CN112730680A - 吗替麦考酚酯的溶出曲线测定方法 - Google Patents

吗替麦考酚酯的溶出曲线测定方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种吗替麦考酚酯的溶出曲线测定方法。该方法包括：步骤S1，将吗替麦考酚酯待测药品在搅拌条件下溶解在溶出介质中，在不同的溶出时间段得到不同的溶出液，溶出介质为pH为5.0±0.1柠檬酸缓冲液、pH为6.8±0.1磷酸盐缓冲液或水，搅拌的速度为50～100rpm；步骤S2，采用高效液相色谱法对各溶出液中吗替麦考酚酯的含量进行检测，得到不同时间的溶出度；步骤S3，根据溶出度和溶出时间建立溶出曲线。上述各溶出介质配合上述搅拌速度，吗替麦考酚酯的溶出量有显著改善，RSD大大降低，满足指导原则关于采用相似因子(f2)法比较溶出曲线相似性的要求，上述三种溶出介质所得到的溶出曲线可用于一致性评价。

Description

吗替麦考酚酯的溶出曲线测定方法
技术领域
本发明涉及药物一致性评价方法技术领域，具体而言，涉及一种吗替麦考酚酯的溶出曲线测定方法。
背景技术
吗替麦考酚酯(MMF)是霉酚酸(MPA)的2-乙基酯类衍生物，在体内经水解形成MPA。MPA可抑制鸟嘌呤核苷酸的起始合成路径，使鸟嘌呤核苷酸耗竭，进而阻断DNA的合成，其对淋巴细胞具有高度选择作用，特异性作用于T、B淋巴细胞，抑制其增殖，属于第三代新型的免疫抑制剂。本品1995年5月首次在美国上市(商品名“Cellcept”)，1997年由Roche(罗氏)申请在中国上市，商品名为“骁悉”。
根据生物药剂学分类系统(BCS)，MMF被归类为BCS II类，属于难溶性药物，药物的溶出和溶解直接影响药物的吸收。参考《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》，推荐选择不少于3种pH值的溶出介质进行溶出曲线考察，对于溶解度受pH值影响大的药物，可能需在更多种pH值的溶出介质中进行考察。吗替麦考酚酯这类溶出量过低的药物，目前可行的溶出曲线测定方法仅有采用盐酸作为溶出介质一种方式，其它溶出介质溶出时容易出现12粒溶出的RSD过大而无法参考《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》采用相似因子(f2)法进行评价，因此而影响仿制药一致性评价。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种吗替麦考酚酯的溶出曲线测定方法，以解决现有技术中溶出方法不能满足吗替麦考酚酯仿制药的一致性评价要求的问题。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种吗替麦考酚酯的溶出曲线测定方法，包括：步骤S1，将吗替麦考酚酯待测药品在搅拌条件下溶解在溶出介质中，在不同的溶出时间段得到不同的溶出液，溶出介质为pH为5.0±0.1柠檬酸缓冲液、pH为6.8±0.1磷酸盐缓冲液或水，搅拌的速度为50～100rpm；步骤S2，采用高效液相色谱法对各溶出液中吗替麦考酚酯的含量进行检测，得到不同时间的溶出度；步骤S3，根据溶出度和溶出时间建立溶出曲线。
进一步地，上述pH为6.8±0.1磷酸盐缓冲液包括磷酸二氢钾、第一pH值调节剂和水的混合溶液，第一pH值调节剂为氢氧化钠。
进一步地，上述pH为5.0±0.1柠檬酸缓冲液包括一水柠檬酸、十二水合磷酸氢二钠、第二pH值调节剂和水的混合溶液，且第二pH值调节剂包括磷酸和/或氢氧化钠。
进一步地，上述吗替麦考酚酯与溶出介质的用量比为240～260mg：900mL。
进一步地，上述步骤S2的高效液相色谱法检测过程中，采用的色谱柱为C8色谱柱，优选为Phenomenex Ib-sil C8色谱柱。
进一步地，上述步骤S2的高效液相色谱法检测过程中，采用的流动相包括乙腈和三乙胺溶液，三乙胺溶液包括三乙胺、第三pH值调节剂和水，第三pH值调节剂为磷酸，三乙胺和水的体积比为1:300～350，三乙胺溶液的pH值为5.3±0.1。
进一步地，上述乙腈和三乙胺溶液的体积比为1:1～3:1，优选为1.4:1～1.6:1。
进一步地，采用乙腈和水以4:1的体积比混合形成的溶液作为稀释剂。
进一步地，上述色谱柱的柱温为45℃；检测波长为250nm。
