CN112546073A - 一种治疗骨关节炎的间充质干细胞制剂及制备方法与应用 - Google Patents
一种治疗骨关节炎的间充质干细胞制剂及制备方法与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种治疗骨关节炎的间充质干细胞制剂及制备方法与应用，治疗骨关节炎的间充质干细胞制剂，制备间充质干细胞制剂的原料包括玻璃酸钠、富血小板血浆、间充质干细胞、氨基葡萄糖和硫酸软骨素，本发明治疗骨关节炎的间充质干细胞制剂利用已经有确切的润滑作用的玻璃酸钠联合已经有确切促进软骨再生修复能力的富血小板血浆，再加上具有生活活性、可多向分化、具有强大再生和修复能力的间充质干细胞，再适当配比其它生物试剂，制备成混合生物制品，一次性应用于治疗部位，病程可缩短到5周，减少10周，并且应用的剂量准确，患者注射次数减少2/3，是一项医患双方互惠的治疗方法。
Description
技术领域
本发明涉及生物技术领域，尤其是涉及一种治疗骨关节炎的间充质干细胞制剂及制备方法与应用。
背景技术
骨关节炎是一种退行性病变，属于老年病中的常见病、高发病，目前已普遍步入老龄化社会，骨关节炎病人已经接近1个亿，而且随着老龄化进程的加剧，患病人数越来越多。其中关节软骨的损伤是不可逆转的，目前骨关节炎常规的治疗以中医治疗、物理治疗、药物治疗、封闭治疗等为主流方向，但疗效不理想，远期疗效更差，也有应用玻璃酸钠关节腔注射，富血小板血浆关节腔注射、各种细胞再生疗法，但都不统一，没有固定标准，导致临床结论差异较大，不利于新疗法的临床数据统计，也不利于患者的治疗。
目前，常规治疗要完成骨关节炎的治疗程序至少要15周，不利于临床推广。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗骨关节炎的间充质干细胞制剂及制备方法与应用，以解决现有技术中治疗程序时间长，不利于临床推广的问题。
为了实现上述目的，本发明实施例提供如下技术方案：
根据本发明实施例的第一方面，提供一种治疗骨关节炎的间充质干细胞制剂，制备间充质干细胞制剂的原料包括玻璃酸钠、富血小板血浆、间充质干细胞、氨基葡萄糖和硫酸软骨素，各组分的体积份数分别为玻璃酸钠1-5份、富血小板血浆1-5份、间充质干细胞1-5份、氨基葡萄糖1-2份、硫酸软骨素1-2份。所述的氨基葡萄糖可选自医用几丁糖。
根据本发明实施例的第二方面，提供一种间充质干细胞制剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、提取富血小板血浆和间充质干细胞，备用；
步骤二、将玻璃酸钠、富血小板血浆、间充质干细胞、氨基葡萄糖和硫酸软骨素混合均匀，获得所述的间充质干细胞制剂。
进一步的，所述的步骤一中富血小板血浆的提取方法包括将全血离心后分成三层，上层为血清、中层为富含血小板的血浆层、下层为红细胞层；无菌条件下抽取中层的血浆层，获得富血小板血浆。
进一步的，步骤一中提取间充质干细胞的方法包括以下步骤：
1)清洗，用蒸馏水将脐带冲洗干净，然后用酒精棉将脐带表面擦拭干净；
2)酶解，取出脐带粉碎处理，之后进行酶解处理；
3)过滤，向脐带酶解液中加入蒸馏水，使用筛网进行初步过滤，然后倒入差速分离机中进一步过滤；
4)原代培养，将过滤后的脐带细胞接种到无血清基础培养基中进行培养，培养时间为2天；
5)传代培养，更换无血清培养基，并在无血清培养基中添加无血清营养添加物，定期更换培养基，直至产生细胞簇；
6)活性检测，从不同位置细胞簇中分别取部分细胞并分组标号，将不同组的细胞分别进行诱导分化培养，检测分化后的细胞活性，剔除细胞活性较差的细胞簇；
7)冷冻保存，将优选后的细胞簇分组保存在保温罐中，保温罐的温度应为4℃。
