CN112585089A - 核壳型多孔质二氧化硅粒子的制造方法 - Google Patents

核壳型多孔质二氧化硅粒子的制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明的课题在于提供壳被厚膜化的核壳型多孔质二氧化硅粒子的制造方法，通过下述核壳型多孔质二氧化硅粒子的制造方法而解决了该课题，所述制造方法包括(a)准备工序、(b)壳前体形成工序、(c)壳形成工序、(d)准备工序、(e)壳前体形成工序、及(f)壳形成工序，上述工序(d)至(f)进一步重复1次以上、3次以下，此时的工序(d)中的壳形成工序是指工序(f)的壳形成工序。

Description

核壳型多孔质二氧化硅粒子的制造方法
技术领域
本发明涉及核壳型多孔质二氧化硅粒子的制造方法。
背景技术
以多孔质二氧化硅为首的多孔质材料由于其比表面积大而作为吸附剂、催化剂被广泛利用，另外，通过使形状为粒子状，期待用途的扩大。例如，对于具有2～50nm左右的细孔径的介孔二氧化硅粒子(MSP)而言，粒径为100nm时，可以在药物传递中应用，为微米尺寸时，可以作为液相色谱用柱的填充剂应用。该情况下，要求粒度尽可能均匀、即为单分散体系。进而，使用多孔质二氧化硅作为液相色谱用填充材料的情况下，对该多孔质二氧化硅要求送液阻力小及分离效率高。
为了减小送液阻力，增大多孔质二氧化硅的粒径即可。但是，若增大多孔质二氧化硅的粒径，则对于吸附于多孔质二氧化硅并到达多孔质二氧化硅的中心部的被分离物质而言，直到被从多孔质二氧化硅放出为止花费时间，因此分离效率变低。另一方面，若为了提高分离效率而减小多孔质二氧化硅的粒径，则送液阻力变大。
为了兼顾小的送液阻力(抑制压力损失)及高的分离效率，可考虑使用以由多孔质二氧化硅形成的壳覆盖无孔质的二氧化硅核粒子的表面而得到的核壳型二氧化硅粒子。由于该核壳型二氧化硅粒子在中心部具有无孔质的二氧化硅核粒子，因此吸附于核壳型二氧化硅粒子的被分离物质停留在表面附近的壳中。因此，被分离物质从被核壳型二氧化硅粒子吸附后到被放出为止的时间短，分离效率高。另外，若增大二氧化硅核粒子，则能够抑制壳的厚度并且增大核壳型二氧化硅粒子的粒径，因此能够在不降低分离效率的情况下减小送液阻力。
目前为止已开发了各种核壳型二氧化硅粒子(例如，专利文献1、非专利文献1)。也开发了球形度高、粒度分布窄的核壳型二氧化硅粒子及其制造方法(专利文献2)。
另外，也开发了单分散化及峰值细孔径增大的核壳型多孔质二氧化硅粒子的制造方法(专利文献3)。但是，对于通过该方法形成的粒子而言，有进一步厚膜化等改良的余地。
作为厚膜化的技术，例如，在使用微粒作为壳的原料的情况下，已知下述技术：重复实施多次壳形成(涂覆)，直至得到所期望的壳厚度(专利文献4、专利文献5)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2012-171833号公报
专利文献2：国际公开2007/122930号
专利文献3：国际公开2017/141821号
专利文献4：美国专利第3505785号说明书
专利文献5：美国专利申请公开第2007/0189944号说明书
非专利文献
非专利文献1：J.Zhang等人,Journal of Colloid and Interface Science,361(2011)16-24
发明内容
发明要解决的课题
本发明的课题在于提供壳被厚膜化的核壳型多孔质二氧化硅粒子的制造方法。
用于解决课题的手段
本申请的发明人进行了深入研究，结果发现，通过以多个阶段在无孔质二氧化硅粒子的表面形成多孔质壳，能够解决上述课题，从而完成了本发明。本发明如下。
