CN112661697A - 一种诺丽酵素中季铵盐生物碱类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种诺丽酵素中季铵盐生物碱类化合物及其制备方法与应用 Download PDF

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张斌
李小宝
赵婷
黄柯雷
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Abstract

本发明提供一种诺丽酵素中季铵盐生物碱类化合物及其制备方法与应用，该化合物结构式如下：
Figure DDA0002867729690000011
本发明还提供上述化合物的制备方法以及诺丽酵素中季铵盐生物碱类化合物在制备治抗肿瘤药物的应用。本发明提供的新的诺丽酵素中季铵盐生物碱类化合物，对酪氨酰‑DNA磷酸二酯酶1和酪氨酰‑DNA磷酸二酯酶2具有明显的抑制作用，制备工艺简单、成本低廉、原料来源广泛。

Description

一种诺丽酵素中季铵盐生物碱类化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于植物化学领域，特别涉及一种诺丽酵素中季铵盐生物碱类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
生物碱是存在于自然界中的一类含氮的碱性有机化合物，其主要以植物为主，但有的也存在于动物。其有似碱的性质，因此又称为赝碱。生物碱大多数有复杂的环状结构，氮素多包含在环内，有显著的生物活性，是中草药中重要的有效成分之一。对于季铵盐生物碱类化合物而言，季铵盐化合物特有的分子结构赋予其乳化、分散、杀菌、防腐等一系列实际作用，这些独特性能使其在护理等方面表现出良好的应用前景。
诺丽是一种在南太平洋地区较不为人知，但具有医疗效果的果实，诺丽的使用在波利尼西亚、中国及印度等地区已经有超过两千年的历史。就像芦荟、海草、木瓜、康蒺及其他等植物一样，诺丽已被证明能改善人们的许多不同的健康状况。目前大多将诺丽果实发酵得到诺丽酵素当成营养食品进行售卖，而极少对诺丽酵素中有效成分进行药用开发研究。
发明内容
鉴以此，本发明提出一种诺丽酵素中季铵盐生物碱类化合物及其制备方法与应用。
本发明的技术方案是这样实现的：
本发明提供一种诺丽酵素中季铵盐生物碱类化合物，所述化合物为化合物1或化合物2，其结构式如下：
Figure BDA0002867729670000021
进一步说明，所述化合物1的手性结构式如下：
Figure BDA0002867729670000022
进一步说明，所述化合物2的手性结构式如下：
Figure BDA0002867729670000023
一种诺丽酵素中季铵盐生物碱类化合物的制备方法，包括以下步骤：将诺丽酵素采用乙酸乙酯萃取，得到有机相和水相，将水相依次经柱层析、薄层层析、分子筛层析，制得目标化合物1和化合物2。
进一步说明，所述诺丽酵素和乙酸乙酯的体积比为1：1。
进一步说明，所述柱层析的条件为：大孔树脂的D201层析柱，以乙醇体积百分数为25～40％的乙醇-水混合溶剂为洗脱剂。
进一步说明，所述薄层层析的条件为：以甲醇体积百分数为20％-40％的甲醇-氯仿混合溶剂为展开剂，或以丙酮体积百分数为22％-23％的氯仿-丙酮混合溶剂为展开剂。
进一步说明，所述分子筛层析条件为：分子筛为Sephadex LH-20，以氯仿体积百分数为10％-30％的氯仿-甲醇混合溶剂为洗脱剂。
一种诺丽酵素中季铵盐生物碱类的化合物1和化合物2在制备治抗肿瘤药物的应用。
一种诺丽酵素中季铵盐生物碱类的化合物1和化合物2在制备酪氨酰-DNA磷酸二酯酶1和酪氨酰-DNA磷酸二酯酶2抑制剂的应用
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明提供的新的诺丽酵素中季铵盐生物碱类化合物，对酪氨酰-DNA磷酸二酯酶1和酪氨酰-DNA磷酸二酯酶2具有明显的抑制作用，通过采用乙酸乙酯萃取，并依次经柱层析、薄层层析、分子筛层析即可得到季铵盐生物碱类化合物，制备工艺简单、成本低廉、原料来源广泛。
附图说明
图1为化合物1的核磁共振氢谱图H NMR；
图2为化合物1的核磁共振碳谱13C NMR；
图3为化合物2的核磁共振氢谱图H NMR；
