CN112601529A - 医药品、抗癌剂、药物中间体及环式羧酸化合物或其衍生物的制造方法 - Google Patents

Abstract

本发明的医药品，作为有效成分含有以源自植物的糖类及微生物为来源的环式羧酸化合物及其衍生物中的至少一种。并且，所述环式羧酸化合物优选为由下述式(1)表示的化合物

Description

医药品、抗癌剂、药物中间体及环式羧酸化合物或其衍生物的 制造方法

技术领域

本发明涉及一种医药品、抗癌剂、药物中间体及环式羧酸化合物或其衍生物的制造方法。

背景技术

已知具有特定结构的芳香族化合物被用作医药品成分之一。例如，在专利文献1中记载有芳香族羟基羧酸作为医药品的原料或中间体是重要的。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2007-238469号公报。

发明内容

发明要解决的课题

然而，如上所述的芳香族化合物通常从石油得到。在这种情况下，通过分馏纯化石油而得以回收的源自石油的芳香族化合物(化学产品)是化学结构简单的所谓核心化合物。另一方面，化学结构更复杂的高附加值化合物必须经过合成工艺而由所述核心化合物衍生。在该情况下，除非不考虑制造成本而高度分馏纯化石油，否则原料、源自合成工序的各种异构体、源自催化剂的微量成分、离子成分、矿物成分等可能残留在源自石油的化学产品中。从对人体的安全性的观点考虑，源自石油的化学产品中所包含的这些杂质并非优选。

本发明的目的在于提供一种作为有效成分含有环式羧酸化合物及其衍生物中的至少一者、不含源自石油的杂质且更安全的医药品和抗癌剂及其中间体即药物中间体。并且，提供一种可以用作医药品或抗癌剂的有效成分的环式羧酸化合物或其衍生物的制造方法。

解决课题的技术方案

这种目的通过下述(1)～(11)中记载的本发明而实现。

(1)一种医药品，其特征在于，作为有效成分含有以源自植物的糖类及微生物为来源的环式羧酸化合物及其衍生物中的至少一者。

(2)根据上述(1)所述的医药品，其中，所述环式羧酸化合物是由下述式(1)表示的化合物。

[式(1)中，环A是饱和环、部分饱和环或芳香环的5元环或者饱和环、部分饱和环或芳香环的6元环，X是单键或包含一个以上的碳原子数的键，R²～R⁶(当环A为5元环时为R²～R⁵)独立地为氢原子、羟基、氨基、烷氧基、羧基或羰基。]

(3)根据上述(2)所述的医药品，其中，所述环式羧酸化合物是从由2-羟基苯甲酸、3-羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、2,3-二羟基苯甲酸、2,4-二羟基苯甲酸、2,5-二羟基苯甲酸、2,6-二羟基苯甲酸、3,4-二羟基苯甲酸及3,5-二羟基苯甲酸组成的组中选出的至少一种。

(4)根据上述(2)所述的医药品，其中，在所述环式羧酸化合物的环A是构成环的原子全部是碳原子的饱和环或部分饱和环的5元环的情况下，在R²～R⁵及X键合的环A的碳原子中，一个以上是不对称碳原子，在所述环式羧酸化合物的环A是构成环的原子全部是碳原子的饱和环或部分饱和环的6元环的情况下，在R²～R⁶及X键合的环A的碳原子中，一个以上是不对称碳原子。

(5)根据上述(4)所述的医药品，其中，在所述环式羧酸化合物中，当将X键合的环A的碳原子设为C¹，将R²键合的环A的碳原子设为C²，将R³键合的环A的碳原子设为C³，将R⁴键合的环A的碳原子设为C⁴，将R⁵键合的环A的碳原子设为C⁵，将R⁶键合的环A的碳原子设为C⁶时，所述碳原子为不对称碳原子的组合是从由下述(a)～(h)组成的组中选出的一种。

(a)C¹

(b)C²

(c)C³

(d)C⁴

(e)C¹及C⁴

(f)C³及C⁴

(g)C¹、C³及C⁴

(h)C³、C⁴及C⁵。

(6)根据上述(1)所述的医药品，其中，所述环式羧酸化合物或其衍生物是3-脱氢奎尼酸(3-dehydroquinate)、3-脱氢莽草酸(3-dehydroshikimate)、莽草酸(shikimicacid)、分支酸或预苯酸。

(7)根据上述(1)至(6)中任一项所述的医药品，其中，所述微生物是大肠杆菌、枯草杆菌、金黄色葡萄球菌、棒状杆菌、放射菌、蓝藻菌、产甲烷菌、嗜盐菌、耐热性嗜酸菌、抗酸菌、霉菌、酵母或它们的转化体。

(8)根据上述(1)至(7)中任一项所述的医药品，其中，所述源自植物的糖类的原料是非食用生物质资源。

(9)一种抗癌剂，其特征在于，作为有效成分含有以源自植物的糖类及微生物为来源的环式羧酸化合物及其衍生物中的至少一者。

(10)一种药物中间体，其特征在于，含有以源自植物的糖类及微生物为来源的环式羧酸化合物及其衍生物中的至少一者。

(11)一种环式羧酸化合物或其衍生物的制造方法，所述环式羧酸化合物或其衍生物用作医药品或抗癌剂的有效成分，所述环式羧酸化合物或其衍生物的制造方法的特征在于，包括：

