CN112618730A - 一种活性氧响应性纳米药物-基因共递送体系及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种活性氧响应性纳米药物‑基因共递送体系的制备方法，首先，胆红素(BR)与多聚赖氨酸(PLL)进行缩合反应生成胆红素‑多聚赖氨酸自组装体(BR‑PLL)，然后通过正负电荷的静电吸附作用包覆DNA形成纳米组装体(BR‑PLL@DNA NPs)。胆红素在作为纳米载体的同时自身亦可作为癌症治疗药物，可提高癌症治疗效果；多聚赖氨酸具有良好的生物相容性，赋予纳米组装体(BR‑PLL@DNA NPs)良好的血液长循环能力。

Description

一种活性氧响应性纳米药物-基因共递送体系及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物医用材料技术领域，更具体地说涉及一种活性氧响应性纳米药物-基因共递送体系及其制备方法。
背景技术
纳米载体因为尺寸较小、比表面积大以及具有宏观量子隧道效应，可以有效地与现代生物医学相结合，用于有效的炎症诊断和靶向治疗。近年来，科学家们对纳米载体运送化疗药物进行了大量的研究报道并取得了良好进展。
纳米材料作为新兴的材料科学，相对于传统的材料有着吸附能力强毒性低、渗透能力强、扩散性好以及催化能力强的优点，近年来纳米材料的发展十分迅速，其在生物医用领域的潜力也得到了广泛的关注。纳米材料的结构设计具有灵活性，可以通过官能团之间的相互作用以及电荷吸引设计材料的组成和结构，而且在形成纳米粒子的过程中可以进行化学修饰和改性，而且还可以通过沉淀法、乳液法等不同的工艺方法制备纳米粒子。此外，单独的药物在血液循环中持续时间很短，不能有效地靶向到炎症部位，纳米药物载体的存在可以有效延长药物在血液循环中保持的时间，更好的实现药物的靶向性，实现治疗效果。
与传统的材料相比，纳米材料有着毒性小、装载能力高、靶向能力强、扩散性好以及渗透能力强等优点。近年来纳米载体得到的巨大的发展和广泛的关注，目前已有许多纳米药物载体用于临床的治疗，而且得到了较好的效果。可以通过对结构的精心设计赋予纳米药物不同的功能和特点，不仅可以依赖EPR效应被动靶向肿瘤部位，还能通过配体-受体介导主动靶向炎症部位。除了受到活性氧刺激而产生亲水和疏水的变化以外，还有多种pH响应以及光照响应的材料，极大地丰富了纳米药物载体的种类和使用范围，以其为原材料设计的纳米载体可以保护它们所载的药物不受血液系统的降解，并在肿瘤组织中特异释放，这样可以大大降低系统毒性。
发明内容
本发明克服了现有技术中的不足，提供了一种活性氧响应性纳米药物-基因共递送体系的制备方法，将胆红素(BR)与多聚赖氨酸(ε-PLL)进行缩合反应合成胆红素-多聚赖氨酸自组装体(BR-PLL)，再通过正负电荷静电吸附作用形成包裹着DNA的纳米组装体(BR-PLL@DNA NPs)。
本发明的目的通过下述技术方案予以实现。
一种活性氧响应性纳米药物-基因共递送体系的制备方法，按照下述步骤进行：
(1)胆红素-多聚赖氨酸自组装体(BR-PLL)的制备
Figure RE-GDA0002446531160000021
(2)纳米组装体(BR-PLL@DNA NPs)的制备
Figure RE-GDA0002446531160000022
步骤1，将胆红素(BR)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)溶于溶剂中并均匀分散，在惰性保护气体氛围下室温20-25℃避光搅拌反应，再向其中加入多聚赖氨酸(ε-PLL)和三乙胺，在惰性保护气体氛围下室温20-25℃避光搅拌反应，即得到胆红素-多聚赖氨酸自组装体(BR-PLL)；
步骤2，将步骤1制备得到的胆红素-多聚赖氨酸自组装体(BR-PLL)与鱼精DNA 在溶剂中进行混合，置于35-40℃下搅拌反应20-60min后，即得到纳米组装体 (BR-PLL@DNANPs)。
