CN112533609A - 抗hiv化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及包含其的药物组合物，用于其制备的方法以及通过其施用而治疗和预防HIV感染的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年7月30日提交的美国临时申请62/711,768的权益。该申请的全部内容通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本公开涉及用于治疗逆转录病毒科病毒感染(包括由HIV病毒引起的感染)的化合物。本公开还涉及用于它们的制备的中间体以及包含这些化合物的药物组合物。
背景技术
人类免疫缺陷病毒(HIV)感染和相关疾病是世界范围内的主要公共卫生问题。1型人类免疫缺陷病毒(HIV-1)编码病毒复制所需的三种酶：逆转录酶、蛋白酶和整合酶。目前已批准了若干种蛋白酶抑制剂(PI)用于AIDS或HIV。其他正在开发中。参见例如美国申请号62/455,348的化合物。
然而，许多蛋白酶抑制剂的肝脏代谢率很高，这可能需要联合施用加强剂量或更频繁的剂量。此外，病毒抗性仍然是一个问题。因此，需要抑制HIV复制的新药剂。
发明内容
本公开提供了用于治疗HIV感染的化合物和方法。本发明的化合物可以在体内代谢形成一种或多种美国专利号62/455,348中描述的治疗化合物。因此，本发明提供了式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为具有1至5个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂环，或具有1至5个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂芳基，其中所述5至10元杂环或5至10元杂芳基任选地经1至5个Ra基团取代；
R2和R3各自独立地为C1-4烷基，C3-6环烷基，O-R2A，C1-2烷基-O-R2A，N-(R3A)2或C1-2烷基-N-(R3A)2，
其中每个R2A独立地为C1-4烷基，C3-6环烷基或具有1至5个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基，
其中每个R3A独立地为氢，C1-4烷基，C3-6环烷基或COO(Re)，其中每个Re独立地为氢或C1-4烷基，
并且其中每个C3-6环烷基或4至10元杂环基任选地被1至3个Rf基团取代，其中每个Rf独立地为C1-2烷基或卤素；
R4为氢，卤素，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C3-6环烷基，C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；
R7为氢，卤素，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C3-6环烷基，C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；
R5，R6，R8和R9各自独立地为氢，卤素，C1-2烷基，C1-2卤代烷基或C3-6环烷基；
并且其中R4、R5和R6中的两个或更多个，或者R7、R8和R9中的两个或更多个任选地连接在一起以形成一个或多个C3-6环烷基基团，其任选地经1至4个选自卤素、C1-2烷基和C1-2卤代烷基的基团取代；
每个R10独立地为卤素，氰基，C1-4烷氧基，C1-6烷基或C3-6环烷基；
n为0至4；
每个Ra独立地为卤素，C1-4烷基，具有1至2个选自羟基和C1-4烷氧基的基团的C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C3-6环烷基，具有1至5个选自N、O和S的杂原子的任选地经Ra1取代的4至10元杂环基，或O-R3B，
其中R3B为任选地经Ra1取代的C3-6环烷基或具有1至5个选自N、O和S的杂原子的任选地经Ra1取代的4至10元杂环基，
其中每个Ra1独立地为C1-4烷基，C3-6环烷基，C1-4卤代烷基或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的4至8元杂环基；
A为乙炔基或键；
X1为6至10元芳基或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂芳基，其中6至10元芳基或5至10元杂芳基各自任选地经1至4个Rb基团取代；
X2为氢或具有1至5个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基，其中所述4至10元杂环基任选地经一个R11取代并任选地经1至5个Rb基团取代；
R11为C＝O(Rc)，CH2(Rd)，S(O)1-2(C1-4烷基)，S(O)1-2C3-6环烷基，具有1至5个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基，或具有1至5个选自N、O和S的杂原子的5至9元杂芳基，其中4至10元杂环基或5至9元杂芳基各自任选地经1至5个Rb基团取代；
每个Rb独立地为卤素，氧代，C1-4烷基，具有1至2个选自羟基和C1-4烷氧基的基团的C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基或COO(Re)；
Rc为C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，N(Re)2，C3-6环烷基或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基，其中所述C3-6环烷基和所述4至6元杂环基任选地被1至5个Rb基团取代；
Rd为COO(Re)，N(Re)2，C3-6环烷基或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基，其中所述C3-6环烷基和所述4至6元杂环基任选地被1至5个Rb基团取代；
每个R12为C1-2烷基，卤素，-OC1-2烷基或氰基；
每个p为0至4；
R13为–C(＝O)Rg1，–C(＝O)ORg2或–P(＝O)(ORh)2；
Rg1为H，C1-6烷基，C3-6环烷基，或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基；
