CN112604025A - 一种稀土基纳米复合水凝胶创面敷料及其制备方法和应用 - Google Patents

一种稀土基纳米复合水凝胶创面敷料及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种稀土基纳米复合水凝胶创面敷料及其制备方法和应用，制备方法包括：利用水热反应制得经过退火处理得到氧化稀土纳米棒；将透明质酸钠溶于MES缓冲液中，用NHS和EDC进行活化，最后加入阿仑膦酸钠进行反应；反应得到透明质酸‑阿仑膦酸钠聚合物；将透明质酸‑阿仑膦酸钠聚合物分散到F127的PBS缓冲液中，待完全分散之后，再加入氧化稀土纳米棒，形成纳米复合水凝胶，即得到稀土基纳米复合水凝胶创面敷料。稀土基纳米复合水凝胶创面敷料在体内外也表现出良好的生物相容性，同时，也具有良好的抗炎性，因此，该水凝胶敷料在伤口愈合和组织再生中有着很好的应用前景。

Description

一种稀土基纳米复合水凝胶创面敷料及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于可降解生物医用材料技术领域，具体涉及一种稀土基纳米复合水凝胶创面敷料及其制备方法和应用。
背景技术
开发能够加快伤口愈合和皮肤再生的高生物活性的创面敷料是临床上伤口重建关键。目前，已经采用了多种生物材料，例如无机生物材料、有机生物材料以及有机无机杂化的生物材料。已经证明，硅基生物玻璃、银纳米颗粒、氧化锌纳米棒等无机生物材料在伤口愈合和组织再生中有重要的潜力。稀土基纳米材料因其独特的光学，磁性和催化特性而被广泛应用于各种生物医学，例如生物成像，癌症诊断和癌症治疗，而它们却很少用于皮肤组织再生。据报道，氧化铈纳米材料可通过清除伤口周围的自由基来促进伤口愈合。氢氧化铕纳米棒也表现出显着的促血管生成活性，并且在体内和体外生物安全性比较好。将稀土基纳米材料和水凝胶复合，发挥水凝胶和稀土纳米材料的协同作用对伤口愈合和组织再生有巨大的潜力。到目前为止，稀土基纳米复合水凝胶敷料用于伤口愈合和组织再生的研究还未被报道过。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一种稀土基纳米复合水凝胶创面敷料的制备方法，该方法工艺简单，制得的水凝胶敷料在具有良好的生物相容性。
本发明的第二个目的在于提供了一种稀土基纳米复合水凝胶创面敷料的制备方法。
本发明的第三个目的在于所述稀土基纳米复合水凝胶创面敷料在促进伤口愈合和组织再生方面有重要的应用。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
一种稀土基纳米复合水凝胶创面敷料的制备方法，包括以下步骤：
利用水热反应制得经过退火处理得到氧化稀土纳米棒；
将透明质酸钠溶于MES缓冲液中，用NHS和EDC进行活化，最后加入阿仑膦酸钠进行反应；反应得到透明质酸-阿仑膦酸钠聚合物；
将透明质酸-阿仑膦酸钠聚合物分散到F127的PBS缓冲液中，待完全分散之后，再加入氧化稀土纳米棒，形成纳米复合水凝胶，即得到稀土基纳米复合水凝胶创面敷料。
作为本发明的进一步改进，氢氧化稀土的结构式为RE(OH)3，RE＝La，Ce，Pr，Nd，Pm，Sm，Eu，Gd，Tb，Dy，Ho，Er，Tm，Yb，Lu，Sc，Y。