〔1〕核壳型多孔质二氧化硅粒子的制造方法，其包括下述工序：(a)准备工序，准备包含无孔质二氧化硅粒子、阳离子性表面活性剂、碱性催化剂及醇的水溶液；(b)壳前体形成工序，向该水溶液中添加二氧化硅源，在上述无孔质二氧化硅粒子的表面形成壳前体；(c)壳形成工序，从该壳前体中除去阳离子性表面活性剂，形成多孔质的壳；(d)准备工序，准备包含该壳形成工序中得到的多孔质二氧化硅粒子、阳离子性表面活性剂、碱性催化剂及醇的水溶液；(e)壳前体形成工序，向该水溶液中添加二氧化硅源，在上述多孔质二氧化硅粒子的表面形成壳前体；以及(f)壳形成工序，从该壳前体中除去阳离子性表面活性剂，形成多孔质的壳，
上述工序(d)至(f)进一步重复1次以上、3次以下，此时的工序(d)中的壳形成工序是指工序(f)的壳形成工序。
〔2〕如〔1〕所述的制造方法，其中，上述阳离子性表面活性剂为十六烷基三甲基卤化铵及/或十八烷基三甲基卤化铵。
〔3〕如〔1〕或〔2〕所述的制造方法，其中，上述碱性催化剂为氨。
〔4〕如〔1〕～〔3〕中任一项所述的制造方法，其中，上述醇为乙醇。
〔5〕如〔1〕～〔4〕中任一项所述的制造方法，其中，上述二氧化硅源为四乙氧基硅烷。
发明的效果
根据本发明，能够提供壳被厚膜化的核壳型多孔质二氧化硅粒子的制造方法。详细而言，能够得到与对核粒子仅进行一次壳形成的情况相比更充分厚膜化的核壳型多孔质二氧化硅粒子。另外，根据本发明，能够形成不易崩解的稳定的壳。此外，能够形成所期望的细孔结构而不存在细孔被填埋等缺点。
即，根据本发明，能够在短时间内容易且低成本地制造下述核壳型多孔质二氧化硅粒子，其具备被充分厚膜化、具有所期望的细孔结构、且不易崩解的稳定的壳。
附图说明
[图1](a)为实施例1中得到的粒子的扫描透射型电子显微镜(STEM)图像(附图代用照片)，(b)为比较例1中得到的粒子的扫描透射型电子显微镜(STEM)图像(附图代用照片)。
[图2]为实施例1及比较例1中得到的、(a)表示氮吸附/解吸等温线的图和(b)表示细孔分布的图。
具体实施方式
本发明为核壳型多孔质二氧化硅粒子的制造方法，其包括下述工序：(a)准备工序，准备包含无孔质二氧化硅粒子、阳离子性表面活性剂、碱性催化剂及醇的水溶液；(b)壳前体形成工序，向该水溶液中添加二氧化硅源，在上述无孔质二氧化硅粒子的表面形成壳前体；(c)壳形成工序，从该壳前体中除去阳离子性表面活性剂，形成多孔质的壳；(d)准备工序，准备包含该壳形成工序中得到的多孔质二氧化硅粒子、阳离子性表面活性剂、碱性催化剂及醇的水溶液；(e)壳前体形成工序，向该水溶液中添加二氧化硅源，在上述多孔质二氧化硅粒子的表面形成壳前体；以及(f)壳形成工序，从该壳前体中除去阳离子性表面活性剂，形成多孔质的壳，
上述工序(d)至(f)进一步重复1次以上、3次以下，此时的工序(d)中的壳形成工序是指工序(f)的壳形成工序。
本发明的制造方法包括上述各工序，但也可以包括其他工序。
＜1.工序(a)：准备工序＞
本发明包括准备包含无孔质二氧化硅粒子、阳离子性表面活性剂、碱性催化剂及醇的水溶液的准备工序。该准备工序可以包括其他工序。此处，本说明书中的水溶液可以是物质溶解于水而成的液体，也可以是物质分散于水中而成的液体。即，该水溶液的水可以为溶剂，也可以为分散介质。
(无孔质二氧化硅粒子)
本工序中的无孔质二氧化硅粒子作为利用本发明的制造方法制造的核壳型多孔质二氧化硅粒子的核粒子使用，实质上为无孔质。
所谓实质上为无孔质，是指通过氮气吸附法测定的核粒子的比表面积为50m2/g以下。通过将核粒子的比表面积设为50m2/g以下，从而在将核壳型二氧化硅用作液相色谱用填充材料的情况下，吸附于壳的被分离物质不会被核粒子吸附，分离效率变高。核粒子的比表面积优选为30m2/g以下。
本工序中的无孔质二氧化硅粒子可以使用市售的物质，也可以利用例如专利文献3的实施例中记载的制造方法来制造。
