CN112601837A - 颗粒涂覆的方法和设备 - Google Patents

Abstract

一种用于涂覆颗粒的反应器包括：真空腔室，所述真空腔室经配置为保持待涂覆的颗粒；真空端口，所述真空端口用于经由所述真空腔室的出口从所述真空腔室排放气体；化学递送系统，所述化学递送系统经配置为使处理气体经由真空腔室上的气体入口流入所述颗粒中；一个或多个振动致动器，所述一个或多个振动致动器位于所述真空腔室的第一安装表面上；和控制器，所述控制器经配置为导致所述一个或多个振动致动器在所述真空腔室中产生振动运动，所述振动运动足以在所述真空腔室内保持的所述颗粒中引起振动运动。

Description

颗粒涂覆的方法和设备

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年7月19日提交的美国临时专利申请第62/700,753号的优先权，其公开内容以引用的方式并入本文。

技术领域

本公开内容涉及具有有机和无机薄膜的涂覆颗粒，例如，包括活性药物成分的颗粒。

背景技术

制药工业非常感兴趣的是开发活性药物成分(API)的改良的制剂。制剂可以影响API的稳定性和生物可用性以及其他特性。制剂还可以影响药物产品(DP)制造的各个方面，例如，制造工艺的简易性和安全性。

已经开发了许多用于封装或涂覆API的技术。用于涂覆API的一些现有技术包括喷涂、等离子体聚合和热丝化学气相沉积(CVD)。喷涂是制药工业已广泛采用的工业规模化技术。然而，涂覆的不均匀性(在颗粒内和颗粒与颗粒之间)阻止使用这些技术来改良活性药物成分(API)的递送分布或稳定性。在喷涂期间的颗粒聚集也造成了显著挑战。同时，诸如等离子体聚合之类的技术难以规模化，仅适用于某些前驱物化学物质，并可能会造成敏感API的降解。已经开发了使用冷基板作为气体和自由基的冷凝介质的热丝系统。旋转反应器包括原子层沉积(ALD)和引发式CVD(iCVD)反应器。然而，ALD反应器适用于无机涂覆而不适用于有机聚合物涂覆，并且现有的iCVD设计不足以阻止API降解且不可规模化用于大批量制造。其他技术包括聚合物网格涂覆、锅包衣法(pan coating)、雾化涂覆和流化床反应器涂覆。

发明内容

一般来说，本说明书中描述的主题的一个创新方面可以体现在用于涂覆颗粒的方法中，所述方法包括：将颗粒分配到真空腔室的处理容积中，其中处理容积由真空腔室的一个或多个侧壁、第一过滤器和第二过滤器限定；通过真空腔室上的真空端口将处理容积抽空；通过使真空腔室以30Hz与300Hz之间的频率振动来搅动设置在真空腔室的处理容积中的颗粒；使第一前驱物通过真空腔室上的气体入口且通过第二过滤器流入处理容积中，并且随着搅动颗粒，使颗粒的颗粒表面与第一前驱物反应，以形成第一层；以及使第二前驱物经由气体入口流入处理容积中，并且随着搅动颗粒，使第一层与第二前驱物反应，以形成薄膜。

实施方式可以包括以下特征中的一个或多个。在一些实施方式中，将颗粒分配到真空腔室的处理容积中进一步包括将封闭颗粒的多孔处理容器放置到处理容积中，其中多孔处理容器包括第一过滤器和第二过滤器。

在一些实施方式中，颗粒具有小于约300微米的尺寸。

在一些实施方式中，第二前驱物包括以下成分：砷、硼、碳、氟、氢、氮、氧、磷、硒、硫、碲、烷基、芳基或以上项的组合。薄膜涂层可以包括Al、B、Ba、Ca、Co、Cu、Fe、Ga、Ge、Hf、In、La、Mg、Nb、Ni、Pt、Ru、Sb、Si、Sr、Ta、Ti、V、W、Y、Zn和Zr中的一个或多个的碳化物、氟化物、氮化物、氧化物、磷化物、硫化物或合金组合物。

在一些实施方式中，第一前驱物包括以下成分：Al、Ag、B、Ba、Be、Bi、Ca、Cd、Ce、Co、Cr、Cu、Dy、Eu、Er、Fe、Ga、Gd、Ge、Hf、Hg、Ho、In、Ir、La、Li、Lu、Mo、Mg、Mn、Nb、Nd、Ni、Os、Pd、Pr、Pt、Ru、Sb、Sc、Si、Sm、Sn、Sr、Ta、Ti、Tm、V、W、Y、Yb、Zn、Zr或以上项的组合。第一前驱物可以进一步包括以下成分：烷基、烷氧基、烷基酰胺基、脒基、羰基、环戊二烯基、β-二酮基团、胍基、卤素或以上项的组合。

方法可以进一步包括在使第一前驱物流动与使第二前驱物流动之间使净化气体流入处理容积中。在一些实施方式中，方法包括使第一前驱物流入处理容积中、使净化气体流入处理容积中和使第二前驱物流入处理容积中的多个重复循环。

在一些实施方式中，真空腔室位于振动工作台上且由振动工作台支撑。方法可以包括通过原子层沉积或分子层沉积涂覆颗粒。

一般来说，本说明书中描述的主题的另一创新方面可以体现在用于涂覆颗粒的反应器中，所述反应器包括：真空腔室，所述真空腔室经配置为保持待涂覆的颗粒；真空端口，所述真空端口用于经由真空腔室的出口从真空腔室排放气体；化学递送系统，所述化学递送系统经配置为使处理气体经由真空腔室上的气体入口流入颗粒中；工作台，所述工作台用于将真空腔室支撑在工作台的第一安装表面上；基座和一个或多个弹性构件，所述一个或多个弹性构件位于工作台与基座之间并且将工作台支撑到与第一安装表面相对的第二安装表面上；一个或多个振动致动器，所述一个或多个振动致动器位于工作台与基座之间；和控制器，所述控制器经配置为导致一个或多个振动致动器在工作台中产生振动运动，所述振动运动足以在真空腔室内保持的颗粒中引起振动运动。

这些和其他实施方式可以包括以下特征中的一个或多个。在一些实施方式中，真空腔室进一步包括盖、底部、一个或多个侧壁、设置在盖与底部之间的第一过滤器、和设置在第一过滤器与底部之间的第二过滤器。第一过滤器、第二过滤器、和一个或多个侧壁可以限定第一容积。