作为本发明的进一步改进，氢氧化稀土水热反应的pH为8～9，反应的温度为120-180℃，反应时间为12-48小时；
退火处理的退火温度为400-800℃，退火时间为4小时。
作为本发明的进一步改进，所述MES缓冲液的pH为5～6，阿仑膦酸钠加入之后，反应体系的pH调为8～9，反应时间为2-3天。
作为本发明的进一步改进，所述透明酸钠与阿仑膦酸钠的摩尔比为1:(3～5)。
作为本发明的进一步改进，得到透明质酸-阿仑膦酸钠聚合物还需要进行后处理，后处理方法为：
反应完毕后，用透析袋透析2～3天，将透析后的透明质酸-阿仑膦酸钠聚合物进行旋蒸，最后冷冻干燥并储存在冰箱。
作为本发明的进一步改进，所述F127的PBS溶液的质量浓度为25％，F127的PBS溶液是在冰浴搅拌下得到；
稀土基纳米复合水凝胶是加入氧化稀土纳米棒后在适宜温度的水浴中温育得到。
作为本发明的进一步改进，所述透明质酸-阿仑膦酸钠聚合物的结构式为：
Figure BDA0002763655090000031
一种稀土基纳米复合水凝胶创面敷料，其特征在于，由所述的制备方法制得。
所述的制备方法制得稀土基纳米复合水凝胶创面敷料在制备促进伤口愈合和组织再生药物中的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提出了一种新的用于伤口愈合和组织再生的敷料的制备方法。该方法以稀土硝酸盐为原料，通过水热反应得到氧化稀土纳米棒；通过酰胺化反应制得透明质酸-阿仑膦酸钠聚合物(HA-AL)，最后将F127，HA-AL和氧化稀土纳米棒混合搅拌得到稀土基纳米复合水凝胶创面敷料。本发明的制备方法简单，且无有机溶剂残留，所使用的原料绿色环保、操作便捷、成本低廉。实验结果证明，该方法制备的稀土基纳米复合水凝胶创面敷料在体内外均具有良好的生物相容性以及良好的生物学效应。
本发明中所制备的稀土基纳米复合水凝胶创面敷料(氧化铕基，FHAE)，制备方法过程简单，原料环保，成本低廉，可以比表现出良好的抗炎性能，能够加速伤口愈合并且能够促进组织再生，因此该水凝胶创面敷料在伤口愈合中有着很好的应用前景。
附图说明
图1是本发明合成的氧化铕基纳米复合水凝胶创面敷料中各单体以及聚合物的结构式；
图2是制得的氧化铕纳米棒的TEM(图2A)和XRD(图2B)图谱；
图3为本发明制得的透明酸-阿仑膦酸钠聚合物的1H NMR图谱；
图4为本发明制得的氧化铕基纳米复合水凝胶创面敷料(FHAE)对于成纤维细胞(L929)的细胞毒性测定；
图5为本发明制得的氧化铕基纳米复合水凝胶创面敷料(FHAE)的体外抗炎结果；
图6为本发明制得的氧化铕基纳米复合水凝胶创面敷料(FHAE)的体内伤口愈合的结果。
具体实施方式
下面结合附图对本发明做进一步详细描述：
本发明一种氧化铕基纳米复合水凝胶创面敷料的制备方法，包括以下步骤：
1)首先利用水热反应，制得氢氧化铕纳米棒，先将硝酸铕加入去离子水中，室温搅拌溶解，然后用1M的氢氧化钠调pH至8～9，随后室温继续搅拌30-60分钟，然后放入烘箱120～200℃反应12-48小时。反应结束后，依次用水和乙醇进行离心洗涤，然后真空干燥得到氢氧化铕。将氢氧化铕在600℃煅烧3～5小时，得到氧化铕纳米棒，将其储存在真空干燥器中，以备进一步使用。