对于本工序中的无孔质二氧化硅粒子的体积平均粒径(Dv)而言，从确保无孔质二氧化硅粒子在反应溶液中的分散稳定性的观点考虑，通常为20nm以上，优选为30nm以上，更优选为40nm以上。另一方面，从将核壳型多孔质二氧化硅粒子中的无孔质二氧化硅粒子体积分数抑制在低水平的观点考虑，通常为1.5μm以下，优选为1.2μm以下，更优选为1.0μm以下。
需要说明的是，体积平均粒径(Dv)例如通过从由电子显微镜拍摄到的粒子图像中随机选出100个左右的粒子并测定其粒径来得到。
对于本工序中的无孔质二氧化硅粒子的粒径分散度(Cv)而言，从最终制造的核壳型多孔质二氧化硅粒子的高填充化的观点考虑，通常为15％以下，优选为10％以下，更优选为8％以下。另外，通常大于0％。
需要说明的是，粒径分散度(Cv)例如也通过从由电子显微镜拍摄到的粒子图像中随机选出100个左右的粒子并测定其粒径来得到。
通过使由本工序准备的无孔质二氧化硅粒子的相对于壳前体形成工序(b)中的反应体积的体积分数大于一定值，由此二氧化硅源的几乎全部量在壳的形成中被消耗，因此可抑制新的多孔质二氧化硅粒子的生成。即，若无孔质核粒子相对于反应体积的体积分数过小，则有时生成微小的多孔质二氧化硅粒子，因此通常为0.001vol％以上，优选为0.010vol％以上，更优选为0.020vol％以上。另一方面，从降低溶液中的无孔质二氧化硅粒子间的碰撞频率的观点考虑，通常为50vol％以下，优选为20vol％以下，更优选为10vol％以下。
(无孔质二氧化硅粒子的制造方法)
本工序中的无孔质二氧化硅粒子的制造方法没有特别限定。例如，可举出专利文献3的实施例中的“核粒子(无孔质二氧化硅粒子)的制备例1”中记载的制造方法。在该实施例的制造方法中，使用内容积为110ml的小型密闭式玻璃反应器，对于搅拌而言，通过磁力搅拌器来进行以使反应溶液变得均匀。
(阳离子性表面活性剂)
本工序中的阳离子性表面活性剂作为用于使壳形成细孔的模板(template)而发挥作用。阳离子性表面活性剂的种类及浓度对壳的细孔的形状产生很大的影响。本工序中，可以使用1种阳离子性表面活性剂，也可以组合使用2种以上，但为了形成具有均匀的细孔的壳，优选使用1种。
对于本工序中的阳离子性表面活性剂的种类而言，只要发挥本发明的期望的效果，就没有特别限定，优选烷基卤化铵、烷基胺。
作为烷基卤化铵，可举出十四烷基三甲基卤化铵、十六烷基三甲基卤化铵、十八烷基三甲基卤化铵、二十烷基三甲基卤化铵、二十二烷基三甲基卤化铵等。其中，从形成的细孔径的大小的观点考虑，优选十六烷基三甲基卤化铵、十八烷基三甲基卤化铵，更优选十六烷基三甲基溴化铵(鲸蜡基三甲基溴化铵；CTAB)、十八烷基三甲基溴化铵。
作为烷基胺，可举出碳原子数为8～20的直链烷基胺，从容易形成均匀的细孔的方面考虑，特别优选十二烷基胺。
对于阳离子性表面活性剂的浓度而言，为了充分发挥作为模板的效果，以总量计通常为0.1mM以上，优选为1mM以上，更优选为5mM以上。另一方面，为了形成均匀的细孔，以总量计通常为1000mM以下，优选为500mM以下，更优选为100mM以下。
(碱性催化剂)
本工序中的碱性催化剂没有特别限定，可以适当使用在核壳型多孔质二氧化硅粒子的制造中可使用的无机及有机的碱性催化剂。可以使用1种，也可以并用2种以上。其中，优选作为氮系的碱性催化剂的铵或胺系的碱性催化剂，更优选反应性高的氨。进而，使用氨的情况下，从安全性的观点考虑，优选使用氨水溶液。
对于碱性催化剂的浓度而言，从促进反应的观点考虑，以总量计通常为0.01mM以上，优选为0.05mM以上，更优选为0.1mM以上，进一步优选为1mM以上，特别优选为10mM以上。另一方面，从反应控制性的观点考虑，以总量计通常为10M以下，优选为5M以下，更优选为3M以下，进一步优选为500mM以下，特别优选为100mM以下。
(醇)