在一些实施方式中，反应器进一步包括保持颗粒的多孔处理容器，其中多孔处理容器位于第一容积内。多孔处理容器可以包括第一过滤器和第二过滤器。

在一些实施方式中，第二过滤器与底部隔开以在第二过滤器、底部、和一个或多个侧壁之间限定第二容积，和/或第一过滤器与盖隔开以在第一过滤器、盖、和一个或多个侧壁之间限定第三容积。

在一些实施方式中，真空腔室上的真空端口位于真空腔室上，使得通过第三容积从第一容积排放处理气体。真空腔室上的气体入口可以位于真空腔室上，使得处理气体经由第二容积流入第一容积中。

在一些实施方式中，化学递送系统包括第一前驱物气体和第二前驱物气体。控制器可以经配置为导致一个或多个振动致动器引起在30Hz与300Hz之间的振动频率。

一般来说，本说明书中描述的主题的另一创新方面可以在用于涂覆颗粒的反应器中体现，所述反应器包括：真空腔室，所述真空腔室经配置为保持待涂覆的颗粒；真空端口，所述真空端口用于经由真空腔室的出口从真空腔室排放气体；化学递送系统，所述化学递送系统经配置为使处理气体经由真空腔室上的气体入口流入颗粒中；一个或多个振动致动器，所述一个或多个振动致动器位于真空腔室的第一安装表面上；和控制器，所述控制器经配置为导致一个或多个振动致动器在真空腔室中产生振动运动，所述振动运动足以在真空腔室内保持的颗粒中引起振动运动。

实施方式可以包括但不限于以下可能优点中的一个或多个。颗粒(例如，API颗粒)可以在大批量制造工艺内涂覆，由此提供较低制造成本并降低药物产品价格。颗粒可以用薄层涂覆，因此提供具有有利API容积分数的药物产品。此外，工艺可以导致在颗粒内且在颗粒与颗粒间均匀的封装API的层，从而为药物制剂提供更一致的性质。工艺可以利用高剪切搅动，所述高剪切搅动可以更有效地分解聚集体，从而改良气体和颗粒混合的均匀性并产生均匀的涂层。工艺可以在不进行内部搅动(例如，桨式混合)的情况下进行，从而简化了所涉及的润湿的硬件并且使得系统更容易清洁且潜在地更容易规模化。

除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。本文描述了用于本发明的方法和材料；也可以使用本领域中已知的其他合适的方法和材料。材料、方法和示例仅为说明性并且不意欲为限制。

本发明的其他特征和优点将从下面的详细描述和附图以及权利要求中显而易见。

附图说明

图1是用于颗粒(例如，药物)的ALD和/或CVD涂覆的示例反应器系统的示意性等距截面图。

图2是利用反应器系统来涂覆颗粒的示例工艺的流程图。

各个附图中的相同的附图标记和名称指示相同元件。

具体实施方式

存在各种用于封装API颗粒的方法。在众多情况下，这些方法产生相对较厚的涂层。尽管这样的涂层可以赋予期望的性质，但是涂层与API的高比率可以使得难以产生其中API的容积分数如所期望的那样高的药物产品。此外，封装API的涂层可以是不均匀的，使得难以为制剂提供一致性质。另外，可以提供令人满意的一致性的涂覆技术不能针对工业制造规模化。

可以解决这些问题的途径是使用振动反应器腔室。处理气体可以被强制通过位于颗粒床下方并支撑颗粒床的第一过滤器，并且通过位于颗粒床上方并与第一过滤器相对的第二过滤器排放，使得处理气体渗透通过颗粒床。在颗粒床中引起的振动可以确保颗粒分离，使得处理气体可以在颗粒之间流动，这可以改良遍及颗粒的涂层的均匀性。

药物

术语“药物”在其最广义上包括所有小分子(例如，非生物学的)API。药物可以选自由下列组成的群组：镇痛剂、麻醉剂、抗炎剂、驱虫剂、抗心律失常剂、平喘剂、抗生素、抗癌剂、抗凝血药、抗抑郁药、抗糖尿病剂、抗癫痫药、抗组胺药、镇咳药、抗高血压剂、抗毒蕈剂、抗真菌剂、抗肿瘤剂、抗氧化剂、退烧药、免疫抑制剂、免疫刺激剂、抗甲状腺药剂、抗病毒剂、抗焦虑镇静药、安眠药、神经松弛剂、止血剂、抑菌剂、β-肾上腺受体阻断剂、血液产品、血液替代品、支气管扩张药、缓冲剂、心脏变力剂、化学治疗剂、造影剂、皮质类固醇、镇咳药、祛痰药、粘痰溶解药、利尿药、多巴胺、抗震颤麻痹药、游离基净化剂、生长因子、止血药、免疫剂、调血脂剂、肌肉松弛剂、拟副交感神经药、甲状旁腺降钙素、双磷酸盐、前列腺素、放射性药物、激素、性激素、抗变态反应药、食欲刺激药、食欲减退药、类固醇、拟交感神经药、甲状腺剂、疫苗、血管舒张药和黄嘌呤。

示例性类型的小分子药物包括但不限于扑热息痛、克拉霉素、阿奇霉素、布洛芬、丙酸氟替卡松、沙美特罗、盐酸帕唑帕尼、帕博西林和阿莫西林克拉维酸钾。

药学上可接受的赋形剂、稀释剂和载体

药学上可接受的赋形剂包括但不限于：

(1)表面活性剂和聚合物，包括：聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、十二烷基硫酸钠、聚乙烯醇、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙烯基丙烯酸酯共聚物、纤维素衍生物、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯、尿素、糖、多元醇、卡波姆(carbomer)和其聚合物、乳化剂、糖胶、淀粉、有机酸和其盐、乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯；

(2)粘合剂，诸如纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素；

(3)填充剂，诸如乳糖一水合物、无水乳糖、微晶纤维素和各种淀粉；

(4)润滑剂，诸如作用于待压制粉末的流动性的试剂，包括胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硅胶；

(5)甜味剂，诸如任何天然或人工甜味剂，包括蔗糖、木糖醇、糖精钠、环磺酸盐、阿斯巴甜和安赛蜜；

(6)调味剂；

(7)防腐剂，诸如山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸的其他酯诸如对羟基苯甲酸丁酯、醇诸如乙醇或苯甲醇、酚类化学物质诸如苯酚、或季铵化合物诸如苯扎氯铵；