图4为化合物2的核磁共振碳谱13C NMR。
具体实施方式
为了更好理解本发明技术内容，下面提供具体实施例，对本发明做进一步的说明。
本发明实施例所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
本发明实施例所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
本发明使用的诺丽酵素为海南大洲岛诺丽食品有限公司生产市售的诺丽酵素。其制备方法包括以下步骤：
(1)把成熟诺丽果的表皮用刷子洗净；
(2)把瓶子、刀子与砧板洗净沥干备用；
(3)把诺丽果取出、沥干水份、切片；将所有的切片诺丽果按照1:3:10(1斤糖：3斤诺丽果:10斤水)放入干净的发酵瓶(20L白色塑料桶)。瓶中留有2成左右的空间供其发酵；
(4)盖紧瓶盖，贴上制作日期；
(5)诺丽果发酵期间，前一个月每天打开搅拌或摇动瓶子，使顶层没被液体浸到的果子渗透；为防止酵素酒化，在一个月左右时间加少量醋；
(6)置于阴凉处发酵三个月，之后再过滤得到诺丽酵素。
实施例1-一种诺丽酵素中季铵盐生物碱类化合物的制备方法，包括以下步骤：
将诺丽酵素和乙酸乙酯按体积比为1：1进行混合，萃取，得到有机相和水相，将水相浓缩后经柱层析、薄层层析、分子筛层析；柱层析的条件为：色谱柱为大孔树脂D201柱，以乙醇体积百分数为25％的乙醇-水混合溶剂为洗脱剂；薄层层析条件为：以甲醇体积百分数为20％的甲醇-氯仿混合溶剂为展开剂；分子筛层析条件为：分子筛为Sephadex LH-20，以氯仿体积百分数为30％的氯仿-甲醇混合溶剂为洗脱剂。
得到季铵盐生物碱类化合物，分别为：
Nonialkaloid A(1)，Nonialkaloid B(2)；结构式如下：
Figure BDA0002867729670000041
其中，化合物1和2为新化合物。
各化合物理化性质、氢谱及质谱检测数据如下：
化合物1为无色晶体，易溶于甲醇、DMSO，254nm紫外灯下呈暗斑。HRESI-MS[m/z233.1285,计算值233.1283]推出该化合物分子量为232，分子式为C13H14NO3 +，不饱和度为8。1HNMR(400MHz in DMSO)和13C NMR(100MHz in DMSO)见表。
Figure BDA0002867729670000042
Figure BDA0002867729670000051
化合物2为无色晶体，易溶于甲醇、DMSO，254nm紫外灯下呈暗斑。HRESI-MS[m/z230.2479,计算值230.2475]推出该化合物分子量为207，分子式为C13H14N2O2 +，不饱和度为8。1H NMR(400MHz in DMSO)和13C NMR(100MHz in DMSO)见表。
Figure BDA0002867729670000052
Figure BDA0002867729670000061
实施例2-诺丽酵素中季铵盐生物碱类化合物的制备方法，包括以下步骤：
将诺丽酵素和乙酸乙酯按体积比为1：1进行混合，萃取，得到有机相和水相，将水相浓缩后经柱层析、薄层层析、分子筛层析；柱层析的条件为：色谱柱为大孔树脂D201柱，以乙醇体积百分数为40％的乙醇-水混合溶剂为洗脱剂；薄层层析条件为：以甲醇体积百分数为20％的甲醇-氯仿混合溶剂为展开剂；分子筛层析条件为：分子筛为Sephadex LH-20，以氯仿体积百分数为30％的氯仿-甲醇混合溶剂为洗脱剂。
得到2个诺丽酵素中季铵盐生物碱类化合物，经检测与实施例1一致。
实施例3-诺丽酵素中季铵盐生物碱类化合物的制备方法，包括以下步骤：
将诺丽酵素和乙酸乙酯按体积比为1：1进行混合，萃取，得到有机相和水相，将水相浓缩后经柱层析、薄层层析、分子筛层析；柱层析的条件为：色谱柱为大孔树脂D201柱，以乙醇体积百分数为35％的乙醇-水混合溶剂为洗脱剂；薄层层析条件为：以甲醇体积百分数为20％的甲醇-氯仿混合溶剂为展开剂；分子筛层析条件为：分子筛为Sephadex LH-20，以氯仿体积百分数为30％的氯仿-甲醇混合溶剂为洗脱剂。
实施例4-诺丽酵素中季铵盐生物碱类化合物的制备方法，与实施例1的不同之处仅在于：薄层层析条件为：以甲醇体积百分数为40％的甲醇-氯仿混合溶剂为展开剂
