CN112694434A - 一种雷芬那辛新中间体及其活性亲电砌块和雷芬那辛的新制备方法 - Google Patents

一种雷芬那辛新中间体及其活性亲电砌块和雷芬那辛的新制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提出一种雷芬那辛新中间体及其活性亲电砌块和雷芬那辛的新制备方法。所述雷芬那辛新中间体式(II)由N‑甲基乙醇胺依次与化合物式(III)、式(V)反应制得，利用此雷芬那辛新中间体式(II)经活化羟基后制备成为活性亲电砌块式（VI）再与化合物式(VII)进行反应可以得到雷芬那辛式(I)。本发明的合成路线反应步骤短、原料成本低，反应操作简便、条件温和，转化率、选择性高，后处理方便，更适合工业化生产。
Figure DEST_PATH_IMAGE002

Description

一种雷芬那辛新中间体及其活性亲电砌块和雷芬那辛的新制 备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，本发明公开了一种雷芬那辛新中间体及其活性亲电砌块和雷芬那辛的新制备方法。
背景技术
雷芬那辛的化学名为:1-[2-[4-[(4-氨基甲酰基-1-哌啶基)甲基]-N-甲基苯甲酰氨基]乙基]-4-哌啶基2-联苯基氨基甲酸酯，其化学结构式如式(I)所示:
Figure RE-GDA0002966642130000011
雷芬那辛是长效毒曹碱拮抗剂，通过吸入溶液喷雾给药，改善肺部功能，减少慢性阻塞性肺病的临床症状并预防疾病的进一步恶化。2017年11月13日， Theravance(施万)生物制药公司向美国FDA提交雷芬那辛用于成人慢性阻塞性肺病(COPD)维持治疗的新药上市申请，2018年11月9日获得批准。
施万制药先后申请两个专利，在CN1930125A中公开了式(I)化合物的制备方法：
Figure RE-GDA0002966642130000012
Figure RE-GDA0002966642130000021
该路线是一个顺序合成路线，分别以C3、C4、C2、C8、化合物(V)为砌块，依次连接，得到所要产物。通过吡啶三氧化硫氧化工艺合成中间体C2，通过苄基保护两个仲胺中间体，并通过钯炭催化脱除保护基。路线涉及两步还原胺化，一步酰胺化，需要EDC、HOBT、三乙酰氧基硼氢化钠等特殊试剂。
该路线主要的缺点是:反应步骤长，反应时间长，收率较低；使用钯炭等多个昂贵的催化剂和试剂，成本控制难度大；多个中间体为油状物分离困难，且工艺稳定性差难以放大规模。
施万制药在专利CN102958916A中公开了合成式(I)化合物的优化路线；
Figure RE-GDA0002966642130000022
该路线改进了中间体(C7)的合成方法，采用N-甲基甲缩乙醛(C10)为前体，避免使用吡啶三氧化硫氧化剂，用Cbz保护仲胺，替代苄基保护基。使用胺-竣酸藕合剂DMTMM替代EDC、HOBt进行酰胺反应制备化合物物(C9)，再与化合物(V)发生还原胺化反应得到式(I)化合物。
本反应的改机并没有本质上改变原专利路线的固有缺点：反应步骤长，反应时间长，收率较低；使用钯炭等多个昂贵的催化剂和试剂，成本控制难度大；多个中间体为油状物分离困难，且工艺稳定性差难以放大规模。
针对原专利中化合物(C7)胺化需要使用昂贵的活化剂，在专利 CN110526859A中山东百诺提出以对氯甲基苯甲酸和草酰氯制备对氯甲基苯甲酰氯替代对醛基苯甲酸，方便地完成酰胺化，得到的中间体与化合物(V)通过 N烷基化很方便地合成雷芬那辛，避免使用还原氨化。其改进路线如下所示：
Figure RE-GDA0002966642130000031
该路线比原工艺的还原氨化操作成本更有优势，但仍然是一种顺序合成工艺，反应步骤长，生产周期长，收率低。关键中间体合成需要钯催化氢化，中间体 C7价格偏高，不利于成本控制。
综上所述，现有技术存在的弊端为反应操作复杂，收率极低，生产周期长。环保和安全生产压力大，成本大大提升，工艺存在重大缺陷，不适合工业化生产。雷芬那辛的制备技术领域，需要开发一种更加简单、成熟、具有成本优势的工艺路线。
发明内容