应用本发明的技术方案，本申请选用上述各溶出介质，配合上述搅拌速度，吗替麦考酚酯的溶出量有显著改善，RSD大大降低，满足指导原则关于采用相似因子(f2)法比较溶出曲线相似性的要求。因此上述三种溶出介质所得到的溶出曲线均可用于一致性评价。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1示出了根据本发明的实施例1采用0.1N HCl作为溶出介质所得溶出曲线；
图2示出了根据本发明的实施例1采用水作为溶出介质所得溶出曲线；
图3示出了根据本发明的实施例1采用pH6.8磷酸盐缓冲液作为溶出介质所得溶出曲线；
图4示出了根据本发明的实施例1采用pH5.0柠檬酸缓冲液作为溶出介质所得溶出曲线。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。
如本申请背景技术所分析的，吗替麦考酚酯这类溶出量过低的药物，目前可行的溶出曲线测定方法仅有采用盐酸作为溶出介质一种方式，其它溶出介质溶出时容易出现12粒溶出的RSD过大而无法参考《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》采用相似因子(f2)法进行评价，因此而影响仿制药一致性评价。
为了解决该问题，本申请提供了一种吗替麦考酚酯的溶出曲线测定方法，该溶出曲线的测定方法包括：步骤S1，将吗替麦考酚酯待测药品在搅拌条件下溶解在溶出介质中，在不同的溶出时间段得到不同的溶出液，溶出介质为pH为5.0±0.1柠檬酸缓冲液、pH为6.8±0.1磷酸盐缓冲液或水，搅拌的速度为50～100rpm；步骤S2，采用高效液相色谱法对各溶出液中吗替麦考酚酯的含量进行检测，得到不同时间的溶出度；步骤S3，根据溶出度和溶出时间建立溶出曲线。
本申请选用上述各溶出介质，配合上述搅拌速度，吗替麦考酚酯的溶出量有显著改善，RSD大大降低，满足指导原则关于采用相似因子(f2)法比较溶出曲线相似性的要求。因此上述三种溶出介质所得到的溶出曲线均可用于一致性评价。
上述步骤S1的溶出操作流程可以参考常规的溶出流程，比如采用桨法+沉降篮的工艺进行溶出操作。
由于溶出量的改善，使得上述步骤S1的溶出液的取样时间变得灵活，优选上述步骤S1可以的溶出时间可以取5至120min之间的任意至少5个时间点，比如5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min、90min和120min中的至少5个时间点，时间间隔越短所得到的溶出曲线约可靠。
本申请的上述柠檬酸缓冲液和磷酸盐缓冲液可以采用目前常用的具有相应pH值的缓冲液，为了更准确地满足溶出度的测定，优选上述pH为6.8±0.1磷酸盐缓冲液包括磷酸二氢钾、第一pH值调节剂和水的混合溶液，第一pH值调节剂为氢氧化钠。此外，pH为6.8±0.1磷酸盐缓冲液还可以包括十二烷基硫酸钠或吐温80，比如pH为6.8±0.1磷酸盐缓冲液中十二烷基硫酸钠的质量含量为0.1～1.0％，或者pH为6.8±0.1磷酸盐缓冲液中吐温80的质量含量为0.1～1.0％。优选上述pH为5.0±0.1柠檬酸缓冲液包括一水柠檬酸、十二水合磷酸氢二钠、第二pH值调节剂和水的混合溶液，且第二pH值调节剂包括磷酸和/或氢氧化钠。此外上述pH为5.0±0.1柠檬酸缓冲液还可以包括十二烷基硫酸钠或吐温80，比如pH为5.0±0.1柠檬酸缓冲液中十二烷基硫酸钠的质量含量为0.1～1.0％，或者pH为5.0±0.1柠檬酸缓冲液中所述吐温80的质量含量为0.1～1.0％。上述缓冲液中的各成分相对于吗替麦考酚酯为惰性成分，因此不影响所溶出的吗替麦考酚酯在溶出液中的状态。
本领域技术人员知晓，在利用高效液相色谱法进行定量时，所检测样品中待检测物的浓度对于检测精确度存在一定影响，检测人员不希望其浓度过低，但是在溶出时还溶出介质用量越大溶出越快，为了平衡检测精度和溶出速度，优选上述吗替麦考酚酯与溶出介质的用量比为240～260mg：900mL。
本申请的上述步骤S2的高效液相色谱法对溶出液的检测过程可以参考现有技术中吗替麦考酚酯的溶出液的检测过程，本申请为了进一步保证吗替麦考酚酯和杂质的分离度，优选上述步骤S2的高效液相色谱法检测过程中，采用的色谱柱为C8色谱柱，进一步优选为Phenomenex Ib-sil C8色谱柱。
用于本申请上述步骤S2的高效液相色谱法检测的流动相也可以采用目前分离吗替麦考酚酯常用的流动相，在一些实施例中，采用的流动相包括乙腈和三乙胺溶液，三乙胺溶液包括三乙胺、第三pH值调节剂和水，第三pH值调节剂为磷酸，三乙胺和水的体积比为1:300～350，比如1:325，三乙胺溶液的pH值为5.3±0.1。
