CN112646002B - 一种磺基化氨基酸修饰的抗氧化寡肽及其制备 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种磺基化氨基酸修饰的抗氧化寡肽及其制备，该磺基化氨基酸修饰的抗氧化寡肽是利用磺基化氨基酸修饰天然抗氧化寡肽制备得到。本发明首次利用磺基化氨基酸获得非天然的抗氧化寡肽，相比天然抗氧化寡肽，本发明的磺基化氨基酸修饰的抗氧化寡肽具备更高的抗氧化活性及免疫调节能力，该磺基化氨基酸修饰可用于各种天然抗氧化寡肽，以进一步提高天然抗氧化寡肽的抗氧化活性及免疫调节能力。本发明制备得到的磺基丙氨酸修饰的抗氧化寡肽Cya‑Phe‑Leu‑Ala‑Pro的抗氧化性能显著高于海参四肽Phe‑Leu‑Ala‑Pro；具备更好的商业应用价值。

Description

一种磺基化氨基酸修饰的抗氧化寡肽及其制备
技术领域
本发明涉及抗氧化寡肽技术领域，具体涉及一种磺基化氨基酸修饰的抗氧化寡肽及其制备。
背景技术
传统抗氧化肽主要通过酶解蛋白而获得，该方法存在着一个明显的局限性，即抗氧化肽的活性必定取决于原料蛋白质的一级结构，无法获得不同于原料蛋白一级结构的更高活性的抗氧化肽，极大地限制了新型、高效抗氧化肽的挖掘。非蛋白氨基酸具有与常见的二十种天然氨基酸不同的结构特征，如D-氨基酸及β、δ-氨基酸、磷酸化、甲基化、羟化等等。这些特殊的结构或取代基往往能赋予非蛋白氨基酸独特的生理活性。因此，运用非蛋白氨基酸对抗氧化肽进行修饰，是一种非常有潜力的获得新型高效抗氧化肽的方法。目前，国内外关于利用磺基化氨基酸修饰制备抗氧化肽的相关研究尚无文献报道。
发明内容
本发明提供了一种磺基化氨基酸修饰的抗氧化寡肽，该抗氧化寡肽可以高效地清除细胞内的ROS，防止细胞氧化损伤。
一种磺基化氨基酸修饰的抗氧化寡肽，其利用磺基化氨基酸修饰天然抗氧化寡肽制备得到。
优选地，所述磺基化氨基酸为磺基化极性氨基酸或磺基化非极性氨基酸，所述磺基化极性氨基酸为磺基化甘氨酸、磺基化丙氨酸、磺基化缬氨酸、磺基化亮氨酸、磺基化异亮氨酸、磺基化苯丙氨酸或磺基化脯氨酸中的一种或多种；所述磺基化非极性氨基酸为磺基化色氨酸、磺基化酪氨酸、磺基化丝氨酸、磺基化半胱氨酸、磺基化蛋氨酸、磺基化天冬酰胺、磺基化谷氨酰胺、磺基化苏氨酸、磺基化天冬氨酸、磺基化谷氨酸、磺基化赖氨酸、磺基化精氨酸或磺基化组氨酸中的一种或多种。
优选地，所述天然抗氧化寡肽为海洋生物寡肽。
作为进一步优选的技术方案，一种磺基化氨基酸修饰的抗氧化寡肽，其氨基酸系列如下(序列1)：Cya-Phe-Leu-Ala-Pro。
一种磺基化氨基酸修饰的抗氧化寡肽的制备，其反应式如下：
Figure BDA0002852356880000011
优选地，所述天然抗氧化寡肽为海洋生物寡肽。
优选地，所述磺基化氨基酸为磺基化极性氨基酸或磺基化非极性氨基酸，所述磺基化极性氨基酸为磺基化甘氨酸、磺基化丙氨酸、磺基化缬氨酸、磺基化亮氨酸、磺基化异亮氨酸、磺基化苯丙氨酸或磺基化脯氨酸中的一种或多种；所述磺基化非极性氨基酸为磺基化色氨酸、磺基化酪氨酸、磺基化丝氨酸、磺基化半胱氨酸、磺基化蛋氨酸、磺基化天冬酰胺、磺基化谷氨酰胺、磺基化苏氨酸、磺基化天冬氨酸、磺基化谷氨酸、磺基化赖氨酸、磺基化精氨酸或磺基化组氨酸中的一种或多种。
作为优选的技术方案，所述磺基化氨基酸修饰的抗氧化寡肽的制备，包括以下步骤：
1)目标肽采用Wang树脂通过标准芴甲氧羰基(Fmoc)固相多肽合成法(Fmoc SPPS)进行合成；