为了解决现有技术中存在的缺陷，本发明提供了一种雷芬那辛关键中间体(II)及其制备方法，也提供了一种利用此中间体的具有收率高、操作方便、适合工业化生产优点的式(I)雷芬那辛制备方法。
一种雷芬那辛新中间体，结构式为式(II)所示
Figure RE-GDA0002966642130000041
一种上述所述的一种雷芬那辛新中间体的活性砌块化合物及其盐，结构式为式(VI)所示:
Figure RE-GDA0002966642130000042
X为氯、溴、甲磺酸酯、对硝基苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯中的一种。
一种如上述所述的一种雷芬那辛新中间体的制备方法，步骤(1)：将N- 甲基乙醇胺与式(III)化合物在溶剂(1)和碱性试剂(1)存在下进行酰胺化反应，得到式(IV)化合物；步骤(2)：式(IV)化合物与式(V)化合物在碱性试剂(2)存在下，溶于有机溶剂(2)中，进行氮烷基化反应，得到式(II)化合物。
Figure RE-GDA0002966642130000043
进一步，一种如上述所述的一种雷芬那辛新中间体的制备方法，所述步骤(1) 中碱性试剂(1)可选自过量的原料N-甲基乙醇胺本身或用众所周知的三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、1,8一二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、N-甲基吗琳等有机碱，或无水碳酸钠、无水碳酸钾、氢氧化钠中的一种或者几种；所述步骤(1) 中溶剂(1)可选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢吠喃、甲基叔丁基醚、乙睛、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的一种或几种；所述步骤(2)中碱性试剂(2)可选自无水碳酸钠、无水碳酸钾、磷酸钾中的一种或者几种；所述步骤(2)中有机溶剂(2)可选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢吠喃、乙睛、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、 N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的一种或几种；所述步骤(2)中式(IV)化合物与式(V)化合物摩尔比为1:(1～2)。
一种通过所述的一种雷芬那辛新中间体制备雷芬那辛的方法，所述方法包括:步骤(1)：将式(II)化合物加入有机溶剂(3)中将羟基转化成亲电合成子式 (VI)化合物；步骤(2)：式(VI)化合物与式(VII)化合物和碱性试剂(4)依次加入有机溶剂(4)中，进行氮烷基化反应，得到式(I)化合物。
Figure RE-GDA0002966642130000051
进一步，一种通过所述的一种雷芬那辛新中间体制备雷芬那辛的方法，所述步骤(1)中式(VI)化合物，X包括氯、溴、甲磺酸酯、对硝基苯磺酸酯、对甲基苯磺酸酯中的一种。所使用试剂可使用氯化亚砜、溴化亚砜、甲基磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、对甲基苯磺酰氯、草酰氯、四溴化碳-三苯基膦中的一种；其中因磺酸酯类在碱性条件下合成，磺酰化产物溶解性好具有良好的反应效果。且可以无需分离，直接加入化合物(VII)一锅法合成雷芬那辛，简化工艺。
所述步骤(1)中有机溶剂(3)可选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢吠喃、甲基叔丁基醚、乙睛、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种；我们发现当使二甲基甲酰胺等极性溶剂相比用二氯甲烷、氯仿等弱极性有机溶剂溶解能力大且所得副产物少，可以作为优选溶剂。
所述步骤(1)中得到式(VI)化合物的反应温度通常为-20-80℃。当VI为甲磺酸酯时，较佳温度为0-10℃。