除了色谱柱对目标检测物质的分离具有影响外，流动相的组成也对分离度产生影响，经过试验验证后，本申请优选上述乙腈和三乙胺溶液的体积比为1:1:3:1，优选1.4:1～1.6:1，比如1:1、3:2、3:1等。
用于本申请上述步骤S2的高效液相色谱法检测的稀释剂也可以采用本领域常用的盐酸等，本申请优选采用乙腈和水以4:1的体积比混合形成的溶液作为稀释剂。
在一些实施例中，上述色谱柱的柱温为45℃；检测波长为250nm。以提高检测灵敏度。
上述高效液相色谱法的具体实施过程可以参考现有技术，优选采用外标法进行定量。
以下将结合实施例和对比例进一步说明本申请的有效果。
实施例1
溶出介质
选择如下4种介质进行溶出曲线对比研究：
(1)0.1N盐酸溶液，(2)pH5.0柠檬酸缓冲液(称取6.8g磷酸二氢钾、0.9g氢氧化钠溶于1000ml脱气水中，用氢氧化钠溶液调pH至6.8±0.05，混匀即得pH6.8溶液)；(3)pH6.8磷酸盐缓冲液(称取3.15g一水柠檬酸，7.16g十二水合磷酸氢二钠溶于1000ml脱气水中，用磷酸或氢氧化钠溶液调pH5.0±0.05，混匀即得pH5.0溶液)；(4)水。
溶出条件
1)0.1N HCl溶液的溶出条件如下：桨法+沉降篮，溶出介质体积为900mL，转速为40r/min，取样时间5、10、15、20、30min。
2)pH5.0柠檬酸缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液和水的溶出条件如下：桨法+沉降篮，溶出介质体积为900mL，转速为100rpm，取样时间5、10、15、20、30、45、60、90和120min。
检测方法及溶液配制
1)0.1N HCl溶液：参考USP标准，选择紫外分光光度法测定，检测波长250nm。
2)pH5.0柠檬酸缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液和水：为提高检测灵敏度，采用HPLC方法检测溶出量。色谱条件：Phenomenex Ib-sil C8色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)；乙腈与溶液A(2ml三乙胺和650ml水混合，用磷酸调节pH＝5.3)按30：20体积比例混匀为流动相；乙腈-水(4:1)为稀释剂，柱温45℃；检测波长250nm；进样量10μL；流速1.5mL/min。
对照品溶液的配制：精密称取约27mg吗替麦考酚酯对照品于100ml容量瓶中，加稀释剂超声溶解并稀释至刻度，混匀即得。
样品溶液的配制：将净含量为250mg的吗替麦考酚酯胶囊投入溶出杯中，按前述溶出方法规定的转速开始转动并立刻计时。按前述溶出方法规定的取样时间取样5ml～10ml。为了更稳定地测定，将所取样品通过10μm超高分子聚乙烯全流通过滤器在线过滤后，再用0.45μm再生纤维素滤膜过滤，弃去3ml初滤液，收集续滤液。每种样品取12个样品平行测试，取平均值。
样品：
国产制剂(批号：21710281B、21711091B、21710191B)与美国橙皮书收载的参比制剂(批号：M1605、M1647)以及国内上市参比制剂(批号：SH2141、SH1280)的多介质溶出曲线对比结果如图1至4所示，参考《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》测得的相似因子(f2)和RSD数据见表1至6。
表1溶出介质为水的相似因子(f2)
Figure BDA0002858558460000051
表2溶出介质为水的RSD
Figure BDA0002858558460000052
表3溶出介质为pH6.8磷酸盐缓冲液的相似因子(f2)
Figure BDA0002858558460000053
表4溶出介质为pH6.8磷酸盐缓冲液的RSD
Figure BDA0002858558460000054
Figure BDA0002858558460000061
表5溶出介质为pH5.0柠檬酸缓冲液的相似因子(f2)
Figure BDA0002858558460000062
表6溶出介质为pH5.0柠檬酸缓冲液的RSD
Figure BDA0002858558460000063
实施例2