制备包含源自植物的糖类和微生物的培养液，以生成所述环式羧酸化合物及其衍生物中的至少一者的工序；

浓缩所述培养液而得到浓缩液的工序；以及

通过晶化法，沉淀法，萃取法，升华纯化法或蒸馏法从浓缩液中回收环状羧酸化合物及其衍生物中的至少一者的工序。

发明的效果

根据本发明，能够提供一种作为有效成分含有环式羧酸化合物及其衍生物中的至少一者且不含源自石油的杂质的医药品和抗癌剂、以及含有环式羧酸化合物及其衍生物中的至少一者的药物中间体。因此，与包含源自石油的杂质的医药品、抗癌剂及药物中间体相比，能够有效地制造更安全的医药品、抗癌剂及药物中间体。

具体实施方式

以下，根据优选实施方式，对本发明的医药品、抗癌剂、药物中间体及环式羧酸化合物或其衍生物的制造方法进行详细说明。

《医药品》

本发明人等经过深入研究，结果发现：通过将以源自植物的糖类及微生物为来源的环式羧酸化合物及其衍生物中的至少一者作为有效成分，可以提供一种不含源自石油的杂质的医药品。此时发现了：优选通过使用源自植物的糖类(原料)和微生物的生物工艺来制造环式羧酸化合物或其衍生物。

即，本发明的医药品，作为有效成分含有以源自植物的糖类及微生物为来源的环式羧酸化合物及其衍生物中的至少一者。换言之，本发明的医药品，作为有效成分含有通过源自植物的糖类与微生物的反应(生物工艺)而制造的环式羧酸化合物及其衍生物中的至少一者。

由此，能够提供不含源自石油的杂质的医药品。与包含源自石油的杂质的医药品相比，这种医药品的安全性更高。

并且，以源自植物的糖类及微生物为来源的环式羧酸化合物及其衍生物中的至少一者能够用作可以制造医药品的原料(药物中间体)。

由此，能够提供含有环式羧酸化合物及其衍生物中的至少一者作为有效成分且不含源自石油的杂质的药物原料。与包含源自石油的杂质的药物中间体相比，这种药物中间体能制造安全性更高的医药品。

如此地，医药品或其原料所含有的环式羧酸化合物并不受特别的限定，但是优选为由下述式(1)表示的化合物。

[式(1)中，环A是饱和环、部分饱和环或芳香环的5元环或者饱和环、部分饱和环或芳香环的6元环，X是单键或包含一个以上的碳原子数的键，R²～R⁶(当环A为5元环时为R²～R⁵)独立地为氢原子、羟基、氨基、烷氧基、羧基或羰基。]

作为饱和环、部分饱和环或芳香环的5元环，例如可以举出呋喃结构、噻吩结构、吡咯结构、吡咯烷结构、四氢呋喃结构、2,3-二氢呋喃结构、吡唑结构、咪唑结构、噁唑结构、异噁唑结构、噻唑结构、异噻唑结构等。

作为饱和环的6元环，例如可以举出：如环己烷结构的烃系饱和环；如哌啶结构、哌嗪结构、三嗪烷结构、四嗪烷结构、五嗪烷结构、奎宁环结构的含氮饱和环；如四氢吡喃结构、吗啉结构的含氧饱和环；以及如四氢噻喃结构的含硫饱和环等。

作为部分饱和环的6元环，可以举出：如环己烯结构、环己二烯结构的烃系部分饱和环；如哌啶结构的含氮部分饱和环；如吡喃结构的含氧部分饱和环；以及如噻嗪结构的含硫部分饱和环等。

作为芳香环的6元环，可以举出：如苯结构的烃系芳香环；以及如吡啶结构、哒嗪结构、嘧啶结构、吡嗪结构、三嗪结构、四嗪结构、五嗪结构的含氮芳香环(含氮不饱和环)等。

X是单键或包含一个以上的碳原子数的键。

在X是单键的情况下，羧基直接键合于环A的构成环的原子。

另一方面，作为包含一个以上的碳原子数的键，例如可以举出碳原子数1～4的烃基、醚键、酯键、酰胺键、羰基、亚乙烯基等，设为其中一种或将两种以上组合的键。

其中，碳原子数1～4的烃基可以是直链或支链中的任一种，也可以是饱和或不饱和中的任一种。另外，烃基的氢原子可以被碳原子数1～2的烷基、羟基、氨基、羧基、卤素原子等取代基所取代。

在环A是6元环的情况下，R²～R⁶独立地是氢原子、羟基、氨基、烷氧基、羧基或羰基。另外，在环A是5元环的情况下，R²～R⁵独立地是氢原子、羟基、氨基、烷氧基、羧基或羰基。

另外，在环A是6元环时的R²～R⁶中的任一个为羰基的情况下、或者环A是5元环时的R²～R⁵中的任一个为羰基的情况下，将环A的构成环的原子是碳原子且该碳原子与氧原子之间构成双键的结构称为羰基。

