CN112630205A - 一种滴涂沉积拉曼光谱检测芯片及方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种滴涂沉积拉曼光谱检测芯片及方法,所述芯片包含表面疏水层和低拉曼背景信号衬底,所述表面疏水层覆盖于低拉曼背景信号衬底的表面。利用该芯片可对细胞裂解液进行滴涂沉积拉曼光谱检测。表面疏水层和低拉曼背景信号衬底表面的接触作用提高了低拉曼背景信号衬底表面的疏水性,使得滴涂在其上的样品细胞裂解液可形成面积更小、形状更为均匀的样品斑,从而提高光斑范围内的样品密度,进一步提高拉曼光谱检测的灵敏度。
Description
技术领域
本发发明涉及激光拉曼光谱检测领域,尤其是涉及一种滴涂沉积拉曼光谱检测芯片及检测细胞裂解液的方法。
背景技术
现有基于拉曼光谱技术进行微生物样品检测主要采用对单细胞进行常规拉曼光谱检测的方法。常规拉曼光谱的信号通常很弱,一般分子的荧光散射截面通常为10-17~10-16cm2,红外吸收散射截面为10-20~10-17cm2,而拉曼散射截面为10-30~10-25cm2,散射光强一般小于入射光强的百万分之一,可见拉曼散射是一个非常弱的过程,其灵敏度也不及红外、荧光等,使其应用受到限制。Stokes拉曼散射强度(IStokes)与多种因素有关,如关系式(1)所示。
ΙStokes∝NI0(ω0-ωr)4|α|2 (1)
其中,N是检测的分子数,I0是入射光强度,ω0是拉曼激发频率,ωr是激发的振动能级频率,α是分子的极化率。在此式中,N和I0是两个容易调节的参数,通过提高样品的浓度(N)或选择高能量的激发波长(I0),拉曼信号强度都可得到提高,但是提高激发光能量可能对生物样品造成光损伤或光分解。目前对微生物样品的检测,通常采用对样品中的单细胞采谱一次、每个样品多次采集多个单细胞的检测方式来提高检测的灵敏度、可靠性和数据代表性,但目前的检测方式存在以下关键问题:(1)一个微生物样品通常含有成千上万个单细胞,但实际检测中受限于检测方式的通量,只能获得其中几十个单细胞的光谱数据,数据缺乏代表性;(2)为了提高数据的可靠性,通常会尽量提高每个样品采集单细胞的数量,从而造成了每个样品都需要耗费较长的检测时间;(3)单细胞采谱方式需要借助精密显微仪器,限制了其在实际场景中的应用。综上所述,现有技术基于常规拉曼光谱检测微生物的方法在很多需要微生物活性表征的实际应用中都存在较大的局限性。
将微生物单细胞样品通过细胞裂解方法制备成为微生物细胞裂解液样品后进行检测,可以有效解决上述问题。因为此方式中,细胞裂解液包含了微生物样品中的所有单细胞,通过其获得的数据更能代表整个样品的特征,此外,每个微生物样品只有一个对应的细胞裂解液,因此只需单次检测即可,大大提高了检测的通量并且缩短了检测时间。滴涂沉积拉曼光谱(DCDRS,Drop coating deposition Raman spectroscopy)是一种非增强型的拉曼光谱技术。当把一滴溶液滴在一个疏水表面上,随着溶剂的蒸发,其溶质逐渐被液流带向边缘,最后形成一个环状的结晶,大部分溶质主要在环上富集,即咖啡环效应。因此,滴涂沉积过程相当于一个预浓缩和预富集的过程,它使得溶液样品中不同分子量的各种分子随溶剂蒸发过程在疏水表面形成从中心区域到环区的物质种类和浓度的梯度分布,而更多的分子集中到咖啡环区域内,因而显著提高了拉曼检测的灵敏度。实验发现DCDRS的灵敏度相较于常规的溶液拉曼光谱有近1000倍的提高,这使得低浓度下的生物溶液样本的检测成为可能,目前已经用在生物体液如关节滑液、血液、泪液、唾液、尿液等的研究中。
使用滴涂沉积拉曼光谱检测方法进行细胞裂解液的拉曼检测可以有效提高拉曼光谱的检测灵敏度。使用中一个重要的因素是检测衬底,理想的检测衬底应当具备如下性质:(1)低的光学吸收率;(2)高的光学反射率;(3)低的(或无)背景信号;(4)疏水的表面。但现有技术中缺乏对衬底表面疏水性的重视和改善,细胞裂解液在一个非浸润性的表面铺展会形成较大面积的咖啡环,使得分析物的表面密度较小,从而限制了滴涂沉积拉曼光谱的检测限。
发明内容
有鉴于此,本发明一方面提供了一种滴涂沉积拉曼光谱检测芯片,包含表面疏水层和低拉曼背景信号衬底,所述表面疏水层覆盖于低拉曼背景信号衬底的表面。
所述表面疏水层为PDMS层或金膜.