2)将透明质酸钠溶于MES缓冲液中(pH＝5～6)搅拌溶解，用NHS和EDC进行活化，10～14小时后，加入阿仑膦酸钠继续搅拌2～3天，其中透明酸钠与阿仑膦酸钠的摩尔比为1:(3～5)；最后，用透析管(10kDa)对反应得到透明质酸-阿仑膦酸钠聚合物(HA-AL)进行2～3天的纯化。在冷冻干燥后HA-AL聚合物被收集和储存以供进一步使用；
3)将HA-AL聚合物加到25％的F127的PBS缓冲液中冰浴搅拌溶解，待HA-AL聚合物完全溶解之后，再加入一定比例的氧化铕纳米棒(0.5mg/mL，1mg/mL，2mg/mL)，继续冰浴搅拌，形成稳定的纳米复合物，即得到氧化铕基纳米复合水凝胶创面敷料。
其中，透明质酸-阿仑膦酸钠聚合物(HA-AL)的结构式为：
Figure BDA0002763655090000051
本发明致力于制备一种具有良好生物相容性，能够加速伤口愈合并促进组织修复的创面敷料。
稀土基纳米材料因其独特的光学，磁性和催化特性而被广泛应用于各种生物医学，例如生物成像，癌症诊断和癌症治疗，而它们却很少用于皮肤组织再生。F127(聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物)具有体温响应性凝胶行为，同时具有良好的生物相容性，环境友好且廉价易得。透明质酸(HA)是细胞外基质的主要成分，在伤口愈合和组织再生过程中起着重要的作用。将阿仑膦酸钠(AL)接枝到HA上，得到透明质酸-阿仑膦酸钠聚合物(HA-AL)进一步丰富了其功能，AL上的磷酸基团也可以选择性的和金属离子配位。
因此，在本发明中，用氧化稀土纳米棒和水凝胶复合，得到稀土基纳米复合水凝胶创面敷料，该创面敷料表现出良好的生物相容性，也表现出了良好的抗炎性能，是一种用于加速伤口愈合促进组织修复的水凝胶创面敷料。
为了更好的理解本发明，下面结合具体实施方式对本发明进行详细说明，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
实施例1
1)氧化铕纳米棒的制备方法：先将硝酸铕加入去离子水中，室温搅拌溶解，然后用1M的氢氧化钠调pH至8～9，随后室温继续搅拌30-60分钟，然后放入烘箱120℃反应12小时。反应结束后，依次用水和乙醇进行离心洗涤，然后真空干燥得到氢氧化铕。将氢氧化铕在600℃煅烧4小时，得到氧化铕纳米棒，将其储存在真空干燥器中，以备进一步使用；
2)HA-AL聚合物的制备方法：将1mmol透明质酸钠溶于MES缓冲液中(pH＝5～6)搅拌溶解，用NHS和EDC进行活化，12小时后，加3mmol入阿仑膦酸钠继续搅拌2～3天；最后，用透析管(10kDa)对反应得到透明质酸-阿仑膦酸钠聚合物(HA-AL)进行2～3的纯化。在冷冻干燥后HA-AL聚合物被收集和储存以供进一步使用；
3)氧化铕基纳米复合水凝胶的制备方法：将HA-AL聚合物加到25％的F127的PBS缓冲液中冰浴搅拌溶解，待HA-AL聚合物完全溶解之后，再加入一定比例的氧化铕纳米棒(0.5mg/mL，1mg/mL，2mg/mL)，继续冰浴搅拌，形成稳定的纳米复合物，即得到氧化铕基纳米复合水凝胶创面敷料。
本发明所制备方法的氧化铕基纳米复合水凝胶创面敷料表现出良好的生物相容性，也表现出了良好的抗炎性能，是一种用于加速伤口愈合促进组织修复的水凝胶创面敷料，下面结合实验数据详细分析。
图1是本发明合成的氧化铕基纳米复合水凝胶创面敷料中各单体以及聚合物的结构式，其中A为透明质酸钠(HA)的结构式，B为阿仑膦酸钠(AL)的结构式，C为透明质酸-阿仑膦酸钠聚合物(HA-AL)的结构式。