作为由上述式(1)表示的环式羧酸化合物的具体例，例如可以举出苯甲酸、邻苯二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸、连苯三酸、偏苯三酸、均苯三甲酸、苯偏四甲酸、连苯四酸、均苯四酸、苯乙酸、羟苯乙酸、苯丁酸(苯乳酸)、羟苯丁酸、苯丙酮酸、羟苯丙酮酸、苯基乳酸、羟苯乳酸、氨茴酸、氢化阿托酸、阿托酸、氢化肉桂酸(香豆酸)、肉桂酸、水杨酸(2-羟基苯甲酸)、间水杨酸(3-羟基苯甲酸)、对水杨酸(4-羟基苯甲酸)、甲氧基苯甲酸、氨基苯甲酸、羟基苯甲酸、焦儿茶酸(2,3-二羟基苯甲酸)、β-二羟基苯甲酸(2,4-二羟基苯甲酸)、龙胆酸(2,5-二羟基苯甲酸)、γ-二羟基苯甲酸(2,6-二羟基苯甲酸)、原儿茶酸(3,4-二羟基苯甲酸)、α-二羟基苯甲酸(3,5-二羟基苯甲酸)、三羟基苯甲酸、香草酸(4-羟基-3-甲氧基苯甲酸)、异香草酸(3-羟基-4-甲氧基苯甲酸)、藜芦酸、没食子酸、丁香酸、细辛脑酸、扁桃酸、香草扁桃酸、大茴香酸、高龙胆酸、高原儿茶酸、高香草酸、高异香草酸、高藜芦酸、高邻苯二甲酸、高间苯二甲酸、高对苯二甲酸、酞酸、异酞酸、对酞酸、阿卓乳酸、托品酸、草木犀酸(melilotic acid)、根皮酸、二氢咖啡酸、氢化阿魏酸、氢化异阿魏酸、伞形酸、咖啡酸(Caffeic Acid)、阿魏酸、异阿魏酸、芥子酸、丁香酸、脱氢奎尼酸、脱氢莽草酸、莽草酸、分支酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、预苯酸、阿罗酸、L-苯丙氨酸等。

并且，作为环式羧酸化合物的衍生物，例如可以举出上述化合物的酯、酸酐、酰胺、酰卤(acid halide)、盐等，或者从环式羧酸化合物衍生的所有化合物。

其中，由上述式(1)表示的环式羧酸化合物尤其优选为从由2-羟基苯甲酸、3-羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、2,3-二羟基苯甲酸、2,4-二羟基苯甲酸、2,5-二羟基苯甲酸、2,6-二羟基苯甲酸、3,4-二羟基苯甲酸及3,5-二羟基苯甲酸组成的组中选出的至少一种。通过使用这些物质，能够实现具有各种效能且更安全的医药品。

并且，由上述式(1)表示的环式羧酸化合物的衍生物尤其优选为厄洛替尼、伊托必利盐酸盐、藜芦定、hydrochloric acid Mai Pi skin Lin或Picatin II。通过使用这些物质，能够实现具有各种效能且更安全的医药品。

另外，在这些衍生物中，厄洛替尼、伊托必利盐酸盐及藜芦定均为从由上述式(1)表示的环式羧酸化合物衍生的化合物，其结构由以下述式来表示。

·厄洛替尼

·伊托必利盐酸盐

·藜芦定

另一方面，hydrochloric acid Mai Pi skin Lin及Picatin II是从由上述式(1)表示的环式羧酸化合物衍生的化合物，在下述文献中作为医药品的示例而记载。

全球原儿茶酸(Global Protocatechuic Acid)(CAS 99-50-3)市场研究报告(Market Research Report)2018

另外，环式羧酸化合物或其衍生物的分子量并不受特别的限定，但是优选为120～1000，更优选为130～800。

并且，在由上述式(1)表示的环式羧酸化合物的环A是构成环的原子全部是碳原子的饱和环或部分饱和环的5元环的情况下，在R²～R⁵及X键合的环A的碳原子中，优选一个以上为不对称碳原子。并且，在由上述式(1)表示的环式羧酸化合物的环A是构成环的原子全部是碳原子的饱和环或部分饱和环的6元环的情况下，在R²～R⁶及X键合的环A的碳原子中，优选一个以上为不对称碳原子。

在这种情况下，环式羧酸化合物成为立体异构体，由此能够实现有意义的医药品或能制造该医药品的原料。并且，通过由源自植物的糖类来制造这种环式羧酸化合物，能够获得以高纯度包含特定的立体异构体的医药品或其原料。即，能够获得以高纯度包含特定的立体异构体且除此以外的立体异构体的含有率低的医药品或其原料。从可以实现安全性及效能优异的医药品的观点考虑，这种医药品或其原料是有用的。并且，由于不需要伴随去除不必要的立体异构体而导致的复杂的制造工序，因此能够降低制造成本。