其中Rg1的所述C1-6烷基任选地经1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代：卤素，C1-4烷氧基，-N(Ri)2，-C1-4烷基-N(Ri)2，-N(Ri)3 +，和具有1至3个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基，其中所述4至6元杂环基任选地经1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代：卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-N(Ri)2，和-C1-4烷基-N(Ri)2；并且
其中Rg1的所述5至6元杂芳基和C3-6环烷基各自任选地经1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代：卤素，C1-6烷基，C1-4烷氧基，-N(Ri)2，和-C1-4烷基-N(Ri)2；
Rg2为任选地经1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素，C1-6烷基，C1-4烷氧基，-N(Ri)2，-C1-4烷基-N(Ri)2，和-O-P(＝O)(ORh)2；并且
Rh和Ri各自独立地选自H和C1-3烷基。
在式(I)化合物的某些实施方式中：
R1为具有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂芳基，其任选地经1至2个Ra基团取代，其中每个Ra独立地为C1-4卤代烷基；
R2和R3各自独立地为O-R2A，其中每个R2A独立地为C1-4烷基；
R4为C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R7为C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R5，R6，R8和R9各自独立地为C1-2烷基或C1-2卤代烷基；
每个R10独立地为卤素：
n为0，1或2；
A为乙炔基；
X1为具有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂芳基；
X2为具有1至3个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基，其任选地经一个R11取代，其中R11为具有1至2个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基；
p为0；
R13为–C(＝O)Rg1，–C(＝O)ORg2或–P(＝O)(ORh)2；
Rg1为H，C1-6烷基，C3-6环烷基，或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基；
其中Rg1的所述C1-6烷基任选地经1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代：卤素，C1-4烷氧基，-N(Ri)2，-C1-4烷基-N(Ri)2，-N(Ri)3 +，和具有1至3个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基，其任选地经1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代：卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-N(Ri)2，和-C1-4烷基-N(Ri)2；并且
其中Rg1的所述5至6元杂芳基和C3-6环烷基各自任选地经1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代：卤素，C1-6烷基，C1-4烷氧基，-N(Ri)2，和-C1-4烷基-N(Ri)2；
Rg2为任选地经1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素，C1-6烷基，C1-4烷氧基，-N(Ri)2，-C1-4烷基-N(Ri)2，和-O-P(＝O)(ORh)2；并且
Rh和Ri各自独立地选自H和C1-3烷基。
在式(I)化合物的某些实施方式中：
R1为具有2个各自为N的杂原子的5元杂芳基，其经1个Ra基团取代，其中Ra为–CHF2；
R2和R3各自独立地为O-R2A，其中每个R2A为甲基；
R4为CF3；
R7为CF3；
R5，R6，R8和R9各自为甲基；
每个R10为F；
n为2；
A为乙炔基；
X1为具有2个各自为N的杂原子的6元杂芳基；
X2为具有2个各自为N的杂原子的8元桥杂环基，其经1个R11基团取代，其中R11为具有1个为O的杂原子的4元杂环基；
p为0；
R13为–C(＝O)Rg1，–C(＝O)ORg2或–P(＝O)(ORh)2；
Rg1为H，C1-6烷基，或具有1个为N的杂原子的6元杂芳基；
其中Rg1的所述C1-6烷基任选地经1或2个独立选自以下的取代基取代：-N(Ri)2，-C1-4烷基-N(Ri)2，-N(Ri)3 +，和具有1至2个选自N和O的杂原子的6元杂环基；
Rg2为经-O-P(＝O)(OH)2取代的C1-2烷基；并且
Ri各自独立地选自H和C1-3烷基。
在某些实施方式中，式(I)的化合物为式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R2，R3和R13如本文所定义且Q为N或CH。
还提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。在某些实施方式中，药物组合物还包含一种、两种、三种或四种选自以下的另外的治疗剂：HIV蛋白酶抑制化合物，HIV逆转录酶的非核苷抑制剂，HIV逆转录酶的核苷抑制剂，HIV逆转录酶的核苷酸抑制剂，HIV整合酶抑制剂，gp41抑制剂，CXCR4抑制剂，gp120抑制剂，CCR5抑制剂，靶向HIV衣壳的化合物(例如，HIV衣壳聚合抑制剂)，和用于治疗HIV的其它药物，及其组合。
还提供了治疗或预防逆转录科病毒感染(例如人免疫缺陷病毒(HIV)感染)的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，本文提供了一种用于在哺乳动物(例如人)中治疗或预防HIV感染的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式I和/或II的化合物，或其药学上可接受的盐，联同治疗有效量的一种、两种、三种或四种选自以下的另外的治疗剂：HIV蛋白酶抑制化合物，HIV逆转录酶的非核苷抑制剂，HIV逆转录酶的核苷抑制剂，HIV逆转录酶的核苷酸抑制剂，HIV整合酶抑制剂，gp41抑制剂，CXCR4抑制剂，gp120抑制剂，CCR5抑制剂，靶向HIV衣壳的化合物(例如，HIV衣壳聚合抑制剂)，和用于治疗HIV的其它药物，及其组合。
在某些实施方式中，本公开涉及一种制品，其包含单位剂量的本文公开的化合物，或其药学上可接受的盐。