图2是制得的氧化铕纳米棒的TEM(图2A)和XRD(图2B)图谱，从图2A中可以看出氧化铕纳米棒的长度约为200纳米，直径约为20纳米。从图2B中可以看出，制得的氧化铕纳米棒与标准卡片(PDF#174-1988)的衍射峰一致。
图3为本发明制得的透明酸-阿仑膦酸钠聚合物的1H NMR图谱，从图中可以看出在2.83ppm处出现的峰归因于HA-AL中的–CH2，表明形成了HA-AL。
图4为本发明制得的氧化铕基纳米复合水凝胶创面敷料(FHAE)对于成纤维细胞(L929)的细胞毒性测定，从图中可以看出，不同氧化铕浓度的水凝胶的都没有细胞毒性，均表现出良好的生物相容性。
图5为本发明制得的氧化铕纳米棒的体外抗炎结果，从图中可以看出当氧化铕浓度为100μg/mL的时候表现出良好的抗炎能力。
图6为本发明制得的氧化铕基纳米复合水凝胶创面敷料(FHAE)的体内伤口愈合的结果，从图中可以看出，在手术后的第三天，每一组的伤口面积都比第0天减小了。治疗7天后，FHAE组展现出最大的伤口收缩面积(80％)，而空白处理组合3M组(商用敷料)伤口收缩面积较小(大约为38％)，这表明氧化铕增强的水凝胶对伤口愈合有明显的促进作用。
实施例2
1)氧化铽纳米棒的制备方法：先将硝酸铽加入去离子水中，室温搅拌溶解，然后用1M，的氢氧化钠调pH至8～9，随后室温继续搅拌30-60分钟，然后放入烘箱200℃反应16小时。反应结束后，依次用水和乙醇进行离心洗涤，然后真空干燥得到氢氧化铕。将氢氧化铽在600℃煅烧3小时，得到氧化铽纳米棒，将其储存在真空干燥器中，以备进一步使用；
2)HA-AL聚合物的制备方法：将1mmol透明质酸钠溶于MES缓冲液中(pH＝5～6)搅拌溶解，用NHS和EDC进行活化，12小时后，加入4mmol阿仑膦酸钠继续搅拌2～3天；最后，用透析管(10kDa)对反应得到透明质酸-阿仑膦酸钠聚合物(HA-AL)进行2～3的纯化。在冷冻干燥后HA-AL聚合物被收集和储存以供进一步使用；
3)氧化铽基纳米复合水凝胶的制备方法：将HA-AL聚合物加到25％的F127的PBS缓冲液中冰浴搅拌溶解，待HA-AL聚合物完全溶解之后，再加入一定比例的氧化铽纳米棒(0.5mg/mL，1mg/mL，2mg/mL)，继续冰浴搅拌，形成稳定的纳米复合物，即得到氧化铽基纳米复合水凝胶创面敷料。
实施例3
1)氧化镱纳米棒的制备方法：先将硝酸镱加入去离子水中，室温搅拌溶解，然后用1M，的氢氧化钠调pH至8～9，随后室温继续搅拌30-60分钟，然后放入烘箱140℃反应20小时。反应结束后，依次用水和乙醇进行离心洗涤，然后真空干燥得到氢氧化铕。将氢氧化镱在600℃煅烧5小时，得到氧化镱纳米棒，将其储存在真空干燥器中，以备进一步使用；
2)HA-AL聚合物的制备方法：将1mmol透明质酸钠溶于MES缓冲液中(pH＝5～6)搅拌溶解，用NHS和EDC进行活化，12小时后，加入5mmol阿仑膦酸钠继续搅拌2～3天；最后，用透析管(10kDa)对反应得到透明质酸-阿仑膦酸钠聚合物(HA-AL)进行2～3的纯化。在冷冻干燥后HA-AL聚合物被收集和储存以供进一步使用；
3)氧化镱基纳米复合水凝胶的制备方法：将HA-AL聚合物加到25％的F127的PBS缓冲液中冰浴搅拌溶解，待HA-AL聚合物完全溶解之后，再加入一定比例的氧化镱纳米棒，继续冰浴搅拌，形成稳定的纳米复合物，即得到氧化镱基纳米复合水凝胶创面敷料。