并且，在由上述式(1)表示的环式羧酸化合物中，当将X键合的环A的碳原子设为C¹，将R²键合的环A的碳原子设为C²，将R³键合的环A的碳原子设为C³，将R⁴键合的环A的碳原子设为C⁴，将R⁵键合的环A的碳原子设为C⁵，将R⁶键合的环A的碳原子设为C⁶时，这些碳原子为不对称碳原子的组合优选为从由下述(a)～(h)组成的组中选出的一种。

(a)C¹

(b)C²

(c)C³

(d)C⁴

(e)C¹及C⁴

(f)C³及C⁴

(g)C¹、C³及C⁴

(h)C³、C⁴及C⁵。

另外，下述式(2)是对由上述式(1)表示的环式羧酸化合物补充了上述C¹～C⁶的标记的通式。

[式(2)中，环A是饱和环、部分饱和环或芳香环的5元环或者饱和环、部分饱和环或芳香环的6元环，X是单键或包含一个以上的碳原子数的键，R²～R⁶(当环A为5元环时为R²～R⁵)独立地为氢原子、羟基、氨基、烷氧基、羧基或羰基。并且，C¹～C⁶分别是作为环A的构成环的原子的碳原子。]

在这种情况下，环式羧酸化合物成为立体异构体，由此能够实现特别有意义的医药品或能制造该医药品的原料。并且，通过由源自植物的糖类来制造这种环式羧酸化合物，能够获得以高纯度包含作为从由上述(a)～(h)组成的组中选出的一种的特定立体异构体的医药品或其原料。即，能够获得以高纯度包含特定的立体异构体且除此以外的立体异构体的含有率低的医药品或其原料。从可实现安全性及效能优异的医药品的观点考虑，这种医药品或其原料是有用的。并且，由于能够减少伴随去除不必要的立体异构体而导致的复杂的制造工序，因此能够降低制造成本。

另外，本发明所涉及的环式羧酸化合物及其衍生物是由上述式(2)表示的化合物，尤其优选为3-脱氢奎尼酸、3-脱氢莽草酸、莽草酸、分支酸或预苯酸。这些化合物均可以由源自植物的糖类来制造，并且作为医药品的有效成分或药物原料(药物中间体)是有用的。因此，通过使用由源自植物的糖类而制造的这些化合物，能够实现具有更优异的效能且更安全的医药品。

另外，这些环式羧酸化合物的结构由下述式表示。

·3-脱氢奎尼酸

·3-脱氢莽草酸

·莽草酸

·分支酸

·预苯酸

并且，作为本发明所涉及的环式羧酸化合物或其衍生物，除上述以外，例如可以举出由下述式(a)～(y)表示的化合物。

[式(a)～(h)中，R⁷表示碳原子数1～12的直链状或分枝状的烷基、Ms表示甲磺酰基(Mesyl)。]

[式(i)～(o)中，R⁷表示碳原子数1～12的直链状或分枝状的烷基，Ms表示甲磺酰基，Ph表示苯基，Ac表示丙烯酰基。]

[式(p)～(u)中，R⁷表示碳原子数1～12的直链状或分枝状的烷基，R⁸及R^8’彼此独立地表示碳原子数1～12的直链状或分枝状的烷基，R⁹及R¹⁰彼此独立地表示碳原子数1～12的直链状或分枝状的烷基，Ms表示甲磺酰基。]

[式(v)～(y)中，R⁷表示碳原子数1～12的直链状或分枝状的烷基，R⁸及R^8’彼此独立地表示碳原子数1～12的直链状或分枝状的烷基，R¹¹及R¹²彼此独立地表示氢原子或烷酰基，Ms表示甲磺酰基。]

另外，作为烷酰基，例如可以举出己酰基、戊酰基、丁酰基、丙酰基、乙酰(Ethanoyl)基(乙酰(Acetyl)基)、甲酰基等。

并且，在上述式(a)～(y)中，由上述式(o)表示的化合物是奥司他韦(Oseltamivir)。奥司他韦磷酸盐作为流感治疗药的有效成分是有用的。

因此，通过由源自植物的糖类来制造这种化合物，能够以低成本提供不含源自石油的杂质且更安全的流感治疗剂。

作为含有如上的环式羧酸化合物及其衍生物中的至少一者作为有效成分的医药品，除了流感治疗药以外，例如还可以举出抗癌剂、抗溃疡剂、抗糖尿病剂、抗纤维化剂、抗衰老剂、抗病毒剂、抗炎剂、止痛剂、抗动脉硬化剂、抗脂质剂、强心剂、护肝剂、神经保护剂、肾保护剂、抗生殖毒性剂、抗哮喘剂、抗痉挛剂等。

在此，本发明的抗癌剂，作为有效成分分别含有以源自植物的糖类及微生物为来源的环式羧酸化合物及其衍生物中的至少一者。换言之，本发明的抗癌剂，作为有效成分分别含有通过源自植物的糖类与微生物的反应(生物工艺)而制造的环式羧酸化合物及其衍生物中的至少一者。

