
细胞活力
细胞活力用MTT比色法测定。用MTT试剂(0.5mg/mL)孵育细胞2小时。在此孵育时间内，活细胞的脱氢酶将MTT还原成不溶的紫色甲臜，然后将其溶解在DMSO中。使用微孔板读数器(BioRad 550)测量各个孔在570nm和655nm处的吸光度。活细胞百分比计算为[(OD570样品–OD655样品)/(OD570对照–OD655对照)]×100％。
生物学试验的统计学分析
数据以平均值±SEM呈现，其由至少三个独立实验确定。在每个实验中，所有条件都至少一式四份。
脂酚的细胞毒性
将ARPE-19细胞接种到96孔板(4×104个细胞/孔)中，培养24小时以达到融合，然后进行脂酚处理。细胞培养物用含有不同浓度(0-160μM)的脂酚的无血清培养基处理24小时。对照细胞用DMSO(0.2％)孵育。细胞的活力用MTT比色法测定。所有样品均以与未经处理的对照细胞相比的活力百分比表示(以100％存活率标准化)。
脂酚针对全反式视黄醛的保护
将ARPE-19细胞接种到96孔板(4×104个细胞/孔)中，培养24小时以达到融合，然后进行脂酚处理。细胞培养物用含有不同浓度(0-80μM)的脂酚的无血清培养基处理1小时。然后将全反式视黄醛添加至终浓度为15μM，孵育4h，之后用培养基冲洗。对照细胞用DMSO(0.2％)±全反式视黄醛孵育。16–20小时后，用MTT比色法测定细胞活力。所有样品均以与未处理和未暴露于全反式视黄醛的对照细胞相比的活力百分比表示。未处理和未暴露于全反式视黄醛的对照细胞以100％存活率标准化。
脂酚针对ROS产生的保护
用探针DCFDA在ARPE-19细胞中测定活性氧(ROS)。细胞渗透试剂DCFDA被细胞酯酶脱乙酰成二氯荧光素(DCFH)，所述二氯荧光素可以被ROS氧化成荧光团2’,7’–二氯荧光素(DCF)。将ARPE-19细胞接种到黑色不透明底部的96孔板(4×104个细胞/孔)中，培养24小时，以在药物处理前达到融合。所述细胞培养物在DMEM/F12培养基(不含酚红+1％胎牛血清)中与2μM的DCFDA孵育45分钟。冲洗细胞，并用含有不同浓度(0-80μm)的脂酚的培养基孵育1小时。然后加入H2O2至最终浓度为600μm，持续4小时，随后通过荧光光谱法测量DCF的产生，激发波长为485nm，发射波长为535nm。对照细胞用DMSO(0.2％)±DCFDA±H2O2孵育。所有样品均表示为与非氧化对照细胞相比ROS产生的百分比(以100％的ROS产生标准化)。
脂酚针对A2E的保护
将ARPE-19细胞接种到96孔板(4×104个细胞/孔)中，培养24小时以达到融合，然后进行脂酚处理。细胞培养物用含有不同浓度(0-80μM)的脂酚的、不含酚红的无血清DMEM/F12培养基处理1小时。然后，添加A2E至终浓度为20μM，孵育6h，之后用培养基冲洗。对照细胞用DMSO(0.2％)±A2E孵育。将细胞暴露于强蓝光(4600LUX)下30分钟，以诱导A2E的光毒性，并在37℃孵育。16–20小时后，用MTT比色法测定细胞活力。所有样品均以与未处理和未暴露于A2E的对照细胞相比的活力百分比表示。未处理和未暴露于A2E的对照细胞以100％存活率标准化。
b)结果
将来自槲皮素和儿茶素系列的本发明化合物与本领域已知的间苯三酚化合物进行比较。
下面的讨论基于图1至图5所示的结果。
·对ARPE-19细胞的细胞毒性
脂酚毒性的测量结果将以给定脂酚浓度下、与未处理细胞相比的细胞存活百分比来讨论。观察到的任何毒性都将指示衍生物的细胞毒性浓度50(CC50)。任何导致细胞存活率低于5％(零存活率)的脂酚浓度都将被视为高毒性浓度。
-间苯三酚系列(对比)
不管何种间苯三酚衍生物，在ARPE-19细胞上都观察到轻微的毒性。这种毒性似乎不会随着间苯三酚浓度(在10和160μM之间)的增加而增加，并且在最大浓度160μM的孵育后，允许存活率在61％(商业间苯三酚)至86％(P-OiP-ODHA)。
-儿茶素系列
商业儿茶素和C-5OiP和C-7OiP衍生物两者(不含脂肪酸部分)在直到160μm的浓度都没有显示毒性。然而，对于携带亚油酸的化合物C-3LA(不含异丙基)，毒性随着CC50<160μm而增加。对于化合物C-3LA-5OiP，观察到类似的毒性，表明在位置5引入异丙基不能降低来自亚油酸的毒性。C-3LA-7OiP衍生物的毒性比C-3LA-5OiP更为重要，其细胞存活率从80μM开始等于0。
-槲皮素系列