改变实施例1中的pH5.0柠檬酸缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液和水的溶出条件，具体如下：桨法+沉降篮，溶出介质体积为900mL，转速为75rpm，取样时间5、10、15、20、30、45、60、90和120min。
参考《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》测得的相似因子(f2)和RSD数据见表7至12。
表7溶出介质为水的相似因子(f2)
Figure BDA0002858558460000064
Figure BDA0002858558460000071
表8溶出介质为水的RSD
Figure BDA0002858558460000072
表9溶出介质为pH6.8磷酸盐缓冲液的相似因子(f2)
Figure BDA0002858558460000073
表10溶出介质为pH6.8磷酸盐缓冲液的RSD
Figure BDA0002858558460000074
表11溶出介质为pH5.0柠檬酸缓冲液的相似因子(f2)
Figure BDA0002858558460000075
Figure BDA0002858558460000081
表12溶出介质为pH5.0柠檬酸缓冲液的RSD
Figure BDA0002858558460000082
实施例3
改变实施例1中的pH5.0柠檬酸缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液和水的溶出条件，具体如下：桨法+沉降篮，溶出介质体积为900mL，转速为50rpm，取样时间5、10、15、20、30、45、60、90和120min。
参考《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》测得的相似因子(f2)和RSD数据见表13至18。
表13溶出介质为水的相似因子(f2)
Figure BDA0002858558460000083
表14溶出介质为水的RSD
Figure BDA0002858558460000084
Figure BDA0002858558460000091
表15溶出介质为pH6.8磷酸盐缓冲液的相似因子(f2)
Figure BDA0002858558460000092
表16溶出介质为pH6.8磷酸盐缓冲液的RSD
Figure BDA0002858558460000093
表17溶出介质为pH5.0柠檬酸缓冲液的相似因子(f2)
Figure BDA0002858558460000094
表18溶出介质为pH5.0柠檬酸缓冲液的RSD
Figure BDA0002858558460000095
Figure BDA0002858558460000101
实施例4
改变实施例1中的检测条件，具体如下：pH5.0柠檬酸缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液和水溶出时的色谱条件：Phenomenex Ib-sil C8色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)；乙腈与溶液A(2ml三乙胺和650ml水混合，用磷酸调节pH＝5.3)按28：20体积比例混匀为流动相；乙腈-水(4:1)为稀释剂，柱温45℃；检测波长250nm；进样量10μL；流速1.5mL/min。参考《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》测得的相似因子(f2)见表19至24。
表19溶出介质为水的相似因子(f2)
Figure BDA0002858558460000102
表20溶出介质为水的RSD
Figure BDA0002858558460000103
表21溶出介质为pH6.8磷酸盐缓冲液的相似因子(f2)
Figure BDA0002858558460000104
表22溶出介质为pH6.8磷酸盐缓冲液的RSD
Figure BDA0002858558460000105
Figure BDA0002858558460000111
表23溶出介质为pH5.0柠檬酸缓冲液的相似因子(f2)
Figure BDA0002858558460000112
表24溶出介质为pH5.0柠檬酸缓冲液的RSD
Figure BDA0002858558460000113
实施例5