实施例4
1)氧化镧纳米棒的制备方法：先将硝酸镧加入去离子水中，室温搅拌溶解，然后用1M，的氢氧化钠调pH至8～9，随后室温继续搅拌30-60分钟，然后放入烘箱180℃反应48小时。反应结束后，依次用水和乙醇进行离心洗涤，然后真空干燥得到氢氧化铕。将氢氧化镧在600℃煅烧4小时，得到氧化镧纳米棒，将其储存在真空干燥器中，以备进一步使用；
2)HA-AL聚合物的制备方法：将1mmol透明质酸钠溶于MES缓冲液中(pH＝5～6)搅拌溶解，用NHS和EDC进行活化，10小时后，加入5mmol阿仑膦酸钠继续搅拌2～3天；最后，用透析管(10kDa)对反应得到透明质酸-阿仑膦酸钠聚合物(HA-AL)进行2～3的纯化。在冷冻干燥后HA-AL聚合物被收集和储存以供进一步使用；
3)氧化镧基纳米复合水凝胶的制备方法：将HA-AL聚合物加到25％的F127的PBS缓冲液中冰浴搅拌溶解，待HA-AL聚合物完全溶解之后，再加入一定比例的氧化镧纳米棒(0.5mg/mL，1mg/mL，2mg/mL)，继续冰浴搅拌，形成稳定的纳米复合物，即得到氧化镧基纳米复合水凝胶创面敷料。
实施例5
1)氧化铈纳米棒的制备方法：先将硝酸铈加入去离子水中，室温搅拌溶解，然后用1M，的氢氧化钠调pH至8～9，随后室温继续搅拌30-60分钟，然后放入烘箱200℃反应16小时。反应结束后，依次用水和乙醇进行离心洗涤，然后真空干燥得到氢氧化铈。将氢氧化铈在600℃煅烧4小时，得到氧化铈纳米棒，将其储存在真空干燥器中，以备进一步使用；
2)HA-AL聚合物的制备方法：将1mmol透明质酸钠溶于MES缓冲液中(pH＝5～6)搅拌溶解，用NHS和EDC进行活化，14小时后，加入4mmol阿仑膦酸钠继续搅拌2～3天；最后，用透析管(10kDa)对反应得到透明质酸-阿仑膦酸钠聚合物(HA-AL)进行2～3的纯化。在冷冻干燥后HA-AL聚合物被收集和储存以供进一步使用；
3)氧化铈基纳米复合水凝胶的制备方法：将HA-AL聚合物加到25％的F127的PBS缓冲液中冰浴搅拌溶解，待HA-AL聚合物完全溶解之后，再加入一定比例的氧化铈纳米棒(0.5mg/mL，1mg/mL，2mg/mL)，继续冰浴搅拌，形成稳定的纳米复合物，即得到氧化铈基纳米复合水凝胶创面敷料。
本发明中所制备的氧化铕基纳米复合水凝胶创面敷料(FHAE)，制备方法过程简单，原料环保，成本低廉，可以比表现出良好的抗炎性能，能够加速伤口愈合并且能够促进组织再生，因此该水凝胶创面敷料在伤口愈合中有着很好的应用前景。
本发明还具有以下优点：
(1)本发明所使用的F127具有体温响应性凝胶行为，同时具有良好的生物相容性，环境友好且廉价易得。
(2)本发明中所使用的透明质酸(HA)是细胞外基质的主要成分，在伤口愈合和组织再生过程中起着重要的作用。将阿仑膦酸钠(AL)接枝到HA上，得到透明质酸-阿仑膦酸钠聚合物(HA-AL)进一步丰富了其功能，AL上的磷酸基团也可以选择性的和金属离子配位。
(4)本发明中制备的氧化铕基纳米复合水凝胶创面敷料(FHAE)具有抗炎能力。
(5)本发明中使用的溶剂为去离子水，所制备方法的氧化铕基纳米复合水凝胶创面敷料(FHAE)不存在任何的有机溶剂。