由此，能够提供不含源自石油的杂质的抗癌剂。这种抗癌剂的安全性分别比包含源自石油的杂质的抗癌剂更高。

另一方面，作为含有环式羧酸化合物及其衍生物中的至少一者的药物原料(药物中间体)，可以举出用于制造上述医药品的中间体。

并且，如上的环式羧酸化合物及其衍生物中的至少一者，还能适用于除了医药品、药物原料(药物中间体)以外的用途。作为这种用途，例如可以举出健康补充组合物、食品添加剂、香料、食品、化妆品、日用品、清洗剂、非药物产品等。

其中，作为食品，例如可以举出口腔用组合物(口香糖、糖果等)，鱼糕、筒状鱼卷之类的水产鱼肉加工食品，香肠、火腿之类的畜产品，西式点心，日式点心，中国面条、乌冬面、荞麦面之类的面类，调味酱、酱油、调味汁之类的调味料，配菜，果汁，汤等。

并且，作为化妆品，例如可以举出化妆水、乳液、面霜(cream)、粉底、眼影、口红、腮红、护发产品、润肤霜(emollient cream)、润肤乳液(emollient lotion)、面霜(cream)、营养发水(cream rinse)、冷霜(cold cream)、雪花膏(vanishing cream)、润肤乳(lotion)、面膜剂、凝胶、面膜、肥皂、沐浴露(body soap)、洗发剂、精华素(conditioner)、护发素(rinse)、沐浴剂、浴用剂、洁面乳、剃须膏、发膏(hair cream)、护发乳液(hair lotion)、头发护理液、发膜、唇彩(gloss)、润唇膏等。

《环式羧酸化合物或其衍生物的制造方法》

上述环式羧酸化合物或其衍生物是以源自植物的糖类为原料，并通过使用微生物的生物工艺来制造的。即，上述环式羧酸化合物或其衍生物以源自植物的糖类及微生物为来源。

作为源自植物的糖类，并不受特别的限定，可以举出单糖、多糖及其混合物。

单糖并不受特别的限定，可以举出用后述微生物的转化体能够进行处理的糖类。作为这种糖类(单糖)，从提高转化体的苯酚生产率的观点考虑，例如可以举出丁醣(C4糖)、戊糖(C5糖)、己糖(C6糖)、庚糖(C7糖)。其中，作为单糖，尤其优选从由阿拉伯糖、木糖、葡萄糖、甘露醇、果糖、甘露糖、半乳糖及蔗糖组成的组中选出的至少一种。并且，这种糖类可以使用一种，或者可以组合多种而以混合糖的形式使用。

多糖是单糖的聚合物。多糖的平均聚合度并不受特别的限定，但是从提高使用微生物的生物工艺中的生产率的观点考虑，优选为2以上且100以下，进一步优选为2以上且50以下。并且，多糖可以使用一种，或者组合多种来使用。作为多糖，例如可以举出麦芽糖、乳糖、纤维二糖、木二糖、海藻糖、阿卡波糖、水苏糖、低聚果糖、低聚半乳糖、甘露寡糖等。

源自植物的糖类优选由非食用生物质资源来制造。换言之，所述源自植物的糖类的原料优选为非食用生物质资源。

作为所述生物质资源，从获得如上所述的糖类的观点考虑，只要至少包含单糖或多糖，就能够使用各种生物质资源。所述生物质资源除了以从市区或耕地产生的杂草类、林产区中的间伐材等为代表的草木资源以外，还可以举出通常作为食品工业的工程残渣或作为废弃物回收的废纤维素、废淀粉、废糖蜜或制糖工业中的甘蔗榨渣或酿酒业中的酒糟、烧酒糟等，这些能够使用一种或组合多种来使用。并且，作为生物质资源，也能够使用加工产品。

通过将这种生物质资源进行糖化，能够获得所述源自植物的糖类。作为这种源自植物的糖类，优选为将废纤维素进行糖化而成的源自纤维素的糖类，更优选为源自纤维素的混合糖。以下，对使用以源自植物的糖类为原料的微生物的工艺进行详细说明。

使用以所述源自植物的糖类为原料的微生物的工艺包括：获得包含所述环式羧酸化合物及其衍生物中的至少一者的培养液的工序，所述环式羧酸化合物及其衍生物是以所述源自植物的糖类为原料并由微生物生产的(通过微生物将源自植物的糖类进行转换而生产的)；浓缩所述培养液而获得浓缩液的工序；以及通过晶化法、沉淀法、萃取法、升华纯化法或蒸馏法，从所述浓缩液中回收所述环式羧酸化合物及其衍生物中的至少一者的工序。通过经过这种工艺，能够有效地得到所述环式羧酸化合物及其衍生物中的至少一者。并且，根据使用这种微生物的工艺，经过原料与微生物的反应，结果可生产(生成)有效成分。因此，通过限定原料及微生物的种类(例如，将原料限定为源自植物的糖类，并且将微生物的种类限定为细菌类)，能够有效地仅得到一种有效成分(环式羧酸化合物或其衍生物)。通过进一步限定原料及微生物的种类(例如，将原料限定为源自纤维素的混合糖，并且限定细菌的种类)，可以显著地发挥这种效果。在这一点上，与不使用微生物的工艺(例如，使用来自植物的萃取液的工艺)不同。根据这种观点，以源自植物的糖类及微生物为来源的环式羧酸化合物及其衍生物能够称为环式羧酸化合物及其衍生物(排除源自植物萃取液的环式羧酸化合物及其衍生物)。