(8)缓冲剂；

(9)稀释剂，诸如药学上可接受的惰性填充剂，诸如单晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、糖类和/或以上任一者的混合物；

(10)润湿剂，诸如谷物淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉和改性淀粉、以及其混合物；

(11)崩解剂；诸如交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、羟基乙酸淀粉钠；以及

(12)泡腾剂，诸如泡腾耦合剂，诸如有机酸(例如，柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、己二酸、琥珀酸和海藻酸以及酸酐和酸盐)、或碳酸酯(例如，碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、甘氨酸碳酸钠、L-赖氨酸碳酸盐和精氨酸碳酸盐)或碳酸氢盐(例如，碳酸氢钠或碳酸氢钾)

金属氧化物材料

术语“金属氧化物材料”在其最广义上包括由被认为是金属的元素与氧基氧化剂的反应形成的所有材料。示例性金属氧化物材料包括但不限于氧化铝、二氧化钛、氧化铁、氧化镓、氧化镁、氧化锌、氧化铌、氧化铪、氧化钽、氧化镧和二氧化锆。示例性氧化剂包括但不限于水、臭氧和无机过氧化物。

原子层沉积(ALD)

原子层沉积是薄膜沉积技术，其中顺序添加元素或化合物的自限性单层允许沉积厚度和均匀性控制在原子或分子单层水平的膜。自限性意味着一次仅形成单个原子层，并且需要后续处理步骤来再生表面并允许进一步沉积。

分子层沉积(MLD)

分子层沉积类似于原子层沉积，但使用有机前驱物且形成有机薄膜。在典型的MLD工艺期间，使用两种均质双官能(homo-bifunctional)前驱物。将第一前驱物引入腔室中。第一前驱物的分子经由对应的连接化学物质与基板表面上的反应基团反应，以在具有新反应位点的基板表面上添加第一前驱物的分子层。在净化之后，引入第二前驱物并且第二前驱物的分子与由第一前驱物提供的新反应位点反应，从而产生连接到第二前驱物的第一前驱物的分子层。之后为另一净化循环。

反应器系统

图1示出用薄膜涂层涂覆颗粒的反应器系统100。反应器系统100可以使用ALD和/或MLD涂覆条件来执行涂覆。反应器系统100允许在较高(高于50℃，例如，50-100℃)或较低处理温度(例如，低于50℃，例如，处于或低于35℃)下执行沉积工艺(ALD或MLD)。例如，反应器系统100可以在22-35℃(例如，25-35℃、25-30℃、或30-35℃)的温度下主要通过ALD在颗粒上形成薄膜金属氧化物。一般来说，颗粒可以保持或维持在这种温度下。这可以通过使反应器腔室的反应物气体和/或内表面保持或维持在这种温度下来实现。例如，加热可以通过下列来实现：嵌入腔室主体中的加热筒、在腔室主体中与热交换器一起使用的水通道、或腔室主体上的加热器护套。

在一些实施方式中，颗粒为微米级颗粒，其中颗粒的至少一个尺寸小于100微米或在0.1微米至100微米之间的范围内。在一些实施方式中，颗粒为纳米级颗粒，其中颗粒的至少一个尺寸为小于100nm，例如，在1纳米(nm)与100nm之间。在一些实施方式中，颗粒的大小为使得颗粒的至少一个尺寸小于约300微米。

反应器系统100包括真空腔室101，所述真空腔室包括盖102。真空腔室包括一个或多个侧壁103和底部104。位于盖102与底部104之间的第一过滤器105和位于第一过滤器与底部104之间的第二过滤器106被封闭在真空腔室101内。侧壁103、第一过滤器105和第二过滤器106共同限定第一容积(例如，处理容积107)的边界。真空腔室101的侧壁104、底部104和盖102可以是对沉积工艺惰性的材料，例如，不锈钢，和/或109的内表面可以用对沉积工艺惰性的材料涂覆。

经由真空腔室101的侧壁103、盖102或底部104中的一个或多个，将一种或多种处理气体通过气体入口108引入处理容积107中。如图1中所描绘的，气体入口108位于真空腔室101的侧壁103上并且经由气体递送歧管112耦接到位于真空腔室101外部的化学递送系统110。真空腔室101可以包括用于从真空腔室101排放气体(例如，处理气体)的一个或多个真空端口114。真空端口114可以位于真空腔室101的侧壁103、盖102、或底部104中。如图1中所描绘的，真空端口114位于真空腔室101的盖102内。在一些实施方式中，真空端口114位于处理容积107的与入口108相对的位置。

处理容积107通过真空端口114和排放歧管118与真空源116流体连通，诸如流体连通到一个或多个专用真空泵。真空源116用于将处理容积107维持在低于大气压的条件下，并从真空腔室101中抽出未反应的处理气体和气态反应副产物。位于处理容积107与真空端口114之间的第一过滤器105便于从处理容积107抽出未反应的处理气体和气态反应副产物，同时防止无意中从容积107清除固体颗粒120。这里，真空腔室101是分批处理容器，其中通过移除盖102和第一过滤器105将固体颗粒120装载到处理容积107中并从处理容积107中移除。颗粒120的装载和卸载可以由操作人员手动执行或使用机械手辅助的装载/卸载机构自动/半自动地执行。

在一些实施方式中，反应器系统100包括多孔处理容器111，所述多孔处理容器经配置为将颗粒120保持在处理容积107内部。多孔处理容器111可以通过移除或提升盖102的一部分来装载/卸载到真空腔室101中。例如，多孔处理容器111可以是惰性化学组合物的袋或其他容器，例如塑料、铝等，其中气体可经由多孔处理容器111中的孔流动，同时将颗粒120保持在容器111内。例如，多孔处理容器111可以为由柔性膜形成的袋，例如，塑料袋。在多孔处理容器111中的孔或孔隙经配置为小于所处理的颗粒的粒度，同时仍允许处理气体流动通过多孔处理容器111。

多孔处理容器111可以允许将颗粒120简单地装载/卸载到反应器100中并且用于处理颗粒120，同时最小化颗粒与真空腔室101的内侧接触，由此减少在分批处理之间反应器100的所需清洁。

在一些实施方式中，多孔处理容器111包括与真空腔室101的盖102对准的开口，例如，其中当将盖102放置在真空腔室101上时，容器111的开口可以在真空腔室101的侧壁103与盖102之间密封。在一些实施方式中，第一过滤器105和第二过滤器106为多孔处理容器111的部分，其中处理容积107被封闭在多孔处理容器111内。多孔处理容器111可以替换第二过滤器106，其中多孔处理容器111经配置为保持颗粒120，同时允许气体从化学分配系统110经由气体入口108流入处理容积107中。