商业槲皮素在浓度低于160μM时诱导细胞毒性，其CC50约为120μM。当在位置5用异丙基取代时(Q-5OiP)，其毒性在160μM时降低到72％的存活率。另一方面，如果在位置7引入异丙基(Q-7OiP)，则观察到高毒性，早在40μM烷基苯酚时就是零存活率，这表明异丙基位置在没有脂肪酸部分的烷基化槲皮素的毒性中的重要性。
在商业槲皮素上引入脂链会根据脂肪酸的类型(LA或DHA)导致不同的毒性特征。因此，Q-3LA在任何细胞中均显示出保护能力，因为它在80μM时可将生存率提高至156％，甚至在160μM时仍可保持保护性(124％)。然而，Q-3DHA在低浓度下具有保护作用，但在较高浓度下具有毒性，其CC50<160μM。
对于双取代衍生物，在位置5具有异丙基的系列(Q-3FA-5OiP，其中FA＝LA或DHA或ALA)，从40-80μM诱导细胞毒性。由于Q-5OiP几乎没有毒性，当异丙基位于位置5时，诱导的毒性似乎是由于在位置3引入了脂链。观察到的毒性特征似乎与Q-3FA(其中FA＝LA或DHA)相同，因为观察到的DHA衍生物(Q-3DHA-5OiP,CC50>40μM)的毒性高于LA衍生物(Q-3LA-5OiP,CC50<80μM)。然而，对于在位置7具有异丙基的系列(Q-3FA-7OiP，其中FA＝LA或DHA或ALA)，无论引入何种脂质，在高达160μM时都没有观察到毒性。这些衍生物甚至似乎对细胞有或多或少的重要保护作用，在160μM时，Q-3LA-7OiP的存活率高达153％。这些保护作用更令人惊讶，因为Q-7OiP衍生物(不含脂肪酸)即使在低浓度下也显示出非常重要的细胞毒性，表明酯键在测试期间(24小时)在细胞培养基中是稳定的。
关于毒性的结论:本研究表明，槲皮素和儿茶素系列衍生物的毒性特征不同，似乎与取代基的位置有关。关于槲皮素系列，在位置7带有异丙基和在位置3带有脂肪酸的化合物在直至160μM的浓度都可以避免任何毒性。
·抗羰基应激活性：保护ARPE-19细胞免受反式视黄醛毒性。
抗羰基应激活性的测量结果将以与经反式视黄醛(15μM)应激且未用脂酚处理的细胞相比的细胞存活率增加百分比来讨论。任何大于+5％的存活率增加都将被认为是一种经证实的抗羰基应激活性。
间苯三酚系列(对比)
为了获得抗羰基应激活性，已经证明间苯三酚需要被异丙基和脂质进行双官能化(专利WO2015162265A1，Brabet等人，New lipophenol compounds and uses thereof)。这里再现的对于间苯三酚系列的结果证实了所述两个基团的重要性。事实上，无论使用何种浓度，商业间苯三酚、P-OiP以及P-OLA和P-ODHA在反式视黄醛存在的情况下都没有显示细胞存活率增加。另一方面，所述两种衍生物P-OiP-OLA和P-OiP-ODHA在80μM时，在反式视黄醛存在下分别增加细胞存活率多达+31％和+25％。
-儿茶素系列
像间苯三酚系列一样，商业儿茶素、C-5OiP和C-7OiP在多达80μM的浓度没有显示抗羰基应激活性。然而，与间苯三酚系列不同，C-3LA(不含异丙基)在80μM时显示出高达+11％的轻微细胞保护作用。
对于儿茶素的双官能化，C-3LA-5OiP显示出中等程度的抗羰基应激活性(80μM时+9％)，而C-3LA-7OiP在较低浓度时的保护作用似乎高三倍(40μM时+27％)。
与间苯三酚P-OiP-OLA系列的前导相比，C-3LA-7OiP在低剂量(40μM)下具有更高的抗羰基应激活性，与间苯三酚衍生物的+20％相比，细胞存活率提高了+27％。
-槲皮素衍生物
像间苯三酚系列和儿茶素系列一样，商业槲皮素和异丙基化类似物(不含脂肪酸的Q-5OiP和Q-7OiP)没有显示出抗羰基应激的能力。相反，这两种衍生物Q-3LA和Q-3DHA(不含异丙基)针对反式视黄醛毒性显示出中等的细胞保护作用，最大保护作用分别为+9％(在20μM处获得)和+21％(在60μM处获得)。
在测试的浓度范围内，所有用异丙基和脂肪酸双重官能化的槲皮素、Q3FA-50iP和Q3FA-70iP(其中FA＝LA或DHA或ALA)显示出引起有趣的抗羰基应激活性。
异丙基位于位置5的Q-3FA-5OiP系列(其中FA＝LA或DHA或ALA)具有针对反式视黄醛毒性的保护作用，尽管40μM以上的脂酚具有显著的毒性。所述Q-3LA-5OiP表现出最好的抗羰基应激性能，最大存活率增加为80μM时+49％。即使在较低的剂量下(40μM，非细胞毒性浓度)，Q-3LA-5OiP也能使细胞存活率提高+34％，远高于相同浓度下前导P-OiP-OLA观察到的存活率(+20％存活率)。所述Q-3DHA-5OiP和Q-3ALA-5OiP衍生物具有相似的活性特征，因为在低浓度下(最高40μM)，它们具有保护作用，但其有益效果被其毒性抵消(从60μM起)。因此，在40μM时，Q-3DHA-5OiP和Q-3ALA-5OiP的存活率增加分别为+27％和+24％，高于P-OiP-ODHA前导(40μM时+20％)观察到的增加。