所述步骤(2)中有机溶剂(4)可选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢吠喃、甲基叔丁基醚、乙睛、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮的一种或几种；
所述步骤(2)中碱性试剂(4)可选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、1,8 一二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、N-甲基吗琳等有机碱，或碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾中的一种或几种；
所述步骤(2)中的式(VI)化合物与式(VII)化合物摩尔比为1:(0.5～2)；
所述步骤(2)中得到式(I)化合物的反应后处理中通过添加通过添加酰化试剂将过量的化合物VII转化成酸不溶的酰胺，通过酸碱提取操作将反应混合物进行纯化。后处理所用酰化试剂可选用乙酰氯、乙酸酐、丙酰氯、苯甲酰氯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苄酯、Boc酸酐中的一种或几种试剂；
所述步骤(2)中得到式(I)化合物的反应温度为0-140℃，当VI为甲磺酸酯时，最合适反应温度为10-20℃；所述步骤(2)中得到式(I)化合物的反应时间为 1-24小时。
本发明的有益效果为：
(1)本发明中反应路线短，反应温和，后处理方便，更适合工业化生产。
(2)本发明中采用原材料均为市场常见化学品，价格便宜，且转化率、选择性高，极大提高了反应收率，降低成本。
(3)本发明合成路线条件避免使用钯碳氢化等工艺步骤，有利于安全生产和降低成本。
具体实施方式
本发明中所涉及的试剂、物料均来自市售。
下面通过实施例来进一步说明本发明，但本发明的保护内容不仅限于这些实施例。
下列实施例中所用方法如无特殊说明，均为常规方法。以下实施例中所需要的材料或试剂，如无特殊说明均为市场购得。
实施例1:4-(氯甲基)-N-(2-羟乙基)-N-甲基苯甲酰胺的合成：
Figure RE-GDA0002966642130000071
称取16g(0.213mol)N-甲基乙醇胺，加入100mL二氯甲烷，搅拌溶解。控温0-10℃滴加19g(0.1mol)C15的50mL二氯甲烷溶液，加完0-10℃继续反应 10分钟。加入200ml水洗涤分层，2.5％碳酸氢钠水溶液50mL洗涤一次。二氯甲烷层无水硫酸钠干燥。过滤，减压抽干，得油状物约23g，放置后结成固体，待用。收率定量。
实施例2:4-(氯甲基)-N-(2-羟乙基)-N-甲基苯甲酰胺的合成：
称取7.51g(0.1mol)N-甲基乙醇胺，加入10.2g(0.1mol)三乙胺、100mL 二氯甲烷，搅拌溶解。控温0-10℃滴加19g(0.1mol)C15的50mL二氯甲烷溶液，加完0-10℃继续反应10分钟。加入200ml水洗涤分层，2.5％碳酸氢钠水溶液50mL洗涤一次。二氯甲烷层无水硫酸钠干燥。过滤，减压抽干，得油状物约 23g，放置后结成固体，待用。收率定量。
实施例3:4-(氯甲基)-N-(2-羟乙基)-N-甲基苯甲酰胺的合成：
称取7.51g(0.1mol)N-甲基乙醇胺，加入10.6g(0.1mol)无水碳酸钠、100mL 水，搅拌溶解。降温至0-10℃滴加19g(0.1mol)C15的100mL二氯甲烷溶液，加完0-10℃保温反应0.5小时。分层，油层用2.5％碳酸氢钠水溶液50mL洗涤一次。二氯甲烷层无水硫酸钠干燥。过滤，减压抽干，得油状物。异丙醇结晶，得白色固体18.50g。收率81.24％
实施例4:1-(4-((2-羟乙基)(甲基)胺甲酰基)苄基)哌啶-4-甲酰胺的合成：
Figure RE-GDA0002966642130000072
来自实施例1(IV)23g(0.1mol)，加入150mL无水乙醇，搅拌溶解。加入 14.10g(0.11mol)(V)、21.3g无水碳酸钠(0.2mol)、控温50-60℃反应3-4小时，至(IV)基本反应完全。趁热过滤，适量乙醇洗涤。