在一些实施方式中，气源122耦接到气体排放歧管118，例如，净化气体以稀释从系统100排放的处理气体。气体排放歧管118经配置为在真空腔室101内建立真空。真空源116可以为足以建立小于1托(例如，1至100托，例如，50毫托)的压力的工业真空泵。真空源116允许将真空腔室101维持在期望压力下，并且允许移除反应副产物和未反应的处理气体。

化学递送系统110包括由相应递送管126、可控制阀128和流体供应管线130耦接的多个流体源124。化学递送系统110将流体递送到气体递送歧管112，所述气体递送歧管将蒸汽形式的流体经由气体入口端口108注入到真空腔室101中。化学递送系统110可以包括限流器、气流控制器、压力传感器和热质量流量控制器/仪表的组合，以提供进入真空腔室101中的各种气体的可控流量(flow rate)。化学递送系统110也可以包括用于在各种气体流入腔室101中之前加热或冷却所述气体的一个或多个温度控制部件，例如，热交换器、电阻式加热器等。

化学递送系统110可以包括五个流体源124a、124b、124c、124d和124e。流体源中的两个(例如，流体源124a、124b)可以提供两种化学上不同的前驱物或反应物，用于在颗粒上形成金属氧化物层的沉积工艺。例如，第一流体源124a可以提供三甲基铝(TMA)或四氯化钛(TiCl4)，而流体气源124b可以提供水。流体源中的另外两个(例如，流体源124c、124d)可以提供两种化学上不同的前驱物或反应物，用于在金属氧化物层上形成聚合物材料的沉积工艺。例如，第三流体源124c可以提供己二酰氯，并且第四气源124d可以提供乙二胺。流体源中的一个(例如，第五流体源124e)可以提供惰性气体，例如，氩气或N₂，用于在沉积工艺中的循环或半循环之间进行净化。

尽管图1示出五个流体源，使用较少气源仍可以与金属氧化物或聚合物层的沉积相容，并且使用较多气源可以实现形成甚至更广泛种类的层压结构。

对于流体源中的一个或多个来说，化学递送系统110将液体形式的前驱物或反应物递送到气体递送歧管112。化学递送系统110可以包括蒸发器132，所述蒸发器用于就在前驱物或反应物进入气体入口108之前将液体转化成蒸汽。这减少了上游压力损失，以使得能够遍及腔室101内的颗粒120发生更多压力损失。遍及颗粒120发生的压力损失越多，注入孔可被放置得越低，并且在给定流量下，所有前驱物在通过颗粒床时反应的可能性就越大。蒸发器132可以紧邻真空腔室101的外壁，例如，固定到气体入口端口108或容纳在气体入口端口108附近。如图1所示，气体递送歧管112可以用于供应多种前驱物或反应物流体源124。歧管112流体连接到气体入口端口108。

惰性载气(例如，N₂)可以从流体源中的一个(例如，流体源124e)流入腔室101中。在操作中，载气可以连续流入真空腔室101中，亦即，无论前驱物或反应器气体是否流入真空腔室101中。当不将前驱物或反应器气体注入腔室101中时，载气的流动可以防止回流到另一前驱物或反应器气体的气体入口108中。载气的流动也可以防止颗粒120堵塞气体入口108(例如，孔的堵塞)。此外，当不将前驱物或反应器气体注入腔室101中时，载气可以提供用于净化操作的净化气体。

当前驱物气体也流动时载气流入蒸发器132中可以改良前驱物或反应物液体的蒸发。在不受任何特定理论限制的情况下，载气流动可以有助于在雾化期间剪切液体，这可导致可以更快速蒸发的更小液滴尺寸。当前驱物气体也流动时载气流入真空腔室101中可以有助于从蒸发器132抽出前驱物气体。

在一些实施方式中，一个或多个温度控制部件集成到内部腔室壁109中以允许控制真空腔室101的温度。例如，电阻式加热器、热电冷却器、热交换器、或在腔室壁中的冷却通道中流动的冷却剂，或在侧壁103中或侧壁103上的其他部件。

系统100进一步包括控制器134，所述控制器可操作以控制至少化学分配系统110的动作。控制器134也可以耦接到各个传感器，例如，压力传感器、流量计等，用于提供对腔室101中的气体压力的闭环控制。

一般来说，控制器134经配置为根据“配方(recipe)”操作反应器系统100。配方指定每个可控制元件作为时间函数的操作值。例如，配方可以指定将操作真空源116的时间、每个气源124a-124e的时间和流量等。控制器134可以接收作为计算机可读数据(例如，在非暂时性计算机可读介质上存储的数据)的配方。用于操作反应器系统100的方法在下文更详细地描述。

在一些实施方式中，系统100可以包括过滤器清洁器，用于从第一过滤器105和第二过滤器106清除颗粒。作为一个示例，过滤器清洁器可以是撞击过滤器的机械敲击器；这使得颗粒摇动离开过滤器。作为另一示例，气源122可以将惰性气体(例如，氮气)的脉冲周期性地提供到真空端口114与真空源116之间的排放歧管118中。气体脉冲通过第一过滤器105行进到容积107中并且可以将颗粒吹离第一过滤器105。隔离阀136a、136b可以用于确保一次仅将气源122或真空源116中的一个流体耦接到排放歧管118。

反应器系统100由振动组件140支撑且牢固地固定到振动组件140。振动组件140包括工作台142、基座144和将工作台142机械地耦接到基座144的一个或多个弹性构件146。振动组件包括位于工作台142与基座144之间且机械地耦接工作台142和基座144的一个或多个振动致动器148，以及经配置为以期望的振动频率驱动振动致动器148中的振荡运动的振荡驱动器150，所述期望的振动频率转化成工作台142沿着振动轴线A以期望的振动频率的振动运动。

在一些实施方式中，基于机械耦接到真空腔室101的工作台142的谐振频率，选择振动频率以对处理容积107内的大部分颗粒120产生微尺度混合区。在一些实施方式中，可以引起平行于重力的振动运动。在一些实施方式中，可以引起垂直于过滤器105、106的表面的振动运动。振动运动可以在平行于重力和垂直于过滤器105、106的表面之间交替，例如，在涂覆工艺期间交替。在下文进一步详细描述的涂覆工艺期间，振动频率可以维持在30Hz与300Hz之间，例如，在30-150Hz之间。