本工序中的醇为选自由甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、乙二醇及甘油组成的组中的至少一种，从二氧化硅原料的溶解性良好的方面考虑，优选甲醇、乙醇，更优选乙醇。
醇的浓度通常为0.1M以上，优选为0.5M以上，更优选为1M以上。另一方面，通常为18M以下，优选为17M以下，更优选为15M以下。
作为生成多孔质二氧化硅的二氧化硅源，例如使用四乙氧基硅烷的情况下，通过将醇浓度设为0.1M以上，能够将烷氧基硅烷的水解控制为适当的速度，能够在二氧化硅核粒子的表面均匀地形成多孔质二氧化硅。另外，若醇浓度超过18M，则会阻碍效率高的多孔质二氧化硅的制造。
(其他)
本工序中，只要可发挥本发明所期望的效果，则可以加入上述成分以外的成分来准备水溶液。
＜2.工序(b)：壳前体形成工序＞
本发明包括下述壳前体形成工序：向上述准备工序(a)中准备的水溶液中添加二氧化硅源，在上述无孔质二氧化硅粒子的表面形成壳前体。该壳前体形成工序可以包括其他工序。
(二氧化硅源)
对于本工序中的二氧化硅源而言，只要能够通过反应而形成硅氧化物即可，从反应效率及处理的方面出发，优选烷氧基硅烷、硅酸钠、它们的混合物，优选烷氧基硅烷。另外，烷氧基硅烷之中，从通用性的方面出发，更优选三甲基甲氧基硅烷、三甲基乙氧基硅烷、四乙氧基硅烷(原硅酸四乙酯；TEOS)、四甲氧基硅烷，特别优选四乙氧基硅烷(原硅酸四乙酯；TEOS)。
本工序中的二氧化硅源以溶液的形式添加至上述准备工序(a)中准备的水溶液中。二氧化硅源优选以上述准备工序(a)的“(醇)”一栏中记载的醇溶液的形式而添加，但只要能够在无孔质二氧化硅粒子的表面形成壳前体，就没有特别限定。
对于本工序中的二氧化硅源的浓度而言，通常为0.1mM以上，优选为0.5mM以上，更优选为1mM以上。另一方面，通常为200mM以下，优选为150mM以下，更优选为100mM以下。
通过将二氧化硅源的浓度设为0.1mM以上，能够用壳充分地覆盖核粒子。另一方面，通过将二氧化硅源的浓度设为200mM以下，从而二氧化硅源的几乎全部量在壳的形成中被消耗，因此可抑制新的二氧化硅粒子的生成。
(壳前体的形成)
上述准备工序(a)中准备的水溶液与所添加的二氧化硅源进行反应，由此二氧化硅在无孔质核粒子的表面以大体均匀的厚度析出。此时，阳离子性表面活性剂的胶束被摄入至二氧化硅内，由此形成包含二氧化硅及阳离子性表面活性剂的壳前体。
(pH)
形成壳前体时的pH通常为8以上，优选为8.5以上，更优选为9以上。另一方面，通常为13以下，优选为12.5以下，更优选为12以下。
pH小于8时，二氧化硅源的水解速度慢，因此不优选。另一方面，若pH超过13，则无法控制二氧化硅源的水解速度，因此不优选。
作为调节pH的方法，可举出添加碱性化合物的方法等，可举出添加作为表面活性剂的碱性的表面活性剂、例如烷基胺的方法等。
(温度)
对于形成壳前体时的温度而言，从反应速度的观点考虑，通常为5℃以上，优选为10℃以上，更优选为15℃以上。另一方面，从反应控制性及溶剂的沸点的观点考虑，通常为80℃以下，优选为70℃以下，更优选为60℃以下。
(时间)
对于形成壳前体时花费的时间而言，从形成的壳前体的均匀性的观点考虑，通常为30分钟以上，优选为1小时以上，更优选为2小时以上。另一方面，从高效地形成壳前体的观点考虑，通常为48小时以下，优选为36小时以下，更优选为24小时以下。
＜3.工序(c)：壳形成工序＞
本发明包括下述壳形成工序：从上述壳前体形成工序(b)中形成的壳前体中除去阳离子性表面活性剂，形成多孔质的壳。该壳形成工序可以包括其他工序。
作为从上述壳前体形成工序(b)中形成的壳前体中除去阳离子性表面活性剂的方法，可以使用：将该壳前体投入到阳离子性表面活性剂会溶解的溶剂中而使其在溶剂中溶出的方法；对上述壳前体形成工序(b)中形成的壳前体进行烧成，将壳前体中包含的阳离子性表面活性剂烧除的方法；等等。上述方法均是优选的，从能够将阳离子性表面活性剂完全除去的方面考虑，更优选将两者并用。