进一步的，步骤2)中酶解处理的方法包括使用浓度为0.1％的胶原酶Ⅱ处理，酶解时间为6～8小时。
进一步的，步骤3)中向脐带酶解液中加入5倍体积的蒸馏水。
进一步的，步骤3)中酶解液在差速离心机中的离心时间应为10min，离心力应为200g。
根据本发明实施例的第三方面，提供一种间充质干细胞制剂于膝关节炎、肩关节炎、髋关节炎中的应用。
进一步的，治疗膝关节炎时，膝关节腔注射7毫升/次，5次/疗程；治疗肩关节炎时，肩关节腔注射3毫升/次，5次/疗程；治疗髋关节炎时，髋关节腔注射5毫升/次，5次/疗程。
根据本发明实施例的第四方面，提供一种间充质干细胞制剂在骨关节炎、软骨再生以及修复再生因退行性变引起的人体部分机能减退中的应用。
本申请中主要成分的功效在于：
1、间充质干细胞：脐带间充质干细胞具有增殖能力强，容易扩大培养，便于获得足量的干细胞，并且可塑性很好，具有自我更新和多向分化的潜能，可用于各种涉及组织损伤，退型性变的疾病，如骨关节炎，并且脐带间充质干细胞免疫原性很低，不引起免疫排斥反应。
2、玻璃酸钠：为关节滑液的主要成份，是软骨基质的成份之一，在关节腔内起润滑作用，减少组织之间的摩擦，同时发挥弹性作用，缓冲应力对关节软骨的作用，发挥应有的生理功能。关节腔内注入高分子量、高浓度、高粘弹性的玻璃酸钠，能明显改善滑液组织的炎症反应，提高滑液中玻璃酸钠含量，增强关节液的粘稠性和润滑功能，保护关节软骨，促进关节软骨的愈合与再生，缓解疼痛，增加关节活动度。
3、富血小板血浆：富血小板血浆能够募集软骨源性细胞，刺激软骨的再生，并且可以促进软基质合成和抑制关节内软骨的降解，富血小板血浆还可以诱导玻璃酸钠的分泌，为关节内的修复提供稳定的环境。
4、硫酸软骨素：硫酸软骨素具有明显的亲软骨性，可优先进入软骨组织，保护软骨，并刺激软骨细胞合成HA、PG和胶原进而促进新的软骨组织形成，缓解骨关节炎疼痛。
5、氨基葡萄糖：是人体内合成的物质，是形成软骨细胞的重要营养素，是健康关节软骨的天然组织成份，氨基葡萄糖的补充可以帮助修复和维护软骨，并能刺激软骨细胞的生长。
本发明实施例具有如下优点：本发明实施例提供一种治疗骨关节炎的间充质干细胞制剂及制备方法与应用，本发明提供的治疗骨关节炎的间充质干细胞制剂利用已经有确切的润滑作用的玻璃酸钠联合已经有确切促进软骨再生修复能力的富血小板血浆，再加上具有生活活性、可多向分化、具有强大再生和修复能力的间充质干细胞，再适当配比其它生物试剂，制备成混合生物制品，一次性应用于治疗部位，病程可缩短到5周，减少10周，并且应用的剂量准确，价格低廉，患者注射次数减少2/3，是一项医患双方互惠的治疗方法。此外，本申请治疗手段简单，可配合其他疗法综合治疗，患者依从性好，本申请的间充质干细胞制剂在使用时，无需发病机制，只要符合骨关节炎症状者均可应用治疗，无副作用，避免过度化验检查。本发明提供的治疗骨关节炎的间充质干细胞制剂在应用时，可以根据患者的不同病情发展阶段以及不同的症状表现，选取合适的剂量配比，可更有针对性，避免过度医疗和生物资源浪费。如关节软骨破损严重可以提高富血小板血浆、间充质干细胞的含量，减少玻璃酸钠用量；如关节软骨完整，需增加润滑作用，可提高玻璃酸钠剂量，同时搭配少剂量的间充质干细胞、富血小板血浆用以预防关节软骨的退化。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例提供一种治疗骨关节炎的间充质干细胞制剂，制备间充质干细胞制剂的原料包括玻璃酸钠、富血小板血浆、间充质干细胞、氨基葡萄糖和硫酸软骨素，各组分的体积份数分别为玻璃酸钠5份、富血小板血浆1份、间充质干细胞2份、氨基葡萄糖1份、硫酸软骨素1份。
