CN112724120A - 一种连续流反应合成胡椒基氯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种连续流反应合成胡椒基氯的方法，包括将胡椒环和氯甲基化试剂通过计量泵通过连续流反应器后，经过预热、混合、反应，经后处理制得胡椒基氯的步骤。本发明连续流反应合成胡椒基氯的方法工艺稳定可行，能够精确控制条件，收率高，反应速率快，选择性好，操作简便、安全，环境友好，具有放大生产的前景，在提高生产效率方面具有巨大的实际价值。

Description

一种连续流反应合成胡椒基氯的方法
技术领域
本发明属于有机合成应用技术领域，具体涉及一种连续流反应合成胡椒基氯的方法。
背景技术
盐酸黄连素(Berberine hydrochloride)，化学名为5,6-二氢-9,10-二甲氧基苯并(G)1,3-苯并二恶茂(5,6-A)喹嗪盐酸盐，又名盐酸小檗碱，结构式如下：
Figure BDA0002870186670000011
主要用于敏感病原菌所致的胃肠炎、细菌性痢疾等肠道感染的原料药，具有治疗胃肠炎、细菌性痢疾等肠道感染、眼结膜炎、化脓性中耳炎等功效。近来还发现本品有阻断α受体，抗心律失常的作用。
七十年代，东北制药总厂首创以苯酚为原料全合成黄连素，经过几十年的发展，合成黄连素的路线报道已经很多，而其中以胡椒基氯即3,4-亚甲基二氧苄氯为中间体的路线依然占据很大部分，其中主要有以下两种：
路线一、
Figure BDA0002870186670000012
路线二、
Figure BDA0002870186670000021
可见3,4-亚甲基二氧苄氯作为黄连素合成路线上的重要中间体，开发其安全高效的生产工艺具有重要意义。
但是，目前3,4-亚甲基二氧苄氯的合成工艺成本较低的方法是使用盐酸、氯化氢、氯化亚砜等与多聚甲醛进行胡椒环的氯甲基化制得，在工业上扩大生产时，由于苄氯产物也具有一定活性，能够继续发生反应，如果控制不好反应条件，不可避免地生成双氯甲基化副产物和双分子取代副产物(如下式)，尤其是在使用常规釜式反应工艺时，在反应过程中随着反应规模的放大，反应时间的延长，物料配比的不精确，副产物会急剧增大，从而收率会大幅降低。例如WO2005042512 A1、JP2011021013 A、IN2009MU02707 A、 CN106432212 A等公开的合成工艺，合成得到3,4-亚甲基二氧苄氯的步骤的收率大多在51％～65％，而且由于生产过程中产生大量酸气，不利于安全生产，对环境不友好，且反应时间长，转化率低，选择性也较低。
Figure BDA0002870186670000022
连续流化学又称为流动化学，是指通过泵输送物料并以连续流动模式进行化学反应的技术。得益于连续流反应(1)传质传热迅速；(2)参数控制精确，反应选择性好，尤其适合于抑制串联副反应；(3)连续化操作，时空效率高；(4)容易实现自动化；(5)安全等优势，近年来连续流反应收到了越来越多的关注。
不过，连续流反应需要精确控制，物料量、反应温度、时间等多种因素都会对反应结果造成影响，因此，常规的釜式反应工艺在应用于连续流反应时，仍然存在困难。为了减少胡椒基氯合成过程中副产物的产生，提高转化率、收率，缩短反应时间，实现安全生产，提供一种连续流反应合成胡椒基氯的工艺具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种收率高、纯度高、反应安全、时间短，适合工业化放大生产的连续流反应合成胡椒基氯的方法。
本发明提供了一种连续流反应合成胡椒基氯的方法，包括以下步骤：
(1)将胡椒环与氯化剂混合均匀配成溶液A；
(2)将甲醛试剂、相转移催化剂加入盐酸中溶解配成溶液B；