还提供了本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，其用于医学治疗(例如，用于治疗或预防哺乳动物(例如人)中的逆转录病毒科病毒感染(例如，HIV病毒感染)或HIV病毒的增殖，或AIDS，或延缓AIDS或ARC症状的发作。
还提供了本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防逆转录科病毒感染、人免疫缺陷病毒(HIV)感染或AIDS的方法中，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的所述化合物。
具体实施方式
以下是在整个申请中使用的缩略语和缩写词的列表：
缩略语 含义
℃ 摄氏度
ATP 腺苷-5'-三磷酸
AcOH 醋酸
d 双峰
dd 双二重峰
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
dppf 1,1'-双(二苯基膦)二茂铁
EGTA 乙二醇四乙酸
ETOAC 乙酸乙酯
equiv/eq 当量
ESI 电喷雾电离
Ac 乙酸酯(盐)
Et 乙基
g 克
HATU 2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐
hERG 人Ether-à-go-go相关基因
HPLC 高效液相色谱
h/hr 小时
Hz 赫兹
IC50 半数最大抑制浓度
J 耦合常数
Kg 千克
M 摩尔
m 多重峰
m/z 质荷比
M+ 质量峰
M+H 质量峰加氢
Me 甲基
MeOH 甲基醇/甲醇
mg 毫克
MHz 兆赫兹
min/m 分钟
ml/mL 毫升
mM 毫摩尔
mmol 毫摩尔
MS 质谱
mw 微波
N 标准
mol 摩尔
NMP N-甲基吡咯烷酮
NMR 核磁共振
Ph 苯基
ppm 百万分率
prep 制备性
Rf 保留因子
RP 反相
RT/rt 室温
s 秒
s 单峰
t 三重峰
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TLC 薄层色谱
TMS 三甲基硅基
WT 野生型
δ 化学位移
μg 微克
μL/μl 微升
μM 微摩尔
μm 微米
μmol 微摩尔
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同含义。必须注意的是，除非上下文中另有明确规定，否则本文和所附权利要求书中使用的单数形式“一”、“一个/种”和“该”包括复数指代。因此，例如，对“该化合物”的提及包括多种这样的化合物，而对“该测定法”的提及包括对本领域技术人员已知的一种或多种测定法及其等同物的提及，等等。
为了方便起见，在化学基团的前端或末端加一个破折号；化学基团可以用或不用一个或多个破折号来描绘而不会失去它们的普通含义。通过结构中的线画出的波浪线表示基团的连接点，例如：
虚线表示可选键。当鉴定出多个取代基时，连接点在末端取代基上(例如，对于“烷基氨基羰基”，连接点在羰基取代基上)。
前缀“Cx-y”表示具有x(例如1)至y(例如6)个碳原子的以下基团，在某些基团(例如杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基等)中，一个或多个碳原子可被一个或多个杂原子或杂原子基团取代。例如，“C1-6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。同样，术语“x-y元”环(其中x和y是数值范围，例如“3至12元杂环基”)是指包含x-y个原子(例如3-12个)的环，其中至多80％可为杂原子，例如N、O、S、P，且其余的原子是碳。
另外，可能会或可能不会使用某些常用的替代化学名称。例如，二价基团如二价“烷基”基团、二价“芳基”基团等，分别也可以称为“亚烷基”或“亚烃基”基团，或亚烷基(alkylyl)基团，“亚芳基”基团或“亚芳香基”基团或亚芳基(arylyl)基团。
“本文公开的化合物”或“本公开的化合物”是指式(I)的化合物。实施例1-13的具体化合物也包括在内。
“烷基”是指衍生自直链或支链饱和烃的任何基团。烷基包括但不限于甲基，乙基，丙基如丙-1-基，丙-2-基(异丙基)，丁基如丁-1-基，丁-2-基(仲丁基)，2-甲基-丙-1-基(异丁基)，2-甲基-丙-2-基(叔丁基)，戊基，己基，辛基，癸基等。除非另有说明，否则烷基具有1至10个碳原子，例如1至6个碳原子，例如1至4个碳原子。
“烯基”是指衍生自具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃的任何基团。烯基包括但不限于乙烯基(乙烯基)，丙烯基(烯丙基)，1-丁烯基，1,3-丁二烯基等。除非另有说明，否则烯基具有2至10个碳原子，例如2至6个碳原子，例如2至4个碳原子。
“炔基”是指衍生自具有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃的任何基团，并且包括具有一个三键和一个双键的那些基团。炔基的实例包括但不限于乙炔基(-C≡C-)，炔丙基(-CH2C≡C-)，(E)--戊-3-烯-1-炔基等。除非另有说明，否则炔基具有2至10个碳原子，例如2至6个碳原子，例如2至4个碳原子。
“氨基”是指–NH2。氨基也可以如本文所述被取代，例如被烷基、羰基或其他氨基取代。术语“烷基氨基”是指被一个或两个烷基取代基取代的氨基(例如二甲基氨基或丙基氨基)。
如本文所用，术语“芳基”是指单个全碳芳环或多个稠合全碳环系统，其中至少一个环为芳族。例如，在某些实施方式中，芳基具有6至20个碳原子，6至14个碳原子或6至12个碳原子。芳基包括苯基。芳基还包括具有约9至20个碳原子的多个稠合环系统(例如，包含2、3或4个环的环系统)，其中至少一个环为芳族的，而其他环可以为芳族或非芳族的(即碳环)。这样的多个稠合环系统任选地被该多个稠环系统的任何碳环部分上的一个或多个(例如，1、2或3个)氧代取代。当价数要求允许时，多个稠合环系统的环可以通过稠合、螺环和桥键相互连接。还应理解，当提及某个原子范围元芳基(例如6-10元芳基)时，原子范围是指芳基的总环原子。例如，6元芳基将包括苯基，而10元芳基将包括萘基和1，2，3，4-四氢萘基。芳基包括但不限于衍生自以下的那些基团：苊，蒽，薁，苯，
环戊二烯基阴离子，萘，荧蒽，芴，茚满，苝，迫苯并萘，菲、芘等。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基，茚基，萘基，1，2，3，4-四氢萘基，蒽基等。
“桥连”是指环稠合，其中环上的不相邻原子通过二价取代基如亚烷基或杂亚烷基或单个杂原子连接。奎宁环基和金刚烷基是桥连环系的实例。
