CN109453420B - 止血组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种止血组合物及其制备方法和用途。该止血组合物包括0.5~10重量份的交联改性明胶粉末、0.05~3重量份的交联氧化海藻酸盐粉末和100~5000U的凝血蛋白物质。交联改性明胶粉末由(甲基)丙烯酸酯基团的取代度为30~80%的(甲基)丙烯酸酯化明胶形成;交联氧化海藻酸盐粉末的氧化度为20~50%。本发明还公开了包含该止血组合物的复合材料及制备方法。本发明的止血组合物初始溶胀小,且后续溶胀度调节幅度较大。
Description
技术领域
本发明涉及一种止血组合物及其制备方法和用途,还涉及一种包含该止血组合物的复合材料及其制备方法和用途。
背景技术
在外科手术中,经常需要对伤口进行止血和封闭。当止血效果差、病人失血过多时,则需要进行输血治疗。传统的输血方式在医疗救治中因血源紧张、血液贮存期短等因素受到限制。此外,输血还存在传播血源性传染病、输血不良反应等风险。因此,开发具有止血彻底、止血时间短的生物医用材料具有十分重要的意义。
目前,临床常用的止血材料为固体形态,包括止血海绵、止血纱布等。它们在止血过程需要通过对出血创面进行物理压迫;此外,对于不规则形状创面、深度创面或狭窄创面,这些止血材料并不适用。对于一些出血位置不明确的伤口、弥漫性渗血伤口,尤其对于微创手术的创伤伤口,这些止血材料不太适用。
明胶是一种天然水溶性生物可降解高分子材料,其结构与生物体组织结构相似,具有良好的生物相容性,已被用作医用止血材料。将未经处理的明胶水化后涂覆在出血部位后,随着明胶吸收血液中的水分,会进一步增加明胶体积的膨胀。对于一些存在较多神经的狭小部位,明胶溶胀后易压迫神经,使患者感觉不适。涂覆于止血部位后,通常无法有效调控明胶的溶胀。目前,经常使用甲醛、戊二醛等交联剂将明胶交联,从而控制其溶胀性。然而,这些交联剂会在明胶后续降解过程逐步释放,带来刺激性影响或致癌性。在止血材料的实际使用过程中,有效调控后续溶胀性对于患者的舒适性是非常重要的。
一方面,市场上已有一些可吸收止血流体明胶,例如SURGIFLOTM HaemostaticMatrix(注册证号为国械注进20183142459)。它们在使用过程中需采用生理盐水浸润的纱布覆盖在其表面形成物理压迫,否则无法保证止血材料涂覆后的所形成凝胶强度。
另一方面,一些止血复合材料也在开发。例如,CN101716366A公开了一种醛改性海藻酸钠和胺改性明胶的生物胶型止血剂,按照等体积的醛改性海藻酸钠溶液与胺改性明胶溶液混合形成凝胶。CN102417734A公开了一种氧化海藻酸钠/明胶可降解水凝胶的制备方法,用氧化剂对海藻酸钠进行氧化处理得到氧化海藻酸钠,并配制氧化海藻酸钠溶液;将人体可吸收纤维、明胶溶液和上述氧化海藻酸钠溶液进行共混并脱泡,静置后,用CaCl2溶液交联,得到水凝胶。在上述专利文献中,采用胺改性明胶或常规的明胶,且并未涉及止血复合材料的后续溶胀性。
CN107383290A公开了一种聚丙烯酸酯接枝改性明胶-胶黏剂的制备方法,采用包括β-环糊精的水溶性高分子与樟脑醌共混超声促溶形成的包埋物作为光引发剂,利用甘油为媒介提供更多活性羟基自由基,将甲基丙烯酸改性接枝明胶、丙烯酸酯单体和交联剂聚乙二醇双甲基丙烯酸酯,在光照射下形成水凝胶。上述方法尽管采用甲基丙烯酸改性接枝明胶与其他单体形成水凝胶,但是也没有涉及止血复合材料的后续溶胀性。
发明内容
有鉴于此,本发明的一个目的在于提供一种止血组合物,其溶胀性较小,且可以有效调控后续溶胀性,调节幅度较大。本发明还提供一种止血复合材料,其含有上述止血组合物,其不需要辅助工具就可以实现止血功能。本发明的另一个目的在于提供上述止血组合物或止血复合材料的制备方法,其可以有效控制后续溶胀性。本发明的再一个目的在于提供上述止血组合物在制备止血材料中的用途。
一方面,本发明提供一种止血组合物,包括如下组分:
0.5~10重量份的交联改性明胶粉末、
0.05~3重量份的交联氧化海藻酸盐粉末、和
100~5000U的凝血蛋白物质;
其中,所述交联改性明胶粉末由(甲基)丙烯酸酯基团的取代度为30~80%的(甲基)丙烯酸酯化明胶形成;
其中,所述交联氧化海藻酸盐粉末的氧化度为20~50%。
根据本发明的止血组合物,优选地,由如下组分组成:
0.5~10重量份的交联改性明胶粉末、
0.05~3重量份的交联氧化海藻酸盐粉末、和
100~5000U的凝血蛋白物质。