改变实施例1中的检测条件，具体如下：pH5.0柠檬酸缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液和水溶出时的色谱条件：Phenomenex Ib-sil C8色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)；乙腈与溶液A(2ml三乙胺和650ml水混合，用磷酸调节pH＝5.3)按32：20体积比例混匀为流动相；乙腈-水(4:1)为稀释剂，柱温45℃；检测波长250nm；进样量10μL；流速1.5mL/min。参考《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》测得的相似因子(f2)见表25至30。
表25溶出介质为水的相似因子(f2)
Figure BDA0002858558460000114
Figure BDA0002858558460000121
表26溶出介质为水的RSD
Figure BDA0002858558460000122
表27溶出介质为pH6.8磷酸盐缓冲液的相似因子(f2)
Figure BDA0002858558460000123
表28溶出介质为pH6.8磷酸盐缓冲液的RSD
Figure BDA0002858558460000124
表29溶出介质为pH5.0柠檬酸缓冲液的相似因子(f2)
Figure BDA0002858558460000125
Figure BDA0002858558460000131
表30溶出介质为pH5.0柠檬酸缓冲液的RSD
Figure BDA0002858558460000132
实施例6
改变实施例1中的检测条件，具体如下：pH5.0柠檬酸缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液和水溶出时的色谱条件：Phenomenex Ib-sil C8色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)；乙腈与溶液A(2ml三乙胺和650ml水混合，用磷酸调节pH＝5.3)按65：35体积比例混匀为流动相；乙腈-水(4:1)为稀释剂，柱温45℃；检测波长250nm；进样量10μL；流速1.5mL/min。参考《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》测得的相似因子(f2)见表31至36。
表31溶出介质为水的相似因子(f2)
Figure BDA0002858558460000133
表32溶出介质为水的RSD
Figure BDA0002858558460000134
Figure BDA0002858558460000141
表33溶出介质为pH6.8磷酸盐缓冲液的相似因子(f2)
Figure BDA0002858558460000142
表34溶出介质为pH6.8磷酸盐缓冲液的RSD
Figure BDA0002858558460000143
表35溶出介质为pH5.0柠檬酸缓冲液的相似因子(f2)
Figure BDA0002858558460000144
表36溶出介质为pH5.0柠檬酸缓冲液的RSD
Figure BDA0002858558460000145
Figure BDA0002858558460000151
实施例7
改变实施例1中的检测条件，具体如下：pH5.0柠檬酸缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液和水溶出时的色谱条件：辛烷基硅烷键合硅胶(4.6mm×250mm，5μm)；乙腈与溶液A(2ml三乙胺和650ml水混合，用磷酸调节pH＝5.3)按30：20体积比例混匀为流动相；乙腈-水(4:1)为稀释剂，柱温45℃；检测波长250nm；进样量10μL；流速1.5mL/min。参考《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》测得的相似因子(f2)见表37至42。
表37溶出介质为水的相似因子(f2)
Figure BDA0002858558460000152
表38溶出介质为水的RSD
Figure BDA0002858558460000153
表39溶出介质为pH6.8磷酸盐缓冲液的相似因子(f2)
Figure BDA0002858558460000154
表40溶出介质为pH6.8磷酸盐缓冲液的RSD
Figure BDA0002858558460000161
表41溶出介质为pH5.0柠檬酸缓冲液的相似因子(f2)