在步骤1中，溶剂采用二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或者四氢呋喃。
在步骤1中，胆红素(BR)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)的质量比为(1-4)：1，优选2.5:1，在室温20-25℃搅拌反应20-40min，选择机械搅拌，搅拌速度为100-300转/min。
在步骤1中，胆红素(BR)、多聚赖氨酸(ε-PLL)和三乙胺的质量比为1：(10-15)：(2-5)，优选1：13：4，加入多聚赖氨酸(ε-PLL)和三乙胺之后在室温20-25℃下搅拌反应2-8h，优选3-5h，选择机械搅拌，搅拌速度为100-300转/min。
在步骤1中，惰性保护气体采用氮气、氦气或者氩气。
在步骤2中，溶剂采用水。
在步骤2中，胆红素-多聚赖氨酸自组装体(BR-PLL)和鱼精DNA的质量比为(5-8)：1，优选6：1。
在步骤2中，在36-38℃下搅拌反应20-40min，优选25-30min，选择机械搅拌，搅拌速度为100-300转/min。
在本发明技术方案中，质量比的基础单位为mg。
本发明的有益效果为：以疏水性的胆红素和生物相容性良好的多聚赖氨酸为纳米载体的原材料进行缩合反应生成胆红素-多聚赖氨酸自组装体(BR-PLL)，然后通过正负电荷的静电吸附作用包覆DNA形成纳米组装体(BR-PLL@DNA NPs)。胆红素在作为纳米载体的同时自身亦可作为癌症治疗药物，可提高癌症治疗效果；多聚赖氨酸具有良好的生物相容性，赋予纳米组装体(BR-PLL@DNA NPs)良好的血液长循环能力，同时其带正电能够静电吸附DNA从而组装成纳米组装体(BR-PLL@DNA NPs)；DNA具有良好的基因治疗的效果，可以在治疗过程中更好地杀死病灶部位的肿瘤细胞。当纳米药物载体进入人体后可以通过EPR效应靶向进入肿瘤部位并能够响应肿瘤部位过量的活性氧(ROS)，使胆红素由疏水结构变为亲水结构，纳米组装体(BR-PLL@DNA NPs)结构破坏，有利于进行基因治疗；本发明制备方法简单，材料来源广泛，设计巧妙，实用性强。
附图说明
图1是本发明中胆红素-多聚赖氨酸自组装体(BR-PLL)红外光谱图；
图2是本发明中胆红素-多聚赖氨酸自组装体(BR-PLL)在455nm激发波长下的荧光发射光谱；
图3是本发明中纳米组装体(BR-PLL@DNA NPs)粒径分布图；
图4是本发明中纳米组装体(BR-PLL@DNA NPs)透射电镜图。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明的技术方案作进一步的说明。
药品表格
名称 厂商 规格
胆红素 东京化成工业株式公社
多聚赖氨酸 天津希恩思生化科技有限公司 99％
三乙胺 天津希恩思生化科技有限公司 98％
鱼精DNA 武汉维诺赛生物技术有限公司 1μg/μL
仪器表格
Figure RE-GDA0002446531160000041
实施例1
步骤1，将质量比为2.5:1的胆红素(BR)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)溶于二甲基亚砜中并均匀分散，在氮气气氛下室温20-25℃避光搅拌反应4h，选择机械搅拌，搅拌速度为100-300转/min，再向其中加入多聚赖氨酸(ε-PLL)和三乙胺，胆红素(BR)、多聚赖氨酸(ε-PLL)和三乙胺的质量比为1：13：4，在氮气气氛下室温20-25℃避光搅拌反应30min，选择机械搅拌，搅拌速度为100-300转/min，即得到胆红素-多聚赖氨酸自组装体(BR-PLL)；
步骤2，将步骤1制备得到的胆红素-多聚赖氨酸自组装体(BR-PLL)与鱼精DNA 在水中进行混合，胆红素-多聚赖氨酸自组装体(BR-PLL)和鱼精DNA的质量比为6：1，置于37℃下搅拌反应30min后，选择机械搅拌，搅拌速度为100-300转/min，即得到纳米组装体(BR-PLL@DNA NPs)。