实施例5-诺丽酵素中季铵盐生物碱类化合物的制备方法，与实施例1的不同之处仅在于：分子筛层析条件为：分子筛为Sephadex LH-20，以氯仿体积百分数为10％的氯仿-甲醇混合溶剂为洗脱剂、
得到2个诺丽酵素中季铵盐生物碱类化合物，经检测与实施例1一致。
实施例6-诺丽酵素中季铵盐生物碱类化合物的制备方法，与实施例1的不同之处仅在于：薄层层析条件为：采用丙酮体积百分数为22％的丙酮-氯仿混合溶剂为展开剂。
得到2个诺丽酵素中季铵盐生物碱类化合物，经检测与实施例1一致。
实施例7-诺丽酵素中季铵盐生物碱类化合物的制备方法，与实施例1的不同之处仅在于：薄层层析条件为：采用丙酮体积百分数为23％的丙酮-氯仿混合溶剂为展开剂。
得到2个诺丽酵素中季铵盐生物碱类化合物，经检测与实施例1一致。
试验例1
酪氨酰-DNA磷酸二酯酶1(tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1,TDP1)和酪氨酰-DNA磷酸二酯酶2(tyrosyl-DNA phosphodiesterase 2,TDP2)可以分别特异性识别和修复由拓扑异构酶1(topoisomerase 1,Top1)或拓扑异构酶2(topoisomerase 2,Top2)介导的DNA损伤，是潜在的肿瘤治疗靶点，其抑制剂可增强化疗药物或放疗措施的功效。
经实验检测，不同浓度下化合物1和2对TDP1和TDP2的抑制率如下表所示：
表1.化合物的抑制率
Compound TDP1 Inhibition％(100uM) TDP2 Inhibition％(100uM)
化合物1 20.62％ 18.33％
化合物2 71.62％ 21.11％
其中，化合物1在浓度为100uM时对TDP1抑制率为20.62％对TDP2抑制率为18.33％。化合物2在浓度为100uM时对TDP1抑制率为71.62％对TDP2抑制率为21.11％，可应用于酪氨酰-DNA磷酸二酯酶1和酪氨酰-DNA磷酸二酯酶2抑制剂中，作为有效的治抗肿瘤药物。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种诺丽酵素中季铵盐生物碱类化合物，其特征在于：所述化合物为化合物1或化合物2，其结构式如下：
Figure FDA0002867729660000011
2.根据权利要求1所述的一种诺丽酵素中季铵盐生物碱类化合物，其特征在于：所述化合物1的手性结构式如下：
Figure FDA0002867729660000012
3.根据权利要求1所述的一种诺丽酵素中季铵盐生物碱类化合物，其特征在于：所述化合物2的手性结构式如下：
Figure FDA0002867729660000013
4.一种如权利要求1～3中任意一项所述的诺丽酵素中季铵盐生物碱类化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：将诺丽酵素采用乙酸乙酯萃取，得到有机相和水相，将水相依次经柱层析、薄层层析、分子筛层析，制得目标化合物1和化合物2。
5.根据权利要求4所述的一种诺丽酵素中季铵盐生物碱类化合物的制备方法，其特征在于：所述诺丽酵素和乙酸乙酯的体积比为1：1。
6.根据权利要求4所述的一种诺丽酵素中季铵盐生物碱类化合物的制备方法，其特征在于：所述柱层析的条件为：大孔树脂的D201层析柱，以乙醇体积百分数为25～40％的乙醇-水混合溶剂为洗脱剂。
7.根据权利要求4所述的一种诺丽酵素中季铵盐生物碱类化合物的制备方法，其特征在于：所述薄层层析的条件为：以甲醇体积百分数为20％-40％的甲醇-氯仿混合溶剂为展开剂，或以丙酮体积百分数为22％-23％的氯仿-丙酮混合溶剂为展开剂。
8.根据权利要求4所述的一种诺丽酵素中季铵盐生物碱类化合物的制备方法，其特征在于：分子筛层析条件为：分子筛为Sephadex LH-20，以氯仿体积百分数为10％-30％的氯仿-甲醇混合溶剂为洗脱剂。
9.一种如权利要求1～3中任意一项所述的诺丽酵素中季铵盐生物碱类化合物的应用，其特征在于：化合物1和化合物2在制备治抗肿瘤药物的应用。
10.根据权利要求9所述的一种诺丽酵素中季铵盐生物碱类化合物的应用，其特征在于：化合物1和化合物2在制备酪氨酰-DNA磷酸二酯酶1和酪氨酰-DNA磷酸二酯酶2抑制剂的应用。
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