Figure BDA0002858558460000162
表42溶出介质为pH5.0柠檬酸缓冲液的RSD
Figure BDA0002858558460000163
对比例1
改变实施例1中的pH5.0柠檬酸缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液和水的溶出条件，具体如下：桨法+沉降篮，溶出介质体积为900mL，转速为40rpm，取样时间5、10、15、20、30、45、60、90和120min。
参考《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》测得的相似因子(f2)见表43至48。
表43溶出介质为水的相似因子(f2)
Figure BDA0002858558460000171
表44溶出介质为水的RSD
Figure BDA0002858558460000172
表45溶出介质为pH6.8磷酸盐缓冲液的相似因子(f2)
Figure BDA0002858558460000173
表46溶出介质为pH6.8磷酸盐缓冲液的RSD
Figure BDA0002858558460000174
表47溶出介质为pH5.0柠檬酸缓冲液的相似因子(f2)
Figure BDA0002858558460000181
表48溶出介质为pH5.0柠檬酸缓冲液的RSD
Figure BDA0002858558460000182
参考国家药品监督管理局发布的《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》，采用非模型依赖法中的相似因子(f2)法，比较溶出曲线相似性。对比各实施例中国产仿制制剂、国内和国外原研参比制剂在各取样点的平均溶出量(n＝12)，结果：在0.1NHCl溶液介质中，三种制剂15分钟时的平均溶出度均在85％以上，判定三种制剂溶出曲线均相似；在水、pH6.8缓冲液和pH5.0缓冲液介质中，任两条溶出曲线相似因子(f2)数值均大于50，判定国产制剂与国内外原研参比制剂在三种介质条件下的溶出行为均相似。说明本申请的溶出曲线的检测方法是可靠的。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种吗替麦考酚酯的溶出曲线测定方法，其特征在于，包括：
步骤S1，将吗替麦考酚酯待测药品在搅拌条件下溶解在溶出介质中，在不同的溶出时间段得到不同的溶出液，所述溶出介质为pH为5.0±0.1柠檬酸缓冲液、pH为6.8±0.1磷酸盐缓冲液或水，所述搅拌的速度为50～100rpm；
步骤S2，采用高效液相色谱法对各所述溶出液中吗替麦考酚酯的含量进行检测，得到不同时间的溶出度；
步骤S3，根据所述溶出度和溶出时间建立溶出曲线。
2.根据权利要求1所述的溶出曲线测定方法，其特征在于，所述pH为6.8±0.1磷酸盐缓冲液包括磷酸二氢钾、第一pH值调节剂和水的混合溶液，所述第一pH值调节剂为氢氧化钠。
3.根据权利要求1所述的溶出曲线测定方法，其特征在于，所述pH为5.0±0.1柠檬酸缓冲液包括一水柠檬酸、十二水合磷酸氢二钠、第二pH值调节剂和水的混合溶液，且所述第二pH值调节剂包括磷酸和/或氢氧化钠。
4.根据权利要求1所述的溶出曲线测定方法，其特征在于，所述吗替麦考酚酯与所述溶出介质的用量比为240～260mg：900mL。
5.根据权利要求1所述的溶出曲线测定方法，其特征在于，所述步骤S2的高效液相色谱法检测过程中，采用的色谱柱为C8色谱柱，优选为Phenomenex Ib-sil C8色谱柱。
6.根据权利要求5所述的溶出曲线测定方法，其特征在于，所述步骤S2的高效液相色谱法检测过程中，采用的流动相包括乙腈和三乙胺溶液，所述三乙胺溶液包括三乙胺、第三pH值调节剂和水，所述第三pH值调节剂为磷酸，所述三乙胺和所述水的体积比为1:300～350，所述三乙胺溶液的pH值为5.3±0.1。
7.根据权利要求6所述的溶出曲线测定方法，其特征在于，所述乙腈和所述三乙胺溶液的体积比为1:1～3:1，优选为1.4:1～1.6:1。
8.根据权利要求5所述的溶出曲线测定方法，其特征在于，采用乙腈和水以4:1的体积比混合形成的溶液作为稀释剂。
9.根据权利要求5所述的溶出曲线测定方法，其特征在于，所述色谱柱的柱温为45℃；检测波长为250nm。
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