(3)将步骤(1)得到的有机溶液通过计量泵1加入连续流预热器1中，将步骤(2)得到的酸溶液通过计量泵2加入连续流预热器2中，所述溶液A 和溶液B分别在连续流预热器1和连续流预热器2中预热达到30～100℃后，通入连续流反应器中反应得到反应液。
进一步地，上述步骤(1)中所述的氯化剂为三甲基氯硅烷、氯化亚砜、三氯化磷中的一种；优选地，所述氯化剂为三氯化磷。
进一步地，上述步骤(2)中所述的甲醛试剂为甲醛溶液、多聚甲醛、三聚甲醛中的一种；优选地，所述甲醛试剂为三聚甲醛。
进一步地，上述步骤(2)所述相转移催化剂为季铵盐类化合物，优选地，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氟化铵、四顶级氯化铵、苄基三乙基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十八烷基三甲基溴化铵、十二烷基甜菜碱中的一种，优选十六烷基三甲基溴化铵。
进一步地，上述溶液A和溶液B分别在连续流预热器1和连续流预热器 2中预热达到的温度为30～100℃；优选为70℃。
进一步地，上述步骤(3)中所述计量泵1的流速恒定为1mL/min～ 100mL/min，所述的计量泵2的流速恒定为1mL/min～100mL/min；所述计量泵1与计量泵2的流速比为1:(0.5～5)；优选地，所述计量泵1的流速为 4.9mL/min，计量泵2的流速为7.1mL/min。
进一步地，上述步骤(3)中所述连续流反应器中反应的时间为30～600s。
进一步地，上述胡椒环、氯化剂、甲醛试剂和相转移催化剂的摩尔比为： 1:(0.1～1.2):(0.35～0.5):(0.001～0.1)，优选为1:0.3:1.05:0.003。
进一步地，上述方法还包括以下后处理步骤：将步骤(3)得到的反应液进行分液、减压精馏。
实验结果表明，本发明连续流反应合成胡椒基氯的方法工艺稳定可行，能够精确控制条件，收率高，反应速率快，选择性好，操作简便、安全，环境友好，具有放大生产的前景，在提高生产效率方面具有巨大的实际价值。
本发明所指胡椒基氯为3,4-亚甲基二氧苄氯(CAS:20850-43-5)。本发明所指胡椒环为1,2-亚甲二氧基苯(CAS:274-09-9)。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为本发明制备胡椒基氯反应的化学反应方程式。
图2为本发明连续流反应制备胡椒基氯的反应流程图。
具体实施方式
以下实施例所用的计量泵为恒流泵、蠕动泵、齿轮泵等中的任意一种。试剂均为工业级，为购买市售产品所得。本发明所用的连续流生产设备为市售连续流反应器。
实施例1、本发明连续流反应合成胡椒基氯的方法
胡椒环61g(500mmol)与三氯化磷20.6g(150mmol)混合，配置成溶液A，连接计量泵1；三聚甲醛15.8g(175mmmol)、十六烷基三甲基溴化铵 0.55g(1.5mmol)、和浓盐酸103g混合，配置成溶液B，连接计量泵2。
设定连续流预热器1，循环温度为70℃，并达到稳定；设定连续流预热器2，循环温度为70℃，并达到稳定；设定连续流反应器1，循环温度为70℃，并达到稳定；设定计量泵1流速为4.9mL/min，设定计量泵2流速为7.1ml/min；同时开启计量泵1和计量泵2，运行180s后于储罐中收集。运行完毕后，分液，收集有机相，于P＝5mmHg，T＝100～103℃减压精馏，得到79.9g。所得到的产物为无色液体，GC纯度98.7％，收率94％。
产物结构表征：1H NMR(401MHz,Chloroform-d)δ6.88(d,J＝1.8Hz, 1H),6.85(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),6.77(d,J＝7.9Hz,1H),5.97(s,2H),4.53(s, 2H).