减压浓缩滤液，加入200mL乙酸乙酯搅拌，室温结晶，过滤，减压抽干，得白色固体约31g。收率97.06％
实施例5:1-(4-((2-羟乙基)(甲基)胺甲酰基)苄基)哌啶-4-甲酰胺的合成：
来自实施例2(IV)油状物23g(0.1mol)，加入150mL乙醇，搅拌溶解。加入14.10g(0.11mol)(V)、21.3g无水碳酸钠(0.2mol)、控温50-60℃反应3-4 小时，至(IV)基本反应完全。趁热过滤，适量乙醇洗涤。
减压浓缩滤液，加入200mL乙腈搅拌，冷却结晶，过滤，减压抽干，得白色固体约25.60g。收率80.14％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.34(s,4H),7.20(s,1H),6.71(s,1H),4.78(t,J＝5.4Hz,1H), 3.61(d,J＝8.1Hz,1H),3.50(d,J＝7.7Hz,4H),3.27(t,J＝5.9Hz,1H),2.96(d,J＝5.7Hz,3H), 2.88–2.73(m,2H),2.05(tt,J＝11.7,4.0Hz,1H),1.92(t,J＝11.4Hz,2H),1.66(dd,J＝13.3,3.7Hz, 2H),1.55(qd,J＝12.1,3.8Hz,2H),1.39(s,1H).
实施例6:1-(4-((2-羟乙基)(甲基)胺甲酰基)苄基)哌啶-4-甲酰胺的合成：
来自实施例3(IV)固体11.39g(0.05mol)，加入50mL乙腈、7.05g(0.055mol) (V)、10.6g无水碳酸钠(0.1mol)，控温50-60℃反应5-8小时，至(IV)基本反应完全。趁热过滤，适量热乙腈洗涤。
滤液冷却结晶，过滤，减压抽干，得白色固体约12.5g。收率78.27％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.34(s,4H),7.20(s,1H),6.71(s,1H),4.78(t,J＝5.4Hz,1H), 3.61(d,J＝8.1Hz,1H),3.50(d,J＝7.7Hz,4H),3.27(t,J＝5.9Hz,1H),2.96(d,J＝5.7Hz,3H), 2.88–2.73(m,2H),2.05(tt,J＝11.7,4.0Hz,1H),1.92(t,J＝11.4Hz,2H),1.66(dd,J＝13.3,3.7Hz, 2H),1.55(qd,J＝12.1,3.8Hz,2H),1.39(s,1H).
实施例7:1-(4-((2-氯乙基)(甲基)胺甲酰基)苄基)哌啶-4-甲酰胺的合成：
Figure RE-GDA0002966642130000091
称取3.2g(0.01mol)(II)，加入20mL二氯甲烷，20-30℃加入1.78g(0.015mol) 氯化亚砜，搅拌反应5小时，至(II)基本反应完全。加入100mL冰盐水，搅拌半小时。用液碱中和至pH9-10。分层，水层用20mL二氯甲烷提取三次。二氯甲烷层无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩干，得氯代物3.02g，待用。收率89.39％
实施例8:1-(4-((2-溴乙基)(甲基)胺甲酰基)苄基)哌啶-4-甲酰胺的合成：
Figure RE-GDA0002966642130000092
称取3.2g(0.01mol)(II)，加入20mL二氯甲烷，20-30℃加入3.12g(0.015mol) 溴化亚砜，搅拌反应5小时，至(II)基本反应完全。加入100mL冰盐水，搅拌半小时。用液碱中和至pH9-10。分层，水层用20mL二氯甲烷提取三次。二氯甲烷层无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩干，得溴代物3.47g，待用。收率90.76％
实施例9:2-(4-((4-胺甲酰哌啶-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺基)甲磺酸乙酯的合成：
Figure RE-GDA0002966642130000093