在后者的基于烧成的方法中，对于其烧成温度而言，从充分除去阳离子性表面活性剂的观点考虑，通常为300℃以上，优选为350℃以上，更优选为400℃以上。另一方面，从维持多孔质结构的观点考虑，通常为1000℃以下，优选为900℃以下，更优选为800℃以下。
另外，对于烧成时间而言，从充分除去阳离子性表面活性剂的观点考虑，通常为30分钟以上，优选为1小时以上，更优选为2小时以上。另一方面，从它们的高效除去的观点考虑，通常为24小时以下，优选为12小时以下，更优选为6小时以下。
对于该壳形成工序(c)而言，除了包括从壳前体形成工序(b)中形成的壳前体中除去阳离子性表面活性剂而形成多孔质的壳的工序外，还可以包括例如对壳前体形成工序(b)中形成的壳前体进行清洗的清洗工序、对壳前体进行干燥的干燥工序。作为这些工序的优选的顺序，在形成壳前体之后，为清洗工序、干燥工序，然后为上述阳离子性表面活性剂的除去。
(清洗工序)
在清洗工序中，例如可以通过离心分离使壳前体沉淀，更换溶液，由此进行清洗。清洗中优选使用水、特别是去离子水(超纯水)，清洗次数通常为3次。
(干燥工序)
在干燥工序中，例如可以通过离心将反应溶液除去后，例如于室温在真空下静置一夜，由此进行干燥。
＜4.工序(d)：准备工序＞
本发明包括准备工序：准备包含上述工序(c)的壳形成工序中得到的多孔质二氧化硅粒子、阳离子性表面活性剂、碱性催化剂及醇的水溶液。该准备工序可以包括其他工序。需要说明的是，此处，即使具有无孔性的二氧化硅粒子作为核粒子，但只要具有多孔质的壳，则也称为“多孔质二氧化硅粒子”。
本工序的说明中，除了上述工序(a)的说明中的“无孔质二氧化硅粒子”一栏及“无孔质二氧化硅粒子的制造方法”一栏的说明外，援用上述工序(a)的说明。
对于本工序中的多孔质二氧化硅粒子的体积平均粒径(Dv)而言，从确保多孔质二氧化硅粒子在反应溶液中的分散稳定性的观点考虑，通常为20nm以上，优选为30nm以上，更优选为40nm以上。另一方面，从将核壳型多孔质二氧化硅粒子中的多孔质二氧化硅粒子体积分数抑制在低水平的观点考虑，通常为1.5μm以下，优选为1.2μm以下，更优选为1.0μm以下。
需要说明的是，体积平均粒径(Dv)例如通过从由电子显微镜拍摄到的粒子图像中随机选出100个左右的粒子并测定其粒径来得到。
对于本工序中的多孔质二氧化硅粒子的粒径分散度(Cv)而言，从最终制造的核壳型多孔质二氧化硅粒子的高填充化的观点考虑，通常为15％以下，优选为10％以下，更优选为8％以下。另外，通常大于0％。
需要说明的是，粒径分散度(Cv)例如也通过从由电子显微镜拍摄到的粒子图像中随机选出100个左右的粒子并测定其粒径来得到。
通过使得由本工序准备的多孔质二氧化硅粒子的相对于壳前体形成工序(e)中的反应体积而言的体积分数大于一定值，从而二氧化硅源的几乎全部量在壳的形成中被消耗，因此可抑制新的多孔质二氧化硅粒子的生成。即，若无孔质核粒子相对于反应体积而言的体积分数过小，则有时生成微小的多孔质二氧化硅粒子，因此通常为0.001vol％以上，优选为0.010vol％以上，更优选为0.020vol％以上。另一方面，从降低溶液中的多孔质二氧化硅粒子间的碰撞频率的观点考虑，通常为50vol％以下，优选为20vol％以下，更优选为10vol％以下。
＜5.工序(e)：壳前体形成工序＞
本发明包括下述壳前体形成工序：向上述准备工序(d)中准备的水溶液中添加二氧化硅源，在上述多孔质二氧化硅粒子的表面形成壳前体。该壳前体形成工序可以包括其他工序。