对于在位置7具有异丙基的系列Q-3FA-7OiP(其中FA＝LA或DHA或ALA)，表现出最好的抗羰基应激活性的衍生物也是LA衍生物：Q-3LA-7OiP，其使得在80μM获得+38％的存活率增加成为可能。其保护活性似乎早在20μM就达到极限值，表明该浓度足以获得该衍生物的最大抗羰基应激活性。对于Q-3DHA-7OiP，达到最大保护的速度较慢，需要增加浓度以观察保护效果：80μM时+29％。然而，这种抗羰基应激活性略高于对于P-OiP-ODHA前导的观察结果(80μM时+25％)。最后，对于Q-3ALA-7OiP衍生物，观察到的最大存活率增加与Q-3DHA-7OiP相似(80μM时+29％)。两个衍生物Q-3DHA-7OiP和Q-3ALA-7OiP未达到具有最大的抗羰基应激活性的Q-3LA-7OiP所观察到的较高值，这表明它们在较高的浓度下可能具有更好的针对反式视黄醛的细胞保护作用，因为它们在多达160μM下都没有显示毒性。
关于抗羰基应激活性的结论：这些结果表明，仅被异丙基取代的化合物不表现出任何抗羰基应激活性。在某些情况下，只有一个脂肪酸的衍生物可以针对羰基应激产生轻微的保护作用。双取代(异丙基和脂肪酸)衍生物的保护效果最好(槲皮素系列>儿茶素系列)，7-OiP接近5-OiP活性，但是由于5-OiP系列的毒性问题，7-OiP系列是优选的。
·抗氧化活性：减少ROS
与脂酚的ROS(活性氧)捕获相关的抗氧化活性的测量结果，将通过比较与未应激细胞相比的活性氧产生百分比的增加来讨论(考虑到由过氧化氢应激且未被脂酚处理的细胞产生的ROS百分比的高度可变性，尽可能具有可比性)。因此，我们认为超过+300％的ROS，脂酚衍生物不具有抗氧化活性。因此，最低的增长百分比将代表最具保护性的衍生物。
-间苯三酚系列(对比)
对间苯三酚系列的抗氧化活性的测量表明，只有商业间苯三酚能显著减少应激细胞中ROS的产生(80μM时+50％ROS)。单取代的P-OiP衍生物在80μM时保留了部分抗氧化活性，具有+142％ROS。脂质单取代的P-OLA和P-ODHA衍生物在80μM时分别具有+238％和+231％的ROS，失去了几乎所有的抗氧化性能。对于两个双取代的前导(P-OiP-OLA和P-OiP-ODHA)，没有观察到基于ROS捕获的抗氧化特性(无论脂酚浓度如何，ROS都是+300％)。
-儿茶素系列
对儿茶素系列的抗氧化活性的测量表明，该衍生物提供良好的细胞保护，活性氧百分比增加相对较小。商业儿茶素、C-5OiP和C-7OiP衍生物使其能够充分保护细胞，ROS从20μM增加0％。对于C-3LA，ROS的增加也很小，在80μM时只有+24％。两种双取代衍生物的活性氧捕获活性略有降低，但仍然令人感兴趣，在80μM时，C-3LA-5OiP的活性氧只有+67％，C-3LA-7OiP的活性氧只有+37％。
槲皮素衍生物
对槲皮素系列的抗氧化活性的测量表明，所有的衍生物都具有或多或少的重要抗氧化活性，可以减少ROS的产生。Q-7OiP和Q-5OiP衍生物都具有良好的抗氧化性能，20μM时(非细胞毒性浓度)ROS为+31％，80μM时ROS为+46％。
Q-3FA衍生物(其中FA＝LA或DHA)显示出从+109到+120％的ROS(80μM时)的相似抗氧化特性，表明抗氧化活性不取决于引入的脂质类型。
对于在位置5具有异丙基的双官能化衍生物Q-3FA-5OiP(其中FA＝LA或DHA或ALA)的系列，无论在位置3引入何种脂质，抗氧化活性特征都是相似的，在80μM时ROS从+88％至+114％。类似地，对于在位置7具有异丙基的双官能化衍生物Q-3FA-7OiP(其中FA＝LA或DHA或ALA)系列，无论位置3的脂肪酸是什么，其活性特征都是相似的，具有较弱的活性，在80μM时ROS从+141％到+192％。虽然这些抗氧化活性似乎比商业槲皮素观察到的更温和，但与应激且未处理的细胞相比，Q-3FA-7OiP系列(其中FA＝LA或DHA或ALA)的ROS生成最大减少53％，Q-3FA-5OiP系列(其中FA＝LA或DHA或ALA)的ROS生成最大减少71％。