术语“环烷基”是指具有3至20个环状碳原子(即，C3-20环烷基)，例如3至12个环状原子，例如3至10个环状原子的单个饱和或部分不饱和的全碳环。术语“环烷基”还包括多个稠合的、饱和的和部分不饱和的全碳环系统(例如，包含2、3或4个碳环的环系统)。因此，环烷基包括多环碳环，例如双环碳环(例如，具有约6至12个环状碳原子的双环碳环，例如二环[3.1.0]己烷和二环[2.1.1]己烷)，以及多环碳环(例如具有至多约20个环状碳原子的三环和四环碳环)。当价数要求允许时，多个稠合环系统的环可以通过稠合、螺环和桥键相互连接。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊-1-烯基，1-环戊-2-烯基，1-环戊-3-烯基，环己基，1-环己-1-烯基，1-环己-2-烯基，螺[3.3]庚烷和1-环己-3-烯基。
“卤代”和“卤素”是指氟，氯，溴和碘。
“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子各自被卤素取代的烷基。实例包括但不限于–CH2Cl，–CH2F，–CH2Br，–CFClBr，–CH2CH2Cl，–CH2CH2F，–CF3，–CH2CF3，–CH2CCl3等，以及烷基如全氟烷基，其中所有氢原子都被氟原子取代。
“烷氧基(alkoxy)”或“烷氧基(alkoxyl)”是指式-O-烷基的部分，其中烷基部分如上所定义。例如，C1-4烷氧基是指具有与氧连接的1-4个碳原子的烷基部分。“卤代烷氧基”或“卤代烷氧基”是指式-O-卤代烷基的部分，其中卤代烷基部分如上所定义。例如，C1-4烷氧基是指具有与氧连接的1-4个碳卤代烷基的部分。
“杂烷基”是指其中一个或多个碳原子(和任何相关的氢原子)各自独立地被相同或不同的杂原子或杂原子基团取代的烷基。杂原子包括但不限于N、P、O、S等。杂原子基团包括但不限于-NR-，-O-，-S-，-PH-，-P(O)2-，-S(O)-，-S(O)2-等，其中R为H，烷基，芳基，环烷基，杂烷基，杂芳基或环杂烷基。杂烷基包括但不限于-OCH3，-CH2OCH3，-SCH3，-CH2SCH3，-NRCH3，-CH2NRCH3，-CH2OH等，其中R为氢，烷基，芳基，芳基烷基，杂烷基或杂芳基，其各自可以任选地经取代。杂烷基包含1至10个碳和至多四个三个杂原子，例如1至6个碳和1至2个杂原子。
“杂芳基”是指其中一个或多个芳族碳原子(和任何相关的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子或杂原子基团取代的单环或多环芳基，如上文所定义。多环系统包括在杂芳基中，并且可以与杂原子或芳基环连接在环上。杂芳基包括但不限于衍生自以下的基团：吖啶，苯并咪唑，苯并噻吩，苯并呋喃，苯并噁唑，苯并噻唑，咔唑，咔啉，噌啉，呋喃，咪唑，咪唑并吡啶，吲唑，吲哚，吲哚啉，吲哚嗪，异苯并呋喃，异色烯，异吲哚，异吲哚啉，异喹啉，异噻唑，异噁唑，萘啶，噁二唑，噁唑，伯啶，菲啶，菲咯啉，吩嗪，酞嗪，蝶啶，嘌呤，吡喃，吡嗪，吡唑，哒嗪，吡啶，吡啶酮，嘧啶，吡咯，吡咯嗪，喹唑啉，喹啉，喹啉嗪，喹喔啉，四唑，噻二唑，噻唑，噻吩，三唑，呫吨等。杂芳基可具有5-12个成员，5-10个成员或5-6个成员。
如本文所用，术语“杂环基”或“杂环”是指在环中具有至少一个杂原子(即，选自氧、氮和硫的至少一个环杂原子)的单个饱和或部分不饱和的非芳族环或非芳族多环系统。除非另有说明，否则杂环基具有5至约20个环原子，例如3至12个环原子，例如3至10个环原子，例如5至10个环原子或例如5至6个环原子。因此，该术语包括单个饱和或部分不饱和的环(例如，3、4、5、6或7元环)，其在环中具有约1至6个环碳原子和约1至3个选自氧、氮和硫的环杂原子。当价数要求允许时，多个稠合环(例如双环杂环基)系统的环可以通过稠合、螺环和桥键相互连接。杂环包括但不限于衍生自以下的基团：氮杂环丁烷，氮丙啶，咪唑烷，吗啉，环氧乙烷(环氧化物)，氧杂环丁烷，哌嗪，哌啶，吡唑烷，哌啶，吡咯烷，吡咯烷酮，四氢呋喃，四氢噻吩，二氢吡啶、四氢吡啶、四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物，奎宁环，N-溴吡咯烷，N-氯哌啶等。杂环包括螺环，例如氮杂或氧代-螺庚烷。杂环基还包括具有一个或多个双键的部分不饱和的环系统，包括具有一个芳香环和一个非芳香环，但不是完全芳香环系统的稠合环系统。实例包括二氢喹啉，例如3,4-二氢喹啉，二氢异喹啉，例如1,2-二氢异喹啉，二氢咪唑，四氢咪唑等，吲哚啉，异吲哚啉，异吲哚酮(如异吲哚啉-1-酮)，靛红，二氢酞嗪，喹啉酮，螺[环丙烷-1,1'-异吲哚啉]-3'-酮等。杂环的其他实例包括例如3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛基，2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚基，3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚基，3-氧杂-7,9-二氮杂二环[3.3.1]壬基，和六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪基。
“羟基(hydroxyl)”和“羟基(hydroxy)”可互换使用并表示-OH。“氧代”是指
当存在互变异构形式的化合物时，羟基和氧代基团是可互换的。
应当理解，可以使用化学基团的组合，并且本领域普通技术人员将有此认识。例如，基团“羟基烷基”是指连接至烷基的羟基。可以容易地设想大量这样的组合。本文使用的取代基组合的其他实例包括：C1-6烷基氨基羰基(例如CH3CH2NHC(O)-)，C1-6烷氧基羰基(例如CH3O-C(O)-)，5-7元杂环基-C1-6烷基(例如哌嗪基-CH2-)，C1-6烷基磺酰基-5-7元杂环基(例如CH3S(O)2-吗啉基-)，5-7元杂环基C1-6烷氧基5-7元杂环基氧基，(4-7元杂环基)-4-7元杂环基(例如氧杂环丁基-吡咯烷基-)，C3-6环烷基氨基羰基(例如环丙基-NH-C(O)-)，5-7元杂环基-C2-6炔基(例如N-哌嗪基-CH2C≡CCH2-)和C6-10芳基氨基羰基(例如苯基-NH-C(O)-)。
“螺”是指通过在相同碳原子上的两个键连接的环取代基。螺基团的实例包括1，1-二乙基环戊烷，二甲基-二氧戊环和4-苄基-4-甲基哌啶，其中环戊烷和哌啶分别是螺取代基。当取代基(R-基团)结合在一起时(例如，当R7和R8结合在一起时)，它们可以取自相同的连接点而形成螺环。
短语“相对于A环连接点的间(3)位”是指环上取代基(例如-CN)邻接的位置，并在下面用箭头显示，其中z表示碳原子或氮：
类似地，对(4)位取代是指相对于连接点(例如B环)在以下所示位置的取代基连接：