本工序的说明中，援用上述工序(b)的说明。其中，将工序(b)的说明中的“无孔质二氧化硅粒子”替换记载为“多孔质二氧化硅粒子”。另外，将工序(b)的说明中的“准备工序(a)”替换记载为“准备工序(d)”。
＜6.工序(f)：壳形成工序＞
本发明包括下述壳形成工序：从上述壳前体形成工序(e)中形成的壳前体中除去阳离子性表面活性剂，形成多孔质的壳。该壳形成工序可以包括其他工序。
本工序的说明中，援用上述工序(c)的说明。其中，将“壳前体形成工序(b)”替换记载为“壳前体形成工序(e)”。
(重复次数)
本发明中，对于上述工序(d)至(f)而言，作为重复次数，重复1次以上(共计2次以上)。此时的工序(d)中的壳形成工序是指工序(f)的壳形成工序。
对核粒子进行多次壳形成时，对厚膜化有利。但是，壳形成的次数越多，则越存在下述情况：形成容易崩解的壳；细孔结构变化而使得无法得到所期望的细孔结构。另外，随着重复次数增多，制造花费时间，操作变得繁杂，存在制造成本变高的情况。因此，只要可制造具备被充分厚膜化、具有所期望的细孔结构、且不易崩解的稳定的壳的核壳型多孔质二氧化硅粒子、以及优选只要可在短时间内容易且低成本地制造该粒子，则上述工序(d)至(f)的重复次数没有限定，但优选为3次以下(共计4次以下)，更优选为2次以下(共计3次以下)，进一步优选为1次(共计2次)。
＜7.核壳型多孔质二氧化硅粒子＞
利用本发明的制造方法制造的是核壳型多孔质二氧化硅粒子。
对于利用本发明的制造方法制造的核壳型多孔质二氧化硅粒子的体积平均粒径(Dv)而言，从作为色谱用填充剂时的柱压力损失等操作性的观点考虑，通常为30nm以上，优选为650nm以上，更优选为750nm以上。另一方面，从作为色谱用填充剂时的柱效率等柱性能的观点考虑，通常为50μm以下，优选为20μm以下，更优选为10μm以下。
体积平均粒径(Dv)例如通过从由电子显微镜拍摄到的粒子图像中随机选出100个左右的粒子并测定其粒径来得到。
对于利用本发明的制造方法制造的核壳型多孔质二氧化硅粒子的粒径分散度(Cv)而言，从向色谱用柱的填充性良好的方面考虑，通常为10％以下，优选为3.5％以下，更优选为3％以下，进一步优选为2.5％以下。另外，通常大于0％。
粒径分散度(Cv)例如通过从由电子显微镜拍摄到的粒子图像中随机选出100个左右的粒子并测定其粒径来得到。
对于利用本发明的制造方法制造的核壳型多孔质二氧化硅粒子的壳厚度(Ts)而言，没有特别限定，从高的多孔性的观点考虑，通常为10nm以上，优选为90nm以上，进一步优选为150nm以上。另一方面，从粒子的机械强度的观点考虑，通常为500nm以下，依次优选的顺序为：400nm以下、300nm以下、200nm以下，但没有特别限定。
壳厚度(Ts)例如通过对利用本发明的制造方法制造的核壳型多孔质二氧化硅粒子与核粒子的体积平均粒径(Dv)之差进行计算而得到。
另外，利用本发明的制造方法制造的核壳型多孔质二氧化硅粒子如前文所述，是利用下述制造方法制造的：除了上述准备工序(a)至上述壳形成工序(c)外，还经历上述壳前体形成工序(d)至上述壳形成工序(f)的工序。如后述的实施例所述，所制造的粒子的壳厚度(Ts)与不经历上述壳前体形成工序(d)至上述壳形成工序(f)的工序地制造的情况相比，显著更大。
利用本发明的制造方法制造的核壳型多孔质二氧化硅粒子的比表面积(SBET)没有特别限定，从确保被分离物质的充分的透过性的观点考虑，通常为20m2/g以上，优选为360m2/g以上，更优选为500m2/g以上。另一方面，从作为色谱用填充剂时的被分离物质的洗脱时间等操作性的观点考虑，通常为3000m2/g以下，优选为2000m2/g以下，更优选为1500m2/g以下，但没有特别限定。比表面积(SBET)例如可利用氮吸附/解吸等温线通过基于BET分析的计算而得到。