所述低拉曼背景信号衬底包括普通载玻片、ITO玻璃、硅片、石英、氟化钙、铝片或锡纸。
所述PDMS层厚度至少为100μm。
所述金膜厚度至少为100nm。
在另一优选例中,所述PDMS层厚度为150μm。
所述疏水层为PDMS层,所述低拉曼背景信号衬底为石英。
本发明又一方面提供了一种滴涂沉积拉曼光谱检测试剂盒,所述试剂盒包含滴涂沉积拉曼光谱检测芯片及碱裂解溶液。
所述碱裂解溶液为含有氢氧化钠(NaOH)的水溶液,浓度范围为0.05mol/L~0.2mol/L。
本发明又一方面提供了一种滴涂沉积拉曼光谱检测方法,具体利用了所述的滴涂沉积拉曼光谱检测芯片,包括以下步骤:
①制备细胞裂解液;
②根据样本数量需求,撕去滴涂沉积拉曼光谱检测芯片上的部分或全部区域表面疏水层,将细胞裂解液滴涂在被撕去表面疏水层的低拉曼背景信号衬底上,使细胞裂解液自然干燥形成结晶;
③对结晶进行拉曼检测。
所述拉曼检测包括但不限于自发拉曼检测、受激拉曼检测、相干拉曼检测、窄波束范围拉曼检测或便携拉曼检测。
所述拉曼检测采用单次连续采谱。
所述细胞裂解采用超声波裂解方法制备。
本发明又一方面提供了一种滴涂沉积拉曼光谱检测方法在微生物活性表征中的应用。
所述微生物活性表征包括细菌活性表征或临床样本细菌耐药性评价。
与现有技术相比,本发明具有以下技术优势:
1.表面疏水层和低拉曼背景信号衬底表面的接触作用提高了低拉曼背景信号衬底表面的疏水性,使得滴涂在其上的如细胞裂解液可形成面积更小、形状更为均匀的样品斑,从而提高光斑范围内的样品密度,进一步提高拉曼光谱检测的灵敏度。
2.与单个样品采集多个单细胞数据的方式相比,细胞裂解液样品同样是由多个单细胞组成,严格讲是所有单细胞,因此所测数据更具统计学意义。
3.此方案实施简便、快速,更有潜力在实际应用中得到广泛推广。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例或现有技术中的技术方案,下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的附图仅仅是本申请中记载的一些实施例,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1滴涂沉积拉曼光谱检测芯片的制备流程;
图2滴涂沉积拉曼光谱检测方法用于细胞裂解液检测的流程;
图3滴涂沉积细胞裂解液形成结晶的明场显微图像;
图4有/无重水孵育的单细胞样品与细胞裂解液样品结晶不同区域的原始拉曼光谱对比;
图5有/无重水孵育的单细胞样品与细胞裂解液样品结晶不同区域的平均拉曼光谱对比;
图6重水孵育的单细胞样品与细胞裂解液样品结晶不同区域的碳氘峰与碳氢峰比值对比;
图7不同浓度重水孵育的单细胞样品与细胞裂解液样品的平均拉曼光谱对比;
图8不同浓度重水孵育的单细胞样品与细胞裂解液样品的强度归一化平均拉曼光谱及其碳氘峰与碳氢峰比值对比;
图9重水孵育的不同浓度大肠杆菌细胞裂解液的强度归一化平均拉曼光谱(1800-3200cm-1)及其碳氘峰与碳氢峰比值;
图10有/无PDMS层覆盖的拉曼光谱检测衬底上细胞裂解液样品结晶及其对应的平均拉曼光谱对比。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
