CN112587723A - 一种原位快速成型泌尿系统修复磁水凝胶及其制备方法 - Google Patents

一种原位快速成型泌尿系统修复磁水凝胶及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种原位快速成型泌尿系统修复磁水凝胶及其制备方法。所述磁水凝胶为双重网络水凝胶，包括第一重网络的单体丙烯酰胺、交联剂和光引发剂，第二重网络的羧甲基壳聚糖和磁性纳米粒子γ‑Fe2O3；所述原位快速成型的磁水凝胶的制备方法，包括：在人体泌尿系统损伤处，如膀胱阴道瘘内原位注射水凝胶前驱液，其在405纳米蓝光下5秒迅速成型，形成适应膀胱阴道瘘内壁形状的水凝胶。本发明提供的磁水凝胶具有原位快速成型、高溶胀率以及可示踪等性能，同时其可促进细胞粘附，从而加快损伤部位的修复。所述原位快速成型的磁水凝胶制备工艺简便，手术操作简便，从产业化角度便于大规模生产。

Description

一种原位快速成型泌尿系统修复磁水凝胶及其制备方法
技术领域
本发明属于水凝胶技术领域，尤其涉及一种原位快速成型泌尿系统修复磁水凝胶及其制备方法。
背景技术
膀胱瘘指尿液部分或全部地经膀胱的异常通道排出体外或通过体内其他器官再排出体外。其中以膀胱阴道瘘最为常见。其为膀胱和阴道之间存在异常瘘道，临床表现为尿液的持续逸出，容易引发感染，严重影响生活质量。目前的修补手术常需取自体组织作为填充物,如大网膜、肌瓣等。具有操作复杂、创伤大、潜在并发症等问题。
水凝胶作为一种具备高含水率的三维聚合物网络，因为与人体的细胞外基质(ECM)类似，常作为体内植入物使用。目前临床上使用的天然高分子水凝胶，如纤维蛋白水凝胶具有相对简单的手术操作难度，但其对牛蛋白高度敏感者禁用，也存在机械性能不佳的缺陷，这限制了水凝胶的医用进展。
综上所述，本领域迫切需要开发一种生物安全、微创或无创的、操作简单方便的组织修复水凝胶。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种原位快速成型泌尿系统修复磁水凝胶及其制备方法，以克服现有技术手术操作难、机械性能不佳等存在的缺陷。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明一方面提供了一种原位快速成型泌尿系统修复磁水凝胶，特征在于，所述的磁水凝胶为双重网络水凝胶，具体为：第一重网络包括单体丙烯酰胺、交联剂和光引发剂，第二重网络包括羧甲基壳聚糖和磁性纳米粒子。
本发明还提供了一种原位快速成型泌尿系统修复磁水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：提供单体丙烯酰胺的弱酸性缓冲液；
步骤2：在所述的丙烯酰胺的弱酸性缓冲液中添加交联剂和光引发剂，得到水凝胶第一重网络前驱液；
步骤3：在所述水凝胶第一重网络前驱液添加羧甲基壳聚糖和磁性纳米粒子γ-Fe2O3，混匀后得到双重网络水凝胶前驱液；
步骤4：在所述的双重网络水凝胶前驱液中加入粘附因子1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或N-羟基丁二酰亚胺(EDC/NHS)，通过导管注射到体内靶向部位，在405纳米蓝光下5秒迅速成型。
作为优选，所述水凝胶第一重网络的材料包括：丙烯酰胺、交联剂和光引发剂，其中，交联剂为二烯类，包括：N，N’-亚甲基双丙烯酰胺；光引发剂为具有良好生物相容性的引发剂，包括：苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基膦酸锂(LAP)。
作为优选，水凝胶第二重网络的材料所添加的磁性纳米粒子包括γ-Fe2O3。
