CN112608277B

CN112608277B - 一种含氟喹啉酯类化合物及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN112608277B
Application number: CN202011600174.3A
Authority: CN
Inventors: 陈丽; 谭成侠
Original assignee: Zhejiang University of Technology ZJUT
Current assignee: Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority date: 2020-12-29
Filing date: 2020-12-29
Publication date: 2022-08-05
Anticipated expiration: 2040-12-29
Also published as: CN112608277A

Abstract

本发明公开了一种含氟喹啉酯类化合物，及其制备方法和应用，所述含氟喹啉酯类化合物的结构通式如式(I)所示：

Description

一种含氟喹啉酯类化合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于杀菌剂领域，具体涉及一种含氟喹啉酯类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

有效的管理病害是农业上重要的课题。病害过多能造成农作物减产，农业上，经常使用不同的杀菌剂来防治病害。

近年来，本申请人与中化蓝天浙江省化工研究院有限公司合作报导了一类具有杀菌活性的含氟喹啉酰胺类化合物，(有机化学.2015，35，2218-2222)，其具有以下结构式：

本申请人先前报导的含氟喹啉酰胺类化合物，在50ppm浓度下表现出一定的杀菌活性，但是含氟喹啉酰胺类化合物在低浓度时，其杀菌活性下降明显，由此需要对该类化合物的进一步改进，使得化合物在较低的使用浓度下也能够保持较高的杀菌活性。

作为对这类化合物的进一步改进，本申请人设计将上述式(1)化合物中的酰胺结构修改为酯结构，形成了一类未见文献报导的含氟喹啉酯类化合物。上述设计是基于我们希望增加化合物的酯溶性，从而提高杀菌活性。

发明内容

针对现有技术存在的上述技术问题，本申请的目的在于提供一种含氟喹啉酯类化合物及其制备方法、制剂和应用。

所述的一种含氟喹啉酯类化合物，其特征在于其结构通式如式(I)所示：

式(I)中，苯环上的H被取代基R单取代或多取代；n为1～3的整数，n表示苯环上取代基R的个数；n＝1时，表示苯环上的H被取代基R单取代；n＝2～3时，表示苯环上的H被取代基R多取代，不同取代位置上的取代基R相同或不同；取代基R选自氢、卤素、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、卤代C1-C20烷基、卤代C1-C20烷氧基；X选自氧或硫。

所述的一种含氟喹啉酯类化合物，其特征在于式(I)中，取代基R选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基或卤代C1-C4烷氧基。

所述的一种含氟喹啉酯类化合物，其特征在于所述式(1)所示的含氟喹啉酯类化合物选自下列之一：

所述的一种含氟喹啉酯类化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1)将氢氧化钾或氢氧化钠溶于水中，配制得到碱溶液；式(II)所示的5-氯-1H-吲哚-2,3-二酮与2,6-二氟苯乙酮在碱溶液中加热回流反应，TCL检测反应进程至结束后，反应液经后处理得到式(III)所示的中间体；

2)步骤1)所得式(III)所示的中间体与酰氯化试剂反应生成中间体酰氯，所得中间体酰氯再与式(IV)所示的苄基醇类化合物及碱在有机溶剂A中反应生成通式(I)表示的含氟喹啉酯类化合物，反应式如下：

其中，式(IV)中的取代基R(n)与式(1)中相同。

所述的一种含氟喹啉酯类化合物的制备方法，其特征在于步骤1)中，反应液经后处理的过程为：将反应液调节pH至4～5.5，过滤，滤饼用去离子水洗涤后烘干，即制得式(III)所示的中间体。

所述的一种含氟喹啉酯类化合物的制备方法，其特征在于步骤2)中，所示酰氯化试剂为酰氯化试剂选自草酰氯或者二氯亚砜，当酰氯化试剂为二氯亚砜时，二氯亚砜同时作为反应的溶剂，反应结束后蒸除过量的酰氯化试剂；当酰氯化试剂为草酰氯时，式(III)所示的中间体与酰氯化试剂在有机溶剂B中加热回流反应，反应结束后蒸除溶剂及过量的酰氯化试剂，所述有机溶剂B为甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃中的至少一种。

所述的一种含氟喹啉酯类化合物的制备方法，其特征在于步骤2)中，所述碱选自三乙胺、碳酸钾的至少一种；所述有机溶剂A选自N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、二甲亚砜中的至少一种。

所述的一种含氟喹啉酯类化合物所制备的制剂，其特征在于所述制剂的剂型为乳油、水乳剂、微乳剂、水悬浮剂、油悬浮剂、微囊悬浮剂、可湿性粉剂、水分散性颗粒剂、可溶性粉剂或可溶性粒剂；所述制剂中含有的含氟喹啉酯类化合物的重量百分比含量为0.001％-99.99％，优选为1％～10％。