利用本发明的制造方法制造的核壳型多孔质二氧化硅粒子的细孔容积(Vp)没有特别限定，从确保被分离物质的充分的透过性的观点考虑，通常为0.05cm3/g以上，优选为0.280cm3/g以上，更优选为0.350cm3/g以上。另一方面，从作为色谱用填充剂时的被分离物质的洗脱时间等操作性的观点考虑，通常为5cm3/g以下，优选为3cm3/g以下，更优选为2cm3/g以下，但没有特别限定。细孔容积(Vp)例如通过对蒸气压相对于饱和蒸气压的比为0.99时的吸附量进行换算而得到。
对于利用本发明的制造方法制造的核壳型多孔质二氧化硅粒子的峰值细孔径(Dp)而言，从在实际用于液相色谱用填充材料等时作为吸附层而发挥功能的方面考虑，通常为1nm以上，优选为2nm以上，更优选为2.3nm以上。另一方面，从能够用于基于有机物、蛋白质等分子的尺寸的分离的方面考虑，通常为10nm以下，优选为5nm以下，更优选为3nm以下，进一步优选为2.5nm以下。峰值细孔径(Dp)例如通过对氮吸附/解吸等温线进行BJH分析而得到。
实施例
以下，通过具体的实施例来更详细地说明本发明，但本发明不限定于这些实施例。
[实施例1]
(核壳型多孔质二氧化硅粒子的原料)
核粒子：无孔性二氧化硅粒子(Sakai Chemical Industry Co.,Ltd.制，球状二氧化硅)(Dv＝451nm，Cv＝4.7％)
阳离子性表面活性剂：十六烷基三甲基卤化铵(鲸蜡基三甲基溴化铵；CTAB)(特级试剂，纯度98.0％，和光纯药工业公司制)
碱性催化剂：氨水溶液(特级试剂，25wt％，和光纯药工业公司制)
醇：乙醇(特级试剂，99.5％，和光纯药工业公司制)
二氧化硅源：四乙氧基硅烷(原硅酸四乙酯；TEOS)(特级试剂，纯度95.0％，和光纯药工业公司制)
去离子水：利用超纯水制造装置(Merck公司)除去离子并进行微粒过滤而制造的去离子水，电阻为18.2MΩ·cm
(制造方法)
反应器使用螺纹管瓶，搅拌使用磁力搅拌器。
第一阶段：利用超声波，使作为核粒子的无孔性二氧化硅粒子、和作为阳离子性表面活性剂的CTAB在去离子水中分散30分钟。然后，添加作为醇的乙醇、作为碱性催化剂的氨水溶液，进行30分钟搅拌，加入作为二氧化硅源的TEOS，由此开始水解·缩合反应。反应在35℃下进行18小时。反应结束后，通过离心分离回收生成粒子，在60℃下真空干燥一夜，除去水分。然后，在大气中于550℃烧成4小时，由此将作为细孔的铸模的阳离子性表面活性剂除去，回收了多孔质二氧化硅粒子。
第二阶段：利用超声波，使上述第一阶段中得到的多孔质二氧化硅粒子、和作为阳离子性表面活性剂的CTAB在去离子水中分散30分钟。然后，将与上述第一阶段同样的操作重复1次，得到了核壳型多孔质二氧化硅粒子。
需要说明的是，对于各试剂而言，第一阶段及第二阶段中均是：TEOS设为60mM、CTAB设为20mM、氨水溶液设为10mM、乙醇设为5M、去离子水设为38M、乙醇/去离子水设为0.42(v/v)。另外，核粒子(无孔质二氧化硅粒子)设为0.40vol％，反应体积设为300ml。
(评价方法)
·核壳型多孔质二氧化硅粒子的观察
粒子的形态观察中使用扫描透射型电子显微镜(FE-STEM，日立制，HD-2700)。对于TEM观察用试样而言，使用在贴附有火棉胶膜的网(日本电子株式会社制，200目)上滴加产物的悬浮液并使其自然干燥而得到的试样。
·BET比表面积(SBET)及峰值细孔径(Dp)的计算
利用自动比表面积/细孔分布测定装置(BELSORP-mini II，MicrotracBEL Corp.制)测定粒子的氮吸附/解吸等温线。作为试样管，使用PYREX标准试样管，前处理中使用BELPREP-vac II。测定试样使用制造的核壳型多孔质二氧化硅粒子，在真空下于300℃进行3小时的前处理后开始测定。另外，分析软件使用BEL Master，算出BET比表面积(SBET)、细孔分布(BJH法)、峰值细孔径(Dp)。