实施例2、本发明连续流反应合成胡椒基氯的方法
胡椒环610g(5.00mol)与三氯化磷206g(1.50mol)混合，配置成溶液 A，连接计量泵1；三聚甲醛158g(1.75mol)、十六烷基三甲基溴化铵5.5g (15mmol)、和浓盐酸1030g混合，配置成溶液B，连接计量泵2。
设定连续流预热器1，循环温度为70℃，并达到稳定；设定连续流预热器2，循环温度为70℃，并达到稳定；设定连续流反应器1，循环温度为70℃，并达到稳定；设定计量泵1流速为49mL/min，设定计量泵2流速为71ml/min；同时开启计量泵1和计量泵2，运行180s后于储罐中收集。运行完毕后，分液，收集有机相，于P＝5mmHg，T＝100℃减压精馏，得到79.1g。所得到的产物为无色液体，GC纯度98.8％，收率93％。
产物结构表征：1H NMR(401MHz,Chloroform-d)δ6.88(d,J＝1.8Hz, 1H),6.85(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),6.77(d,J＝7.9Hz,1H),5.97(s,2H),4.53(s, 2H).
实施例3、本发明连续流反应合成胡椒基氯的方法
胡椒环61g(500mmol)与氯化亚砜17.9g(150mmol)混合，配置成溶液A，连接计量泵1；三聚甲醛15.8g(175mmol)、十六烷基三甲基溴化铵 0.55g(1.5mmol)、和浓盐酸103g混合，配置成溶液B，连接计量泵2。
设定连续流预热器1，循环温度为70℃，并达到稳定；设定连续流预热器2，循环温度为70℃，并达到稳定；设定连续流反应器1，循环温度为70℃，并达到稳定；设定计量泵1流速为4.9mL/min，设定计量泵2流速为 7.1mL/min；同时开启计量泵1和计量泵2，运行180s后于储罐中收集、并以冰水淬灭流出的反应液。运行完毕后，分液，收集有机相，于P＝5mmHg，T＝100℃减压精馏，得到76.5g。所得到的产物为浅黄色液体，GC纯度98.9％，收率90％。
产物结构表征：1H NMR(401MHz,Chloroform-d)δ6.88(d,J＝1.8Hz, 1H),6.85(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),6.77(d,J＝7.9Hz,1H),5.97(s,2H),4.53(s, 2H).
实施例4、本发明连续流反应合成胡椒基氯的方法
胡椒环61g(500mmol)与三甲基氯硅烷18.2g(150mmol)混合，配置成溶液A，连接计量泵1；三聚甲醛15.8g(175mmol)、十六烷基三甲基溴化铵0.55g(1.5mmol)、和浓盐酸103g混合，配置成溶液B，连接计量泵2。
设定连续流预热器1，循环温度为70℃，并达到稳定；设定连续流预热器2，循环温度为70℃，并达到稳定；设定连续流反应器1，循环温度为70℃，并达到稳定；设定计量泵1流速为4.9mL/min，设定计量泵2流速为 7.1mL/min；同时开启计量泵1和计量泵2，运行180s后于储罐中收集、并以冰水淬灭流出的反应液。运行完毕后，分液，收集有机相，于P＝5mmHg，T＝100℃减压精馏，得到74.8g。所得到的产物为浅黄色液体，GC纯度98.9％，收率88％。
产物结构表征：1H NMR(401MHz,Chloroform-d)δ6.88(d,J＝1.8Hz, 1H),6.85(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),6.77(d,J＝7.9Hz,1H),5.97(s,2H),4.53(s, 2H).
实施例5、本发明连续流反应合成胡椒基氯的方法
胡椒环61g(500mmol)与三氯化磷20.6g(150mmol)混合，配置成溶液A，连接计量泵1；多聚甲醛15.8g(175mmol)、十六烷基三甲基溴化铵0.55g(1.5mmol)、和浓盐酸103g混合，配置成溶液B，连接计量泵2。
设定连续流预热器1，循环温度为70℃，并达到稳定；设定连续流预热器2，循环温度为70℃，并达到稳定；设定连续流反应器1，循环温度为70℃，并达到稳定；设定计量泵1流速为4.9mL/min，设定计量泵2流速为7.1ml/min；同时开启计量泵1和计量泵2，运行180s后于储罐中收集。运行完毕后，分液，收集有机相，于P＝5mmHg，T＝100～103℃减压精馏，得到75.7g。所得到的产物为无色液体，GC纯度98.3％，收率89％。
产物结构表征：1H NMR(401MHz,Chloroform-d)δ6.88(d,J＝1.8Hz, 1H),6.85(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),6.77(d,J＝7.9Hz,1H),5.97(s,2H),4.53(s, 2H).
实施例6、本发明连续流反应合成胡椒基氯的方法
胡椒环61g(500mmol)与三氯化磷20.6g(150mmol)混合，配置成溶液A，连接计量泵1；多聚甲醛15.8g(175mmol)、苄基三乙基氯化铵0.34g 0.55g(1.5mmol)、和浓盐酸103g混合，配置成溶液B，连接计量泵2。
设定连续流预热器1，循环温度为70℃，并达到稳定；设定连续流预热器2，循环温度为70℃，并达到稳定；设定连续流反应器1，循环温度为70℃，并达到稳定；设定计量泵1流速为4.9ml/min，设定计量泵2流速为7.1ml/min；同时开启计量泵1和计量泵2，运行180s后于储罐中收集、并以冰水淬灭流出的反应液。运行完毕后，分液，收集有机相，于P＝5mmHg，T＝100℃减压精馏，得到85.2g。所得到的产物为无色液体，GC纯度98.6％，收率88.7％。
产物结构表征：1H NMR(401MHz,Chloroform-d)δ6.88(d,J＝1.8Hz, 1H),6.85(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),6.77(d,J＝7.9Hz,1H),5.97(s,2H),4.53(s, 2H).
实施例7、本发明连续流反应合成胡椒基氯的方法
胡椒环61g(500mmol)与三氯化磷20.6g(150mmol)混合，配置成溶液A，连接计量泵1；多聚甲醛15.8g(525mmol)、十六烷基三甲基溴化铵 0.55g(1.5mmol)、和浓盐酸103g混合，配置成溶液B，连接计量泵2。
设定连续流反应器1，循环温度为70℃，并达到稳定；设定计量泵1流速为6.7ml/min，设定计量泵2流速为5.3ml/min；同时开启计量泵1和计量泵2，运行180s后于储罐中收集、并以冰水淬灭流出的反应液。运行完毕后，分液，收集有机相，于P＝5mmHg，T＝100℃减压精馏，得到79.0g。所得到的产物为无色液体，GC纯度98.1％，收率92.8％。
产物结构表征：1H NMR(401MHz,Chloroform-d)δ6.88(d,J＝1.8Hz, 1H),6.85(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),6.77(d,J＝7.9Hz,1H),5.97(s,2H),4.53(s, 2H).
实施例8、本发明连续流反应合成胡椒基氯的方法
胡椒环61g(500mmol)与三氯化磷20.6g(150mmol)混合，配置成溶液A，连接计量泵1；三聚甲醛22.5g(250mmol)、十六烷基三甲基溴化铵 0.55g(1.5mmol)、和浓盐酸103g混合，配置成溶液B，连接计量泵2。
设定连续流预热器1，循环温度为70℃，并达到稳定；设定连续流预热器2，循环温度为70℃，并达到稳定；设定连续流反应器1，循环温度为70℃，并达到稳定；设定计量泵1流速为4.8ml/min，设定计量泵2流速为7.2ml/min；同时开启计量泵1和计量泵2，运行180s后于储罐中收集、并以冰水淬灭流出的反应液。运行完毕后，分液，收集有机相，于P＝5mmHg，T＝100℃减压精馏，得到76.8g。所得到的产物为无色液体，GC纯度98.5％，收率89.9％。
产物结构表征：1H NMR(401MHz,Chloroform-d)δ6.88(d,J＝1.8Hz, 1H),6.85(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),6.77(d,J＝7.9Hz,1H),5.97(s,2H),4.53(s, 2H).
实施例9、本发明连续流反应合成胡椒基氯的方法
胡椒环61g(500mmol)与三氯化磷20.6g(150mmol)混合，配置成溶液A，连接计量泵1；三聚甲醛22.5g(250mmol)、十六烷基三甲基溴化铵 0.55g(1.5mmol)、和浓盐酸103g混合，配置成溶液B，连接计量泵2。
设定连续流预热器1，循环温度为50℃，并达到稳定；设定连续流预热器2，循环温度为50℃，并达到稳定；设定连续流反应器1，循环温度为50℃，并达到稳定；设定计量泵1流速为4.9mL/min，设定计量泵2流速为 7.1mL/min；同时开启计量泵1和计量泵2，运行180s后于储罐中收集、并以冰水淬灭流出的反应液。运行完毕后，分液，收集有机相，于P＝5mmHg，T＝100℃减压精馏，得到75.0g。所得到的产物为无色液体，GC纯度98.8％，收率88.1％。
产物结构表征：1H NMR(401MHz,Chloroform-d)δ6.88(d,J＝1.8Hz, 1H),6.85(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),6.77(d,J＝7.9Hz,1H),5.97(s,2H),4.53(s, 2H).
