CN112552265A - 一种骨化三醇的药物组合物 - Google Patents

一种骨化三醇的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN112552265A
CN112552265A CN202011432174.7A CN202011432174A CN112552265A CN 112552265 A CN112552265 A CN 112552265A CN 202011432174 A CN202011432174 A CN 202011432174A CN 112552265 A CN112552265 A CN 112552265A
Authority
CN
China
Prior art keywords
impurity
calcitriol
solution
pharmaceutical composition
proper amount
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202011432174.7A
Other languages
English (en)
Inventor
刘俊
吕飞龙
谭问非
张俊国
黄毅
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sichuan Gowell Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Sichuan Gowell Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sichuan Gowell Pharmaceutical Co ltd filed Critical Sichuan Gowell Pharmaceutical Co ltd
Publication of CN112552265A publication Critical patent/CN112552265A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/14—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by free hydroxyl radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
    • C07D301/03—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds
    • C07D301/14—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds with organic peracids, or salts, anhydrides or esters thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种新化合物杂质I，还提供了包含杂质I的骨化三醇药物组合物。通过限定骨化三醇药物组合物中杂质I的含量，使骨化三醇药物组合物的安全性得到提高，产品质量得到进一步保障。

Description

一种骨化三醇的药物组合物
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体地涉及骨化三醇的新杂质及其药物组合物。
背景技术
骨化三醇(Calcitriol)，又称1，25-二羟胆钙化醇或1，25-二羟维生素D3，是人体内维生素D3最重要的代谢活性产物之一，具有促进肠道对钙的吸收，调节骨质中无机盐的转运等作用。主要用于佝偻病、绝经后和老年性骨质疏松、慢性肾功能衰竭病人的肾性骨营养不良症、特发性、假性及术后甲状旁腺功能低下以及骨软化症等疾病的治疗。骨化三醇制剂为罗氏公司开发，于1978年8月通过FDA批准上市，1999年我国批准进口，商品名
Figure BDA0002826846200000012
骨化三醇作为需要长期服用的高活性药物，开展相关的安全性研究如杂质研究十分重要。目前，中国药典(2020版)未收载骨化三醇品种，欧洲药典(EP9.0)及美国药典(USP40)中收载了该品种，并控制了杂质包括：骨化三醇前体、反式骨化三醇、1β-骨化三醇、亚甲基骨化三醇以及骨化三醇前体三唑啉加合物。
发明人以化合物S为起始原料，经过格氏反应、羟基脱保护反应以及光反应制备得到骨化三醇。在制备过程中发明人意外发现，尽管未使用足以使双键氧化的氧化剂，且制备过程中多处采用氩气保护，但是制得的骨化三醇仍不可避免地发生了氧化降解，生成杂质I。这说明该杂质的产生与合成路线本身相关性低，难以通过路线优化避免。但该杂质并未被收入上述药典或标准中，也未见报道或公开。因此，确定杂质I的化学结构和制备方法，建立检测方法，分析杂质含量，并确定合理的杂质限度，对保证骨化三醇的产品质量及用药安全性十分必要。
Figure BDA0002826846200000011
发明内容
本发明提供了一种化合物杂质I，具有如下结构：
Figure BDA0002826846200000021
杂质I存在环氧化结构，而环氧化结构属于遗传毒性杂质的警示结构(参见文献：马磊,马玉楠,陈震,蒋煜.遗传毒性杂质的警示结构[J].中国新药杂志,2014,23(18):2106-2111)，按照人用药物注册技术要求国际协调会(ICH)发布的ICH M7《诱变性杂质评估和控制》，该杂质属于第3类基因毒性杂质，存在潜在的基因毒性风险，有必要对其进行分析、检测与控制。