根据本发明的止血组合物,优选地,在所述(甲基)丙烯酸酯化明胶中,(甲基)丙烯酸酯基团的取代度为50~60%;所述交联氧化海藻酸盐的氧化度为30~40%。
根据本发明的止血组合物,优选地,所述凝血蛋白物质选自凝血酶、凝血酶原复合物或纤维蛋白原。
根据本发明的止血组合物,优选地,(甲基)丙烯酸酯化明胶选自(甲基)丙烯酸酐化明胶、(甲基)丙烯酸缩水甘油酯化明胶中的一种或两种。
另一方面,本发明提供上述止血组合物的制备方法,包括以下步骤:
1)交联改性明胶粉末的制备:将0.1~1重量份的(甲基)丙烯酸酯化明胶和0.005~0.1重量份的β-环糊精与樟脑醌形成的包埋物加入0.5~2重量份的磷酸盐缓冲液中,然后采用波长为420nm~480nm、且光强为1200~2000mW/cm2的蓝光照射3~5min进行固化交联得到交联产物,除去残留的包埋物,-80~-35℃冷冻干燥,粉碎后筛网筛分,得到粒径为50~500μm的交联改性明胶粉末;
2)交联氧化海藻酸盐粉末的制备:将3~20重量份的海藻酸盐加入300~1200重量份水中,按照海藻酸盐上的多糖单元与碱金属高卤酸盐摩尔比为3:1~4:5将碱金属高卤酸盐水溶液加入其中,混合均匀后,置于20~30℃下避光反应3~6h,得到醛基化海藻酸盐溶液,经过透析和过滤,然后按照海藻酸盐上的羧基与钙离子摩尔比为5:1~2:1加入含钙离子的水溶液,得到水凝胶混合物,将所得水凝胶混合物在5000~20000rpm下离心20~50min,收集沉淀物,在-80~-35℃下冷冻干燥15~48h得到冻干物,将所述冻干物采用球磨处理,得到粒径为50~500μm的交联氧化海藻酸盐粉末;
3)止血组合物的制备:将交联改性明胶粉末、交联氧化海藻酸盐粉末和凝血蛋白物质混合均匀,得到所述止血组合物。
根据本发明的制备方法,优选地,在步骤1)中,所述包埋物是由质量:质量:体积为2~3:1~2:5~10的β-环糊精、樟脑醌和水得到的;除去残留的包埋物的过程包括将所述交联产物采用纯水浸泡,并采用50~150kHz的超声波处理,然后过滤除去残留的包埋物;在步骤2)中,含钙离子的水溶液选自氯化钙水溶液、乳酸钙水溶液、硫酸钙水溶液或葡萄糖酸钙水溶液;透析和过滤的过程包括采用截留分子量为12000~14000的透析袋透析3~8天,每天更换一次纯水,然后采用0.2~0.5μm的微孔滤膜过滤;在步骤3)中,混合的过程采用通过带有不对称圆柱筒的固体粉末混合机,连续混合3~48h,圆柱筒转速为5~100rpm。
再一方面,本发明提供上述止血组合物在制备止血材料中的用途。
又一方面,本发明提供一种止血复合材料,由包括如下组分的原料的制成:
1~10重量份的如上所述的止血组合物、和
3~150重量份的注射液;
其中,所述注射液选自氯化钠注射液或复方氯化钠注射液。
本发明还提供上述止血复合材料的制备方法,包括以下步骤:
(1)采用上述止血组合物的制备方法得到止血组合物;
(2)将所述止血组合物与注射液混合预溶胀,得到所述止血复合材料。
本发明将交联改性明胶粉末、交联氧化海藻酸盐粉末和凝血蛋白物质组成形成止血组合物,进而形成止血复合材料。通过控制(甲基)丙烯酸酯化明胶中的(甲基)丙烯酸酯基团的取代度以及交联氧化海藻酸盐粉末的氧化度,从而使得止血复合材料的初始溶胀性较小,并且后续的溶胀性可以较大幅度的调节。此外,本发明的止血复合材料能够形成三维交联网络复合体,增加了凝胶强度,避免使用辅助工具。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明,但本发明的保护范围并不限于此。
<止血组合物及制备方法和用途>
本发明的止血组合物为具有止血作用的物质,该组合物可以实现快速止血,且不需要辅助工具,例如纱布等。本发明的止血组合物可以为粉末状,在使用时将其与注射液等混合,从而形成止血复合材料。本发明的止血组合物包括交联改性明胶粉末、交联氧化海藻酸盐粉末和凝血蛋白物质。任选地,还可以包括一些可吸收纤维等。可吸收纤维的实例包括但不限于聚乳酸纤维、聚乙烯醇纤维、聚乙交酯-丙交酯纤维、聚丁二酸丁二醇酯纤维等。在某些实施方案中,本发明的止血组合物由交联改性明胶粉末、交联氧化海藻酸盐粉末和凝血蛋白物质组成。