类似地，邻或2-位是指相对于连接点在以下所示位置的取代基连接：
本文所述的化合物包括异构体、立体异构体等。如本文所用，术语“异构体”是指具有相同分子式但原子的排列和构型不同的不同化合物。同样如本文所用，术语“立体异构体”是指对于本发明的给定化合物而言可能存在的各种立体异构体构型中的任一种，并且包括几何异构体。可以理解的是，取代基可以连接在碳原子的手性中心。因此，本发明包括该化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋体。
术语“稠合的”是指与相邻环结合的环。
“对映异构体”是一对立体异构体，它们是彼此不可重叠的镜像。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。比例不是1：1的对映异构体的混合物是“非外消旋(scalemic)”混合物。
根据Cahn-Ingold-Prelog R-S系统详细说明绝对立体化学。当化合物是纯对映异构体时，每个手性碳上的立体化学可以由R或S确定。绝对构型未知的拆分(resolved)化合物可以根据它们在钠D线波长下旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)而称为(+)或(-)。本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心，因此可产生对映异构体，非对映异构体以及就绝对立体化学而言可定义为(R)-或(S)-的其他立体异构形式。本发明旨在包括所有这些可能的异构体，包括外消旋混合物，光学纯形式和中间体混合物。光学活性的(R)-异构体和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物包含二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式或反式构型。还意图包括所有互变异构形式。就本文所描述的化合物被表示为具有特定立体化学的程度而言，本领域技术人员应理解，此类化合物可能包含一些可检测或不可检测水平的化合物，它们具有相同的结构，但具有不同的立体化学。
“IC95”或“EC95”是指达到最大期望效果的95％所需的抑制浓度，在许多情况下，其为对HIV病毒的抑制。该术语是使用评估野生型HIV病毒的浓度依赖性抑制作用的体外测定而获得的。
“IC50”或“EC50”是指达到最大期望效果的50％所需的抑制浓度，在许多情况下，其为对HIV病毒的抑制。该术语是使用评估野生型HIV病毒的浓度依赖性抑制作用的体外测定而获得的。
“IQ”或“抑制性商”是指谷药浓度(Ctau)和通过IC95确定的HIV分离株的耐药性水平之间的比率(即Ctau/IC95)。
“药学上可接受的”是指用于制备适于兽用药或人用药用途的药物组合物的化合物、盐、组合物、剂型和其他材料。
“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于已经被美国食品和药物管理局批准可用于人类或家畜的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
“药学上可接受的盐”是指化合物的盐，所述化合物的盐是药学上可接受的并且具有母体化合物的所需药理学活性(或可以转化为具有母体化合物的所需药理学活性的形式)。这样的盐包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或与有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、乳酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、2-萘磺酸、油酸、棕榈酸、丙酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸等形成的酸加成盐，以及当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子取代；或与有机碱如二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等配位时形成的盐。该定义还包括铵盐以及取代的或季铵化的铵盐。药学上可接受的盐的代表性非限制性列表可以在S.M.Berge等，J.Pharma Sci.，66(1)，1-19(1977)，以及Remington:The Science and Practice of Pharmacy，R.Hendrickson编，第21版，Lippincott，Williams&Wilkins，Philadelphia，PA，(2005)，第732页，表38-5中找到，两篇出版物均在此通过引用并入本文。
“受试者”是指人、家畜(例如狗和猫)、农场动物(例如牛、马、绵羊、山羊和猪)、实验动物(例如小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠，猪、口袋宠物、兔、狗和猴)等。
如本文所用，“治疗”或“治疗”是获得有益或期望结果的方法。出于本公开的目的，有益的或期望的结果包括但不限于症状减轻和/或症状程度减轻和/或预防与疾病或病症相关的症状噁化。在一个实施方式中，“治疗”或“治疗”包括以下一种或多种：a)抑制疾病或病症(例如，减少由疾病或病症引起的一种或多种症状，和/或减轻疾病或病症的程度)；b)减缓或阻止与疾病或病症相关的一种或多种症状的发展(例如，稳定疾病或病症，延迟疾病或病症的恶化或进展)；和/或c)缓解疾病或病症，例如引起临床症状消退，改善疾病状态，延迟疾病进展，提高生活质量和/或延长生存期。
如本文所用，“延迟”疾病或病症的发展意指推迟，阻碍，减缓，延缓，稳定和/或推迟疾病或病症的发展。该延迟可以具有不同的时间长度，这取决于疾病的历史和/或被治疗的受试者。对于本领域技术人员显而易见的是，足够或显著的延迟实际上可以包括预防，因为受试者不会发展疾病或病症。例如，与不使用该方法相比，“延迟”AIDS发展的方法是在给定时间范围内降低疾病发展概率和/或降低疾病程度的方法。这种比较可以基于临床研究，使用统计学上显著数量的个体。例如，可以使用已知方法检测艾滋病的发展，例如确认个体的HIV+状态并评估个体的T细胞计数或艾滋病发展的其他指征，例如极度疲劳，体重减轻，持续性腹泻，高烧，颈部、腋窝或腹股沟淋巴结肿大，或存在已知与艾滋病有关的机会性疾病(例如，一种在免疫系统功能正常的受试者中不存在但在艾滋病患者中确实存在的病症)。发展也可以指最初不可检测到的疾病进展，包括发生、复发和发作。