所述的制剂在杀菌剂中的应用，其特征在于含有含氟喹啉酯类化合物的制剂作为防治赤霉病、纹枯病、稻瘟病或全蚀病的杀菌药物。

本申请的含氟喹啉酯类化合物在用于制备农药制剂时，农药制剂含有0.001％-99.99％重量百分比的含氟喹啉酯类化合物，其余为农业上可接受的载体。在配制农药制剂时，载体可以是固体或液体。

所述固体载体为矿物类物质、合成填料和无机盐中的一种；其中矿物类物质包括硅酸盐类矿物、碳酸盐类矿物或氧化物类矿物。硅酸盐类矿物为高岭土、海泡石、珍珠陶土、蒙脱土、云母、蛭石、叶蜡石或滑石，碳酸盐类矿物为碳酸钙或白云石。氧化物类矿物为生石灰、镁石灰或硅藻土。合成填料为沉淀碳酸钙水合物、沉淀碳酸钙或白炭黑。无机盐为氯化钾、氯化钠、硫酸铵、硫酸钠或硫酸钙。

所述液体载体为水、有机溶剂中的至少一种。当农药组合物的制剂为水乳剂或悬乳剂时，有机溶剂起到增溶和防冻作用。合适的有机溶剂包括：芳烃，例如苯、二甲苯、甲苯、烷基苯、烷基萘或氯代芳烃；氯代脂肪烃，例如氯乙烯、三氯甲烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或多氯乙烷；脂肪烃，例如石油馏分、环己烷、轻质矿物油或石蜡；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇，乙二醇、丙二醇、丙三醇或脂肪醇等；醚类，例如甲基乙二醇醚、乙基乙二醇醚或石油醚；酮类，例如丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、环己酮、异氟尔酮或N-甲基-吡咯烷酮；特种溶剂，例如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、聚乙二醇或已腈；植物油及甲基化植物油。上述有机溶剂既可以单独使用，也可以混合使用，还可以与水一起混合使用。

载体也可以是表面活性剂。合适的表面活性剂可以是乳化剂、分散剂或湿润剂；可以是离子型的或非离子型的。非离子型乳化剂例如聚氧乙烯脂肪酸脂、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脂肪氨，以及市售的乳化剂：农乳2201B、农乳0203B、农乳100#、农乳500#、农乳600#、农乳600-2#、农乳1601、农乳2201、农乳NP-10、农乳NP-15、农乳507#、农乳OX-635、农乳OX-622、农乳OX-653、农乳OX-667、宁乳36#。分散剂包括木质素磺酸钠、拉开粉、木质素磺酸钙、甲基萘磺酸甲醛缩合物等。湿润剂为：月桂醇硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、烷基萘磺酸钠等。

上述农药化学杀虫剂可由通用的方法制备。例如，将活性物质与液体溶剂和/或固体载体混合，同时加入表面活性剂如乳化剂、分散剂、稳定剂、湿润剂，还可以加入其它助剂如：粘合剂、消泡剂、氧化剂等。

本发明所述的含氟喹啉酯类化合物还可以与除草剂、杀虫剂、杀线虫剂、植物生长调节剂、肥料，以及其它杀菌剂或其他农用化学品混配使用。

本发明取得的有益效果是：

本申请公开了一类未见文献报导的含氟喹啉酯类化合物，其具有较好的酯溶性，化合物结构新颖，其在较低的浓度下也能够保持较高的杀菌活性。本发明公开的含氟喹啉酯类化合物，杀菌活性高，可用于控制病害；安全性好，对部分作物如小麦、大豆、棉花、玉米、水稻等均具有较好的安全性。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。

一、化合物合成

实施例1、目标化合物I的合成

1)中间体(III)的合成：

向500mL三口烧瓶中加入47.04g(0.84mol)氢氧化钾，加入150mL去离子水，室温下搅拌均匀，向反应瓶中再加入25.41g(0.14mol)5-氯-1H-吲哚-2,3-二酮，补加30mL去离子水后，接着向反应瓶中加入21.84g(0.14mol)2,6-二氟苯乙酮，加热回流3h，薄层层析(TCL)检测无原料点后，反应结束。将反应液倒入800mL水中，搅拌均匀，加入稀盐酸调节pH值至5，过滤，滤饼用去离子水洗涤2次，烘干，得到41.3g黄色固体，即为式(III)所示的中间体,产率92.3％.

其核磁数据如下：

1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:7.33(t,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.61～7.67(m,1H,ArH),7.94(d,J＝8.0Hz,1H,quinoline-H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H,quinoline-H),8.19～8.21(m,2H,quinoline-H),8.88(s,1H,quinoline-H).