该实施例提供的间充质干细胞制剂用于骨关节炎中软骨无损伤或轻微损伤无或有少量关节腔积液者。
实施例2
本实施例提供一种治疗骨关节炎的间充质干细胞制剂，制备间充质干细胞制剂的原料包括玻璃酸钠、富血小板血浆、间充质干细胞、氨基葡萄糖和硫酸软骨素，各组分的体积份数分别为玻璃酸钠1份、富血小板血浆2份、间充质干细胞5份、氨基葡萄糖1份、硫酸软骨素1份。
该实施例提供的间充质干细胞制剂用于骨关节炎中有软骨缺损导致轻微疼痛，无或有少量关节腔积液者。
实施例3
本实施例提供一种治疗骨关节炎的间充质干细胞制剂，制备间充质干细胞制剂的原料包括玻璃酸钠、富血小板血浆、间充质干细胞、氨基葡萄糖和硫酸软骨素，各组分的体积份数分别为玻璃酸钠2份、富血小板血浆5份、间充质干细胞1份、氨基葡萄糖1份、硫酸软骨素1份。
该实施例提供的间充质干细胞制剂用于骨关节炎有软骨或半月板损伤，轻中度疼痛，无关节腔积液者。
实施例4
本实施例提供一种治疗骨关节炎的间充质干细胞制剂，制备间充质干细胞制剂的原料包括玻璃酸钠、富血小板血浆、间充质干细胞、氨基葡萄糖和硫酸软骨素，各组分的体积份数分别为玻璃酸钠2份、富血小板血浆2份、间充质干细胞2份、氨基葡萄糖2份、硫酸软骨素2份。
该实施例提供的间充质干细胞制剂用于更年期女性预防性骨关节炎的治疗，以及经常运动人群的预防性治疗。
自2015年至2019年年底，已经在申请人所在社区卫生服务中心的辖区开展了1560例，全部为65岁以上老年人骨关节炎患者，在省工伤康复中心开展210例，全部为骨折及软组织损伤，临床效果十分理想，而且十分方便，价格低廉，安全有效，适合全国推广。
实施例5
在采取实施例1-4中任一项技术方案的基础上，提供一种间充质干细胞制剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、提取富血小板血浆和间充质干细胞，备用；
步骤二、将玻璃酸钠、富血小板血浆、间充质干细胞、氨基葡萄糖和硫酸软骨素混合均匀，获得所述的间充质干细胞制剂。
其中，步骤一富血小板血浆的提取方法包括将全血离心后分成三层，上层为血清、中层为富含血小板的血浆层、下层为红细胞层；无菌条件下抽取中层的血浆层，获得富血小板血浆。
实施例6
在采取实施例5技术方案的基础上，步骤二中提取间充质干细胞的方法包括以下步骤：
1)清洗，用蒸馏水将脐带冲洗干净，然后用酒精棉将脐带表面擦拭干净；
2)酶解，取出脐带粉碎处理，之后进行酶解处理；
3)过滤，向脐带酶解液中加入蒸馏水，使用筛网进行初步过滤，然后倒入差速分离机中进一步过滤；
4)原代培养，将过滤后的脐带细胞接种到无血清基础培养基中进行培养，培养时间为2天；
5)传代培养，更换无血清培养基，并在无血清培养基中添加无血清营养添加物，定期更换培养基，直至产生细胞簇；
6)活性检测，从不同位置细胞簇中分别取部分细胞并分组标号，将不同组的细胞分别进行诱导分化培养，检测分化后的细胞活性，剔除细胞活性较差的细胞簇；
7)冷冻保存，将优选后的细胞簇分组保存在保温罐中，保温罐的温度应为4℃。
优选的，步骤2)中酶解处理的方法包括使用浓度为0.1％的胶原酶Ⅱ处理，酶解时间为6～8小时。
优选的，步骤3)中向脐带酶解液中加入5倍体积的蒸馏水。
优选的，步骤3)中酶解液在差速离心机中的离心时间应为10min，离心力应为200g。
实施例7
本实施例提供一种间充质干细胞制剂于膝关节炎、肩关节炎、髋关节炎中的应用。其中，治疗膝关节炎时，膝关节腔注射7毫升/次，5次/疗程；治疗肩关节炎时，肩关节腔注射3毫升/次，5次/疗程；治疗髋关节炎时，髋关节腔注射5毫升/次，5次/疗程。
实施例8
本实施例提供一种间充质干细胞制剂在骨关节炎、软骨再生以及修复再生因退行性变引起的人体部分机能减退中的应用。