2)按预定序列，将首个氨基酸负载到Wang树脂上，然后采用醋酸酐封闭，接着用哌啶进行脱保护后进行肽缩合反应；经茚三酮检测结果呈阴性时进行脱保护继续负载下一个氨基酸；
3)最终按预订序列完成肽组装后，经酸性裂解液切割得到目标肽粗品，通过ESI-MS对其进行分析鉴定。
作为进一步优选的技术方案，一种磺基化氨基酸修饰的抗氧化寡肽的制备，其利用海参四肽(序列1)Phe-Leu-Ala-Pro和磺基丙氨酸，通过固相合成形成磺基化氨基酸修饰的抗氧化寡肽(序列2)Cya-Phe-Leu-Ala-Pro，其反应式如下：
Figure BDA0002852356880000021
。
其中，所述海参四肽Phe-Leu-Ala-Pro通过以下方法制备的得到：
1)将海参蛋白加入到磷酸盐缓冲溶液中(w/v＝1mg/100ml)，并在微波辐射下加入中性蛋白酶水解30分钟；
2)将水解产物以12000rpm离心30分钟后，利用1kDa超滤膜分离上清液，收集Mw<1kDa组分；
3)该组分经过Sephadex G-15柱(1cm×100cm)层析分离，选择DPPH清除率活性最高的组分进行HPLC分离，获得海参肽四肽Phe-Leu-Ala-Pro。
本发明首次利用磺基化氨基酸获得非天然的抗氧化寡肽，相比天然抗氧化寡肽，本发明的磺基化氨基酸修饰的抗氧化寡肽具备更高的抗氧化活性及免疫调节能力，该磺基化氨基酸修饰可用于各种天然抗氧化寡肽，以进一步提高天然抗氧化寡肽的抗氧化活性及免疫调节能力；本发明利用磺基化氨基酸-磺基丙氨酸(Cya)修饰海参四肽Phe-Leu-Ala-Pro，获得磺基丙氨酸修饰的抗氧化寡肽Cya-Phe-Leu-Ala-Pro；该磺基丙氨酸修饰的抗氧化寡肽Cya-Phe-Leu-Ala-Pro的抗氧化性能显著高于海参四肽Phe-Leu-Ala-Pro；具备更好的商业应用价值。
附图说明
图1为实施例2中Phe-Leu-Ala-Pro的ESI-MS图谱。
图2为实施例3中Cya-Phe-Leu-Ala-Pro的ESI-MS图谱。
图3为海参四肽(CP)和磺基丙氨酸修饰的寡肽(SCP)对羟基DPPH自由基清除率对比图。
图4为海参四肽(CP)和磺基丙氨酸修饰的寡肽(SCP)预处理对人肝细胞内ROS水平影响对比图。
具体实施方式
下列实施例用于进一步解释说明本发明，但是，它们并不构成对本发明范围的限制或限定。本发明所使用的溶剂及仪器没有特别的限制，可采用商购的常规溶剂及仪器。
氨基酸序列仪：PPSQ-33A，岛津制作所。
液相色谱仪：Agilent-1260型高效液相色谱仪，美国安捷伦公司。
Sephadex G-15：美国GE公司。
Wang树脂购于：南京肽业。
总超氧化物歧化酶(SOD)测定试剂盒(WST-1法)：南京建成生物工程研究所。
丙二醛(MDA)测定试剂盒(TBA法)：南京建成生物工程研究所。
Chang liver细胞来源：中南大学湘雅医学院细胞库。
东海海参：浙江省舟山市京洲水产食品有限公司。
中性蛋白酶：≥2 500U/mg，上海阿拉丁生化科技股份有限公司。
实施例1海参蛋白制备
东海海参样品用水冲洗，去除泥沙、内脏后，切成小块，用0.2M EDTA(pH 8.0)浸泡搅拌2d，每12h更换溶液。水洗后，用匀浆机匀浆20min，离心后加入10倍体积的0.1M Tris-HCl(pH 8.0)，搅拌提取48h。离心后加入10倍体积的0.1M NaOH搅拌48h，每12h更换溶液，除去非胶原物质,10000r/min离心15min。弃去上清液，沉淀物加10倍体积的0.5M醋酸浸泡48h，每12h更换溶液，纱布过滤除去不溶杂质。滤液在蒸馏水中透析48h，透析液冷冻干燥即得海参蛋白。