2)化合物I的合成：

将0.11mol的步骤1)所得中间体(III)加入500mL单口烧瓶中，再加入200mL二氯亚砜，加热回流5h，TLC检测反应进度。反应结束后,常压蒸馏出多余二氯亚砜、减压脱溶得到中间体酰氯。不经提纯直接用于下一步的反应。

向50mL单口烧瓶中加入0.01mol中间体酰氯，加入15mL四氢呋喃溶解，再加入0.01mol式(IV)所示的苄基醇类化合物和0.02mol的三乙胺，室温搅拌反应5h，TLC检测反应进度。反应结束后，过滤，脱溶得固体，无水乙醇重结晶即得目标化合物I。

按照上述制备方法，当步骤2)中采用不同的式IV所示的苄基醇类化合物时，能够获得不同化学结构式的目标化合物I，式IV中的取代基R(n)与式I中相同。

按照实施例1中的制备方法，当上述步骤2)中采用不同化学结构式的苄基醇类化合物，最终制备的目标化合物I1～I12及其收率、核磁氢谱数据结果如表1所示。

表1、部分典型化合物及核磁氢谱数据

二、制剂配制

以下实施例给出以本发明提供的通式(I)所示的异噁唑啉连吡唑酰胺类化合物作为活性物质组份，加工配制制剂。以下实施例中，所有的“％”均指重量百分比。

实施例2、可湿性粉剂

将15wt％的化合物(I)(表1中任意一种目标化合物)、5wt％的木质素磺酸盐(M_q)、1wt％的月桂醇聚氧乙烯醚(JFC)、40wt％的硅藻土和39wt％的轻质碳酸钙均匀地混合，粉碎，即得可湿性粉剂。

实施例3、乳油

将10wt％的化合物(I)(表1中任意一种目标化合物)、5wt％的农乳500号(钙盐)、5wt％的农乳602号、5wt％的N-甲基-2-吡咯烷酮和75wt％的二甲苯加热搅拌均匀，即得乳油。

实施例4、颗粒剂

将5wt％的化合物(I)(表1中任意一种目标化合物)、1wt％的聚乙烯醇(PVA)、4wt％的萘磺酸钠甲醛缩合物(NMO)和90wt％粘土均匀地混合，粉碎，形成混合物。

取上述制备的混合物100重量份，向其中加入20重量份水，捏合，用挤压成粒机，制成14－32目的颗粒，干燥，即得颗粒剂。

实施例5、水悬浮剂

将20wt％的化合物(I)(表1中任意一种目标化合物)、脂肪醇聚氧乙烯醚1wt％、松香嵌段聚氧乙烯醚聚氧丙烯醚磺酸盐3wt％、硅酸镁铝1wt％、有机硅消泡剂0.4wt％、丙二醇5wt％和去离子水(69.5wt％)进行预先混合均匀，再加入砂磨机中砂磨，过滤后得到悬浮母液，加入黄原胶(0.1wt％)，剪切混合均匀即可。

三、活性测试

下面给出使用本发明的化合物进行生物活性测定的实例，需要指出的是本发明并不仅仅局限在下述实例的范围内。

实施例6、杀菌活性测定

杀菌活性评价试验根据下列方法进行：

参照《国家南方农药创制中心生测标准程序》，准确称取(精确至0.0001g)一定质量目标化合物，加入含有0.1％吐温-80的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，配制成化合物质量分数为5％的母液。称取一定质量的含5％目标化合物的母液和对照药剂，分别用蒸馏水稀释成50mg/L质量浓度的药液。采用菌丝生长法，在离体条件下测定了目标化合物在50mg/L下对病原菌的杀菌活性。以三唑酮、苯醚菌酯为对照药剂(用蒸馏水稀释成有效成分质量浓度为50mg/L)，同时设置清水对照。

供试靶标选取的是小麦全蚀病(Gaeumannomycesgraminis)、小麦赤霉病(FusaHumgraminearum Sehw)、小麦纹枯病(Rhizoctonia cerealis)、水稻稻瘟病(Pyriculariagrisea)。

本文采用离体活性测试法。吸取含5％目标化合物的母液，由N,N-二甲基甲酰胺(DMF)稀释成浓度为500mg/L的溶液。将4mL目标化合物有效浓度为500mg/L的溶液加入到灭菌的三角烧瓶中，加入36mL 50℃的马铃薯葡萄糖琼脂(PDA)培养基，将二者混合均匀后倒入至4个直径为9cm的培养皿中，配制成终浓度均为50mg/L的含毒PDA培养基。用直径5mm的打孔器把培养好的菌落边缘打成菌块，然后将菌块接种至预先配制好的含毒PDA培养基中央，置于25℃的培养箱内培养。观察菌落生长状况，采用十字交叉法量取各处菌落的直径，计算出正抑制百分率，测试结果见表2。