通常，使用耦接到系统100的系统控制器来便于操作和控制系统100。系统控制器155包括可编程中央处理单元(CPU)157，所述中央处理单元可与存储器159(例如，非易失性存储器)和支持电路161一起操作。支持电路161通常耦接到CPU 157，并包括耦接到处理系统100的各种部件的高速缓冲存储器(cache)、时钟电路、输入/输出子系统、电源等和其组合，以便于控制薄膜沉积工艺。CPU 157是工业设置中使用的任何形式的通用计算机处理器中的一种，诸如用于控制处理系统100的各种部件和子处理器的可编程逻辑控制器(PLC)。耦接到CPU 157的存储器159是非暂时性的，并且通常是一个或多个容易获得的存储器，诸如随机存取存储器(RAM)、只读存储器(ROM)、软盘驱动器、硬盘或任何其他形式的本地或远程数字存储器。

这里，存储器159是含有指令的计算机可读存储介质的形式(例如，非易失性存储器)，当由CPU 157执行时，所述存储器便于处理系统100的操作。存储器159中的指令呈程序产品的形式，诸如实施本公开内容的方法的程序。程序代码可以符合多种不同编程语言中的任何一种。在一个示例中，本公开内容可以实施为在计算机可读存储介质上存储的程序产品，用于与计算机系统一起使用。程序产品的程序定义实施方式(包括本文所述的方法)的功能。

说明性计算机可读存储介质包括但不限于：(i)在其上永久存储信息的不可写存储介质(例如，计算机内的只读存储装置，诸如可由CD-ROM驱动器读取的CD-ROM盘、闪存、ROM芯片或任何类型的固态非易失性半导体存储器)；以及(ii)在其上存储可变信息的可写存储介质(例如，软盘驱动器或硬盘驱动器内的软盘或任何类型的固态随机存取半导体存储器)。当携带指导本文描述的方法的功能的计算机可读指令时，这种计算机可读存储介质为本公开内容的实施方式。在一些实施方式中，本文描述的方法或其部分由一个或多个专用集成电路(ASIC)、现场可编程门阵列(FPGA)、或其他类型的硬件实施方式来执行。在一些其他实施方式中，本文描述的工艺由软件程序、ASIC、FPGA和或其他类型的硬件实施方式的组合来执行。

反应器系统的操作

图2是利用反应器系统来涂覆颗粒的示例工艺200的流程图。在第一步骤中，将颗粒分配到真空腔室的处理容积中(202)。如参照图1所描述的，反应器系统100包括具有盖102的真空腔室101，所述盖102可以用于将待涂覆的颗粒装载/卸载到反应器系统中。由真空腔室的第一过滤器105、第二过滤器106、一个或多个侧壁103限定的处理容积107可以接收通过盖102装载的颗粒120，例如，通过在装载/卸载工艺期间移除或调节第一过滤器105。

在一些实施方式中，使用多孔处理容器111将颗粒装载到处理容积107中，其中将多孔处理容器111(例如，过滤器袋或容器)放置在真空腔室101内，使得颗粒120位于处理容积107内。

颗粒(例如，颗粒120)可以具有包括药物的实心，所述药物例如上文讨论的药物中的一种。实心可以可选地也包括赋形剂。一旦盖102被密封，控制器(例如，控制器134)根据配方操作反应器系统(例如，反应器系统100)，以便在颗粒上形成薄膜金属氧化物层和/或薄聚合物层。

通过真空腔室上的真空端口将处理容积抽空(204)。可以通过位于盖102上的真空端口114将处理容积107抽空，其中通过过滤器105将处理容积107内的处理气体抽空。一个或多个真空源116可以通过排放歧管118经由真空端口114耦接，用于抽空真空腔室101内的处理容积107。可以在真空腔室101的容积107内建立低压环境，例如，下降到低于1托的压力，例如，下降到1至500毫托，例如，50毫托。

通过以30Hz与300Hz之间的频率振动真空腔室，在处理容积中搅动颗粒(206)。在真空腔室101的处理容积107内搅动颗粒120。在一些实施方式中，搅动颗粒包括以30Hz与300Hz之间的频率(例如，30Hz-150Hz)振动耦接到真空腔室101的工作台(例如，工作台142)。使用声波搅动颗粒120可以用于减少颗粒聚集并将颗粒120分散在处理容积107中，使得前驱物气体可以在颗粒120之间自由流动并与颗粒120的表面反应。

在一些实施方式中，控制器经配置为操作振荡驱动器150，所述振荡驱动器经配置为在一个或多个振动致动器148中引起振动运动。一个或多个振动致动器可以经配置为在支撑真空腔室101的工作台(例如，工作台142)中以特定振动频率产生振动运动，使得真空腔室101内的颗粒120经历振动频率(例如，超声频率)。

第一前驱物气体通过真空腔室上的气体入口流入处理容积中，并且随着搅动颗粒，颗粒的颗粒表面与第一前驱物反应以形成第一层(208)。在一些实施方式中，第一前驱物气体可以通过物理吸附附接到颗粒表面。反应机理可取决于例如颗粒表面上官能团的可用性。物理吸附可以是更可能的机理，例如，在低温ALD/MLD工艺中。来自化学分配系统110的第一前驱物气体124a可以经由位于真空腔室101上的气体入口108流入处理容积107中。在一些实施方式中，气体入口108位于真空腔室101上，使得处理气体(例如，第一前驱物气体和第二前驱物气体)通过第二过滤器106流入处理容积中，到处理容积107中，并经由第一过滤器105从处理容积107排出且通过真空端口114从真空腔室101排出。

在一些实施方式中，第一前驱物是金属、准金属或以上项的组合，以及已知为配体的化学功能团。例如，在一些实施方式中，第一前驱物包括以下成分：Al、Ag、B、Ba、Be、Bi、Ca、Cd、Ce、Co、Cr、Cu、Dy、Eu、Er、Fe、Ga、Gd、Ge、Hf、Hg、Ho、In、Ir、La、Li、Lu、Mo、Mg、Mn、Nb、Nd、Ni、Os、Pd、Pr、Pt、Ru、Sb、Sc、Si、Sm、Sn、Sr、Ta、Ti、Tm、V、W、Y、Yb、Zn、Zr或以上项的组合。在一些实施方式中，化学官能团是烷基、烷氧基、烷基酰胺基、脒基、羰基、环戊二烯基、β-二酮基团、胍基或卤化物中的一种。