综上所述，本发明一种稀土基纳米复合水凝胶创面敷料的制备方法，通过水热反应制得氧化铕纳米棒；将透明质酸和阿仑膦酸钠溶于MES缓冲液，通过酰胺化反应，得到透明质酸-阿仑膦酸钠聚合物(HA-AL)，将所述的透明质酸-阿仑膦酸钠聚合物分散到F127的PBS缓冲液中，待透明质酸-阿仑膦酸钠聚合物(HA-AL)完全分散之后，再加入一定比例氧化铕纳米棒，形成纳米复合水凝胶，即得到氧化铕基纳米复合水凝胶创面敷料(FHAE)。
FHAE在体内外也表现出良好的生物相容性，同时，也具有良好的抗炎性，因此，该水凝胶敷料在伤口愈合和组织再生中有着很好的应用前景。
以上内容仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明权利要求书的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种稀土基纳米复合水凝胶创面敷料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
利用水热反应制得经过退火处理得到氧化稀土纳米棒；
将透明质酸钠溶于MES缓冲液中，用NHS和EDC进行活化，最后加入阿仑膦酸钠进行反应；反应得到透明质酸-阿仑膦酸钠聚合物；
将透明质酸-阿仑膦酸钠聚合物分散到F127的PBS缓冲液中，待完全分散之后，再加入氧化稀土纳米棒，形成纳米复合水凝胶，即得到稀土基纳米复合水凝胶创面敷料。
2.根据权利要求1所述的稀土基纳米复合水凝胶创面敷料的制备方法，其特征在于，氢氧化稀土的结构式为RE(OH)3，RE＝La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Sc或Y。
3.根据权利要求1所述的稀土基纳米复合水凝胶创面敷料的制备方法，其特征在于，氢氧化稀土水热反应的pH为8～9，反应的温度为120-200℃，反应时间为12-48小时；
退火处理的退火温度为400-800℃，退火时间为3～5小时。
4.根据权利要求1所述的稀土基纳米复合水凝胶创面敷料的制备方法，其特征在于，所述MES缓冲液的pH为5～6，阿仑膦酸钠加入之后，反应体系的pH调为8～9，反应时间为2-3天。
5.根据权利要求1所述的稀土基纳米复合水凝胶创面敷料的制备方法，其特征在于，所述透明酸钠与阿仑膦酸钠的摩尔比为1:(3～5)。
6.根据权利要求1所述的稀土基纳米复合水凝胶创面敷料的制备方法，其特征在于，得到透明质酸-阿仑膦酸钠聚合物还包括后处理步骤，后处理步骤为：
反应完毕后，用透析袋透析2～3天，将透析后的透明质酸-阿仑膦酸钠聚合物进行旋蒸，最后冷冻干燥并储存在冰箱。
7.根据权利要求1所述的稀土基纳米复合水凝胶创面敷料的制备方法，其特征在于，所述F127的PBS溶液的质量浓度为25％，F127的PBS溶液是在冰浴搅拌下得到；
稀土基纳米复合水凝胶是加入氧化稀土纳米棒后在适宜温度的水浴中温育得到。
8.根据权利要求1所述的稀土基纳米复合水凝胶创面敷料的制备方法，其特征在于，所述透明质酸-阿仑膦酸钠聚合物的结构式为：
Figure FDA0002763655080000021
9.一种稀土基纳米复合水凝胶创面敷料，其特征在于，由权利要求1至8任一项所述的制备方法制得。
10.权利要求1至9任一项所述的制备方法制得稀土基纳米复合水凝胶创面敷料在制备促进伤口愈合和组织再生药物中的应用。
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