在所述生物工艺中，通过适当地选定微生物、培养基、培养设备及培养条件，能够提高环式羧酸化合物及其衍生物的回收率。

＜制备培养液的工序＞

首先，制备包含原料、微生物、培养基等的培养液。在该培养液中培养微生物，并且使原料等与微生物反应(通过生物工艺)，由此生产环式羧酸化合物及其衍生物中的至少一者。

作为所述微生物，只要可以高效地生成所述环式羧酸化合物及其衍生物，其种类就没有特别限制。通常，从大肠杆菌(Escherichia coli)、枯草杆菌(Bacillus subtilis)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、棒状杆菌(Corynebacterium glutamicum)等细菌类、灰色链霉菌(Streptomyces griseus)等放射菌、铜绿微囊藻(Microcystisaeruginosa)等蓝藻菌、产甲烷菌(Methanobacterium thermoautotrophicum)、嗜盐菌(Halobacterium salinarum)、高温嗜酸菌(Sulfolobus acidocaldarius)、耐热性嗜酸菌(Alicyclobacillus acidoterrestris)、抗酸菌(Acid-fast bacterium)等古细菌、米曲霉(Aspergillus oryzae)等霉菌、酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)等酵母中选定符合目的的细菌，根据需要利用通过已知方法获得的它们的转化体。

作为培养基，采用通常用于培养微生物的培养基即可。培养基包含培养基成分，以调整微生物生长所需的环境。根据所使用的微生物的种类，培养基成分优选含有适当量的碳源、氮源、无机盐类或其他营养成分等。因此，生物工艺之前的培养液优选由原料、微生物及培养基成分构成。

作为碳源，例如可以举出葡萄糖、果糖、蔗糖、甘露糖、麦芽糖、甘露醇、木糖、阿拉伯糖、半乳糖、淀粉、糖蜜、山梨糖醇、甘油等糖质或糖醇；乙酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、马来酸或葡糖酸等有机酸；乙醇、丙醇等醇。作为碳源，可以单独使用其中一种，也可以混合使用两种以上。

作为氮源，例如可以举出氯化铵、硫酸铵、硝酸铵、乙酸铵等无机或有机铵化合物、尿素、氨水、硝酸钠、硝酸钾等。并且，也能够利用玉米浆、肉提取物、蛋白胨、NZ-胺、蛋白水解物、氨基酸等含氮有机化合物等。作为氮源，可以单独使用其中一种，也可以混合使用两种以上。

作为无机盐类，例如可以举出磷酸二氢钾(リン酸第一カリウム)、磷酸氢二钾(リン酸第二カリウム)、硫酸镁、氯化钠、硝酸亚铁、硫酸锰、硫酸锌、硫酸钴、碳酸钙等。作为无机盐类，可以单独使用其中一种，也可以混合使用两种以上。

作为营养成分，例如可以举出肉提取物、蛋白胨、聚蛋白胨、酵母提取物、干酵母、玉米浆、脱脂乳粉、脱脂大豆盐酸水解物、或者动植物或微生物菌体的提取物及其分解物等。此外，根据需要，也能够将维生素类添加到培养基中。作为维生素类，例如可以举出生物素、硫胺(维生素B1)、吡哆醇(维生素B6)、泛酸、肌醇、烟酸等。

培养设备可以是间歇式、流加式及连续式中的任一种，但是在假定多品种生产时，优选为间歇式。并且，通常多采用从烧瓶规模的培养阶段性地进行扩大培养的种子培养方式，将根据生产规模而尺寸在几个阶段中不同的培养器组用作一组。并且，作为培养条件，培养基温度优选约为15～45℃，培养基的pH优选约为6～8。此外，关于对培养槽的通气方式及通气量、搅拌方式及转速、搅拌叶片形状、培养时间等参数，根据培养设备的规模及规格、所使用的微生物的种类及浓度而适当设定，培养过程通过实时监视来适当调整。

＜浓缩工序及分离纯化工序＞

只要适当地选择微生物生长环境，则通过生物工艺而获得的培养液就可以以适当浓度含有所述环式羧酸化合物或其衍生物的状态来制备。出于从如此制备的培养液中有选择地且有效地回收环式羧酸化合物或其衍生物的目的，应用包括培养液的浓缩工序和分离纯化工序的回收工艺。根据这种方法，能够有效地制造环式羧酸化合物或其衍生物。

所述浓缩工序出于以下目的来进行：提高在生物工艺之后得到的培养液的环式羧酸化合物及其衍生物中的至少一者的含有浓度；在随后的分离纯化工序中，以高收率且高纯度回收目标化合物。以下，对浓缩工序进行说明。