滴涂沉积拉曼光谱检测芯片制备:滴涂沉积拉曼光谱检测芯片为滴涂沉积样品制备和拉曼光谱检测提供了简便实用的疏水性衬底表面,可以使得滴涂在其上的样品(细胞裂解液)形成面积更小、形状更为均匀的样品斑,从而提高光斑范围内的样品密度,进一步提高拉曼光谱检测的灵敏度。
滴涂沉积拉曼光谱检测芯片制备的具体步骤如图1所示:
①干净的石英衬底;
②石英衬底表面旋涂PDMS:在干净石英衬底表面中心加上2mL PDMS,使用SC-1B型匀胶台以1200rpm的转速旋涂30s;然后将覆盖有均匀PDMS层的石英衬底放入70℃烘箱中40min使PDMS在石英衬底表面固化;
③覆盖有PDMS层的石英衬底:步骤②重复两次至石英衬底表面覆盖有厚度约为150μm的PDMS层;
④将石英衬底上的PDMS层平均分割成12个区域;
⑤制备样品时撕下一个区域上覆盖的PDMS层;
⑥将样品(细胞裂解液)滴涂在暴露出来的石英表面上;
⑦待液滴自然干燥后即可进行拉曼光谱检测。
结构描述:滴涂沉积拉曼光谱检测芯片的结构包含石英衬底以及PDMS层,其中石英衬底的尺寸为63mm×20mm×0.5mm,PDMS层的尺寸为63mm×20mm×150μm。
本发明中滴涂沉积拉曼光谱检测所使用的衬底可以是具有低拉曼背景信号干扰的任何衬底,包括但不限于普通载玻片、ITO玻璃、硅片、石英、氟化钙、铝片或锡纸中的一种。
PDMS层可根据需求分割成其他形状和数量的不同区域。
实施例2
一种滴涂沉积拉曼光谱检测试剂盒,所述试剂盒包含滴涂沉积拉曼光谱检测芯片及碱裂解溶液。所述碱裂解溶液为含有氢氧化钠(NaOH)的水溶液(浓度范围为0.05mol/L~0.2mol/L)。制备细胞裂解液时,由于不同种类细胞对裂解强度的要求不同,单一超声裂解可能无法有效制备细胞裂解液,此时可将离心清洗后的细胞重悬于碱裂解液中再进行超声裂解来提高细胞裂解效率。
实施例3
滴涂沉积拉曼光谱方法用于重水孵育的细胞裂解液检测
利用实施例1所制作的滴涂沉积拉曼光谱检测芯片进行重水孵育的细胞裂解液检测,检测流程如图2所示,具体步骤包括:
①细胞裂解液的制备:
(1)细菌培养:大肠杆菌悬液置于摇床(37℃,220rpm)中过夜培养活化。
(2)细菌孵育:活化后的细菌悬液用纯水离心清洗两次,然后准备有重水培养基和无重水培养基,分别接种相同数量的细菌到两种培养基中,放入摇床(37℃,220rpm)中孵育4h。孵育好的细菌用超纯水离心清洗两次,去除上清后,再分别用纯水吹打混匀。
(3)细胞裂解:本实施例中细胞裂解液的制备采用超声波裂解方法:采用超声波破碎仪(Covaris M220 Focused-ultrasonicator)对细菌悬液进行裂解,每个样品取25μL细菌悬液按照下表所示裂解条件运行一次。
②滴涂沉积结晶样品制备:
用移液枪移取1.0μL细胞裂解液,滴在清洗干净的石英衬底上,然后置于室温条件下,使其自然干燥。随着水分的蒸发,细胞裂解液最终在石英衬底表面形成圆形结晶,如图3所示。当裂解液滴在滴涂沉积拉曼光谱检测芯片的疏水表面,随着溶剂的蒸发,溶质逐渐被液流带向边缘,最后形成一个环状结晶,即咖啡环效应。根据裂解液结晶过程中物质分布区域的不同,我们将结晶分为结晶边缘环区、结晶过渡区域和结晶中心区域。由于气泡的产生会极大影响细胞裂解液结晶过程中的物质分布,因此滴涂过程中必须防止液滴内部气泡的产生。由于滴涂样品的体积大小直接影响结晶咖啡环的形成,因此定量移取可保证每次检测所用的细胞裂解液量相同,可排除由于样品量不同而可能引入的误差。
③单细胞样品制备:
将上述①-(2)中离心清洗后未经裂解的有/无重水孵育的细菌单细胞样品各取1.0μL滴涂在所述滴涂沉积拉曼光谱检测芯片上作为对照组样品。
④拉曼光谱检测:
(1)单细胞样品(对照):每个单细胞样品在显微镜下分别随机选取25个单细胞,每个单细胞采集一条拉曼光谱,采谱激光功率为10mW,积分时间为5s。
(2)细胞裂解液样品:每个细胞裂解液样品分别在如图3所示的结晶中心区域、结晶过渡区域和结晶边缘环区进行单次连续采谱(mapping模式),每个样品每个区域每次采集5×5条拉曼光谱,采谱激光功率均为10mW,结晶中心区、过渡区和环区的积分时间分别为2s、1s和1s。
⑤结果分析:
图4中a-d分别为40%重水孵育4h后的单细胞样品和细胞裂解液滴涂样品结晶中心区、过渡区以及环区的原始拉曼光谱,e-h为对应的无重水孵育的原始拉曼光谱,结果显示细胞裂解液滴涂样品结晶中心区和结晶过渡区的拉曼光谱特征与单细胞样品相差不大。而结晶环区相较于前三者显示出了较高的背景信号,其原因可能是滴涂沉积过程中细胞组分中的大部分具有自发荧光性质的物质最终扩散并分布在了环区。图5为与图4对应的平均拉曼光谱对比,结果显示结晶中心区和结晶过渡区的光谱强度标准偏差较小,说明光谱重现性更好,物质分布较为均匀,而结晶环区光谱强度表征偏差较大,说明物质分布较为复杂。图6为重水孵育的单细胞样品与细胞裂解液样品结晶不同区域的碳氘峰(2152cm-1)与碳氢峰(2934cm-1)比值对比,此比值可反映细菌摄入重水以及氘原子在细胞内的转化效率,从而间接反映细菌活性,比值越高,细菌活性越强。结果显示结晶中心区和过渡区的比值相差不大且高于单细胞样品和结晶环区,说明在此区域获得的结果可以更灵敏地反映细胞活性。综上所述,考虑到寻找采谱区域的简便性,建议将结晶中心区域作为采谱区域。本方法中如果在细胞裂解液中加入抗生素,可通过观察细菌活性判断细菌的耐药性情况。
实施例4
滴涂沉积拉曼光谱方法用于不同浓度重水孵育的细胞裂解液检测
利用实施例2所描述的步骤制备不同浓度重水孵育的大肠杆菌样品以及进行单细胞样品/滴涂沉积细胞裂解液样品制备和拉曼光谱检测,结果如图7所示,a-e分别为0%、10%、20%、30%、40%重水孵育后的细胞裂解液样品的平均拉曼光谱,f-j为对应的单细胞样品的平均拉曼光谱。结果显示,在各样品上均可获得重现性好的高质量拉曼光谱。图8显示单细胞样品和细胞裂解液样品的重水峰强度都随着重水浓度的提高而增强(左图),但滴涂沉积拉曼光谱方法获得细胞裂解液样品的碳氘峰与碳氢峰比值对重水浓度的响应更为灵敏(右图)。
实施例5