·体积平均粒径(Dv)、粒径分散度(Cv)及壳厚度(Ts)的计算
为了算出粒子的粒径分布，对于TEM图像，使用游尺(Mitutoyo制)直接测定粒径。对1个试样测定100个左右的粒径，根据下述定义式(1)算出体积平均粒径dv(与上述Dv含义相同。)，根据下述定义式(2)算出标准偏差σ，根据下述定义式(3)算出粒径分散度Cv。需要说明的是，式中的di表示粒径，ni表示粒子数。另外，壳厚度(Ts)是根据制造的核壳型多孔质二氧化硅粒子与核粒子的Dv之差而计算的。
[数学式1]
Figure BDA0002944593450000161
[数学式2]
Figure BDA0002944593450000162
[数学式3]
Figure BDA0002944593450000163
·细孔容积(VP)的计算
细孔容积(VP)根据蒸气压相对于饱和蒸气压之比为0.99时的吸附量换算得到。
[比较例1]
除了未进行第二阶段以外，与实施例1同样地操作。
(结果)
将实施例1、比较例1中得到的粒子的STEM图像分别示于图1(a)、图1(b)。另外，将由上述评价方法评价得到的结果示于下表1。
此外，将氮吸附/解吸等温线和细孔分布分别示于图2(a)、图2(b)。需要说明的是，图2中的三角形标记表示实施例1的结果，圆形标记表示比较例1的结果。另外，图2(a)中的涂黑标记和空白标记表示实施例1和比较例1各自中吸附时和解吸时的实验结果。
[表1]
表1
Figure BDA0002944593450000171
关于壳厚度(Ts)，比较例1为85nm，与此相对，实施例1为197nm，是比较例1时的约2倍的值。此处，就制造的核壳型多孔质二氧化硅粒子的相对于核粒子而言的体积平均粒径(Dv)之比而言，实施例1为1.87倍，其比市售的粒子(Halo(注册商标)：体积平均粒径(Dv)为2700nm，核粒径为1700nm，壳厚度为500nm)的情况(1.6倍)大。关于孔径(Dp)，实施例1与比较例1没有显著差异。另一方面，就BET比表面积(SBET)及细孔容积(VP)而言，相对于比较例1的情况，在实施例1的情况下显著更大。
由上述内容可知，根据本发明的制造方法，能够制造被厚膜化为比现有方法更厚的膜厚的核壳型多孔质二氧化硅粒子。
产业上的可利用性
本发明涉及的制造方法例如可以作为药物传递系统(DDS)、液相色谱用柱的填充剂中所用的核壳型多孔质二氧化硅粒子的制造方法而应用。

Claims (5)

1.核壳型多孔质二氧化硅粒子的制造方法，其包括下述工序：
(a)准备工序，准备包含无孔质二氧化硅粒子、阳离子性表面活性剂、碱性催化剂及醇的水溶液；
(b)壳前体形成工序，向该水溶液中添加二氧化硅源，在所述无孔质二氧化硅粒子的表面形成壳前体；
(c)壳形成工序，从该壳前体中除去阳离子性表面活性剂，形成多孔质的壳；
(d)准备工序，准备包含该壳形成工序中得到的多孔质二氧化硅粒子、阳离子性表面活性剂、碱性催化剂及醇的水溶液；
(e)壳前体形成工序，向该水溶液中添加二氧化硅源，在所述多孔质二氧化硅粒子的表面形成壳前体；以及
(f)壳形成工序，从该壳前体中除去阳离子性表面活性剂，形成多孔质的壳，
所述工序(d)至(f)进一步重复1次以上、3次以下，此时的工序(d)中的壳形成工序是指工序(f)的壳形成工序。
2.如权利要求1所述的制造方法，其中，所述阳离子性表面活性剂为十六烷基三甲基卤化铵及/或十八烷基三甲基卤化铵。
3.如权利要求1或2所述的制造方法，其中，所述碱性催化剂为氨。
4.如权利要求1～3中任一项所述的制造方法，其中，所述醇为乙醇。
5.如权利要求1～4中任一项所述的制造方法，其中，所述二氧化硅源为四乙氧基硅烷。
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