作为优选，所述的水凝胶粘附因子的材料包括：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/N-羟基丁二酰亚胺(EDC/NHS)。
作为优选，所述弱酸性缓冲液为生物相容性的缓冲液，包括：2-吗啉乙磺酸缓冲液。
作为优选，磁水凝胶前驱液在蓝光下可以5秒迅速成型。
作为优选，所述磁水凝胶可以应用于膀胱阴道瘘封堵、泌尿系统的组织损伤修复以及血管封堵等。
作为优选，所述磁水凝胶采用丙烯酰胺、交联剂、光引发剂、羧甲基壳聚糖、磁性纳米粒子以及弱酸性缓冲液，按照本发明所述的制备方法制成。
作为优选，所述交联剂为含有双烯烃键的交联剂，所述丙烯酰胺和所述的交联剂通过狄尔斯-阿尔德反应进行双烯加成，形成共价交联；所述的羧甲基壳聚糖和所述的磁性纳米粒子通过铁离子配位作用形成非共价交联；所述的弱酸性缓冲液为弱酸性的生物相容性缓冲液，如2-吗啉乙磺酸(MES)。
本发明提供的原位快速成型泌尿系统修复磁水凝胶的制备方法，所述丙烯酰胺和所述的交联剂通过狄尔斯-阿尔德反应进行双烯加成，形成共价交联；所述的羧甲基壳聚糖和所述的磁性纳米粒子通过铁离子配位作用形成非共价交联，所述的双重网络水凝胶提升了水凝胶的力学性能；所述的粘附因子1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/N-羟基丁二酰亚胺在弱酸性环境下活化了羧甲基壳聚糖分子链上的羧基，使其与人体组织上的胺基发生反应，形成酰胺键，大大增强了水凝胶的粘附性能。
通过本发明方法制备得到的所述原位快速成型泌尿系统修复磁水凝胶具有原位快速成型、生物相容性、组织粘附性，具有优异的临床应用前景。并且，本发明方法操作简单，流程易控，具有很好的产业化前景。
所述的磁水凝胶具有优异的溶胀性，在注射到膀胱阴道瘘内后会吸水溶胀，从而能够稳固地堵塞膀胱阴道瘘，且所述的磁水凝胶具有不可降解性，可有效防止再通。
所述的磁水凝胶具有一定的细胞粘附性，能够促进组织愈合。所述的磁水凝胶内的磁性纳米粒子是优异的磁共振造影增强剂，赋予了磁水凝胶可示踪性。
与现有技术相比，本专利的优点包括：出色的溶胀性、可示踪性、操作简便、良好的组织粘附性和细胞粘附性；并且所述磁水凝胶制备工艺简便，节约成本，从产业化角度便于大规模生产。
附图说明
图1是本发明一典型实施方案中磁水凝胶的制备流程图；
图2是本发明一典型实施方案中磁水凝胶的结构示意图；
图3a是本发明一典型实施方案中磁水凝胶的原位快速成型实物图；
图3b是本发明一典型实施方案中磁水凝胶的原位快速成型实物图；
图4a-g是本发明一典型实施方案中磁水凝胶的粘附性能图；
图5a是本发明一典型实施方案中磁水凝胶的溶胀性能图一。
图5b是本发明一典型实施方案中磁水凝胶的溶胀性能图二。
图中：1、磁性纳米粒子；2、交联剂；3、丙烯酰胺；4、羧甲基壳聚糖。
具体实施方式
为阐明技术问题、技术方案、实施过程及性能展示，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。
本发明实施例一方面提供一种原位快速成型泌尿系统修复磁水凝胶，包括第一重网络的单体丙烯酰胺、交联剂和光引发剂，第二重网络的羧甲基壳聚糖和磁性纳米粒子γ-Fe2O3以及增强所述磁水凝胶组织粘附性的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/N-羟基丁二酰亚胺。
在一种可能的实现方式中，第一重网络单体可以包括：丙烯酰胺、丙烯酸或者聚乙二醇二丙烯酸酯等。
本发明还提供了所述原位快速成型泌尿系统修复磁水凝胶的制备方法，图1为一种原位快速成型泌尿系统修复磁水凝胶的制备方法的流程图，包括如下步骤：
步骤1：提供单体丙烯酰胺的弱酸性缓冲液；