如本文所用，“预防”或“预防”是指防止疾病或病症发作以使得疾病的临床症状不发展的方案。因此，“预防”涉及在受试者中可检测到疾病迹象之前向受试者施用治疗(例如，施用治疗物质)(例如，在受试者中没有可检测的感染剂(例如，病毒)的情况下向受试者施用治疗物质)。受试者可以是有发展疾病或病症风险的受试者，例如具有一种或多种已知与疾病或病症的发展或发作相关的风险因子的受试者。因此，术语“预防HIV感染”是指向不具有可检测的HIV感染的受试者施用抗HIV治疗物质。应理解，用于抗HIV预防性治疗的受试者可能是有感染HIV病毒风险的个体。还应理解，预防可能无法完全预防疾病或病症的发作。在一些情况下，预防包括降低发展疾病或病症的风险。风险的降低可能无法导致完全消除发展疾病或病症的风险。
如本文所用，“有风险”的个体是有发展待治疗病症风险的个体。“有风险”的个体可能具有或可能不具有可检测的疾病或病症，并且在本文所述的方法治疗之前可能已经显示或没有显示可检测的疾病。“有风险”表示个体具有一种或多种所谓的风险因子，其是与疾病或病症的发展相关的可测量参数并且是本领域已知的。具有这些风险因子中的一种或多种的个体比没有这些风险因子的个体具有发展疾病或病症的更高的可能性。例如，有AIDS风险的个体是具有HIV的那些。
如本文所用，术语“治疗有效量”或“有效量”是指有效引发所需生物学或医学反应的量，包括当施用于个体以治疗疾病时足以对疾病进行这种治疗的化合物的量，或有效防止疾病感染或发作的量。有效量将根据化合物、疾病及其严重程度和待治疗受试者的年龄、体重等而变化。有效量可包括一定范围的量。如本领域所理解的，有效量可以是一个或多个剂量，即，可能需要单剂量或多剂量以达到所需的治疗效果。可在施用一种或多种治疗剂的情况下考虑有效量，并且如果与一种或多种其他药剂联合可实现或实现了期望或有益的结果，则可认为单一药剂以有效量给予。由于化合物的组合作用(例如，加合或协同作用)，可任选地降低任何共同施用的化合物的合适剂量。
本发明的化合物包括其溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体和盐形式。
还提供了以下化合物，其中与碳原子连接的1至n个氢原子可被氘原子或D代替，其中n为分子中的氢原子数。如本领域所知，氘原子是氢原子的非放射性同位素。此类化合物可增加对代谢的抗性，因此当施用于哺乳动物时可用于增加化合物的半衰期。参见例如Foster，“Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism,”TrendsPharmacol.Sci.，5(12):524-527(1984)。这些化合物通过本领域熟知的方法合成，例如通过使用其中一个或多个氢原子已被氘代替的原料。
可以掺入所公开的化合物中的同位素的实例还包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。用发射正电子的同位素(例如11C、18F、15O和13N)取代可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以检查底物受体占有率。同位素标记的式(I)化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于实施例中所述的方法制备，如下所述，使用适当的同位素标记的试剂代替以前使用的非标记试剂。
如本文所提及，地瑞那韦(darunavir)是具有以下结构的HIV蛋白酶抑制剂：
并具有以下IUPAC名称：[(3aS,4R,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-4基]N-[(2S,3R)-4-[(4-氨基苯基)磺酰基-(2-甲基丙基)氨基]-3-羟基-1-苯基丁-2-基]氨基甲酸酯。地瑞那韦(DRV)以商品名
销售。
如本文所提及，阿扎那韦是具有以下结构的HIV蛋白酶抑制剂：
并具有以下IUPAC名称：N-[(2S)-1-[2-[(2S,3S)-2-羟基-3-[[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酰基]氨基]-4-苯基丁基]-2-[(4-吡啶-2-基苯基)甲基]肼基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯。阿扎那韦(ATV)以商品名
销售。
化合物
本文公开的化合物可用于治疗或预防例如HIV感染。在一些实施方式中，本发明的化合物是前药，其在施用于人体时转化为具有生物学活性的化合物。
在某些实施方式中，本发明的化合物是式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为具有1至5个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂环，或具有1至5个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂芳基，其中所述5至10元杂环或5至10元杂芳基任选地经1至5个Ra基团取代；
R2和R3各自独立地为C1-4烷基，C3-6环烷基，O-R2A，C1-2烷基-O-R2A，N-(R3A)2或C1-2烷基-N-(R3A)2，
其中每个R2A独立地为C1-4烷基，C3-6环烷基或具有1至5个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基，
其中每个R3A独立地为氢，C1-4烷基，C3-6环烷基或COO(Re)，其中每个Re独立地为氢或C1-4烷基，
并且其中每个C3-6环烷基或4至10元杂环基任选地被1至3个Rf基团取代，其中每个Rf独立地为C1-2烷基或卤素；
R4为氢，卤素，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C3-6环烷基，C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；
R7为氢，卤素，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C3-6环烷基，C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；
R5，R6，R8和R9各自独立地为氢，卤素，C1-2烷基，C1-2卤代烷基或C3-6环烷基；
并且其中R4、R5和R6中的两个或更多个，或者R7、R8和R9中的两个或更多个任选地连接在一起以形成一个或多个C3-6环烷基基团，其任选地经1至4个选自卤素、C1-2烷基和C1-2卤代烷基的基团取代；
每个R10独立地为卤素，氰基，C1-4烷氧基，C1-6烷基或C3-6环烷基；
n为0至4；
每个Ra独立地为卤素，C1-4烷基，具有1至2个选自羟基和C1-4烷氧基的基团的C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C3-6环烷基，具有1至5个选自N、O和S的杂原子的任选地经Ra1取代的4至10元杂环基，或O-R3B，