本发明的交联改性明胶粉末由(甲基)丙烯酸酯基团的取代度为30~80%的(甲基)丙烯酸酯化明胶形成。(甲基)丙烯酸酯表示甲基丙烯酸酯或丙烯酸酯,在本领域具有明确的定义,因而不会导致不清楚。(甲基)丙烯酸酯基团的取代度优选为35~70%,更优选为50~60%。上述取代度可以采用本领域常规的方法进行测定。交联改性明胶粉末的用量为0.5~10重量份,优选为1~8重量份,更优选为1~3重量份。将交联改性明胶粉末的用量及(甲基)丙烯酸酯基团的取代度控制在上述范围,有利于控制初始溶胀度、并有利于保证后续溶胀性可调节。所谓初始溶胀度,表示其该止血组合物所得复合材料在初次置于水中的溶胀程度。所谓后续溶胀度,表示将初次吸水完成溶胀的复合材料置于磷酸盐缓冲液后的溶胀度。
(甲基)丙烯酸酯化明胶可以选自(甲基)丙烯酸酐化明胶、(甲基)丙烯酸缩水甘油酯化明胶中的一种或两种,优选为(甲基)丙烯酸酐化明胶。将明胶与(甲基)丙烯酸酐反应可以得到(甲基)丙烯酸酐化明胶。将明胶与(甲基)丙烯酸缩水甘油酯反应可以得到(甲基)丙烯酸酐化明胶。通过控制反应物的比例,可以获得不同取代度的(甲基)丙烯酸酯化明胶。
本发明的交联氧化海藻酸盐粉末可以由碱金属高卤酸盐与海藻酸盐粉末反应得到。碱金属高卤酸盐的实例包括但不限于高碘酸钠、高碘酸钾、高氯酸钠、高氯酸钾等,优选为高碘酸钠。海藻酸盐粉末的实例包括但不限于海藻酸钠粉末、海藻酸钾粉末,优选为海藻酸钠粉末。交联氧化海藻酸盐粉末的氧化度为20~50%,更优选为25~45%,更优选为30~40%。氧化度表示海藻酸盐的羟基转化为醛基的程度,氧化度定义为氧化的糖醛酸单元占总体海藻酸盐糖醛酸单元的摩尔分数。可以采用本领域常规的方法进行测定。交联氧化海藻酸盐粉末的用量可以为0.05~3重量份,优选为0.1~2重量份,更优选为0.2~1重量份。将交联氧化海藻酸盐粉末的用量及氧化度控制在上述范围,有利于控制初始溶胀度、并有利于后续溶胀性调节幅度较大。
本发明的凝血蛋白物质可以选自凝血酶、凝血酶原复合物或纤维蛋白原。凝血酶(Thrombin)一般为冻干粉。凝血酶原复合物(Thrombogen)由健康人新鲜血浆分离提取,为含凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X及少量其他血浆蛋白的混合制剂。纤维蛋白原是一种由肝脏合成的具有凝血功能的蛋白质。凝血蛋白物质的用量为100~5000U,优选为200~2000U,更优选为500~1000U。将凝血蛋白物质控制在上述范围,有利于快速止血,并利于止血复合材料的移除。
本发明的止血组合物的制备方法包括1)交联改性明胶粉末的制备;2)交联氧化海藻酸盐粉末的制备;3)止血组合物的制备。下面进行详细描述。
在步骤1)中,将0.1~1重量份、优选为0.5~0.8重量份的(甲基)丙烯酸酯化明胶和0.005~0.1重量份、优选为0.01~0.05重量份的β-环糊精与樟脑醌形成的包埋物加入0.5~2重量份、优选为1.6~1.8重量份的磷酸盐(PBS)缓冲液中,然后采用波长为420nm~480nm、且光强为1200~2000mW/cm2的蓝光照射3~5min进行固化交联得到交联产物,除去残留的包埋物,-80~-35℃、优选为-60~-40℃下冷冻干燥,粉碎后筛网筛分,得到粒径为50~500μm、优选为100~150μm的交联改性明胶粉末。包埋物是由质量:质量:体积为2~3:1~2:5~10的β-环糊精、樟脑醌和水得到。磷酸盐缓冲液的浓度可以为0.01~0.1M。蓝光的波长优选为460~480nm,光强优选为1500~1800mW/cm2。除去残留的包埋物的过程包括将所述交联产物采用纯水浸泡,并采用50~150kHz、优选为100~120kHz的超声波处理,然后过滤除去残留的包埋物。
根据本发明的一个实施方式,(甲基)丙烯酸酯化明胶可以采用如下方法制备:将明胶加入磷酸盐缓冲液中,升温至50~80℃使其溶解完全,然后缓慢滴加甲基丙烯酸酐,滴加完毕后保温反应2~5h,形成反应液。将磷酸盐缓冲液加入反应液。将稀释后的反应液采用再生纤维素透析膜透析,采用微孔滤膜减压过滤,冷冻干燥得到甲基丙烯酸酐化明胶。例如,将5~15g明胶加入50~150ml的磷酸盐缓冲液(0.005~0.1M)中,升温至50~80℃使其溶解完全,然后缓慢滴加0.6~0.8ml甲基丙烯酸酐,滴加完毕后保温反应2~5h,形成反应液。将300~500ml的磷酸盐缓冲液(0.005~0.1M)加入反应液。将稀释后的反应液采用再生纤维素透析膜(截留分子量12000~14000)透析3~5天,每天更换一次纯化水。采用0.2~0.5μm微孔滤膜减压过滤,冷冻干燥得到甲基丙烯酸酐化明胶。