生物工艺之后的培养液，除了通过生物工艺而生成的所述环式羧酸化合物及其衍生物中的至少一者以外，还包含作为培养基成分的碳源、氮源、无机盐类、营养成分等，此外还含有生物工艺时附带生成的有机酸、氨基酸及其盐类。另外，生物工艺之后的培养液的总重量中，70～99％通常为水分。因此，在浓缩工序中，期望能够有效地去除水分，而不会使环式羧酸化合物或其衍生物变质或损耗，并且不会使副产物的量随着浓缩而进一步增加。为了实现该目的，能够应用加热浓缩、减压蒸馏、溶剂萃取、固体萃取、膜分离等化学工学方法，但是尤其优选采用减压浓缩，以避免浓缩工序中的环式羧酸化合物或其衍生物因热或氧化而变质及损耗，并且减少伴随去除水分而产生的热能投入量。

所述分离纯化工序是以从通过浓缩工序获得的浓缩液中选择性地回收环式羧酸化合物及其衍生物中的至少一者为目的而进行的。

在分离纯化工序中，例如可以应用水蒸气蒸馏、精密分馏、温度晶化、酸晶化、盐析、再沉淀、升华、柱纯化、萃取、膜分离等各种化学工学方法。考虑到目标化合物的性质及应去除的杂质或副产物的性质而选择适合的方法。环式羧酸化合物的性质根据取代基的种类、数量而不同，但是在环式羧酸化合物或其衍生物在常温条件下为固体且杂质、副产物的水溶性较高的情况下，优选使用晶化法(温度晶化或酸晶化)。

＜医药品的加工＞

本发明的医药品在不损害本发明的效果的范围内，可以包含任何其他成分。

作为其他成分，例如可以举出砂糖、炼乳、小麦粉、起酥油、食盐、葡萄糖、鸡蛋、黄油、人造黄油、饴糖、钙、铁、调味料、香料或油(动植物油、矿物油、酯油、蜡油、硅油(silicone oil)、高级醇、磷脂质类、脂肪酸类等)、表面活性剂(阴离子性、阳离子性、两性或非离子性表面活性剂)、维生素类(维生素A族、维生素B族、叶酸类、烟酸类、泛酸类、生物素类、维生素C族、维生素D族、维生素E族、其他阿魏酸、γ-谷维素等)、紫外线吸收剂(对氨基苯甲酸、氨茴酸、水杨酸、香豆素、苯并三唑、四唑、咪唑啉、嘧啶、二噁烷、呋喃、吡喃酮、樟脑、核酸、尿囊素或其衍生物、氨基酸系化合物、紫草素、黄芩苷、黄芩素、黄连素等)、抗氧化剂(硬脂酸酯、去甲二氢愈创木酸、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、对羟基茴香醚、没食子酸丙酯、芝麻酚、麻油酚(sesamolin)、棉酚(gossypol)等)、增稠剂(羟乙基纤维素、乙基纤维素、羧乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、硝基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯基甲醚、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸盐、羧乙烯基聚合物、阿拉伯树胶、黄蓍胶(Gum Tragacanth)、琼脂、酪蛋白、糊精、明胶、果胶、淀粉、海藻酸或其盐等)、保湿剂(丙二醇、1,3-丁二醇、聚乙二醇、甘油、1,2-戊二醇、己二醇、辛二醇、硫酸软骨素或其盐、透明质酸或其盐、乳酸钠等)、低级醇、多元醇、水溶性高分子、pH调节剂、防腐剂/防霉剂、着色料、香料、清凉剂、稳定剂、动植物萃取物、动植物性蛋白或其分解物、动植物性多糖类或其分解物、动植物性糖蛋白或其分解物、微生物培养代谢成分、血流促进剂、消炎剂、抗炎剂、抗过敏剂、细胞活化剂、氨基酸或其盐、角质溶解剂、收敛剂、创伤治疗剂、增泡剂、口腔用剂、除臭/去臭剂、乳化剂等。另外，这些能够单独使用其中一种，或者组合使用两种以上。

另外，本发明的医药品的形态是任意的，但是例如设为溶液状、膏(cream)状、糊(paste)状、凝胶状、胶状、泡状、固体状、粉末状等形态。

并且，根据本发明的医药品的目的、用途及用法，也能将喷雾或蒸腾应用于本发明的医药品的使用方法中。

以上，对本发明的医药品或其原料(药物中间体)进行了说明，但是医药品的具体例并不限定于前述内容，也可以是任何产品。

实施例

以下，根据实施例，对本发明更具体地进行说明。

(实施例1)

＜通过生物工艺而制造3,4-二羟基苯甲酸＞

将通过利用了源自植物的糖及微生物的生物工艺而获得的培养液，通过减压浓缩进行了浓缩处理，以使总固体成分浓度成为15～30质量％。将减压度设为100～5000Pa，将液温设为30～80℃，并通过减压蒸馏设备进行了浓缩处理。虽然浓缩度取决于处理时间，但是通过6～8小时的浓缩处理而回收了总固体成分浓度为15～30质量％的浓缩液。在该浓缩液中添加盐酸并设为pH4以下，进而冷却为0℃～室温。通过过滤而回收晶化物，在适当地清洗之后进行减压干燥，回收了纯度为99％以上的高纯度3,4-二羟基苯甲酸。

并且，该高纯度3,4-二羟基苯甲酸即环式羧酸化合物不包含源自石油的杂质。

(实施例2)