关于抗氧化活性的结论：本研究表明，三种儿茶素衍生物具有抗羰基应激和抗氧化双重活性：C-3LA、C-3LA-5OiP和C-3LA-7OiP。关于槲皮素系列，两种单取代衍生物具有抗羰基应激和抗氧化双重活性，并可能对抗COS的开发有潜在意义：Q-3LA和Q-3DHA。此外，六种双官能化槲皮素衍生物显示出强的抗羰基应激和抗氧化双重活性，并对未来的开发和/或体内评价有意义：Q-3LA-5OiP、Q-3DHA-5OiP、Q-3ALA-5OiP、Q-3LA-7OiP、Q-3DHA-7OiP和Q-3ALA-7OiP。由于它们的低毒性，在本研究中优选在位置7带有异丙基的Q-3FA-7OiP衍生物(其中FA＝LA或DHA或ALA)。
·针对光活化的A2E在ARPE-19细胞中的毒性的保护：
A2E的光活化导致其氧化，并能产生细胞毒性衍生物，特别是负责羰基应激的羰基衍生物。关于脂酚针对光活化A2E毒性的保护作用的结果将以与A2E应激的且未经脂酚处理的细胞相比的细胞存活率增加％来讨论。并非对所有合成的脂酚衍生物都进行此附加评估，而只是选择其中一部分以讨论获得的结果。
对于间苯三酚衍生物系列，选择了两种先导化合物P-OiP-OLA和P-OiP-ODHA(抗羰基应激活性，但对ROS捕获无效)来评价它们针对光活化A2E所诱导的毒性的保护作用。为了比较，还评估了商业间苯三酚(没有抗羰基应激活性但具有强的抗氧化应激活性)和P-OLA(没有抗羰基应激活性但具有抗氧化应激活性)。
对于儿茶素衍生物，C-3LA-5OiP毒性最小，并显示出抗羰基应激和抗氧化应激的特性，还评估了其针对光活化A2E所诱导的毒性的保护作用。
最后，对于槲皮素系列，所述三种衍生物获得了最佳的抗羰基应激和抗氧化应激双重活性，并且在高达160μM时都没有毒性，它们是Q-3LA-7OiP、Q-3DHA-7OiP和Q-3ALA-7OiP。因此选择它们来评价它们针对光活化A2E诱导的毒性的保护作用。为了作为比较，还评价了商业槲皮素(不具有抗羰基应激活性但具有抗氧化活性)以及Q-3LA(具有低的抗羰基应激活性和良好的抗氧化活性)。
-间苯三酚系列(对比)
对于商业间苯三酚和P-OiP，没有观察到细胞保护作用。相反，对于具有抗羰基应激活性的两种衍生物P-OiP-OLA和P-OiP-ODHA，在80μM的脂酚中分别观察到+52％和+25％的存活率增加。由于这两种衍生物在所进行的试验中不具有ROS捕获活性(不同于市售的间苯三酚)，因此它们针对A2E毒性的保护作用似乎与其抗羰基应激活性有关。
儿茶素衍生物
对于显示出抗羰基应激和抗氧化双重活性的C-3LA-5OiP，观察到存活率增加了+30％。即使具有中等程度的抗羰基应激活性(80μM时+9％)，这种脂酚针对A2E也有保护作用。
-槲皮素衍生物
商业槲皮素显示出细胞保护作用，从40μM开始存活率增加了+36％，这似乎达到了一个平台期，存活率不再增加，直到80μM。这种针对A2E的保护似乎与商业槲皮素的抗羰基应激活性无关，因为在评估的浓度下，它在存在反式视黄醛的情况下没有显示出细胞保护作用。所有测试的槲皮素衍生物都是保护性的，无论它们是抗氧化的还是针对羰基应激有活性。Q-3LA显示出抗羰基应激活性和中等水平的抗氧化性能，允许从60μM时达到+48％的存活率增加。Q-3LA-7OiP衍生物是一种能提供最佳保护的衍生物，从40μM开始，存活率提高了86％。它似乎从这个浓度开始达到了最大保护的平台期。Q-3DHA-7OiP衍生物似乎也早在20μM时就达到了平台期，存活率增加+62％。Q-3ALA-7OiP衍生物似乎需要更高的浓度才能提供良好的细胞保护，并允许在80μM时存活率增加+77％。对于槲皮素衍生物系列，针对光活化A2E的细胞保护部分是由骨架(以及潜在地其抗氧化特性)赋予的，但为了加强这种保护，针对羰基应激的活性似乎是必不可少的，允许从+36％的存活率增加提高到+86％。
所有这些生物学结果表明，双取代的类黄酮衍生物，优选双取代的槲皮素，甚至更优选在位置7携带异丙基和在位置3携带脂肪酸DHA或LA的槲皮素，是对抗羰基应激和氧化应激最有效的化合物。
Claims (18)
1.式(I)的化合物：
其中
R1和R2相同或不同，并且各自独立地选自由如下组成的组：H、(C1-C6)烷基、-C(O)-(C11-C21)烷基或-C(O)-(C11-C21)烯基，
R3选自由如下组成的组：(C1-C6)烷基、-C(O)-(C11-C21)烷基或-C(O)-(C11-C21)烯基，