本发明还提供了一种骨化三醇的药物组合物，其中杂质I的含量不高于1.0％，在一些实施例中，不高于0.2％；在一些实施例中，不高于0.1％。
本发明还提供了一种骨化三醇的药物组合物，该药物组合物包含骨化三醇和杂质I，其中杂质I的含量不高于1.0％；在一些实施例中，不高于0.2％；在一些实施例中，不高于0.1％。
本发明还提供了杂质I在骨化三醇原料药或骨化三醇制剂的质量控制中的用途。
本发明还提供了一种杂质I的制备方法，包括以下步骤：
(1)将骨化三醇溶解于二氯甲烷-氯仿混合溶液中；
(2)将步骤(1)的溶液降温至0℃左右，加入溶有适量间氯过氧苯甲酸的二氯甲烷-氯仿混合溶液，保温反应，生成杂质I；其中，在一些实施例中，还包括对产物杂质I的洗涤纯化步骤；在一些实施例中，还包括对产物杂质I的洗涤纯化步骤，纯化使用的洗脱液为二氯甲烷:甲醇(30:1)。
本发明还提供了一种杂质I的高效液相色谱检测方法，包括如下参数：
色谱柱：苯基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6*250mm,3μm)；
流动相：流动相A：乙腈-Tris缓冲液(40:60)(Tris缓冲液：称取1.0g三(羟基甲基)氨基甲烷于900mL水中，用磷酸调节pH为7.0～7.5，用水稀释至1000mL混匀)，流动相B：乙腈；
梯度程序：
Figure BDA0002826846200000022
Figure BDA0002826846200000031
流速：1.0mL/min；检测波长：230nm；柱温：30℃；进样量：100μL；在一些实施例中，杂质I含量的计算方法为外标法。
本发明中所述的含量指重量百分比含量。
本发明中所述的杂质的含量，指杂质占骨化三醇量的重量百分含量。
本发明所述的0℃左右，指0±4℃。
本发明的有益效果在于：
(1)提供了一种新化合物杂质I；
(2)提供了一种骨化三醇的药物组合物并限定了药物组合物中杂质I的含量，使杂质I的含量同时低于第3类基因毒性杂质可接受摄入量(按TTC法计算)以及有关物质控制限度，进而使骨化三醇药物组合物的安全性得到提高，产品质量得到进一步保障；
(3)提供了一种杂质I在骨化三醇原料药或骨化三醇制剂的质量控制中的用途；
(4)提供了一种杂质I的制备方法；
(5)提供了一种杂质I的检测方法，为该杂质的检测和控制提供保证。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，并便于理解本发明，仅提供部分实施例并做详细说明。本领域技术人员可以理解，以下实施例并非是对本发明保护范围的限制。
实施例1杂质I的制备方法
Figure BDA0002826846200000032
向单口瓶中加入0.28g骨化三醇、200mL混合溶液(二氯甲烷:氯仿＝1:1)，搅拌降温至0℃左右，向瓶内滴加20mL溶有0.16g间氯过氧苯甲酸的混合溶液(二氯甲烷:氯仿＝1:1)，滴毕，保温反应2.5小时。TLC(二氯甲烷:甲醇＝20:1)监测反应完全后，向瓶内加入1N的碳酸氢钠水溶液100mL洗涤1次。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干。柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝30:1)洗脱，洗脱液减压旋干得80.0mg杂质I。MS:m/z 455.31[M+Na]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):
Figure BDA0002826846200000041
Figure BDA0002826846200000042
实施例2杂质I的检测方法
按照高效液相色谱法(中国药典2015版四部通则0512)测定杂质I的含量。
Tris缓冲液：称取1.0g三(羟基甲基)氨基甲烷于900mL水中，用磷酸调节pH为7.0～7.5，用水稀释至1000mL混匀；
供试品溶液：取样品适量，精密称定，置于玻璃试管中，加入乙醚适量，摇匀，加入预先活化的固相萃取小柱，调节压力进行洗脱至洗脱液不再流出，再加入一定比例的乙酸乙酯-正己烷洗脱液适量，洗脱至洗脱液不再流出，自然晾干小柱，加入乙醇适量，洗脱至洗脱液不再流出，合并洗脱液置量瓶中，加20％乙醇溶液稀释制成每1mL中约含骨化三醇3.2μg的溶液。
对照品溶液：取杂质I对照品适量，精密称定，加60％乙醇溶解并稀释制成32ng/mL的对照品溶液，摇匀。
色谱条件：色谱柱：以苯基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6*250mm,3μm)；
流动相：流动相A：乙腈-Tris缓冲液(40:60)，流动相B：乙腈；
梯度程序：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 100 0
20 100 0
20.1 20 80
35 20 80
35.1 100 0
50 100 0
流速：1.0mL/min；检测波长：230nm；柱温：30℃；进样量：100μL。
测定法：精密量取对照品溶液和供试品溶液，注入高效液相色谱仪，记录色谱图，按外标法计算。检得杂质I的含量为0.08％。

Claims (9)