＜通过生物工艺而制造莽草酸＞

在通过利用了源自植物的糖及微生物的生物工艺而获得的培养液中添加活性炭，并实施了活性炭处理。然后，准备填充有离子交换树脂的柱，用2mol/L的氢氧化钠水溶液进行了处理。另外，所使用的离子交换树脂是强碱性阴离子交换树脂。使纯水通过柱直至流出水成为中性为止，然后使实施了活性炭处理的原料液体通过柱，然后使纯水通过。然后，作为洗脱液，使2mol/L的乙酸水溶液通过，并回收了酸性组分。对于所回收的各组分，测定莽草酸的浓度，并使洗脱液通过直至完成莽草酸的洗脱。对洗脱液通过浓缩晶化而析出固体，从而获得固体莽草酸。另外，浓缩晶化是依次进行浓缩处理和冷却晶化处理而析出固体莽草酸的处理。

并且，该高纯度莽草酸即环式羧酸化合物不包含源自石油的杂质。

工业实用性

根据本发明，能够提供一种作为有效成分含有环式羧酸化合物及其衍生物中的至少一者且不含源自石油的杂质的医药品和抗癌剂、以及含有环式羧酸化合物及其衍生物中的至少一者的药物中间体。因此，与包含源自石油的杂质的医药品、抗癌剂及药物中间体相比，能够有效地制造更安全的医药品、抗癌剂及药物中间体。因此，本发明具有工业实用性。

Claims (11)

1.一种医药品，其特征在于，

作为有效成分含有以源自植物的糖类及微生物为来源的环式羧酸化合物及其衍生物中的至少一者。

2.根据权利要求1所述的医药品，其中，

所述环式羧酸化合物是由下述式(1)表示的化合物，

式(1)中，环A是饱和环、部分饱和环或芳香环的5元环或者饱和环、部分饱和环或芳香环的6元环，X是单键或包含一个以上的碳原子数的键，R²～R⁶独立地为氢原子、羟基、氨基、烷氧基、羧基或羰基，其中，当环A为5元环时，R²～R⁵独立地为氢原子、羟基、氨基、烷氧基、羧基或羰基。

3.根据权利要求2所述的医药品，其中，

所述环式羧酸化合物是从由2-羟基苯甲酸、3-羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、2,3-二羟基苯甲酸、2,4-二羟基苯甲酸、2,5-二羟基苯甲酸、2,6-二羟基苯甲酸、3,4-二羟基苯甲酸及3,5-二羟基苯甲酸组成的组中选出的至少一种。

4.根据权利要求2所述的医药品，其中，

在所述环式羧酸化合物的环A是构成环的原子全部是碳原子的饱和环或部分饱和环的5元环的情况下，在R²～R⁵及X键合的环A的碳原子中，一个以上是不对称碳原子，在所述环式羧酸化合物的环A是构成环的原子全部是碳原子的饱和环或部分饱和环的6元环的情况下，在R²～R⁶及X键合的环A的碳原子中，一个以上是不对称碳原子。

5.根据权利要求4所述的医药品，其中，

在所述环式羧酸化合物中，当将X键合的环A的碳原子设为C¹，将R²键合的环A的碳原子设为C²，将R³键合的环A的碳原子设为C³，将R⁴键合的环A的碳原子设为C⁴，将R⁵键合的环A的碳原子设为C⁵，将R⁶键合的环A的碳原子设为C⁶时，所述碳原子为不对称碳原子的组合是从由下述(a)～(h)组成的组中选出的一种，

(a)C¹

(b)C²

(c)C³

(d)C⁴

(e)C¹及C⁴

(f)C³及C⁴

(g)C¹、C³及C⁴

(h)C³、C⁴及C⁵。

6.根据权利要求1所述的医药品，其中，

所述环式羧酸化合物或其衍生物是3-脱氢奎尼酸、3-脱氢莽草酸、莽草酸、分支酸或预苯酸。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的医药品，其中，

所述微生物是大肠杆菌、枯草杆菌、金黄色葡萄球菌、棒状杆菌、放射菌、蓝藻菌、产甲烷菌、嗜盐菌、耐热性嗜酸菌、抗酸菌、霉菌、酵母或它们的转化体。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的医药品，其中，

所述源自植物的糖类的原料是非食用生物质资源。

9.一种抗癌剂，其特征在于，

作为有效成分含有以源自植物的糖类及微生物为来源的环式羧酸化合物及其衍生物中的至少一者。

10.一种药物中间体，其特征在于，

含有以源自植物的糖类及微生物为来源的环式羧酸化合物及其衍生物中的至少一者。

11.一种环式羧酸化合物或其衍生物的制造方法，所述环式羧酸化合物或其衍生物用作医药品或抗癌剂的有效成分，所述环式羧酸化合物或其衍生物的制造方法的特征在于，包括：

制备包含源自植物的糖类和微生物的培养液，以生成所述环式羧酸化合物及其衍生物中的至少一者的工序；

浓缩所述培养液而得到浓缩液的工序；以及

通过晶化法、沉淀法、萃取法、升华纯化法或蒸馏法，从所述浓缩液中回收所述环式羧酸化合物及其衍生物中的至少一者的工序。