在一些实施方式中，颗粒表面与第一前驱物反应以形成第一层。第一层可以是中间材料的单层，所述中间材料包括第一前驱物与颗粒表面的反应产物。在一些实施方式中，反应产物包括第一前驱物的配体。

第二前驱物经由气体入口流入处理容积中，并且随着搅动颗粒，第一层与第二前驱物反应以形成薄膜(210)。在一些实施方式中，第一层与第二前驱物反应以形成第二层。第二层可以是包括第一层与第二前驱物的反应产物的单层。在一些实施方式中，第一层与第二前驱物的反应产物是配体交换反应，例如，其中第一层的配体用第二前驱物的成分取代的取代反应。第一层的配体可以作为交换反应的挥发性副产物释放，所述挥发性副产物通过与真空腔室101流体连通的排放端口(例如，真空端口114)从处理容积中抽空。

在一些实施方式中，先前形成的层的表面相继暴露于第一前驱物和第二前驱物的重复循环以形成材料组合物，例如，期望厚度的薄膜涂层。在一些实施方式中，薄膜涂层的材料组合物包括Al、B、Ba、Ca、Co、Cu、Fe、Ga、Ge、Hf、In、La、Mg、Nb、Ni、Pt、Ru、Sb、Si、Sr、Ta、Ti、V、W、Y、Zn、Zr和其组合的碳化物、氟化物、氮化物、氧化物、磷化物、硫化物或合金组合物。在其他实施方式中，诸如在其中第一层或第二层中的一个是牺牲层的实施方式中，薄膜涂层的材料组合物包括单一元素。

在一些实施方式中，方法包括在第一前驱物和第二前驱物的流动之间和在第一前驱物和第二前驱物的循环之间的时间段中净化处理容积。通常，净化处理容积包括一个或多个循环：将不与沉积材料反应的气体(诸如N2或惰性气体)流入处理容积中，并将不反应的气体从真空腔室101中抽空。

在一些实施方式中，反应器系统通过将涂层的气态前驱物引入真空腔室101中来执行ALD和/或MLD薄膜涂覆工艺。气态前驱物交替地掺加到真空腔室101中。这允许沉积工艺为无溶剂工艺。沉积工艺的半反应是自限性的，这可以提供埃级或纳米级的沉积控制。此外，ALD和/或MLD反应可以在低温条件(诸如低于50℃，例如，低于35℃)下执行。处理气体的流量可以基于所注入的处理气体的类型来选择。例如，对于10kg粉末来说，H₂O处理气体的流量可以为1-2标准升/分钟(slm)的蒸发前驱物。在另一示例中，对于具有较小表面积的粉末来说，H₂O处理气体的流量可以在.5-1slm之间的范围内变化。在另一示例中，TMA或TiCl₄可以具有容积流量，例如，小于1slm。在另一示例中，对于10-15kg的粉末来说，载气流量可以例如在1-3slm的范围内。

用于ALD方法的适当反应物包括下列中的任一个或组合：单体蒸汽、金属有机物、金属卤化物、氧化剂诸如臭氧或水蒸汽、以及聚合物或纳米颗粒气溶胶(干的或湿的)。例如，第一流体源124a可以提供气态三甲基铝(TMA)或四氯化钛(TiCl4)，而第二气源124b可以提供水。对于MLD方法来说，作为示例，流体源124c可以提供己二酰氯，并且第四流体124d可以提供蒸汽或气态乙二胺。

对于ALD工艺和MLD工艺两者来说，将两种反应物气体交替地供应到真空腔室101，其中供应反应物气体的每个步骤之后为净化循环，在所述净化循环中将惰性气体供应到腔室101以强制排出在先前步骤中使用的反应物气体和副产物。

在一些实施方式中，反应器系统以连续流动操作模式操作，例如，用于ALD工艺。在ALD工艺期间，控制器134可以如下操作反应器系统100。在第一反应物半循环中，当振荡驱动器操作以在一个或多个振动致动器148中产生振动运动来搅动颗粒120时：

i)操作化学分配系统110以使第一反应物气体(例如，TMA)经由气体入口108从源124a流入真空腔室101中，直到用第一反应物气体饱和颗粒120为止。例如，第一反应物气体可以指定流量流动并且持续指定时间段，或直到传感器测量到腔室101中的第一反应物气体的指定第一压力或分压。在一些实施方式中，随着第一反应物气体流入腔室中，所述第一反应物气体与惰性气体混合。指定压力或分压可以为0.1托至反应物气体的饱和压力的一半。

ii)暂停第一反应物气体的流动，并且真空源116抽空腔室101，例如，下降到低于1托的压力，例如，下降到1至100毫托，例如，50毫托。

可以将这些步骤(i)-(ii)重复由配方设定的次数，例如，两次至十次。

接下来，在第一净化循环中，当振荡驱动器150操作以在一个或多个振动致动器148中产生振动运动来搅动颗粒120时：

iii)操作化学分配系统110以仅使惰性气体(例如，N2)经由气体入口108从源124a流入腔室101中。惰性气体可以指定流量流动并且持续指定时间段，或直到传感器测量到腔室101中的惰性气体的指定第二压力。第二指定压力可以为1至100托。

iv)真空源116抽空腔室101，例如，下降到低于1托的压力，例如，下降到1至500毫托，例如，50毫托。

可以将这些步骤(iii)-(iv)重复由配方设定的次数，例如，六次至二十次。

在第二反应物半循环中，当振荡驱动器操作以在一个或多个振动致动器148中产生振动运动来搅动颗粒120时：

v)操作化学分配系统110以使第二反应物气体(例如，H₂O)经由气体入口108从源124b流入腔室101中，直到用第二反应物气体饱和颗粒120为止。再次，第二反应物气体可以指定流量流动并且持续指定时间段，或直到传感器测量到腔室101中的第二反应物气体的指定第三压力或分压。在一些实施方式中，随着第二反应物气体流入腔室中，所述第二反应物气体与惰性气体混合。第三压力可以为0.1托至第二反应物气体的饱和压力的一半。

vi)真空源116抽空腔室101，例如，下降到低于1托的压力，例如，下降到1至500毫托，例如，50毫托。

可以将这些步骤(v)-(vi)重复由配方设定的次数，例如，两次至十次。

接下来，执行第二净化循环。具有步骤(vii)和(vii)的第二净化循环可以与第一净化循环一致，或可以具有不同的步骤(iii)-(iv)的重复次数和/或不同指定压力。