实施例2海参四肽Phe-Leu-Ala-Pro的制备
将海参蛋白加入到磷酸盐缓冲溶液中(w/v＝1mg/100ml)，并在微波辐射下加入中性蛋白酶水解30分钟，酶解温度60℃，酶解pH 7.0，酶添加量5％(w/w)。将水解产物以12000rpm离心30分钟后，利用1kDa超滤膜分离上清液，收集Mw<1kDa组分。该组分经过Sephadex G-15柱(1×100cm)层析分离，选择DPPH清除率活性最高的组分进行HPLC分离，获得海参肽，经氨基酸序列仪N端序列检测，其氨基酸序列(序列1)为Phe-Leu-Ala-Pro，通过ESI-MS对其进行分析鉴定，图谱见图1。
实施例3磺基化氨基酸修饰的抗氧化寡肽的制备
目标肽采用Wang树脂通过标准芴甲氧羰基(Fmoc)固相多肽合成法(Fmoc SPPS)进行合成；按预定序列，将首个氨基酸负载到Wang树脂上，然后采用醋酸酐封闭，接着用哌啶进行脱保护后进行肽缩合反应；经茚三酮检测结果呈阴性时进行脱保护继续负载下一个氨基酸；最终按预订序列完成肽组装后，经酸性裂解液切割得到目标肽粗品，经氨基酸序列仪N端序列检测，其氨基酸序列(序列2)为Cya-Phe-Leu-Ala-Pro，通过ESI-MS对其进行分析鉴定，图谱见图2。
实施例4对DPPH自由基清除率测试
将DPPH溶于无水乙醇中，终浓度为0.04mol/mL。将2mL DPPH溶液和1mL乙醇加入1mL样品溶液中。将混合物在室温下温育30分钟。在5000rpm离心5分钟后，在517nm处测量上清液的吸光度。设置对照组(含有2mL DPPH溶液，1mL水和1mL乙醇)和空白组(含有1mL样品溶液和3mL乙醇)。通过DPPH的清除率用以下等式评价样品的抗氧化活性：
DPPH清除率(％)＝(A0-A+A1)/A0×100％
其中A是样品吸光度；A0是对照吸光度；A1是空白吸光度。
结果见图3，从图3可以看出，海参四肽Phe-Leu-Ala-Pro(CP)对DPPH的清除活性随着浓度的提高而提高，当浓度达到1.0mg/mL时清除率可达60％以上。而用磺基丙氨酸修饰后的抗氧化寡肽Cya-Phe-Leu-Ala-Pro(SCP)的DPPH清除活性显著增强，当浓度为1.0mg/mL时清除率可达75％以上。
实施例5对人肝细胞内ROS水平的影响实验
首先，将无菌盖玻片置于6孔板上。然后，将细胞(3×105细胞/孔)接种到装有2mL培养基的6孔板中，孵育24小时。之后，将细胞用2mL肽溶液(终浓度分别25μM)处理，并孵育24小时。模型组和对照组均考虑用2mL PBS(0.01M，pH 7.2–7.4)代替的肽溶液。24小时后，将样品组分别用2mL终浓度为600μM的H2O2处理，并孵育4小时。对照组在过氧化氢处理后用2mL DMEM培养基处理。之后，将细胞与50μL 2',7'-二氯二氢荧光素二乙酸酯(DCFH-DA)在37℃的细胞中孵育20分钟。最后，用镊子除去盖玻片，并在荧光显微镜下观察，结果见图4。
结果表明，相比与H2O2诱导的模型组，海参四肽Phe-Leu-Ala-Pro(CP)预处理后细胞内荧光强度显著降低，说明细胞内ROS水平明显下降。若用磺基丙氨酸修饰后的抗氧化寡肽Cya-Phe-Leu-Ala-Pro(SCP)进行预处理，效果比海参四肽Phe-Leu-Ala-Pro(CP)更佳，ROS水平更低。该结果说明，修饰后的氧化寡肽Cya-Phe-Leu-Ala-Pro(SCP)能更高效地清除细胞内的ROS，防止细胞氧化损伤。