R4至R8相同或不同，并且各自独立地选自由如下组成的组：H、OH、O(C1-C6)烷基、-OC(O)-(C11-C21)烷基或-OC(O)-(C11-C21)烯基，
X选自由如下组成的组：O、S、CH2或NH，
Y不存在或是氧代基，
或其药学上可接受的盐、外消旋体、非对映异构体、对映异构体或其混合物，其用于预防和/或治疗涉及羰基应激和氧化应激二者的疾病或病症。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R4到R8中的至少两个是OH，其他的是H。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X是O，Y是氧代基，并且
是双键。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其具有下式(II)：
或其药学上可接受的盐、外消旋体、非对映异构体、对映异构体或其混合物，其中R1、R2和R3如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中：
R1和R2相同或不同，并且各自独立地选自由如下组成的组：H或(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷基优选是异丙基，并且
R3选自由如下组成的组：-CO-(C11-C21)烷基或-CO-(C11-C21)烯基，优选地，R3是直链-CO-(C11-C21)烷基或-CO-(C11-C21)烯基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1是(C1-C6)烷基，优选是异丙基，并且R2是H。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R3是直链-CO-(C15-C21)烯基链，所述烯基链优选包含奇数量的碳原子且有利地包含顺式双键。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R3选自由如下组成的组:
优选地，为
更优选地，为
9.根据权利要求1至2和权利要求5至8中任一项所述的化合物，其具有下式(III):
或其药学上可接受的盐、外消旋体、非对映异构体、对映异构体或其混合物。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自由如下组成的组：
更优选地，选自：
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中所述涉及羰基应激和氧化应激二者的疾病或病症选自由如下组成的组：炎性和感染性疾病、心血管疾病、代谢疾病、癌症、不孕症、视网膜病变、神经肌肉和肌肉疾病、精神疾病和神经退行性疾病，或食物氧化、衰老或体育活动，优选视网膜病变和神经退行性疾病。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中所述视网膜病变选自视网膜衰老相关病变，如年龄相关黄斑变性(AMD)，和视网膜遗传性病变，如Stargardt病。
13.根据权利要求11所述的化合物，其中所述神经退行性疾病选自阿尔茨海默病和帕金森病。
14.式(I)的化合物：
其中X和R1至R8如权利要求1中所定义，条件是R1或R2中的一个是H，并且另一个不是H，
或其药学上可接受的盐、外消旋体、非对映异构体、对映异构体或其混合物。
15.根据权利要求14所述的化合物，其具有下式(II):
其中
R1和R2不同，并且选自由如下组成的组：H或(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷基优选是异丙基；并且更优选地，R1为异丙基，R2为H，并且R3选自由如下组成的组：-CO-(C11-C21)烷基或-CO-(C11-C21)烯基，优选地，R3选自由如下组成的组：EPA、ALA、LA和DHA，更优选LA和DHA，甚至更优选DHA。
16.根据权利要求14所述的化合物，其具有下式(III):
或其药学上可接受的盐、外消旋体、非对映异构体、对映异构体或其混合物，其中，
R1和R2不同，并且选自由如下组成的组：H或(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷基优选是异丙基；并且更优选地，R1为异丙基，R2为H，并且
R3选自由如下组成的组：-CO-(C11-C21)烷基或-CO-(C11-C21)烯基，优选地，R3选自由如下组成的组：EPA、ALA、LA和DHA，更优选LA和DHA，甚至更优选DHA。