利用实施例2所描述的步骤制备重水孵育的不同浓度(7.90×106、1.58×107、3.16×107、6.32×107、1.26×108CFU/mL)大肠杆菌样品以及进行滴涂沉积细胞裂解液样品制备和拉曼光谱检测,结果如图9所示,随着细菌浓度的降低,拉曼光谱的信噪比逐渐变差(左图),但其碳氘峰与碳氢峰比值基本不变(右图),说明滴涂沉积拉曼光谱方法适用于低浓度细菌样品的检测。若能结合数据处理方法对谱图进行优化或拟合,该方法有望实现更低浓度的细菌样品检测。
实施例6
利用实施例2所描述的步骤制备40%重水孵育4h的大肠杆菌细胞裂解液样品,分别滴涂在普通石英衬底表面(图10a)以及实施例1所描述的经PDMS处理后的疏水化石英衬底表面(图10b)。明场显微成像结果显示,经过疏水化处理的衬底表面上相同体积细胞裂解液滴涂形成的结晶面积至少缩小到了未经处理的普通衬底上面积的1/3,即在拉曼光谱检测时光斑范围内样品密度至少提高了3倍,其对应的平均拉曼光谱(图10c)也显示了经疏水化处理后,细胞裂解液滴涂沉积拉曼检测的信号强度整体提升了近3倍。上述结果说明本发明提供的滴涂沉积拉曼光谱检测芯片制备方法可以简便有效地进一步提高拉曼光谱检测的灵敏度。
以上结合附图详细描述了本发明的优选实施方式,但是,本发明并不限于上述实施方式中的具体细节在本发明的技术构思范围内,可以对本发明的技术方案进行多种简单变型,这些简单变型均属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种滴涂沉积拉曼光谱检测芯片,其特征在于:包含表面疏水层和低拉曼背景信号衬底,所述表面疏水层覆盖于低拉曼背景信号衬底的表面。
2.根据权利要求1所述的滴涂沉积拉曼光谱检测芯片,其特征在于:所述表面疏水层为PDMS层或金膜。
3.根据权利要求1所述的滴涂沉积拉曼光谱检测芯片,其特征在于:低拉曼背景信号衬底包括普通载玻片、ITO玻璃、硅片、石英、氟化钙、铝片或锡纸中的一种。
4.根据权利要求1所述的滴涂沉积拉曼光谱检测芯片,其特征在于:所述疏水层为PDMS层,所述低拉曼背景信号衬底为石英。
5.一种滴涂沉积拉曼光谱检测试剂盒,所述试剂盒包含权利要求1-4所述的滴涂沉积拉曼光谱检测芯片及碱裂解溶液。
6.根据权利要求5所述的滴涂沉积拉曼光谱检测试剂盒,其特征在于:所述碱裂解溶液为含有氢氧化钠(NaOH)的水溶液,浓度范围为0.05mol/L~0.2mol/L。
7.一种滴涂沉积拉曼光谱检测方法,其特征在于:包含以下步骤:
①制备细胞裂解液;
②根据样本数量需求,撕去权利要求1-4任一所述滴涂沉积拉曼光谱检测芯片上的部分或全部区域表面疏水层,将细胞裂解液滴涂在被撕去表面疏水层的低拉曼背景信号衬底上,使细胞裂解液自然干燥形成结晶;
③对结晶进行拉曼检测。
8.根据权利要求7所述的滴涂沉积拉曼光谱检测方法,其特征在于:所述拉曼检测包括自发拉曼检测、受激拉曼检测、相干拉曼检测、窄波束范围拉曼检测或便携拉曼检测。
9.根据权利要求7所述的滴涂沉积拉曼光谱检测方法,其特征在于:所述拉曼检测采用单次连续采谱。
10.一种滴涂沉积拉曼光谱检测方法在微生物活性表征中的应用。
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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