抑制率计算公式：

表2目标化合物在50mg/L下的杀菌活性(抑制率/％)

实施例7、杀菌活性测定

杀菌活性评价试验根据下列方法进行：

参照《国家南方农药创制中心生测标准程序》，准确称取(精确至0.0001g)一定质量目标化合物，加入含有0.1％吐温-80的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，配制成化合物质量分数为5％的母液。称取一定质量的含5％目标化合物的母液和对照药剂，分别用蒸馏水稀释成10mg/L质量浓度的药液。采用菌丝生长法，在离体条件下测定了目标化合物在10mg/L下对病原菌的杀菌活性。以三唑酮、苯醚菌酯为对照药剂(用蒸馏水稀释成有效成分质量浓度为10mg/L)，同时设置清水对照。

本文采用离体活性测试法。吸取含5％目标化合物的母液，由N,N-二甲基甲酰胺(DMF)稀释成浓度为100mg/L的溶液。将4mL目标化合物有效浓度为100mg/L的溶液加入到灭菌的三角烧瓶中，加入36mL 50℃的马铃薯葡萄糖琼脂(PDA)培养基，将二者混合均匀后倒入至4个直径为9cm的培养皿中，配制成终浓度均为10mg/L的含毒PDA培养基。用直径5mm的打孔器把培养好的菌落边缘打成菌块，然后将菌块接种至预先配制好的含毒PDA培养基中央，置于25℃的培养箱内培养。观察菌落生长状况，采用十字交叉法量取各处菌落的直径，计算出正抑制百分率，测试结果见表3。

抑制率计算公式：

表3目标化合物在10mg/L下的杀菌活性对比(抑制率/％)

本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。

Claims

1.一种含氟喹啉酯类化合物，其特征在于其结构通式如式(I)所示：

式(I)中，苯环上的H被取代基R单取代或多取代；n为1～3的整数，n表示苯环上取代基R的个数；n＝1时，表示苯环上的H被取代基R单取代；n＝2～3时，表示苯环上的H被取代基R多取代，不同取代位置上的取代基R相同或不同；取代基R选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基或卤代C1-C4烷氧基；X选自氧或硫。

2.如权利要求1所述的一种含氟喹啉酯类化合物，其特征在于所述式(I)所示的含氟喹啉酯类化合物选自下列之一：

3.如权利要求1所述的一种含氟喹啉酯类化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

其中，式(IV)中的取代基R(n)与式(I)中相同。

4.如权利要求3所述的一种含氟喹啉酯类化合物的制备方法，其特征在于步骤1)中，反应液经后处理的过程为：将反应液调节pH至4～5.5，过滤，滤饼用去离子水洗涤后烘干，即制得式(III)所示的中间体。

5.如权利要求3所述的一种含氟喹啉酯类化合物的制备方法，其特征在于步骤2)中，酰氯化试剂选自草酰氯或者二氯亚砜，当酰氯化试剂为二氯亚砜时，二氯亚砜同时作为反应的溶剂，反应结束后蒸除过量的酰氯化试剂；当酰氯化试剂为草酰氯时，式(III)所示的中间体与酰氯化试剂在有机溶剂B中加热回流反应，反应结束后蒸除溶剂及过量的酰氯化试剂，所述有机溶剂B为甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃中的至少一种。

6.如权利要求3所述的一种含氟喹啉酯类化合物的制备方法，其特征在于步骤2)中，所述碱选自三乙胺、碳酸钾的至少一种；所述有机溶剂A选自N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、二甲亚砜中的至少一种。

7.如权利要求1所述的一种含氟喹啉酯类化合物所制备的制剂，其特征在于所述制剂的剂型为乳油、水乳剂、微乳剂、水悬浮剂、油悬浮剂、微囊悬浮剂、可湿性粉剂、水分散性颗粒剂、可溶性粉剂或可溶性粒剂；所述制剂中含有的含氟喹啉酯类化合物的重量百分比含量为0.001％-99.99％。

8.如权利要求7所述的一种含氟喹啉酯类化合物所制备的制剂，其特征在于所述制剂中含有的含氟喹啉酯类化合物的重量百分比含量为1％～10％。

9.非治疗目的的如权利要求7或8所述的制剂在制备杀菌剂中的应用，其特征在于含有含氟喹啉酯类化合物的制剂作为防治赤霉病、纹枯病、稻瘟病或全蚀病的杀菌药物。