根据本发明的另一个实施方式,(甲基)丙烯酸酯化明胶可以采用如下方法制备:将明胶加入碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液中,升温至50~80℃使其溶解完全,然后缓慢滴加甲基丙烯酸缩水甘油酯,滴加完毕保温反应2~5h,形成反应液。将300~800ml乙醇加入反应液进行沉淀,并持续搅拌6~10h,除去未反应的甲基丙烯酸缩水甘油酯,真空干燥得到甲基丙烯酸缩水甘油酯化明胶。例如,将5~15g明胶加入50~150ml的碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液(0.05~0.2M)中,升温至50~80℃使其溶解完全,然后缓慢滴加0.7~1ml甲基丙烯酸缩水甘油酯,滴加完毕保温反应2~5h,形成反应液。将300~800ml乙醇加入反应液进行沉淀,并持续搅拌6~10h,除去未反应的甲基丙烯酸缩水甘油酯,真空干燥得到甲基丙烯酸缩水甘油酯化明胶。
在本发明中,β-环糊精与樟脑醌形成的包埋物作为可见光引发剂,可以采用如下方法制备:将β-环糊精、樟脑醌和水按2~3:1~2:5~10,例如2:1:10(质量:质量:体积)混合,超声波促溶形成包埋物;再将包埋物减压干燥后研磨粉碎,避光下真空干燥,得到可见光引发剂。
在步骤2)中,将3~20重量份、优选为5~10重量份的海藻酸盐加入300~1200重量份、优选为400~1000重量份的水中,按照海藻酸盐上的多糖单元与碱金属高卤酸盐摩尔比为3:1~4:5将碱金属高卤酸盐水溶液加入其中,混合均匀后,置于20~30℃下避光反应3~6h、优选为3.5~5h,得到醛基化海藻酸盐溶液,经过透析和过滤,然后按照海藻酸盐上的羧基与钙离子摩尔比为5:1~2:1、优选为4:1~3:1加入含钙离子的水溶液,得到水凝胶混合物,将所得水凝胶混合物在5000~20000rpm、优选为10000~15000rpm下离心20~50min,收集沉淀物,在-80~-35℃、优选为-60~-40℃下冷冻干燥15~48h、优选为20~36h得到冻干物,将所述冻干物采用球磨处理,得到粒径为50~500μm、优选为100~150μm的交联氧化海藻酸盐粉末。
在步骤2)中,碱金属高卤酸盐可以选自高碘酸钠、高碘酸钾、高氯酸钠、高氯酸钾等,优选为高碘酸钠。海藻酸盐粉末可以选自海藻酸钠粉末、海藻酸钾粉末,优选为海藻酸钠粉末。含钙离子的水溶液可以选自氯化钙水溶液、乳酸钙水溶液、硫酸钙水溶液或葡萄糖酸钙水溶液;优选为氯化钙水溶液。含钙离子的水溶液中的钙离子浓度可以为0.01~0.2M。钙离子与氧化海藻酸盐自身羧酸盐基团上的钠离子或钾离子发生离子置换,形成可逆交联的氧化海藻酸钙水凝胶。
在步骤2)中,透析和过滤的过程包括采用截留分子量为12000~14000的透析袋透析3~8天,每天更换一次纯水,然后采用0.2~0.5μm的微孔滤膜过滤。例如,将醛基化海藻酸盐溶液采用再生纤维素透析膜(截留分子量12000~14000)透析3~5天,每天更换一次纯化水,再采用0.2~0.5μm微孔滤膜减压过滤。
在步骤3)中,将交联改性明胶粉末、交联氧化海藻酸盐粉末和凝血蛋白物质混合均匀,得到所述止血组合物。采用通过带有不对称圆柱筒的固体粉末混合机进行连续混合,混合时间可以为3~48h,优选为5~30h,更优选为10~25h。圆柱筒转速可以为5~100rpm,优选为30~50rpm。所述止血组合物为粉末状。
本发明的止血组合物可以用于制备止血材料。将止血组合物与分散液混合形成止血复合材料。通过控制(甲基)丙烯酸酯化明胶中的(甲基)丙烯酸酯基团的取代度以及交联氧化海藻酸盐粉末的氧化度,从而使得止血复合材料的初始溶胀性较小,并且后续的溶胀性的调节幅度较大。止血复合材料形成三维交联网络复合体,增加了凝胶强度,避免使用辅助工具。
<止血复合材料及制备方法>
本发明的止血复合材料由包括如下组分的原料制成:1~10重量份止血组合物和3~150重量份的注射液。任选地,包括其他辅料成分。在某些实施方案中,止血复合材料由如下原料的制成:1~10重量份止血组合物和3~150重量份的注射液。
止血组合物的组分及用量如前所述,这里不再赘述。止血组合物的用量可以为1~10重量份,优选为2~5重量份。注射液可以选自氯化钠注射液或复方氯化钠注射液,优选为氯化钠注射液,更优选为质量体积浓度为0.9%氯化钠注射液。注射液的用量为3~150重量份,优选为5~15重量份。将二者用量控制在上述范围,可以保证预溶胀充分,得到具有一定流动性和触变性的止血复合材料。
本发明的止血复合材料采用如下方法制备:
(1)制备止血组合物;