其中R3B为任选地经Ra1取代的C3-6环烷基或具有1至5个选自N、O和S的杂原子的任选地经Ra1取代的4至10元杂环基，
其中每个Ra1独立地为C1-4烷基，C3-6环烷基，C1-4卤代烷基或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的4至8元杂环基；
A为乙炔基或键；
X1为6至10元芳基或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂芳基，其中6至10元芳基或5至10元杂芳基各自任选地经1至4个Rb基团取代；
X2为氢或具有1至5个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基，其中所述4至10元杂环基任选地经一个R11取代并任选地经1至5个Rb基团取代；
R11为C＝O(Rc)，CH2(Rd)，S(O)1-2(C1-4烷基)，S(O)1-2C3-6环烷基，具有1至5个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基，或具有1至5个选自N、O和S的杂原子的5至9元杂芳基，其中4至10元杂环基或5至9元杂芳基各自任选地经1至5个Rb基团取代；
每个Rb独立地为卤素，氧代，C1-4烷基，具有1至2个选自羟基和C1-4烷氧基的基团的C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基或COO(Re)；
Rc为C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，N(Re)2，C3-6环烷基或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基，其中所述C3-6环烷基和所述4至6元杂环基任选地被1至5个Rb基团取代；
Rd为COO(Re)，N(Re)2，C3-6环烷基或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基，其中所述C3-6环烷基和所述4至6元杂环基任选地被1至5个Rb基团取代；
每个R12为C1-2烷基，卤素，-OC1-2烷基或氰基；
每个p为0至4；
R13为–C(＝O)Rg1，–C(＝O)ORg2或–P(＝O)(ORh)2；
Rg1为H，C1-6烷基，C3-6环烷基，或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基；
其中Rg1的所述C1-6烷基任选地经1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代：卤素，C1-4烷氧基，-N(Ri)2，-C1-4烷基-N(Ri)2，-N(Ri)3 +，和具有1至3个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基，其任选地经1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代：卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-N(Ri)2，和-C1-4烷基-N(Ri)2；并且
其中Rg1的所述5至6元杂芳基和C3-6环烷基各自任选地经1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代：卤素，C1-6烷基，C1-4烷氧基，-N(Ri)2，和-C1-4烷基-N(Ri)2；
Rg2为任选地经1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素，C1-6烷基，C1-4烷氧基，-N(Ri)2，-C1-4烷基-N(Ri)2，和-O-P(＝O)(ORh)2；并且
Rh和Ri各自独立地选自H和C1-3烷基。
在式(I)化合物的某些实施方式中：
R1为具有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂芳基，其任选地经1至2个Ra基团取代，其中每个Ra独立地为C1-4卤代烷基；
R2和R3各自独立地为O-R2A，其中每个R2A独立地为C1-4烷基；
R4为C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R7为C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R5，R6，R8和R9各自独立地为C1-2烷基或C1-2卤代烷基；
每个R10独立地为卤素；
n为0，1或2；
A为乙炔基；
X1为具有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂芳基；
X2为具有1至3个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基，其任选地经一个R11取代，其中R11为具有1至2个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基；
p为0；
R13为–C(＝O)Rg1，–C(＝O)ORg2或–P(＝O)(ORh)2；
Rg1为H，C1-6烷基，C3-6环烷基，或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基；
其中Rg1的所述C1-6烷基任选地经1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代：卤素，C1-4烷氧基，-N(Ri)2，-C1-4烷基-N(Ri)2，-N(Ri)3 +，和具有1至3个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基，其任选地经1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代：卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-N(Ri)2，和-C1-4烷基-N(Ri)2；并且
其中Rg1的所述5至6元杂芳基和C3-6环烷基各自任选地经1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代：卤素，C1-6烷基，C1-4烷氧基，-N(Ri)2，和-C1-4烷基-N(Ri)2；
Rg2为任选地经1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素，C1-6烷基，C1-4烷氧基，-N(Ri)2，-C1-4烷基-N(Ri)2，和-O-P(＝O)(ORh)2；并且