病例1
王某，男31岁，教师，业余马拉松运动员，2018年6月5日就诊，右膝疼痛，屈伸困难，一个月来出现右下肢酸软无力，屈伸动作是膝关节内有弹响音，上下楼有疼痛感，诊断为创伤性膝关节滑膜炎。
检查：右侧股四头肌有萎缩，肌力减弱，右膝屈伸时关节内有响声，屈至135度左右出现膝前方痛。行关节腔内再生细胞混合液8毫升注射暨玻璃酸钠50％+间充质干细胞20％+PRP10％+硫酸软骨素10％+氨基葡萄糖10％，每周一次，3针一个疗程，2018年7月2日复查，关节弹响音消失，疼痛明显缓解，肌力减弱仍然存在，转到针灸科继续治疗，患者对治疗效果表示满意。
病例2
张某明，女，51岁，超市理货员，左膝酸痛2年余，伴有关节内肿胀13天，2018年9月15日就诊，无外伤，每当屈膝或下楼时顿感膝痛，患膝无关节内弹响或交锁。经查，左膝关节内有积液，屈伸时引出疼痛，左膝外侧关节间隙的半月板压痛明显，抽取关节腔积液30毫升，同时注射再生细胞混悬液10毫升暨玻璃酸钠20％+硫酸软骨素10％+氨基葡萄糖10％+间充质干细胞10％，每周一次，连续应用5周，2018年10月27日复查，积液完全消失，疼痛显著缓解，关节弹响消失，半月板压痛消失，患者对治疗满意。
病例3
王某琴，2019年3月6日就诊，反复多处关节疼痛2月余，遇风寒加重，早晨起床关节僵硬明显，双侧肩关节，膝关节中筒明显，经查诊断为类风湿性关节炎，双侧肩关节外展及背伸受限，关节压痛明显，双侧近端指间关节屈曲畸形，双侧膝关节肿胀。收治入院，类风湿常规治疗同时配合再生细胞混悬液暨间充质干细胞50％+PRP20％+硫酸软骨素10％+氨基葡萄糖10％+玻璃酸钠10％
20毫升关节腔内注射，每周一次，5次一疗程，左肩关节注射混悬液5毫升，左膝关节腔注射10毫升，指间关节等其他左侧关节共注射5毫升，2019年4月27日复查，所有左侧关节注射过细胞再生混悬液
后疼痛感均缓解，晨僵感明显消失，未经细胞混悬液注射的右侧关节常规治疗后症状缓解不明显。2019年4月29日右侧关节开始行细胞混悬液治疗，每周一次，经三次治疗后症状明显改善。
病例4
患者段某，女，65岁，退休，本单位会计母亲，陕西人，双侧膝关节肿胀疼痛半年，在陕西本地行玻璃酸钠(施沛特)关节腔注射治疗，每周一次，5周一疗程在陕西注射4针后，来长春探亲，自带玻璃酸钠来我处注射，经询问，经4次玻璃酸钠注射后弹响音消失，但疼痛缓解不明显，经查股四头肌轻度萎缩，肌力减弱明显，得知我处开展再生细胞混悬液治疗骨关节炎后，决定尝试此种治疗方式，未抽取关节积液，行PRP50％+玻璃酸钠20％+硫酸软骨素10％+氨基葡萄糖10％+间充质干细胞10％治疗5次后，疼痛完全消失，肿胀消失，肌力减弱仍然存在，现转入我院康复科继续治疗，患者对此次治疗十分满意。
病例5
赵某，男，56岁，2020年10月9日就诊，右侧髋部反复疼痛2月余，于1月前在外院给予抗风湿，非甾体类药物治疗，未见明显好转，遂来我院咨询再生细胞混悬液疗法，经查，该患者有酗酒史23年，每日三餐饮酒，日饮白酒1斤余，体型偏瘦，经核磁检查诊断为2期股骨头无菌性坏死，预行股骨头置换术，患者不同意，希望保守治疗，遂行再生细胞混悬液20毫升关节腔注射治疗，暨间充质干细胞50％+PRP20％+硫酸软骨素10％+氨基葡萄糖10％+玻璃酸钠10％，每周一次，5次为一疗程，2020年11月25日复查，关节疼痛发作次数减少，酸胀、摩擦感消失，症状改善明显，2020年12月1日继续行再生细胞混悬液的第二疗程治疗，拟半年后复查核磁，拟定治疗方案，该患者对目前治疗方案表示满意，并已经严格控制饮酒数量。