步骤2：在所述的丙烯酰胺的弱酸性缓冲液中添加交联剂和光引发剂，得到水凝胶第一重网络前驱液；
步骤3：在所述水凝胶第一重网络前驱液添加羧甲基壳聚糖和磁性纳米粒子γ-Fe2O3，混匀后得到双重网络水凝胶前驱液；
步骤4：在所述的双重网络水凝胶前驱液中加入粘附因子1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/N-羟基丁二酰亚胺(EDC/NHS)，通过导管注射到体内靶向部位，在405纳米蓝光下5秒迅速成型。
在一些具体的实施方案中，如图2为磁水凝胶的结构示意图，所述基于原位快速成型泌尿系统修复磁水凝胶的制备方法可以包括以下步骤：
作为本实施例的一个示例，步骤1可以包括：将所述丙烯酰胺溶于弱酸性缓冲液中形成丙烯酰胺水溶液，具体的，所述丙烯酰胺的弱酸性缓冲液液可以通过下述方法制备获得：在常温下，在弱酸性缓冲液(如2-吗啉乙磺酸缓冲液)中加入丙烯酰胺粉末，震荡摇匀。更具体的，所述丙烯酰胺的添加量优选在溶液中含量为10-40wt％，更优选为25wt％。
作为本实施例的一个实例，步骤2可以包括：将所述的交联剂和光引发剂粉末溶于丙烯酰胺的弱酸性缓冲液中形成水凝胶第一重网络前驱液，具体的交联剂为：二烯类交联剂，如N，N’-亚甲基双丙烯酰胺，具体的光引发剂为苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基膦酸锂(LAP)，具有良好的生物相容性；更具体的交联剂的添加量为单体丙烯酰胺质量的1-2wt％，更优选为2wt％；更具体的交联剂的添加量为单体丙烯酰胺质量的0.1-2wt％，更优选为1wt％。
作为本实施例的一个实例，步骤3可以包括：将所述的羧甲基壳聚糖和磁性纳米粒子γ-Fe2O3加入水凝胶第一重网络前驱液中，混匀后得到双重网络水凝胶前驱液。具体的，磁性纳米粒子为瑞存，具有极好的生物相容性并且是一种良好的磁共振造影增强剂。更具体的，羧甲基壳聚糖的添加量优选在溶液中含量为2-10wt％，更优选为5wt％。更具体的，磁性纳米粒子的添加量优选在溶液中含量为1-10wt％，更优选在5wt％。
作为本实施例的一个实例，步骤4可以包括：在所述的双重网络水凝胶前驱液中加入粘附因子1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或N-羟基丁二酰亚胺(EDC/NHS)，通过导管注射到体内靶向部位，在405纳米蓝光下5秒迅速成型。具体的，先在双重网络水凝胶前驱液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐粉末，溶解后再加入N-羟基丁二酰亚胺粉末，充分溶解搅拌后15分钟后将所得的溶液经导管注射到体内靶向部位，用405纳米的蓝光照射5秒，水凝胶迅速成型。更具体的，所得的溶液可以注射到任意形状的模具中，光照成胶；更具体的，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的添加量为5-15mg/mL，更优值为10mg/mL。更具体的，N-羟基丁二酰亚胺的添加量为5-15mg/mL，更优值为10mg/mL。
本发明实施例还提供所述原位快速成型泌尿系统修复磁水凝胶的实际应用，可以包括膀胱阴道瘘的栓塞、泌尿系统的组织损伤修复以及血管封堵等。
本发明实施例提供的所述原位快速成型泌尿系统修复磁水凝胶可以在光照下原位快速成型，形成适应各种形状的水凝胶，如图3所示，水凝胶在光照5秒后迅速成型。
本发明实施例提供的所述原位快速成型泌尿系统修复磁水凝胶具有一定的组织粘附性，如图4a-d所示，所述磁水凝胶在小鼠肌肉、胃、肝脏以及心脏等离体组织均有较好的粘附性。如图4e-g所示，将所述磁水凝胶贴在猪皮上，对猪皮进行大幅度的弯曲操作，水凝胶与猪皮无脱落发生。