1.一种化合物杂质I，其特征在于，具有如下结构：
Figure FDA0002826846190000011
2.一种骨化三醇的药物组合物，其特征在于，其中杂质I的含量不高于1.0％
Figure FDA0002826846190000012
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，包含骨化三醇和杂质I。
4.根据权利要求2或3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，其中杂质I的含量不高于0.2％。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，其中杂质I的含量不高于0.1％。
6.根据权利要求1所述的杂质I的用途，其特征在于，在骨化三醇原料药或骨化三醇制剂的质量控制中的用途。
7.根据权利要求1所述的杂质I的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将骨化三醇溶解于二氯甲烷-氯仿混合溶液中；
(2)将步骤(1)的溶液降温至0℃左右，加入溶有适量间氯过氧苯甲酸的二氯甲烷-氯仿混合溶液，保温反应，生成杂质I。
8.根据权利要求1所述的杂质I的高效液相色谱检测方法，其特征在于，包含以下参数：色谱柱：苯基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6*250mm,3μm)；
流动相：流动相A：乙腈-Tris缓冲液(40:60)(Tris缓冲液：称取1.0g三(羟基甲基)氨基甲烷于900mL水中，用磷酸调节pH为7.0～7.5，用水稀释至1000mL混匀)，流动相B：乙腈；
梯度程序：
Figure FDA0002826846190000013
Figure FDA0002826846190000021
流速：1.0mL/min；检测波长：230nm；柱温：30℃；进样量：100μL。
9.根据权利要求8所述的检测方法，其特征在于，其中
供试品溶液的配制方法为：取样品适量，精密称定，置于玻璃试管中，加入乙醚适量，摇匀，加入预先活化的固相萃取小柱，调节压力进行洗脱至洗脱液不再流出，再加入一定比例的乙酸乙酯-正己烷洗脱液适量，洗脱至洗脱液不再流出，自然晾干小柱，加入乙醇适量，洗脱至洗脱液不再流出，合并洗脱液置量瓶中，加20％乙醇溶液稀释制成每1mL中约含骨化三醇3.2μg的溶液；
对照品溶液的配制方法为：取杂质I对照品适量，精密称定，加60％乙醇溶解并稀释制成32ng/mL的对照品溶液，摇匀；
测定法为：精密量取对照品溶液和供试品溶液，注入高效液相色谱仪，记录色谱图，按外标法计算。
CN202011432174.7A 2020-09-09 2020-12-09 一种骨化三醇的药物组合物 Pending CN112552265A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2020109394466 2020-09-09
CN202010939446 2020-09-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112552265A true CN112552265A (zh) 2021-03-26

Family

ID=75060144

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011432174.7A Pending CN112552265A (zh) 2020-09-09 2020-12-09 一种骨化三醇的药物组合物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112552265A (zh)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110794066A (zh) * 2018-08-03 2020-02-14 郑州泰丰制药有限公司 利用双三元检测骨化三醇软胶囊有关物质的方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110794066A (zh) * 2018-08-03 2020-02-14 郑州泰丰制药有限公司 利用双三元检测骨化三醇软胶囊有关物质的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
郝晶晶等: "ＲP-HPLC 测定骨化三醇胶丸中的骨化三醇及反式骨化三醇" *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20070088485A (ko) 시나칼세트의 정제법
CN107917972B (zh) 一种高效液相色谱分析奥贝胆酸及其合成中间体的方法
CN107315059B (zh) 一种利福平胶囊中利福平及其杂质的含量测定方法
CN110108818B (zh) 一种高效分离检测苯酞衍生物的高效液相色谱法及其应用
CN111122724A (zh) 阿卡波糖及有关物质的分析方法
CN110478313A (zh) 一种卡络磺钠注射液
CN114315535A (zh) 一种艾地骨化醇异构体杂质的制备方法
CN112552265A (zh) 一种骨化三醇的药物组合物
CN106290695B (zh) 地奈德及相关杂质的分离与测定方法
CN106474048A (zh) 一种质量更加稳定的地奈德凝胶制剂
CN103860461B (zh) 一种含有活性成分盐酸氨溴索的药物组合物
CN109946398A (zh) 一种检测达巴万星及其杂质的方法
CN105640873A (zh) 一种丙戊酸钠注射液及其制备方法和用途
CN115252572A (zh) 一种阿法骨化醇软胶囊及其制备方法
CN101377475A (zh) 适用于澳洲茄碱、澳洲茄边碱及其制剂的质量控制方法
CN115108955B (zh) 一种骨化三醇有关杂质pzb的分离纯化方法
CN107305199B (zh) 分离测定盐酸氮卓斯汀丙酸氟替卡松复方鼻喷雾剂中两组分及有关物质的方法
CN108047108A (zh) 一种阿法骨化醇的有关杂质pzb及其制备方法和用途
CN105061398B (zh) 一种埃索美拉唑钠的精制方法
CN115684445B (zh) 一种缬沙坦氨氯地平药物组合物中有关物质的检测方法
CN114942278B (zh) 来特莫韦中间体二d-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸乙酸乙酯络合物有关物质的分析方法
CN114224904B (zh) 一种克林霉素磷酸酯及质量控制方法
CN108178742A (zh) 一种他卡西醇的异构体杂质py3及其制备方法和用途
CN108218750B (zh) 一种阿法骨化醇的异构体杂质的定向合成方法及其用途
CN108663441A (zh) 一种他卡西醇软膏剂有关物质检查方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination