CN112724120A - 一种连续流反应合成胡椒基氯的方法 - Google Patents
一种连续流反应合成胡椒基氯的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种连续流反应合成胡椒基氯的方法,包括将胡椒环和氯甲基化试剂通过计量泵通过连续流反应器后,经过预热、混合、反应,经后处理制得胡椒基氯的步骤。本发明连续流反应合成胡椒基氯的方法工艺稳定可行,能够精确控制条件,收率高,反应速率快,选择性好,操作简便、安全,环境友好,具有放大生产的前景,在提高生产效率方面具有巨大的实际价值。
Description
技术领域
本发明属于有机合成应用技术领域,具体涉及一种连续流反应合成胡椒基氯的方法。
背景技术
盐酸黄连素(Berberine hydrochloride),化学名为5,6-二氢-9,10-二甲氧基苯并(G)1,3-苯并二恶茂(5,6-A)喹嗪盐酸盐,又名盐酸小檗碱,结构式如下:
主要用于敏感病原菌所致的胃肠炎、细菌性痢疾等肠道感染的原料药,具有治疗胃肠炎、细菌性痢疾等肠道感染、眼结膜炎、化脓性中耳炎等功效。近来还发现本品有阻断α受体,抗心律失常的作用。
七十年代,东北制药总厂首创以苯酚为原料全合成黄连素,经过几十年的发展,合成黄连素的路线报道已经很多,而其中以胡椒基氯即3,4-亚甲基二氧苄氯为中间体的路线依然占据很大部分,其中主要有以下两种:
路线一、
路线二、
可见3,4-亚甲基二氧苄氯作为黄连素合成路线上的重要中间体,开发其安全高效的生产工艺具有重要意义。
但是,目前3,4-亚甲基二氧苄氯的合成工艺成本较低的方法是使用盐酸、氯化氢、氯化亚砜等与多聚甲醛进行胡椒环的氯甲基化制得,在工业上扩大生产时,由于苄氯产物也具有一定活性,能够继续发生反应,如果控制不好反应条件,不可避免地生成双氯甲基化副产物和双分子取代副产物(如下式),尤其是在使用常规釜式反应工艺时,在反应过程中随着反应规模的放大,反应时间的延长,物料配比的不精确,副产物会急剧增大,从而收率会大幅降低。例如WO2005042512 A1、JP2011021013 A、IN2009MU02707 A、 CN106432212 A等公开的合成工艺,合成得到3,4-亚甲基二氧苄氯的步骤的收率大多在51%~65%,而且由于生产过程中产生大量酸气,不利于安全生产,对环境不友好,且反应时间长,转化率低,选择性也较低。
连续流化学又称为流动化学,是指通过泵输送物料并以连续流动模式进行化学反应的技术。得益于连续流反应(1)传质传热迅速;(2)参数控制精确,反应选择性好,尤其适合于抑制串联副反应;(3)连续化操作,时空效率高;(4)容易实现自动化;(5)安全等优势,近年来连续流反应收到了越来越多的关注。
不过,连续流反应需要精确控制,物料量、反应温度、时间等多种因素都会对反应结果造成影响,因此,常规的釜式反应工艺在应用于连续流反应时,仍然存在困难。为了减少胡椒基氯合成过程中副产物的产生,提高转化率、收率,缩短反应时间,实现安全生产,提供一种连续流反应合成胡椒基氯的工艺具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种收率高、纯度高、反应安全、时间短,适合工业化放大生产的连续流反应合成胡椒基氯的方法。
本发明提供了一种连续流反应合成胡椒基氯的方法,包括以下步骤:
(1)将胡椒环与氯化剂混合均匀配成溶液A;
(2)将甲醛试剂、相转移催化剂加入盐酸中溶解配成溶液B;
(3)将步骤(1)得到的有机溶液通过计量泵1加入连续流预热器1中,将步骤(2)得到的酸溶液通过计量泵2加入连续流预热器2中,所述溶液A 和溶液B分别在连续流预热器1和连续流预热器2中预热达到30~100℃后,通入连续流反应器中反应得到反应液。
进一步地,上述步骤(1)中所述的氯化剂为三甲基氯硅烷、氯化亚砜、三氯化磷中的一种;优选地,所述氯化剂为三氯化磷。
进一步地,上述步骤(2)中所述的甲醛试剂为甲醛溶液、多聚甲醛、三聚甲醛中的一种;优选地,所述甲醛试剂为三聚甲醛。
进一步地,上述步骤(2)所述相转移催化剂为季铵盐类化合物,优选地,所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氟化铵、四顶级氯化铵、苄基三乙基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十八烷基三甲基溴化铵、十二烷基甜菜碱中的一种,优选十六烷基三甲基溴化铵。
进一步地,上述溶液A和溶液B分别在连续流预热器1和连续流预热器 2中预热达到的温度为30~100℃;优选为70℃。
进一步地,上述步骤(3)中所述计量泵1的流速恒定为1mL/min~ 100mL/min,所述的计量泵2的流速恒定为1mL/min~100mL/min;所述计量泵1与计量泵2的流速比为1:(0.5~5);优选地,所述计量泵1的流速为 4.9mL/min,计量泵2的流速为7.1mL/min。
进一步地,上述步骤(3)中所述连续流反应器中反应的时间为30~600s。
进一步地,上述胡椒环、氯化剂、甲醛试剂和相转移催化剂的摩尔比为: 1:(0.1~1.2):(0.35~0.5):(0.001~0.1),优选为1:0.3:1.05:0.003。
进一步地,上述方法还包括以下后处理步骤:将步骤(3)得到的反应液进行分液、减压精馏。
实验结果表明,本发明连续流反应合成胡椒基氯的方法工艺稳定可行,能够精确控制条件,收率高,反应速率快,选择性好,操作简便、安全,环境友好,具有放大生产的前景,在提高生产效率方面具有巨大的实际价值。
本发明所指胡椒基氯为3,4-亚甲基二氧苄氯(CAS:20850-43-5)。本发明所指胡椒环为1,2-亚甲二氧基苯(CAS:274-09-9)。
显然,根据本发明的上述内容,按照本领域的普通技术知识和惯用手段,在不脱离本发明上述基本技术思想前提下,还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为本发明制备胡椒基氯反应的化学反应方程式。
图2为本发明连续流反应制备胡椒基氯的反应流程图。
具体实施方式
以下实施例所用的计量泵为恒流泵、蠕动泵、齿轮泵等中的任意一种。试剂均为工业级,为购买市售产品所得。本发明所用的连续流生产设备为市售连续流反应器。
实施例1、本发明连续流反应合成胡椒基氯的方法
胡椒环61g(500mmol)与三氯化磷20.6g(150mmol)混合,配置成溶液A,连接计量泵1;三聚甲醛15.8g(175mmmol)、十六烷基三甲基溴化铵 0.55g(1.5mmol)、和浓盐酸103g混合,配置成溶液B,连接计量泵2。
设定连续流预热器1,循环温度为70℃,并达到稳定;设定连续流预热器2,循环温度为70℃,并达到稳定;设定连续流反应器1,循环温度为70℃,并达到稳定;设定计量泵1流速为4.9mL/min,设定计量泵2流速为7.1ml/min;同时开启计量泵1和计量泵2,运行180s后于储罐中收集。运行完毕后,分液,收集有机相,于P=5mmHg,T=100~103℃减压精馏,得到79.9g。所得到的产物为无色液体,GC纯度98.7%,收率94%。
产物结构表征:1H NMR(401MHz,Chloroform-d)δ6.88(d,J=1.8Hz, 1H),6.85(dd,J=7.9,1.8Hz,1H),6.77(d,J=7.9Hz,1H),5.97(s,2H),4.53(s, 2H).
实施例2、本发明连续流反应合成胡椒基氯的方法
胡椒环610g(5.00mol)与三氯化磷206g(1.50mol)混合,配置成溶液 A,连接计量泵1;三聚甲醛158g(1.75mol)、十六烷基三甲基溴化铵5.5g (15mmol)、和浓盐酸1030g混合,配置成溶液B,连接计量泵2。
设定连续流预热器1,循环温度为70℃,并达到稳定;设定连续流预热器2,循环温度为70℃,并达到稳定;设定连续流反应器1,循环温度为70℃,并达到稳定;设定计量泵1流速为49mL/min,设定计量泵2流速为71ml/min;同时开启计量泵1和计量泵2,运行180s后于储罐中收集。运行完毕后,分液,收集有机相,于P=5mmHg,T=100℃减压精馏,得到79.1g。所得到的产物为无色液体,GC纯度98.8%,收率93%。
产物结构表征:1H NMR(401MHz,Chloroform-d)δ6.88(d,J=1.8Hz, 1H),6.85(dd,J=7.9,1.8Hz,1H),6.77(d,J=7.9Hz,1H),5.97(s,2H),4.53(s, 2H).
实施例3、本发明连续流反应合成胡椒基氯的方法
胡椒环61g(500mmol)与氯化亚砜17.9g(150mmol)混合,配置成溶液A,连接计量泵1;三聚甲醛15.8g(175mmol)、十六烷基三甲基溴化铵 0.55g(1.5mmol)、和浓盐酸103g混合,配置成溶液B,连接计量泵2。
设定连续流预热器1,循环温度为70℃,并达到稳定;设定连续流预热器2,循环温度为70℃,并达到稳定;设定连续流反应器1,循环温度为70℃,并达到稳定;设定计量泵1流速为4.9mL/min,设定计量泵2流速为 7.1mL/min;同时开启计量泵1和计量泵2,运行180s后于储罐中收集、并以冰水淬灭流出的反应液。运行完毕后,分液,收集有机相,于P=5mmHg,T=100℃减压精馏,得到76.5g。所得到的产物为浅黄色液体,GC纯度98.9%,收率90%。
产物结构表征:1H NMR(401MHz,Chloroform-d)δ6.88(d,J=1.8Hz, 1H),6.85(dd,J=7.9,1.8Hz,1H),6.77(d,J=7.9Hz,1H),5.97(s,2H),4.53(s, 2H).
实施例4、本发明连续流反应合成胡椒基氯的方法
胡椒环61g(500mmol)与三甲基氯硅烷18.2g(150mmol)混合,配置成溶液A,连接计量泵1;三聚甲醛15.8g(175mmol)、十六烷基三甲基溴化铵0.55g(1.5mmol)、和浓盐酸103g混合,配置成溶液B,连接计量泵2。
设定连续流预热器1,循环温度为70℃,并达到稳定;设定连续流预热器2,循环温度为70℃,并达到稳定;设定连续流反应器1,循环温度为70℃,并达到稳定;设定计量泵1流速为4.9mL/min,设定计量泵2流速为 7.1mL/min;同时开启计量泵1和计量泵2,运行180s后于储罐中收集、并以冰水淬灭流出的反应液。运行完毕后,分液,收集有机相,于P=5mmHg,T=100℃减压精馏,得到74.8g。所得到的产物为浅黄色液体,GC纯度98.9%,收率88%。
产物结构表征:1H NMR(401MHz,Chloroform-d)δ6.88(d,J=1.8Hz, 1H),6.85(dd,J=7.9,1.8Hz,1H),6.77(d,J=7.9Hz,1H),5.97(s,2H),4.53(s, 2H).
实施例5、本发明连续流反应合成胡椒基氯的方法
胡椒环61g(500mmol)与三氯化磷20.6g(150mmol)混合,配置成溶液A,连接计量泵1;多聚甲醛15.8g(175mmol)、十六烷基三甲基溴化铵0.55g(1.5mmol)、和浓盐酸103g混合,配置成溶液B,连接计量泵2。
设定连续流预热器1,循环温度为70℃,并达到稳定;设定连续流预热器2,循环温度为70℃,并达到稳定;设定连续流反应器1,循环温度为70℃,并达到稳定;设定计量泵1流速为4.9mL/min,设定计量泵2流速为7.1ml/min;同时开启计量泵1和计量泵2,运行180s后于储罐中收集。运行完毕后,分液,收集有机相,于P=5mmHg,T=100~103℃减压精馏,得到75.7g。所得到的产物为无色液体,GC纯度98.3%,收率89%。
产物结构表征:1H NMR(401MHz,Chloroform-d)δ6.88(d,J=1.8Hz, 1H),6.85(dd,J=7.9,1.8Hz,1H),6.77(d,J=7.9Hz,1H),5.97(s,2H),4.53(s, 2H).
实施例6、本发明连续流反应合成胡椒基氯的方法
胡椒环61g(500mmol)与三氯化磷20.6g(150mmol)混合,配置成溶液A,连接计量泵1;多聚甲醛15.8g(175mmol)、苄基三乙基氯化铵0.34g 0.55g(1.5mmol)、和浓盐酸103g混合,配置成溶液B,连接计量泵2。
设定连续流预热器1,循环温度为70℃,并达到稳定;设定连续流预热器2,循环温度为70℃,并达到稳定;设定连续流反应器1,循环温度为70℃,并达到稳定;设定计量泵1流速为4.9ml/min,设定计量泵2流速为7.1ml/min;同时开启计量泵1和计量泵2,运行180s后于储罐中收集、并以冰水淬灭流出的反应液。运行完毕后,分液,收集有机相,于P=5mmHg,T=100℃减压精馏,得到85.2g。所得到的产物为无色液体,GC纯度98.6%,收率88.7%。
产物结构表征:1H NMR(401MHz,Chloroform-d)δ6.88(d,J=1.8Hz, 1H),6.85(dd,J=7.9,1.8Hz,1H),6.77(d,J=7.9Hz,1H),5.97(s,2H),4.53(s, 2H).
实施例7、本发明连续流反应合成胡椒基氯的方法
胡椒环61g(500mmol)与三氯化磷20.6g(150mmol)混合,配置成溶液A,连接计量泵1;多聚甲醛15.8g(525mmol)、十六烷基三甲基溴化铵 0.55g(1.5mmol)、和浓盐酸103g混合,配置成溶液B,连接计量泵2。
设定连续流反应器1,循环温度为70℃,并达到稳定;设定计量泵1流速为6.7ml/min,设定计量泵2流速为5.3ml/min;同时开启计量泵1和计量泵2,运行180s后于储罐中收集、并以冰水淬灭流出的反应液。运行完毕后,分液,收集有机相,于P=5mmHg,T=100℃减压精馏,得到79.0g。所得到的产物为无色液体,GC纯度98.1%,收率92.8%。
产物结构表征:1H NMR(401MHz,Chloroform-d)δ6.88(d,J=1.8Hz, 1H),6.85(dd,J=7.9,1.8Hz,1H),6.77(d,J=7.9Hz,1H),5.97(s,2H),4.53(s, 2H).
实施例8、本发明连续流反应合成胡椒基氯的方法
胡椒环61g(500mmol)与三氯化磷20.6g(150mmol)混合,配置成溶液A,连接计量泵1;三聚甲醛22.5g(250mmol)、十六烷基三甲基溴化铵 0.55g(1.5mmol)、和浓盐酸103g混合,配置成溶液B,连接计量泵2。
设定连续流预热器1,循环温度为70℃,并达到稳定;设定连续流预热器2,循环温度为70℃,并达到稳定;设定连续流反应器1,循环温度为70℃,并达到稳定;设定计量泵1流速为4.8ml/min,设定计量泵2流速为7.2ml/min;同时开启计量泵1和计量泵2,运行180s后于储罐中收集、并以冰水淬灭流出的反应液。运行完毕后,分液,收集有机相,于P=5mmHg,T=100℃减压精馏,得到76.8g。所得到的产物为无色液体,GC纯度98.5%,收率89.9%。
产物结构表征:1H NMR(401MHz,Chloroform-d)δ6.88(d,J=1.8Hz, 1H),6.85(dd,J=7.9,1.8Hz,1H),6.77(d,J=7.9Hz,1H),5.97(s,2H),4.53(s, 2H).
实施例9、本发明连续流反应合成胡椒基氯的方法
胡椒环61g(500mmol)与三氯化磷20.6g(150mmol)混合,配置成溶液A,连接计量泵1;三聚甲醛22.5g(250mmol)、十六烷基三甲基溴化铵 0.55g(1.5mmol)、和浓盐酸103g混合,配置成溶液B,连接计量泵2。
设定连续流预热器1,循环温度为50℃,并达到稳定;设定连续流预热器2,循环温度为50℃,并达到稳定;设定连续流反应器1,循环温度为50℃,并达到稳定;设定计量泵1流速为4.9mL/min,设定计量泵2流速为 7.1mL/min;同时开启计量泵1和计量泵2,运行180s后于储罐中收集、并以冰水淬灭流出的反应液。运行完毕后,分液,收集有机相,于P=5mmHg,T=100℃减压精馏,得到75.0g。所得到的产物为无色液体,GC纯度98.8%,收率88.1%。
产物结构表征:1H NMR(401MHz,Chloroform-d)δ6.88(d,J=1.8Hz, 1H),6.85(dd,J=7.9,1.8Hz,1H),6.77(d,J=7.9Hz,1H),5.97(s,2H),4.53(s, 2H).
对比例1
在三口瓶中依次加入胡椒环61g(500mmol)与三氯化磷20.6g(150mmol) 混合,再加入三聚甲醛15.8g(175mmmol)、十六烷基三甲基溴化铵0.55g (1.5mmol),25℃下剧烈搅拌,并滴加浓盐酸103g,约0.5h内加毕。再保温70℃搅拌4h,分出有机层。于P=5mmHg,T=100℃减压精馏,得到无色液体31.5g。GC纯度97.9%,收率37%。
结合实施例1-9可知,氯化剂、甲醛试剂、相转移催化剂、甲醛试剂的当量、流速以及温度等因素都会明显影响产物的收率,具体结果比较如表1 所示。其中,实施例1的收率最高,能够达到94%,而且,即使在实施例1 的基础上放大10倍投料的实施例2,其产物的产率和纯度和实施例1相比并无明显变化,说明实施例1的反应适合扩大化生产。总体而言,实施例1-9 所得到的产品纯度均在98%以上,而且收率在88~94%,和对比例1的收率(37%)和纯度(97.9%)相比,具有显著优势,同时,与国内外报道的传统釜式工艺(例如WO2005042512A1、JP2011021013A、IN2009MU02707 A、 CN106432212 A等,这一步的收率大多在51%~65%),也有显著提升。
表1各实施例的结果比较
综上,本发明提供了一种连续流反应合成胡椒基氯的方法,本发明连续流反应合成胡椒基氯的方法工艺稳定可行,能够精确控制条件,收率高,反应速率快,选择性好,操作简便、安全,环境友好,具有放大生产的前景,在提高生产效率方面具有巨大的实际价值。
Claims (10)
1.一种连续流反应合成胡椒基氯的方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)将胡椒环与氯化剂混合均匀配成溶液A;
(2)将甲醛试剂、相转移催化剂加入盐酸中溶解配成溶液B;
(3)将步骤(1)得到的有机溶液通过计量泵1加入连续流预热器1中,将步骤(2)得到的酸溶液通过计量泵2加入连续流预热器2中,所述溶液A和溶液B分别在连续流预热器1和连续流预热器2中预热达到30~100℃后,通入连续流反应器中反应得到反应液。
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(1)中所述的氯化剂为三甲基氯硅烷、氯化亚砜、三氯化磷中的一种;优选地,所述氯化剂为三氯化磷。
3.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(2)中所述的甲醛试剂为甲醛溶液、多聚甲醛、三聚甲醛中的一种;优选地,所述甲醛试剂为三聚甲醛。
4.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(2)所述相转移催化剂为季铵盐类化合物。
5.如权利要求4所述的方法,其特征在于,所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氟化铵、四顶级氯化铵、苄基三乙基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十八烷基三甲基溴化铵、十二烷基甜菜碱中的一种;优选为十六烷基三甲基溴化铵。
6.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述溶液A和溶液B分别在连续流预热器1和连续流预热器2中预热达到的温度为30~100℃;优选为70℃。
7.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(3)中所述计量泵1的流速恒定为1mL/min~100mL/min,所述的计量泵2的流速恒定为1mL/min~100mL/min;所述计量泵1与计量泵2的流速比为1:(0.5~5);优选地,所述计量泵1的流速为4.9mL/min,计量泵2的流速为7.1mL/min。
8.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(3)中所述连续流反应器中反应的时间为30~600s。
9.如权利要求1~8任一项所述的方法,其特征在于,所述胡椒环、氯化剂、甲醛试剂和相转移催化剂的摩尔比为:1:(0.1~1.2):(0.35~0.5):(0.001~0.1),优选为1:0.3:1.05:0.003。
10.如权利要求1所述的方法,其特征在于,还包括以下后处理步骤:将步骤(3)得到的反应液进行分液、减压精馏。
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