称取3.2g(0.01mol)(II)，加入20mL二氯甲烷、1.21g(0.012mol)三乙胺。控温0-10℃，滴加1.26g(0.011mol)甲基磺酰氯，搅拌保温反应3-5小时，至 (II)基本反应完全。加入100mL冰盐水，搅拌半小时。用液碱中和至pH8-9。分层，水层用20mL二氯甲烷提取三次。二氯甲烷层无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩干，得甲磺酸酯粗品3.05g，待用。收率76.73％
实施例10:1-[2-[4-[(4-氨基甲酰基-1-哌啶基)甲基]-N-甲基苯甲酰氨基]乙基]-4- 哌啶基2-联苯基氨基甲酸酯(雷芬那辛)的合成：
Figure RE-GDA0002966642130000101
实施例7所得油状物(VI-1)3.00g(8.88mmol)中，加入DMF20mL、2.63g (8.88mmol)(VII)、2.13g无水碳酸钾(20mmol)、0.07g碘化钾(0.44mmol)，升温至130-140℃，反应24小时。过滤，少许乙醇洗涤。滤液倒入100mL盐水中水析，20mL二氯甲烷提取三次。合并二氯甲烷，无水硫酸钠干燥。过滤，减压抽干，得油状物5.02g。
100mL200-300目柱层析硅胶，二氯甲烷：甲醇＝20:1为淋洗剂过柱，得纯点产物1.4g。收率27.79％
实施例11:1-[2-[4-[(4-氨基甲酰基-1-哌啶基)甲基]-N-甲基苯甲酰氨基]乙基]-4- 哌啶基2-联苯基氨基甲酸酯(雷芬那辛)的合成：
Figure RE-GDA0002966642130000102
Figure RE-GDA0002966642130000111
实施例8所得油状物(VI-2)3.39g(8.88mmol)中，加入乙腈20mL、2.63g(8.88mmol)(VII)、2.13g无水碳酸钠(20mmol)升温至60-70℃，反应8小时。冷却至室温，加入0.50g乙酰氯，搅拌半小时。过滤，少许乙腈洗涤。
滤液减压浓缩干，加入50mL水，6M稀盐酸调pH至3-4。20mL二氯甲烷萃取三次，弃去油层。水层用氢氧化钠中和至pH8-9，20mL二氯甲烷提取三次。合并二氯甲烷层,20mL饱和盐水洗两次，无水硫酸钠干燥。过滤，减压抽干，得油状物3.8g。
油状物加入10mL乙腈，溶解。加入50mL水，室温搅拌24小时。过滤得白色固体2.89g。收率54.4％
实施例12:1-[2-[4-[(4-氨基甲酰基-1-哌啶基)甲基]-N-甲基苯甲酰氨基]乙基]-4- 哌啶基2-联苯基氨基甲酸酯(雷芬那辛)的合成：
Figure RE-GDA0002966642130000112
实施例9所得油状物(VI-3)3.00g(7.55mmol)中，加入乙腈20mL、2.96g (10mmol)(VII)、2.13g无水碳酸钠(20mmol)10-20℃反应8小时。加入1.00g 乙酸酐，搅拌半小时。过滤，少许乙腈洗涤。
滤液减压浓缩干，加入50mL水，6M稀盐酸调pH至3-4。20mL二氯甲烷萃取三次，弃去油层。水层用氢氧化钠中和至pH8-9，20mL二氯甲烷提取三次。合并二氯甲烷层,20mL饱和盐水洗两次，无水硫酸钠干燥。过滤，减压抽干，得油状物3.10g。
油状物加入10mL乙腈，溶解。加入50mL水，室温搅拌24小时。过滤得白色固体2.33g。收率51.66％
实施例13:1-[2-[4-[(4-氨基甲酰基-1-哌啶基)甲基]-N-甲基苯甲酰氨基]乙基]-4- 哌啶基2-联苯基氨基甲酸酯(雷芬那辛)的合成：
Figure RE-GDA0002966642130000121
称取3.2g(10mmol)(II)，加入15mL二甲基甲酰胺、1.21g(12mmol)三乙胺。控温0-10℃，滴加1.26g(0.011mol)甲基磺酰氯的5mL二氯甲烷溶液，搅拌保温反应1小时，至(II)基本反应完全。直接加入2.96g(10mmol)(VII)、 1.01g(10mmol)三乙胺，10-20℃反应4-5小时。加入1.00g乙酸酐，搅拌半小时。
加入50mL水，6M稀盐酸调pH至3-4。20mL二氯甲烷萃取三次，弃去油层。水层用氢氧化钠中和至pH8-9，20mL二氯甲烷提取三次。合并二氯甲烷层,20mL饱和盐水洗两次，无水硫酸钠干燥。过滤，减压抽干，得油状物5.80g。