(2)将所述止血组合物与注射液混合预溶胀,得到所述止血复合材料。
采用前述制备方法得到止血组合物,这里不再赘述。将所述止血组合物分散在注射液中,使其预溶胀。
本发明的止血复合材料为流体状,可以采用注射器等直接施于伤口。在伤口处发挥止血作用,通常可以在15~60s内达到止血效果。
以下描述本发明的实施例和对比例的测试方法。
取代度的测定:将样品溶于0.1M碳酸氢钠缓冲液(pH=8.5)形成1.6mg/ml的样品溶液。然后将0.5ml的质量浓度为0.01%的2,4,6-三硝基苯磺酸溶液加入到0.5ml样品溶液中,混合均匀后,将盛装溶液的容器用锡箔纸包裹,避免光照对反应的影响,于37℃下反应2h。加入0.5ml的质量浓度为10%的十二烷基硫酸钠和0.25ml的1mol/L盐酸,终止反应,然后在340nm测定其吸光度。根据预先配制的甘氨酸标液获取的线性关系,测得取代度。
氧化度的测定:将一定量碘化钠溶于pH=7的磷酸盐缓冲液(PBS)中配成质量分数为20%的混合液。将α-淀粉糊精溶于pH=7的磷酸盐缓冲液制备质量分数为10%的溶液作为指示剂。将上述两种溶液等体积混合,并迅速与正进行氧化的海藻酸钠溶液反应。海藻酸钠溶液中未消耗的高碘酸钠与碘化钠发生氧化-还原反应,释放出的碘与淀粉指示剂发生显色反应而呈红棕色,用酶标仪在480nm波长处测定吸光度。通过标准曲线确定剩余高碘酸钠的量,差减法计算高碘酸钠消耗量,按下式计算海藻酸钠的氧化度:
氧化度(%)=198×N/m0×100%
式中,N为高碘酸钠消耗量(mol);m0为样品质量(g);198为海藻酸钠单元分子量(g/mol)。
实施例1
甲基丙烯酸酐化明胶的制备:
将10g明胶加入100ml的PBS缓冲液(0.01M)中,升温至50℃使其溶解完全,然后缓慢滴加0.6ml甲基丙烯酸酐,滴加完毕后保温反应3h,形成反应液。将400ml的PBS缓冲液(0.01M)加入反应液。将稀释后的反应液采用再生纤维素透析膜(截留分子量12000~14000)透析5天,每天更换一次纯化水。采用0.45μm微孔滤膜减压过滤,冷冻干燥得到甲基丙烯酸酐化明胶。
可见光引发剂:
将β-环糊精、樟脑醌和水按2:1:10(质量:质量:体积)混合,超声波促溶形成包埋物;再将包埋物减压干燥后研磨粉碎,避光下真空干燥,得到可见光引发剂。
交联改性明胶粉末的制备:
将0.5g上述甲基丙烯酸酐化明胶(取代度为50%)和0.01g上述可见光引发剂加入1.6g的PBS缓冲液(0.01M)溶解,采用波长460nm、光强为1500mw/cm2的蓝光照射3min,使该溶液固化交联,纯水浸泡、120kHz超声,过滤除去残留的引发剂,-40℃下冷冻干燥,粉碎后筛网筛分,得到平均粒径为100μm的改性明胶粉末。
交联氧化海藻酸盐粉末的制备:
将5g海藻酸钠加入400g去离子水中,然后加入高碘酸钠水溶液(0.01M,海藻酸钠上的多糖单元与高碘酸钠的摩尔比为3:1),置于室温下避光搅拌反应4h,得到醛基化海藻酸钠水溶液。将醛基化海藻酸钠水溶液采用再生纤维素透析膜(截留分子量12000~14000)透析5天,每天更换一次纯化水。采用0.45μm微孔滤膜过滤,然后加入氯化钙水溶液(0.01M,海藻酸钠上的羧基与钙离子摩尔比为4:1),通过钙离子与钠离子的置换进行离子交联得到水凝胶混合物。将水凝胶混合物在转速为10000rpm下离心20min,收集沉淀物,并在-40℃下冷冻干燥20h。将所得冻干物球磨处理至平均粒径为150μm,得到氧化度为30%的交联氧化海藻酸盐粉末。
止血组合物及复合材料的配置:
将1g交联改性明胶粉末、0.2g交联氧化海藻酸盐粉末和500U的凝血酶通过带有不对称圆柱筒的固体粉末混合机在圆柱筒转速为50rpm下连续混合12h,得到粉末状的止血组合物。
将2g止血组合物与5g氯化钠注射液(0.9%,100ml:0.9g)共混预溶胀,得到具有止血复合材料。
实施例2
甲基丙烯酸酐化明胶的制备:
将10g明胶加入100ml的PBS缓冲液(0.01M)中,升温至50℃使其溶解完全,然后缓慢滴加0.8ml甲基丙烯酸酐,滴加完毕后保温反应3h,形成反应液。将400ml的PBS缓冲液(0.01M)加入反应液。将稀释后的反应液采用再生纤维素透析膜(截留分子量12000~14000)透析5天,每天更换一次纯化水。采用0.45μm微孔滤膜减压过滤,冷冻干燥得到甲基丙烯酸酐化明胶。
可见光引发剂:
将β-环糊精、樟脑醌和水按2:1:10(质量:质量:体积)混合,超声波促溶形成包埋物;再将包埋物减压干燥后研磨粉碎,避光下真空干燥,得到可见光引发剂。