上述病例充分表明，本发明提供的治疗骨关节炎的间充质干细胞制剂利用已经有确切的润滑作用的玻璃酸钠联合已经有确切促进软骨再生修复能力的富血小板血浆，再加上具有生活活性、可多向分化、具有强大再生和修复能力的间充质干细胞，再适当配比其它生物试剂，制备成混合生物制品，一次性应用于治疗部位，病程可缩短到5周，减少10周，并且应用的剂量准确，价格低廉，患者注射次数减少2/3，是一项医患双方互惠的治疗方法。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.一种治疗骨关节炎的间充质干细胞制剂，其特征在于：制备间充质干细胞制剂的原料包括玻璃酸钠、富血小板血浆、间充质干细胞、氨基葡萄糖和硫酸软骨素，各组分的体积份数分别为玻璃酸钠1-5份、富血小板血浆1-5份、间充质干细胞1-5份、氨基葡萄糖1-2份、硫酸软骨素1-2份。
2.一种如权利要求1所述间充质干细胞制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、提取富血小板血浆和间充质干细胞，备用；
步骤二、将玻璃酸钠、富血小板血浆、间充质干细胞、氨基葡萄糖和硫酸软骨素混合均匀，获得所述的间充质干细胞制剂。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤一中富血小板血浆的提取方法包括将全血离心后分成三层，上层为血清、中层为富含血小板的血浆层、下层为红细胞层；无菌条件下抽取中层的血浆层，获得富血小板血浆。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤一中提取间充质干细胞的方法包括以下步骤：
1)清洗，用蒸馏水将脐带冲洗干净，然后用酒精棉将脐带表面擦拭干净；
2)酶解，取出脐带粉碎处理，之后进行酶解处理；
3)过滤，向脐带酶解液中加入蒸馏水，使用筛网进行初步过滤，然后倒入差速分离机中进一步过滤；
4)原代培养，将过滤后的脐带细胞接种到无血清基础培养基中进行培养，培养时间为2天；
5)传代培养，更换无血清培养基，并在无血清培养基中添加无血清营养添加物，定期更换培养基，直至产生细胞簇；
6)活性检测，从不同位置细胞簇中分别取部分细胞并分组标号，将不同组的细胞分别进行诱导分化培养，检测分化后的细胞活性，剔除细胞活性较差的细胞簇；
7)冷冻保存，将优选后的细胞簇分组保存在保温罐中，保温罐的温度应为4℃。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤2)中酶解处理的方法包括使用浓度为0.1％的胶原酶Ⅱ处理，酶解时间为6～8小时。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤3)中向脐带酶解液中加入5倍体积的蒸馏水。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤3)中酶解液在差速离心机中的离心时间应为10min，离心力应为200g。
8.一种如权利要求1所述间充质干细胞制剂于膝关节炎、肩关节炎、髋关节炎中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：治疗膝关节炎时，膝关节腔注射7毫升/次，5次/疗程；治疗肩关节炎时，肩关节腔注射3毫升/次，5次/疗程；治疗髋关节炎时，髋关节腔注射5毫升/次，5次/疗程。
10.一种如权利要求1所述间充质干细胞制剂在骨关节炎、软骨再生以及修复再生因退行性变引起的人体部分机能减退中的应用。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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