油状物加入10mL乙腈，溶解。加入50mL水，室温搅拌24小时。过滤得白色固体5.03g。收率84.2％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H),7.41(t,J＝7.5Hz,2H),7.38–7.26(m,10H), 7.19(s,1H),6.70(s,1H),4.41(d,J＝42.1Hz,1H),3.70–3.49(m,1H),3.47(s,2H),2.92(d,J＝24.1 Hz,3H),2.79(d,J＝11.1Hz,2H),2.68(s,1H),2.36(s,2H),2.19(s,1H),2.05(tt,J＝11.7,3.9Hz, 1H),1.91(td,J＝11.7,2.6Hz,3H),1.72(s,1H),1.65(dd,J＝13.4,3.6Hz,2H),1.55(qt,J＝12.3,7.4 Hz,3H),1.41(d,J＝19.6Hz,1H),1.37–1.27(m,1H),1.26–1.11(m,1H)。

Claims (9)

1.一种雷芬那辛新中间体，结构式为式(II)所示
Figure 499569DEST_PATH_IMAGE001
。
2.一种如权利要求1所述的一种雷芬那辛新中间体的活性砌块化合物及其盐，结构式为式(VI) 所示:
Figure 10185DEST_PATH_IMAGE002
X为氯、溴、甲磺酸酯、对硝基苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯中的一种。
3.一种如权利要求1所述的一种雷芬那辛新中间体的制备方法，其特征在于，步骤（1）：将N-甲基乙醇胺与式(III)化合物在溶剂（1）和碱性试剂（1）存在下进行酰胺化反应，得到式(IV)化合物；步骤（2）：式(IV)化合物与式(V)化合物在碱性试剂（2）存在下，溶于有机溶剂（2）中，进行氮烷基化反应，得到式(II)化合物。
Figure 524343DEST_PATH_IMAGE003
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中式(IV)化合物与式(V)化合物摩尔比为1: (1~2)。
5.一种通过权利要求1所述的一种雷芬那辛新中间体制备雷芬那辛的方法，其特征在于，所述方法包括:步骤（1）：将式(II)化合物加入有机溶剂（3）中将羟基转化成亲电合成子式（VI）化合物；步骤（2）：式（VI）化合物与式(VII)化合物和碱性试剂（4）依次加入有机溶剂（4）中，进行氮烷基化反应，得到式(I)化合物。
Figure 653973DEST_PATH_IMAGE004
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中还使用的试剂可使用氯化亚砜、溴化亚砜、甲基磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、对甲基苯磺酰氯、草酰氯、四溴化碳-三苯基膦中的一种。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中有机溶剂（3）和步骤（2）中有机溶剂（4）可选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢吠喃、甲基叔丁基醚、乙睛、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的式(VI)化合物与式(VII)化合物摩尔比为1: (0.5~2)。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述得到式(I)化合物的反应后处理中通过添加酰化试剂以除去过量的式(VII)化合物，后处理可选用乙酰氯、乙酸酐、丙酰氯、苯甲酰氯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苄酯、Boc酸酐中的一种或几种试剂。
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