本发明实施例提供的所述原位快速成型泌尿系统修复磁水凝胶具备出色的溶胀性能，水凝胶在液体环境中会吸水溶胀，体积增大，从而更有效地进行瘘或血管的封堵。如图5所示，水凝胶在模拟体液的环境中(PBS)和模拟尿液的环境中都会吸水溶胀，且溶胀率都达到500％左右。
本发明提供的原位快速成型泌尿系统修复磁水凝胶具有出色的溶胀性、可示踪性、操作简便、良好的组织粘附性和细胞粘附性；并且所述磁水凝胶制备工艺简便，节约成本，从产业化角度便于大规模生产。
以上已经描述了本公开的各实施例，上述说明是示例性的，并非穷尽性的，并且也不限于所披露的各实施例。在不偏离所说明的各实施例的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。本文中所用术语的选择，旨在最好地解释各实施例的原理、实际应用或对市场中的技术的技术改进，或者使本技术领域的其它普通技术人员能理解本文披露的各实施例。

Claims (9)

1.一种原位快速成型泌尿系统修复磁水凝胶，其特征在于，所述的磁水凝胶为双重网络水凝胶，具体为：第一重网络包括单体丙烯酰胺、交联剂和光引发剂，第二重网络包括羧甲基壳聚糖和磁性纳米粒子。
2.一种原位快速成型泌尿系统修复磁水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：提供单体丙烯酰胺的弱酸性缓冲液；
步骤2：在所述的丙烯酰胺的弱酸性缓冲液中添加交联剂和光引发剂，得到水凝胶第一重网络前驱液；
步骤3：在所述水凝胶第一重网络前驱液添加羧甲基壳聚糖和磁性纳米粒子，混匀后得到双重网络水凝胶前驱液；
步骤4：在所述的双重网络水凝胶前驱液中加入组织粘附因子，将混合液通过导管注射到体内靶向部位，蓝光下5秒形成适应膀胱阴道瘘内壁形状的水凝胶。
3.根据权利要求2所述的一种原位快速成型泌尿系统修复磁水凝胶的制备方法，其特征在于，所述水凝胶第一重网络的材料中，交联剂为二烯类，包括：N，N’-亚甲基双丙烯酰胺；光引发剂为具有良好生物相容性的引发剂，包括：苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基膦酸锂(LAP)。
4.根据权利要求2-3中任意一项所述的一种原位快速成型泌尿系统修复磁水凝胶的制备方法，其特征在于，所述交联剂为含有双烯烃键的交联剂，所述丙烯酰胺和所述的交联剂通过狄尔斯-阿尔德反应进行双烯加成，形成共价交联；所述的羧甲基壳聚糖和所述的磁性纳米粒子通过铁离子配位作用形成非共价交联。
5.根据权利要求2-4中任意一项所述的一种原位快速成型泌尿系统修复磁水凝胶的制备方法，其特征在于，水凝胶第二重网络的材料所添加的磁性纳米粒子包括γ-Fe2O3。
6.根据权利要求2-5中任意一项所述的一种原位快速成型泌尿系统修复磁水凝胶的制备方法，其特征在于，所述水凝胶粘附因子的材料包括：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基丁二酰亚胺(EDC或NHS)。
7.根据权利要求2-6中任意一项所述的一种原位快速成型泌尿系统修复磁水凝胶的制备方法，其特征在于，所述弱酸性缓冲液为生物相容性的缓冲液，包括：2-吗啉乙磺酸缓冲液。
8.根据权利要求2-7中任意一项所述的一种原位快速成型泌尿系统修复磁水凝胶的制备方法，其特征在于，所述磁水凝胶前驱液在蓝光下可以5秒迅速成型。
9.根据权利要求2-8中任意一项所述的一种原位快速成型泌尿系统修复磁水凝胶的制备方法，其特征在于，所述磁水凝胶可以应用于膀胱阴道瘘封堵、泌尿系统的组织损伤修复以及血管封堵等。
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