交联改性明胶粉末的制备:
将0.5g上述甲基丙烯酸酐化明胶(取代度为55%)和0.012g上述可见光引发剂加入1.6g的PBS缓冲液(0.01M)溶解,采用波长460nm、光强为1500mw/cm2的蓝光照射3min,使该溶液固化交联,纯水浸泡、120kHz超声,过滤除去残留的引发剂,-40℃下冷冻干燥,粉碎后筛网筛分,得到平均粒径为100μm的改性明胶粉末。
交联氧化海藻酸盐粉末的制备:
将5g海藻酸钠加入400g去离子水中,然后加入高碘酸钠水溶液(0.01M,海藻酸钠上的多糖单元与高碘酸钠的摩尔比为2:1),置于室温下避光搅拌反应4h,得到醛基化海藻酸钠水溶液。将醛基化海藻酸钠水溶液采用再生纤维素透析膜(截留分子量12000~14000)透析5天,每天更换一次纯化水。采用0.45μm微孔滤膜过滤,然后加入氯化钙水溶液(0.01M,海藻酸钠上的羧基与钙离子摩尔比为3:1),通过钙离子与钠离子的置换进行离子交联得到水凝胶混合物。将水凝胶混合物在转速为10000rpm下离心20min,收集沉淀物,并在-40℃下冷冻干燥20h。将所得冻干物球磨处理至平均粒径为150μm,得到氧化度为40%的交联氧化海藻酸盐粉末。
止血组合物及复合材料的配置:
将1g交联改性明胶粉末、0.2g交联氧化海藻酸盐粉末和500U的凝血酶通过带有不对称圆柱筒的固体粉末混合机在圆柱筒转速为50rpm下连续混合12h,得到粉末状的止血组合物。
将2g止血组合物与5g氯化钠注射液(0.9%,100ml:0.9g)共混预溶胀,得到具有止血复合材料。
实施例3
甲基丙烯酸缩水甘油酯化明胶的制备:
将10g明胶加入100ml碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液(0.1M)中,升温至50℃使其溶解完全,然后缓慢滴加0.7ml甲基丙烯酸缩水甘油酯,滴加完毕保温反应3h,形成反应液。将500ml乙醇加入反应液进行沉淀,并持续搅拌8h,除去未反应的甲基丙烯酸缩水甘油酯,真空干燥得到甲基丙烯酸缩水甘油酯化明胶。
可见光引发剂:
将β-环糊精、樟脑醌和水按2:1:10(质量:质量:体积)混合,超声波促溶形成包埋物;再将包埋物减压干燥后研磨粉碎,避光下真空干燥,得到可见光引发剂。
交联改性明胶粉末的制备:
将0.5g上述甲基丙烯酸缩水甘油酯化明胶(取代度为50%)和0.01g上述可见光引发剂加入1.6g的PBS缓冲液(0.01M)溶解,采用波长460nm、光强为1500mw/cm2的蓝光照射3min,使该溶液固化交联,纯水浸泡、120kHz超声,过滤除去残留的引发剂,-40℃下冷冻干燥,粉碎后筛网筛分,得到平均粒径为100μm的改性明胶粉末。
交联氧化海藻酸盐粉末的制备:
将5g海藻酸钠加入400g去离子水中,然后加入高碘酸钠水溶液(0.01M,海藻酸钠上的多糖单元与高碘酸钠的摩尔比为3:1),置于室温下避光搅拌反应4h,得到醛基化海藻酸钠水溶液。将醛基化海藻酸钠水溶液采用再生纤维素透析膜(截留分子量12000~14000)透析5天,每天更换一次纯化水。采用0.45μm微孔滤膜过滤,然后加入氯化钙水溶液(0.01M,海藻酸钠上的羧基与钙离子摩尔比为3:1),通过钙离子与钠离子的置换进行离子交联得到水凝胶混合物。将水凝胶混合物在转速为10000rpm下离心20min,收集沉淀物,并在-40℃下冷冻干燥20h。将所得冻干物球磨处理至平均粒径为150μm,得到氧化度为30%的交联氧化海藻酸盐粉末。
止血组合物及复合材料的配置:
将1g交联改性明胶粉末、0.2g交联氧化海藻酸盐粉末和500U的凝血酶通过带有不对称圆柱筒的固体粉末混合机在圆柱筒转速为50rpm下连续混合12h,得到粉末状的止血组合物。
将2g止血组合物与5g氯化钠注射液(0.9%,100ml:0.9g)共混预溶胀,得到具有止血复合材料。
实施例4
甲基丙烯酸缩水甘油酯化明胶的制备:
将10g明胶加入100ml碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液(0.1M)中,升温至50℃使其溶解完全,然后缓慢滴加1ml甲基丙烯酸缩水甘油酯,滴加完毕保温反应3h,形成反应液。将500ml乙醇加入反应液进行沉淀,并持续搅拌8h,除去未反应的甲基丙烯酸缩水甘油酯,真空干燥得到甲基丙烯酸缩水甘油酯化明胶。
可见光引发剂:
将β-环糊精、樟脑醌和水按2:1:10(质量:质量:体积)混合,超声波促溶形成包埋物;再将包埋物减压干燥后研磨粉碎,避光下真空干燥,得到可见光引发剂。
交联改性明胶粉末的制备:
将0.5g上述甲基丙烯酸缩水甘油酯化明胶(取代度为55%)和0.012g上述可见光引发剂加入1.6g的PBS缓冲液(0.01M)溶解,采用波长460nm、光强为1500mw/cm2的蓝光照射3min,使该溶液固化交联,纯水浸泡、120kHz超声,过滤除去残留的引发剂,-40℃下冷冻干燥,粉碎后筛网筛分,得到平均粒径为100μm的改性明胶粉末。
交联氧化海藻酸盐粉末的制备:
将5g海藻酸钠加入400g去离子水中,然后加入高碘酸钠水溶液(0.01M,海藻酸钠上的多糖单元与高碘酸钠的摩尔比为2:1),置于室温下避光搅拌反应4h,得到醛基化海藻酸钠水溶液。将醛基化海藻酸钠水溶液采用再生纤维素透析膜(截留分子量12000~14000)透析5天,每天更换一次纯化水。采用0.45μm微孔滤膜过滤,然后加入氯化钙水溶液(0.01M,海藻酸钠上的羧基与钙离子摩尔比为2:1),通过钙离子与钠离子的置换进行离子交联得到水凝胶混合物。将水凝胶混合物在转速为10000rpm下离心20min,收集沉淀物,并在-40℃下冷冻干燥20h。将所得冻干物球磨处理至平均粒径为150μm,得到氧化度为40%的交联氧化海藻酸盐粉末。
止血组合物及复合材料的配置:
将1g交联改性明胶粉末、0.2g交联氧化海藻酸盐粉末和500U的凝血酶通过带有不对称圆柱筒的固体粉末混合机在圆柱筒转速为50rpm下连续混合12h,得到粉末状的止血组合物。
将2g止血组合物与5g氯化钠注射液(0.9%,100ml:0.9g)共混预溶胀,得到具有止血复合材料。
对比例1~2
将1g交联改性明胶粉末(丙烯酸酯基团的取代度为25%或85%)、0.2g交联氧化海藻酸盐粉末(氧化度为60%)和500U的凝血酶通过带有不对称圆柱筒的固体粉末混合机在圆柱筒转速为50rpm下连续混合12h,得到粉末状的止血组合物。
将2g止血组合物与5g氯化钠注射液(0.9%,100ml:0.9g)共混预溶胀,得到具有止血复合材料。
实验例
1.溶胀性实验
将止血复合材料、未改性明胶、商品化的可吸收止血流体明胶(SURGIFLOTMHaemostatic Matrix)分别采用分析天平记录其原始质量W0。将这些样品置于纯化水中室温放置24h(满足凝胶溶胀平衡所需时间),然后采用干净的滤纸擦拭水凝胶表面的水分,再进行称量,记录溶胀平衡的凝胶质量W1。将溶胀平衡的凝胶置于PBS缓冲液(0.01M)中,继续放置1h后,再次测量凝胶的质量W2。
表1、溶胀性实验结果
由表1可知,通过添加特定取代度的交联改性明胶和特定氧化度的交联氧化海藻酸盐,可以得到不同初始溶胀性的止血凝胶复合材料。与现有的止血凝胶及对比例相比,本发明的止血复合材料的初始溶胀小、且后续溶胀性调节幅度较大。
2.止血实验
将5只SD大鼠(编号1~5)按45mg/kg的剂量腹腔注射3%戊巴比妥钠溶液,麻醉后仰卧固定于大鼠固定板上。在大鼠腹部正中切一约2cm的切口,然后将其肝脏暴露出,在肝叶表面中央位置用刀片长均为1cm的十字形金属模具作深0.5cm的切口,切口自出血3s后立即擦去血液。
将编号1~4的SD大鼠通过注射器分别将实施例1~4的止血复合材料涂覆在出血位置,覆盖伤口,1min后从出血位置移除。观察伤口后是否再次发生出血。测定结果参见表2。
将编号5的SD大鼠采用可吸收止血流体明胶(SURGIFLOTM Haemostatic Matrix)涂覆在出血位置,并采用一张无菌生理盐水浸润的纱布覆盖在上面,1min后将纱布和可吸收止血流体明胶从出血位置移除。观察伤口后是否再次发生出血。测定结果参见表2。
表2、止血实验测定结果
样品名称 | 辅助工具 | 是否再次发生出血 |
实施例1 | 无 | 否 |
实施例2 | 无 | 否 |
实施例3 | 无 | 否 |
实施例4 | 无 | 否 |
可吸收止血流体明胶 | 纱布 | 否 |
由表2可知,采用实施例1~4的止血复合材料和可吸收止血流体明胶,伤口均未发生再次出血的现象。现有的止血凝胶需要辅助工具纱布等。本发明的止血复合材料在不使用辅助工具(例如纱布)的情况下,依然具有很好止血效果。
本发明并不限于上述实施方式,在不背离本发明的实质内容的情况下,本领域技术人员可以想到的任何变形、改进、替换均落入本发明的范围。
Claims (6)