可以将第一反应物半循环、第一净化循环、第二反应物半循环和第二净化循环的循环重复由配方设定的次数，例如，一次至十次。

上文关于ALD工艺讨论了操作，但操作与MLD类似。具体来说，在步骤(i)和(v)中，反应物气体用适当的处理气体和压力替代以用于沉积聚合物层。例如，步骤(i)可以使用蒸汽或气态己二酰氯，并且步骤(v)可以使用蒸汽乙二胺。

此外，尽管上文关于ALD或MLD工艺来讨论操作，但是系统也可以用于化学气相沉积(CVD)工艺。在这种情况下，两种反应物同时流入腔室101中，以便在腔室内部反应，例如，在步骤(i)期间。可以省略第二反应物半循环。

在一些实施方式中，反应器系统100以脉冲流动操作模式来操作，其中一种或多种气体(例如，反应物气体和/或惰性气体)可以脉冲供应，其中腔室101用气体填充至指定压力，允许经过延迟时间，并且在下一脉冲开始之前由真空源116抽空腔室。

具体来说，对于ALD工艺，控制器134可以如下操作反应器系统100。

在第一反应物半循环中，当振荡驱动器操作以在一个或多个振动致动器148中产生振动运动来搅动颗粒120时：

i)操作化学分配系统110以使第一反应物气体(例如，TMA)经由气体入口108从源124a流入腔室101中，直到在腔室101中达到第一指定压力为止。指定压力可以为0.1托至反应物气体的饱和压力的一半。

ii)暂停第一反应物气体的流动，并且允许经过指定延迟时间，例如，如由控制器中的计时器测量的。这允许在真空腔室101中第一反应物流过颗粒120并且与颗粒120的表面反应。

iii)真空源116抽空腔室101，例如，下降到低于1托的压力，例如，下降到1至100毫托，例如，50毫托。

可以将这些步骤(i)-(iii)重复由配方设定的次数，例如，两次至十次。

接下来，在第一净化循环中，当振荡驱动器操作以在一个或多个振动致动器148中产生振动运动来搅动颗粒120时：

iv)操作化学分配系统110以使惰性气体(例如，N₂)经由气体入口108从源124e流入腔室101中，直到达到第二指定压力为止。第二指定压力可以为1至100托。

v)暂停惰性气体的流动，并且允许经过指定延迟时间，例如，如由控制器中的计时器测量的。这允许惰性气体扩散通过颗粒120以置换(displace)反应物气体和任何蒸汽副产物。

vi)真空源116抽空腔室101，例如，下降到低于1托的压力，例如，下降到1至500毫托，例如，50毫托。

可以将这些步骤(iv)-(vi)重复由配方设定的次数，例如，六次至二十次。

在第二反应物半循环中，当振荡驱动器操作以在一个或多个振动致动器148中产生振动运动来搅动颗粒120时：

vii)操作化学分配系统110以使第二反应物气体(例如，H₂O)经由气体入口108从源124b流入腔室101中，直到达到第三指定压力为止。第三压力可以为0.1托至反应物气体的饱和压力的一半。

viii)暂停第二反应物气体的流动，并且允许经过指定延迟时间，例如，如由控制器中的计时器测量的。这允许第二反应物气体流过颗粒120并且与真空腔室101内部的颗粒表面反应。

ix)真空源116抽空腔室101，例如，下降到低于1托的压力，例如，下降到1至500毫托，例如，50毫托。

可以将这些步骤(vii)-(ix)重复由配方设定的次数，例如，两次至十次。

接下来，执行第二净化循环。第二净化循环可以与第一净化循环一致，或可以具有不同的步骤(iv)-(vi)的重复次数和/或不同延迟时间和/或不同压力。

可以将第一反应物半循环、第一净化循环、第二反应物半循环和第二净化循环的循环重复由配方设定的次数，例如，一次至十次。

此外，一种或多种气体(例如，反应物气体和/或惰性气体)可以脉冲供应，其中真空腔室101用气体填充至指定压力，允许经过延迟时间，并且在下一脉冲开始之前由真空源116抽空腔室。

上文关于ALD工艺讨论了操作，但操作与MLD类似。具体来说，在步骤(i)和(vii)中，反应物气体用适当的处理气体和压力替代以用于沉积聚合物层。例如，步骤(i)可以使用蒸汽或气态己二酰氯，并且步骤(vii)可以使用蒸汽乙二胺。

此外，尽管上文关于ALD或MLD工艺讨论操作，但是系统可以用于化学气相沉积(CVD)工艺。在这种情况下，两种反应物同时流入腔室101中，以便在腔室内部反应，例如，在步骤(i)期间。可以省略第二反应物半循环。

如上文提及，涂覆工艺可以在低处理温度下执行，例如，低于50℃，例如，处于或低于35℃。具体来说，在上文提及的所有步骤(i)-(ix)期间可以将颗粒120保持或维持在这种温度下。一般来说，在步骤(i)-(ix)期间反应器腔室的内部温度不超过35℃。这可以通过在相应循环期间在这种温度下将第一反应物气体、第二反应物气体和惰性气体注入腔室中来实现。此外，腔室的物理部件可以保持或维持在这种温度下，例如，使用冷却系统，例如，热电冷却器(若必要的话)。

在处理终止时，例如，在涂覆工艺结束时，可以通过将盖102从真空腔室101中移除或提升来经由盖102将颗粒120从处理容积107中移除。在一些实施方式中，颗粒120位于多孔处理容器111中，通过从真空腔室101完全或部分移除盖102来从反应器系统100卸载所述多孔处理容器。

在一些实施方式中，控制器134可以导致反应器系统100首先在含有药物的颗粒上沉积金属氧化物层，并且随后在颗粒上的金属氧化物层上方沉积聚合物层，例如，使用上文描述的工艺。在一些实施方式中，控制器可以导致反应器系统100在含有药物的颗粒上沉积金属氧化物层与沉积聚合物层之间交替，以便形成具有交替组合物层的多层结构。

控制器134和本文所描述的系统的其他计算装置部分可以在数字电子电路中实现，或在计算机软件、固件、或硬件中实现。例如，控制器可以包括处理器，所述处理器用于执行存储在计算机程序产品中(例如，在非暂时机器可读存储介质中)的计算机程序。这种计算机程序(也被称为程序、软件、软件应用、或代码)可以任何形式的编程语言(包括编译语言或解释语言)写入，并且计算机程序可以任何形式(包括作为独立程序或作为模块、部件、子程序或适用于计算环境的其他单元)部署。在一些实施方式中，控制器105为通用可编程计算机。在一些实施方式中，可以使用专用逻辑电路来实施控制器，所述专用逻辑电路例如为，FPGA(现场可编程门阵列)或ASIC(专用集成电路)。