如图1所示，在1680-1700nm之间有酰胺键的特征峰，证明了胆红素的羧基和多聚赖氨酸的氨基发生了脱水缩合反应，证明了胆红素-多聚赖氨酸自组装体(BR-PLL)的成功合成。
在455nm激发波长下的荧光发射光谱，如图2所示，在波长为530nm处有明显的荧光发射峰，这一发射峰的波长刚好介于胆红素和多聚赖氨酸的荧光发射峰之间，这进一步证明了胆红素-多聚赖氨酸自组装体(BR-PLL)的成功合成。
如图3所示，纳米组装体(BR-PLL@DNA NPs)的粒径为178-182nm，这证明纳米组装体(BR-PLL@DNA NPs)可以在血液中循环，并且可以通过EPR效应靶向至肿瘤部位，同时也不会因为尺寸太小而降低导致滞留能力；纳米组装体(BR-PLL@DNA NPs) 的Zeta电势为+8mV，有助于与细胞膜吸附从而进入细胞进行基因治疗，这证明了纳米组装体(BR-PLL@DNA NPs)的成功合成。
如图4所示，纳米组装体(BR-PLL@DNA NPs)为球形纳米粒子且均匀分散于视野之中，干态粒径为98-102nm，这进一步证明了纳米组装体(BR-PLL@DNA NPs)的成功合成。
实施例2
步骤1，将质量比为1:1的胆红素(BR)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)溶于二甲基甲酰胺中并均匀分散，在氦气气氛下室温20-25℃避光搅拌反应2h，选择机械搅拌，搅拌速度为100-300转/min，再向其中加入多聚赖氨酸(ε-PLL)和三乙胺，胆红素(BR)、多聚赖氨酸(ε-PLL)和三乙胺的质量比为1：10：2，在氦气气氛下室温20-25℃避光搅拌反应20min，选择机械搅拌，搅拌速度为100-300转/min，即得到胆红素-多聚赖氨酸自组装体(BR-PLL)；
步骤2，将步骤1制备得到的胆红素-多聚赖氨酸自组装体(BR-PLL)与鱼精DNA 在水中进行混合，胆红素-多聚赖氨酸自组装体(BR-PLL)和鱼精DNA的质量比为5：1，置于35℃下搅拌反应60min后，选择机械搅拌，搅拌速度为100-300转/min，即得到纳米组装体(BR-PLL@DNA NPs)。
实施例3
步骤1，将质量比为3:1的胆红素(BR)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)溶于二甲基乙酰胺中并均匀分散，在氩气气氛下室温20-25℃避光搅拌反应5h，选择机械搅拌，搅拌速度为100-300转/min，再向其中加入多聚赖氨酸(ε-PLL)和三乙胺，胆红素(BR)、多聚赖氨酸(ε-PLL)和三乙胺的质量比为1：12：3，在氩气气氛下室温20-25℃避光搅拌反应35min，选择机械搅拌，搅拌速度为100-300转/min，即得到胆红素-多聚赖氨酸自组装体(BR-PLL)；
步骤2，将步骤1制备得到的胆红素-多聚赖氨酸自组装体(BR-PLL)与鱼精DNA 在水中进行混合，胆红素-多聚赖氨酸自组装体(BR-PLL)和鱼精DNA的质量比为7：1，置于38℃下搅拌反应25min后，选择机械搅拌，搅拌速度为100-300转/min，即得到纳米组装体(BR-PLL@DNA NPs)。
实施例4
步骤1，将质量比为4:1的胆红素(BR)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)溶于四氢呋喃中并均匀分散，在氮气气氛下室温20-25℃避光搅拌反应8h，选择机械搅拌，搅拌速度为100-300转/min，再向其中加入多聚赖氨酸(ε-PLL)和三乙胺，胆红素(BR)、多聚赖氨酸(ε-PLL)和三乙胺的质量比为1：15：5，在氮气气氛下室温20-25℃避光搅拌反应40min，选择机械搅拌，搅拌速度为100-300转/min，即得到胆红素-多聚赖氨酸自组装体(BR-PLL)；