17.根据权利要求14所述的化合物，其中所述化合物选自由如下组成的组：
更优选地，选自：
18.组合物，特别是美容学、营养学或药物组合物，其包含在美容学媒介物、食品级媒介物或药学上可接受的媒介物中的至少一种如权利要求14至17中任一项所定义的化合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18305957.5A EP3594209A1 (en) | 2018-07-13 | 2018-07-13 | Lipophenolic flavonoid derivatives useful to reduce carbonyl and oxidative stresses (cos) |
| EP18305957.5 | 2018-07-13 | ||
| PCT/EP2019/068872 WO2020012003A1 (en) | 2018-07-13 | 2019-07-12 | Lipophenolic flavonoid derivatives useful to reduce carbonyl and oxidative stresses (cos) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112739688A true CN112739688A (zh) | 2021-04-30 |
Family
ID=63035987
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201980059957.4A Pending CN112739688A (zh) | 2018-07-13 | 2019-07-12 | 可用于减少羰基应激和氧化应激(cos)的脂酚类黄酮衍生物 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20210139447A1 (zh) |
| EP (2) | EP3594209A1 (zh) |
| CN (1) | CN112739688A (zh) |
| WO (1) | WO2020012003A1 (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006298800A (ja) * | 2005-04-19 | 2006-11-02 | Yoshihiro Futamura | 線維芽細胞活性化作用を有するポリフェノール、それを含有する食品製剤及び化粧品 |
| JP2008239504A (ja) * | 2007-03-26 | 2008-10-09 | Flora:Kk | カテキン誘導体の製造方法 |
| WO2010129138A2 (en) * | 2009-04-27 | 2010-11-11 | Limerick Biopharma | Phosphorylated and phosphonated pyrone analogs for therapeutic treatment |
| WO2014049561A2 (en) * | 2012-09-28 | 2014-04-03 | Laboratoires Inneov | Oral composition for reinforcing skin tolerance following topical administration of a retinoid compound |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2810468A1 (en) * | 2010-09-06 | 2012-03-15 | Medwell Laboratories Ltd. | Conjugates of polyunsaturated fatty acids and amine-containing compounds and uses thereof |
| EP3134421B1 (en) | 2014-04-24 | 2022-04-20 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | New lipophenol compounds and uses thereof |
-
2018