对于经配置为执行特定操作或动作的一个或多个计算机的系统，意味着所述系统已经在其上安装了软件、固件、硬件或它们的组合，所述软件、固件、硬件或它们的组合在操作中导致系统执行所述操作或动作。对于经配置为执行特定操作或动作的一个或多个计算机程序，意味着一个或多个程序包括指令，当由数据处理设备执行时，所述指令导致设备执行所述操作或动作。本公开提供了用于制备药物组合物的设备和方法，所述药物组合物包括由一层或多层金属氧化物和/或一层或多层聚合物封装的含有API的颗粒。涂层是共形的并且具有总计从数纳米至数微米的受控厚度。待涂覆的制品可以仅由API构成或由API与一种或多种赋形剂的组合构成。本文所描述的涂覆工艺可以提供如下一种API：相对于未涂覆的API，API的玻璃转变温度升高，相对于未涂覆的API，无定形形式的API的结晶速率降低，并且与未涂覆的API相比，颗粒中的API分子的表面迁移率降低。重要的是，可以改变颗粒溶解。因为涂层相对较薄，所以可以获得高载药量的药物产品。最后，由于可以在同一反应器中施加多个涂层，所以存在关于成本和制造容易性的益处。

相对定位的术语用于指在操作期间部件在系统内的相对定位或部件的定向；应当理解，在运输、组装等期间，反应器系统可以保持在垂直定向或一些其他定向中。

已经描述了本发明的数个实施方式。然而，应当理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以进行各种修改。

Claims (15)

1.一种用于涂覆颗粒的方法，包括：

将颗粒分配到真空腔室的处理容积中，其中所述处理容积由所述真空腔室的一个或多个侧壁、第一过滤器和第二过滤器限定；

通过所述真空腔室上的真空端口将所述处理容积抽空；

通过使所述真空腔室以30Hz与300Hz之间的频率振动来搅动设置在所述真空腔室的所述处理容积中的多个颗粒；

使第一前驱物通过所述真空腔室上的气体入口并通过所述第二过滤器流入所述处理容积中，并且随着搅动所述颗粒，使所述多个颗粒的颗粒表面与所述第一前驱物反应以形成第一层；和

使第二前驱物经由所述气体入口流入所述处理容积中，并且随着搅动所述颗粒，使所述第一层与所述第二前驱物反应，以形成薄膜。

2.如权利要求1所述的方法，其中将颗粒分配到所述真空腔室的所述处理容积中进一步包括将封闭所述颗粒的多孔处理容器放置到所述处理容积中。

3.如权利要求1所述的方法，进一步包括在使所述第一前驱物流动和使所述第二前驱物流动之间使净化气体流入所述处理容积中。

4.如权利要求3所述的方法，进一步包括使所述第一前驱物流入所述处理容积中、使所述净化气体流入所述处理容积中和使所述第二前驱物流入所述处理容积中的多个重复循环。

5.如权利要求1所述的方法，包括通过原子层沉积或分子层沉积来涂覆所述颗粒，并且其中所述多个颗粒具有小于约300微米的尺寸。

6.一种用于涂覆颗粒的反应器，包括：

真空腔室，所述真空腔室经配置为保持待涂覆的多个颗粒；

真空端口，所述真空端口用于经由所述真空腔室的出口从所述真空腔室排放气体；

化学递送系统，所述化学递送系统经配置为使处理气体经由所述真空腔室上的气体入口流入所述多个颗粒中；

工作台，所述工作台用于将所述真空腔室支撑在所述工作台的第一安装表面上；

基座和一个或多个弹性构件，所述弹性构件位于所述工作台与所述基座之间并且将所述工作台支撑到与所述第一安装表面相对的第二安装表面上；

一个或多个振动致动器，所述一个或多个振动致动器位于所述工作台与所述基座之间；和

控制器，所述控制器经配置为导致所述一个或多个振动致动器在所述工作台中产生振动运动，所述振动运动足以在所述真空腔室内保持的所述多个颗粒中引起振动运动。

7.如权利要求6所述的反应器，其中所述真空腔室进一步包括盖、底部、一个或多个侧壁、设置在所述盖与所述底部之间的第一过滤器、和设置在所述第一过滤器与所述底部之间的第二过滤器。

8.如权利要求7所述的反应器，其中所述第一过滤器、所述第二过滤器和所述一个或多个侧壁限定第一容积。

9.如权利要求8所述的反应器，进一步包括保持所述多个颗粒的多孔处理容器，其中所述多孔处理容器位于所述第一容积中。

10.如权利要求9所述的反应器，其中所述多孔处理容器包括所述第一过滤器和所述第二过滤器。

11.如权利要求7所述的反应器，其中所述第二过滤器与所述底部隔开以在所述第二过滤器、所述底部和所述一个或多个侧壁之间限定第二容积，并且其中所述第一过滤器与所述盖隔开以在所述第一过滤器、所述盖和所述一个或多个侧壁之间限定第三容积。

12.如权利要求11所述的反应器，其中所述真空腔室上的所述真空端口位于所述真空腔室上，使得处理气体通过所述第三容积从所述第一容积排放。

13.如权利要求12所述的反应器，其中所述真空腔室上的所述气体入口位于所述真空腔室上，使得处理气体经由所述第二容积流入所述第一容积中。

14.如权利要求6所述的反应器，其中所述控制器经配置为导致所述一个或多个振动致动器引起在30Hz与300Hz之间的振动频率。

15.一种用于涂覆颗粒的反应器，包括：

真空腔室，所述真空腔室经配置为保持待涂覆的多个颗粒；

真空端口，所述真空端口用于经由所述真空腔室的出口从所述真空腔室排放气体；

化学递送系统，所述化学递送系统经配置为使处理气体经由所述真空腔室上的气体入口流入所述多个颗粒中；

一个或多个振动致动器，所述一个或多个振动致动器位于所述真空腔室的第一安装表面上；和

控制器，所述控制器经配置为导致所述一个或多个振动致动器在所述真空腔室中产生振动运动，所述振动运动足以在所述真空腔室内保持的所述多个颗粒中引起振动运动。

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