实施例6对MDA含量及SOD活性的影响实验
将细胞(3×105细胞/孔)接种到装有2mL培养基的6孔板中，孵育24小时，然后用2mL肽溶液(终浓度为25μM)处理。并孵育24小时。模型组和对照组均考虑用2mL PBS(0.01M，pH 7.2–7.4)代替的肽溶液。24小时后，分别用2mL终浓度为600μM的H2O2处理模型和样品组，并孵育4小时。对照组在H2O2处理后用2mL DMEM培养基处理。在倒置显微镜下观察细胞形态。此外，根据测定试剂盒的说明书测量了MDA，和SOD的水平，结果见表1。
表1
Figure BDA0002852356880000051
表1结果显示，相比只用H2O2处理的模型组，海参四肽Phe-Leu-Ala-Pro和磺基丙氨酸修饰后的Cya-Phe-Leu-Ala-Pro预处理均能明显降低MDA含量，并提高抗氧化酶SOD的活性。而且，磺基丙氨酸修饰后的Cya-Phe-Leu-Ala-Pro均表现出比海参四肽Phe-Leu-Ala-Pro更好的效果，说明海参四肽Phe-Leu-Ala-Pro在用磺基丙氨酸修饰后，其抗氧化能力得到明显提升。
                         序列表
<110>  浙江海洋大学
<120>  一种磺基化氨基酸修饰的抗氧化寡肽及其制备
<160>  1
<170>  SIPOSequenceListing 1.0
<210>  1
<211>  4
<212>  PRT
<213>  未知(Unknown)
<400>  1
Phe Leu Ala Pro
1

Claims (4)

1.一种磺基化氨基酸修饰的抗氧化寡肽，其特征在于，所述磺基化氨基酸修饰的抗氧化寡肽的氨基酸序列如下：Cya-Phe-Leu-Ala-Pro，其通过以下方法制备得到
。
2.根据权利要求1所述一种磺基化氨基酸修饰的抗氧化寡肽的制备方法，其特征在于，所述磺基化氨基酸修饰的抗氧化寡肽的制备方法包括以下步骤：
1)目标肽采用Wang树脂通过标准芴甲氧羰基(Fmoc)固相多肽合成法(Fmoc SPPS)进行合成；
2)按预定序列，将首个氨基酸负载到Wang树脂上，然后采用醋酸酐封闭，接着用哌啶进行脱保护后进行肽缩合反应；经茚三酮检测结果呈阴性时进行脱保护继续负载下一个氨基酸；
3)最终按预定序列完成肽组装后，经酸性裂解液切割得到目标肽粗品，通过ESI-MS对其进行分析鉴定。
3.根据权利要求2所述一种磺基化氨基酸修饰的抗氧化寡肽的制备方法，其特征在于，利用海参四肽Phe-Leu-Ala-Pro和磺基丙氨酸，通过固相合成形成磺基化氨基酸修饰的抗氧化寡肽Cya-Phe-Leu-Ala-Pro，其反应式如下：
。
4.根据权利要求3所述一种磺基化氨基酸修饰的抗氧化寡肽的制备方法，其特征在于，所述海参四肽Phe-Leu-Ala-Pro通过以下方法制备的得到：
1)将海参蛋白加入到磷酸盐缓冲溶液中，并在微波辐射下加入中性蛋白酶水解30分钟；
2)将水解产物以12000rpm离心30分钟后，利用1kDa超滤膜分离上清液，收集Mw<1kDa组分；
3)该组分经过Sephadex G-15柱层析分离，选择DPPH清除率活性最高的组分进行HPLC分离，获得海参肽四肽Phe-Leu-Ala-Pro。
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