- 2018-07-13 EP EP18305957.5A patent/EP3594209A1/en not_active Withdrawn
-
2019
- 2019-07-12 US US17/259,733 patent/US20210139447A1/en active Pending
- 2019-07-12 WO PCT/EP2019/068872 patent/WO2020012003A1/en unknown
- 2019-07-12 CN CN201980059957.4A patent/CN112739688A/zh active Pending
- 2019-07-12 EP EP19740355.3A patent/EP3820857A1/en active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006298800A (ja) * | 2005-04-19 | 2006-11-02 | Yoshihiro Futamura | 線維芽細胞活性化作用を有するポリフェノール、それを含有する食品製剤及び化粧品 |
| JP2008239504A (ja) * | 2007-03-26 | 2008-10-09 | Flora:Kk | カテキン誘導体の製造方法 |
| WO2010129138A2 (en) * | 2009-04-27 | 2010-11-11 | Limerick Biopharma | Phosphorylated and phosphonated pyrone analogs for therapeutic treatment |
| WO2014049561A2 (en) * | 2012-09-28 | 2014-04-03 | Laboratoires Inneov | Oral composition for reinforcing skin tolerance following topical administration of a retinoid compound |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| ACS: "2170613-29-1/RN" * |
| ANDREI I. KHLEBNIKOV 等: "Improved quantitative structure–activity relationship models to predict antioxidant activity of flavonoids in chemical,enzymatic, and cellular systems" * |
| JIN FENG 等: "Decoration of gemini alkyl O-glucosides based vesicles by electrostatic deposition of sodium carboxymethyl cellullose: Mechanism, structure and improved stability" * |
| PRAPAPAN TEMKITTHAWON 等: "Kaempferia parviflora, a plant used in traditional medicine to enhance sexual performance contains large amounts of low affinity PDE5 inhibitors" * |
| SHU FU LIN 等: "Synthesis and structure activity relationship of 3-O-acylated (-)-epigallocatechins as 5α-reductase inhibitors" * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2020012003A1 (en) | 2020-01-16 |
| EP3594209A1 (en) | 2020-01-15 |
| US20210139447A1 (en) | 2021-05-13 |
| EP3820857A1 (en) | 2021-05-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1856085B1 (en) | Flavonoid compounds and uses thereof | |