1.一种止血组合物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)交联改性明胶粉末的制备:将0.1~1重量份的(甲基)丙烯酸酯化明胶和0.005~0.1重量份的β-环糊精与樟脑醌形成的包埋物加入0.5~2重量份的磷酸盐缓冲液中,然后采用波长为420nm~480nm、且光强为1200~2000mW/cm2的蓝光照射3~5min进行固化交联得到交联产物,除去残留的包埋物,-80~-35℃冷冻干燥,粉碎后筛网筛分,得到粒径为50~500μm的交联改性明胶粉末;
2)交联氧化海藻酸盐粉末的制备:将3~20重量份的海藻酸盐加入300~1200重量份水中,按照海藻酸盐上的多糖单元与碱金属高卤酸盐摩尔比为3:1~4:5将碱金属高卤酸盐水溶液加入其中,混合均匀后,置于20~30℃下避光反应3~6h,得到醛基化海藻酸盐溶液,经过透析和过滤,然后按照海藻酸盐上的羧基与钙离子摩尔比为5:1~2:1加入含钙离子的水溶液,得到水凝胶混合物,将所得水凝胶混合物在5000~20000rpm下离心20~50min,收集沉淀物,在-80~-35℃下冷冻干燥15~48h得到冻干物,将所述冻干物采用球磨处理,得到粒径为50~500μm的交联氧化海藻酸盐粉末;
3)止血组合物的制备:将0.5~10重量份交联改性明胶粉末、0.05~3重量份交联氧化海藻酸盐粉末和100~5000U凝血蛋白物质混合均匀,得到所述止血组合物;
其中,在所述(甲基)丙烯酸酯化明胶中,(甲基)丙烯酸酯基团的取代度为30~80%;
其中,所述交联氧化海藻酸盐粉末的氧化度为20~50%。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:
在步骤1)中,所述包埋物是由质量:质量:体积为2~3:1~2:5~10的β-环糊精、樟脑醌和水得到的;除去残留的包埋物的过程包括将所述交联产物采用纯水浸泡,并采用50~150kHz的超声波处理,然后过滤除去残留的包埋物;
在步骤2)中,含钙离子的水溶液选自氯化钙水溶液、乳酸钙水溶液、硫酸钙水溶液或葡萄糖酸钙水溶液;透析和过滤的过程包括采用截留分子量为12000~14000的透析袋透析3~8天,每天更换一次纯水,然后采用0.2~0.5μm的微孔滤膜过滤;
在步骤3)中,混合的过程采用通过带有不对称圆柱筒的固体粉末混合机,连续混合3~48h,圆柱筒转速为5~100rpm。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,在所述(甲基)丙烯酸酯化明胶中,(甲基)丙烯酸酯基团的取代度为50~60%;所述交联氧化海藻酸盐的氧化度为30~40%。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述凝血蛋白物质选自凝血酶、凝血酶原复合物或纤维蛋白原。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,(甲基)丙烯酸酯化明胶选自(甲基)丙烯酸酐化明胶、(甲基)丙烯酸缩水甘油酯化明胶中的一种或两种。
6.一种止血复合材料的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)采用权利要求1或2的制备方法得到止血组合物;
(2)将1~10重量份止血组合物与3~150重量份注射液混合预溶胀,得到所述止血复合材料;
其中,所述注射液选自氯化钠注射液或复方氯化钠注射液。
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Highly Elastic and Tough Interpenetrating Polymer Network Structured Hybrid Hydrogels for Cyclic Mechanical Loading Enhanced Tissue Engineering;Oju Jeon et al;《chemistry of materials》;20170906;第8425-8432页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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CN109453420A (zh) | 2019-03-12 |
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