对比例1
在三口瓶中依次加入胡椒环61g(500mmol)与三氯化磷20.6g(150mmol) 混合，再加入三聚甲醛15.8g(175mmmol)、十六烷基三甲基溴化铵0.55g (1.5mmol)，25℃下剧烈搅拌，并滴加浓盐酸103g，约0.5h内加毕。再保温70℃搅拌4h，分出有机层。于P＝5mmHg，T＝100℃减压精馏，得到无色液体31.5g。GC纯度97.9％，收率37％。
结合实施例1-9可知，氯化剂、甲醛试剂、相转移催化剂、甲醛试剂的当量、流速以及温度等因素都会明显影响产物的收率，具体结果比较如表1 所示。其中，实施例1的收率最高，能够达到94％，而且，即使在实施例1 的基础上放大10倍投料的实施例2，其产物的产率和纯度和实施例1相比并无明显变化，说明实施例1的反应适合扩大化生产。总体而言，实施例1-9 所得到的产品纯度均在98％以上，而且收率在88～94％，和对比例1的收率(37％)和纯度(97.9％)相比，具有显著优势，同时，与国内外报道的传统釜式工艺(例如WO2005042512A1、JP2011021013A、IN2009MU02707 A、 CN106432212 A等，这一步的收率大多在51％～65％)，也有显著提升。
表1各实施例的结果比较
Figure BDA0002870186670000081
Figure BDA0002870186670000091
综上，本发明提供了一种连续流反应合成胡椒基氯的方法，本发明连续流反应合成胡椒基氯的方法工艺稳定可行，能够精确控制条件，收率高，反应速率快，选择性好，操作简便、安全，环境友好，具有放大生产的前景，在提高生产效率方面具有巨大的实际价值。

Claims (10)

1.一种连续流反应合成胡椒基氯的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将胡椒环与氯化剂混合均匀配成溶液A；
(2)将甲醛试剂、相转移催化剂加入盐酸中溶解配成溶液B；
(3)将步骤(1)得到的有机溶液通过计量泵1加入连续流预热器1中，将步骤(2)得到的酸溶液通过计量泵2加入连续流预热器2中，所述溶液A和溶液B分别在连续流预热器1和连续流预热器2中预热达到30～100℃后，通入连续流反应器中反应得到反应液。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的氯化剂为三甲基氯硅烷、氯化亚砜、三氯化磷中的一种；优选地，所述氯化剂为三氯化磷。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述的甲醛试剂为甲醛溶液、多聚甲醛、三聚甲醛中的一种；优选地，所述甲醛试剂为三聚甲醛。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述相转移催化剂为季铵盐类化合物。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氟化铵、四顶级氯化铵、苄基三乙基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十八烷基三甲基溴化铵、十二烷基甜菜碱中的一种；优选为十六烷基三甲基溴化铵。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶液A和溶液B分别在连续流预热器1和连续流预热器2中预热达到的温度为30～100℃；优选为70℃。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中所述计量泵1的流速恒定为1mL/min～100mL/min，所述的计量泵2的流速恒定为1mL/min～100mL/min；所述计量泵1与计量泵2的流速比为1:(0.5～5)；优选地，所述计量泵1的流速为4.9mL/min，计量泵2的流速为7.1mL/min。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中所述连续流反应器中反应的时间为30～600s。
9.如权利要求1～8任一项所述的方法，其特征在于，所述胡椒环、氯化剂、甲醛试剂和相转移催化剂的摩尔比为：1:(0.1～1.2):(0.35～0.5):(0.001～0.1)，优选为1:0.3:1.05:0.003。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括以下后处理步骤：将步骤(3)得到的反应液进行分液、减压精馏。
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