| EP3202398B1 (en) | Chromane-like cyclic prenylflavonoids for the medical intervention in neurological disorders | |
| US11014947B2 (en) | Lipophenol compounds and uses thereof | |
| JP2009046486A (ja) | ケルセチンのアナログまたは誘導体（プロドラッグ） | |
| WO2014074976A1 (en) | Compositions and methods for treating neurological diseases or injury | |
| JP6721583B2 (ja) | ３−ヒドロキシブチラートのオリゴマー体 | |
| WO2006137139A1 (ja) | マンゴスチンの単離方法とそれを含有する医薬品、及び健康食品 | |
| JP3285361B2 (ja) | コルヒチン骨格化合物、それらの医薬としての用途、及びそれらを含有する組成物 | |
| JP5671040B2 (ja) | ４，５，６，７−テトラクロロ−３’，６’−ジヒドロキシ−２’，４’，５’，７’−テトラヨード−３ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，９’−キサンテン］−３−オン（ローズベンガル）及び関連するキサンテンを合成するプロセス | |
| EP2199275B1 (en) | Inhibitor of ischemic disorders | |
| CN112739688A (zh) | 可用于减少羰基应激和氧化应激(cos)的脂酚类黄酮衍生物 | |
| AU2013330222B2 (en) | Novel flavonoid compounds and uses thereof | |
| US8138359B2 (en) | Stabilized 3-hydroxyflavan compositions and methods therefor | |
| JP2006514064A (ja) | ポルフィリン誘導体 | |
| WO2009102083A1 (en) | Novel clitocybin derivatives, preparation method thereof and composition containing the extract of clitocybe aurantiaca kctc 11143bp or the novel clitocybin derivatives for prevention of aging as an active ingredient | |
| EP1973537A1 (en) | Carbamate antibiotics | |
| KR101612996B1 (ko) | 신규 몰루긴 유도체와 그 항산화와 항박테리아 활성 | |
| JP5510799B2 (ja) | チロシナーゼ阻害剤 | |
| CN115103832A (zh) | 化合物及其用途 | |
| WO2018030816A1 (ko) | 항산화 또는 항염증 활성을 나타내는 신규 화합물 | |
| KR101560460B1 (ko) | 퓨로몰루긴 또는 이의 유도체를 유효성분으로 함유하는 조성물 | |
| EP1513797A1 (en) | Agents and methods for the treatment of disorders associated with oxidative stress | |
| KR20050034931A (ko) | 카테킨 유도체 | |
| KR20130005420A (ko) | 옥시레스베라트롤 이민 유도체를 유효성분으로 함유하는 뇌신경보호 효과를 가지는 조성물 | |
| MXPA06007120A (en) | Analogs of benzoquinone-containing ansamycins for the treatment of cancer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20210430 |