步骤2，将步骤1制备得到的胆红素-多聚赖氨酸自组装体(BR-PLL)与鱼精DNA 在水中进行混合，胆红素-多聚赖氨酸自组装体(BR-PLL)和鱼精DNA的质量比为8：1，置于40℃下搅拌反应20min后，选择机械搅拌，搅拌速度为100-300转/min，即得到纳米组装体(BR-PLL@DNA NPs)。
以上对本发明做了示例性的描述，应该说明的是，在不脱离本发明的核心的情况下，任何简单的变形、修改或者其他本领域技术人员能够不花费创造性劳动的等同替换均落入本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种活性氧响应性纳米药物-基因共递送体系的制备方法，其特征在于：按照下述步骤进行：
步骤1，将胆红素(BR)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)溶于溶剂中并均匀分散，在惰性保护气体氛围下室温20-25℃避光搅拌反应，再向其中加入多聚赖氨酸(ε-PLL)和三乙胺，在惰性保护气体氛围下室温20-25℃避光搅拌反应，即得到胆红素-多聚赖氨酸自组装体(BR-PLL)；
步骤2，将步骤1制备得到的胆红素-多聚赖氨酸自组装体(BR-PLL)与鱼精DNA在溶剂中进行混合，置于35-40℃下搅拌反应20-60min后，即得到纳米组装体(BR-PLL@DNA NPs)。
2.根据权利要求1所述的一种活性氧响应性纳米药物-基因共递送体系的制备方法，其特征在于：在步骤1中，溶剂采用二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或者四氢呋喃，惰性保护气体采用氮气、氦气或者氩气。
3.根据权利要求1所述的一种活性氧响应性纳米药物-基因共递送体系的制备方法，其特征在于：在步骤1中，胆红素(BR)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)的质量比为(1-4)：1，优选2.5:1，在室温20-25℃搅拌反应20-40min，选择机械搅拌，搅拌速度为100-300转/min。
4.根据权利要求1所述的一种活性氧响应性纳米药物-基因共递送体系的制备方法，其特征在于：在步骤1中，胆红素(BR)、多聚赖氨酸(ε-PLL)和三乙胺的质量比为1：(10-15)：(2-5)，优选1：13：4，加入多聚赖氨酸(ε-PLL)和三乙胺之后在室温20-25℃下搅拌反应2-8h，优选3-5h，选择机械搅拌，搅拌速度为100-300转/min。
5.根据权利要求1所述的一种活性氧响应性纳米药物-基因共递送体系的制备方法，其特征在于：在步骤2中，溶剂采用水。
6.根据权利要求1所述的一种活性氧响应性纳米药物-基因共递送体系的制备方法，其特征在于：在步骤2中，胆红素-多聚赖氨酸自组装体(BR-PLL)和鱼精DNA的质量比为(5-8)：1，优选6：1。
7.根据权利要求1所述的一种活性氧响应性纳米药物-基因共递送体系的制备方法，其特征在于：在步骤2中，在36-38℃下搅拌反应20-40min，优选25-30min，选择机械搅拌，搅拌速度为100-300转/min。
8.根据权利要求1-7任一所述的制备方法制备得到的活性氧响应性纳米药物-基因共递送体系，其特征在于：将胆红素(BR)与多聚赖氨酸(ε-PLL)进行缩合反应合成胆红素-多聚赖氨酸自组装体(BR-PLL)，再通过正负电荷静电吸附作用形成包裹着DNA的纳米组装体(BR-PLL@DNA NPs)。
9.根据权利要求1-7任一所述的制备方法制备得到的活性氧响应性纳米药物-基因共递送体系，其特征在于：湿态粒径为178-182nm，干态粒径为98-102nm。
10.根据权利要求1-7任一所述的的制备方法制备得到的活性氧响应性纳米药物-基因共递送体系在制备肿瘤自靶向载药纳米材料中的应用。
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