Rh和Ri各自独立地选自H和C1-3烷基。
在式(I)化合物的某些实施方式中：
R1为具有2个各自为N的杂原子的5元杂芳基，其经1个Ra基团取代，其中Ra为–CHF2；
R2和R3各自独立地为O-R2A，其中每个R2A为甲基；
R4为CF3；
R7为CF3；
R5，R6，R8和R9各自为甲基；
每个R10为F；
n为2；
A为乙炔基；
X1为具有2个各自为N的杂原子的6元杂芳基；
X2为具有2个各自为N的杂原子的8元桥杂环基，其经1个R11基团取代，其中R11为具有1个为O的杂原子的4元杂环基；
p为0；
R13为–C(＝O)Rg1，–C(＝O)ORg2或–P(＝O)(ORh)2；
Rg1为H，C1-6烷基，或具有1个为N的杂原子的6元杂芳基；
其中Rg1的所述C1-6烷基任选地经1或2个独立选自以下的取代基取代：-N(Ri)2，-C1-4烷基-N(Ri)2，-N(Ri)3 +，和具有1至2个选自N和O的杂原子的6元杂环基；
Rg2为经-O-P(＝O)(OH)2取代的C1-2烷基；并且
Ri各自独立地选自H和C1-3烷基。
在式(I)化合物的某些实施方式中，R4和R7可以相同或不同。在式(I)化合物的某些实施方式中，R4为氢，C1-4烷基，或C1-4卤代烷基。在某些实施方式中，R4为C1-4卤代烷基。在式(I)化合物的某些实施方式中，R4为CF3。在式(I)化合物的某些实施方式中，R7为氢，C1-4烷基，或C1-4卤代烷基。在式(I)化合物的某些实施方式中，R7为C1-4卤代烷基。在某些实施方式中，R7为CF3。在式(I)化合物的某些实施方式中，R4和R7为CF3或甲基。在式(I)化合物的某些实施方式中，R4和R7均为CF3。在式(I)化合物的某些实施方式中，R5，R6，R8和R9可以相同或不同。在式(I)化合物的某些实施方式中，R5，R6，R8和R9各自独立地为氢，卤素，C1-2烷基，C1-2卤代烷基，或C3-6环烷基。在式(I)化合物的某些实施方式中，R5，R6，R8和R9为氢，甲基或氟。在式(I)化合物的某些实施方式中，R5和R6为C1-2烷基。在式(I)化合物的某些实施方式中，R5和R6为甲基。在式(I)化合物的某些实施方式中，R8和R9为C1-2烷基。在式(I)化合物的某些实施方式中，R8和R9为甲基。在式(I)化合物的某些实施方式中，R5，R6，R8和R9为甲基。在式(I)化合物的某些实施方式中，R4，R5和R6或R7，R8和R9中的两个或更多个可结合到一起以形成一个或多个C3-6环烷基，其任选地经卤素取代。
在式(I)化合物的某些实施方式中，R1为具有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂环，或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基，其中所述5至6元杂环或5至6元杂芳基任选地经1至3个Ra基团取代。在式(I)化合物的某些实施方式中，R1为具有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂环，且其任选地经1至3个Ra基团取代。在式(I)化合物的某些实施方式中，R1为：
在某些实施方式中，R1为
在某些实施方式中，R1为：
在式(I)化合物的某些实施方式中，Ra独立地为C1-4烷基，具有1至2个选自羟基和C1-4烷氧基的基团的C1-4烷基，C1-4卤代烷基，或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的任选地经Ra1取代的4至8元杂环基。在式(I)化合物的某些实施方式中，Ra独立地为C1-4烷基，具有1至2个选自羟基和C1-4烷氧基的基团的C1-4烷基，C1-4卤代烷基，呋喃基，氧杂环丁基或3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛基，其任选地经Ra1取代。在式(I)化合物的某些实施方式中，Ra独立地为C1-4烷基，具有1至2个选自羟基和C1-4烷氧基的基团的C1-4烷基或C1-4卤代烷基。在式(I)化合物的某些实施方式中，Ra为：
在式(I)化合物的某些实施方式中，Ra为C1-4卤代烷基。在式(I)化合物的某些实施方式中，Ra为：
在式(I)化合物的某些实施方式中，Ra可被Ra1取代。在式(I)化合物的某些实施方式中，Ra经一个Ra1基团取代。在式(I)化合物的某些实施方式中，Ra1为C1-4烷基，C3-6环烷基，C1-4卤代烷基或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的4至8元杂环基。在式(I)化合物的某些实施方式中，所述4至8元杂环基含有1至2个氮杂原子或1至2个氧原子。
在式(I)化合物的某些实施方式中，X1为6元芳基或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基，其中6元芳基或5至6元杂芳基各自任选地经1至4个Rb基团取代。在式(I)化合物的某些实施方式中，X1为嘧啶或吡啶，其任选地经1至4个Rb基团取代。在式(I)化合物的某些实施方式中，X1为嘧啶或吡啶。在式(I)化合物的某些实施方式中，X1为：
在式(I)化合物的某些实施方式中，X2为具有1至3个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基，且其任选地经一个R11取代并任选地经1至5个Rb基团取代。在某些实施方式中，X2可被R11或Rb取代。在式(I)化合物的某些实施方式中，X2为：
在式(I)化合物的某些实施方式中，X2为：
在式(I)化合物的某些实施方式中，X2为：
在式(I)化合物的某些实施方式中，X2为：
其中：
a)RP1，RP2，RP3和RP4各自为氢；
b)RP1和RP3一起以形成–CH2-或–CH2CH2-基团，且RP2和RP4各自为氢；
c)RP2和RP4一起以形成–CH2-或–CH2CH2-基团，且RP1和RP3各自为氢；
d)RP1和RP4一起以形成–CH2-基团，且RP2和RP3各自为氢；或
e)RP2和RP3一起以形成–CH2-基团，且RP1和RP4各自为氢。
在式(I)化合物的某些实施方式中，X2为
其中
RP1和RP3一起以形成–CH2-或–CH2CH2-基团，且RP2和RP4各自为氢；或
RP2和RP4一起以形成–CH2-或–CH2CH2-基团，且RP1和RP3各自为氢。
在式(I)化合物的某些实施方式中，X2任选地被R11取代。在式(I)化合物的某些实施方式中，R11为具有1至3个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基。在式(I)化合物的某些实施方式中，R11为具有1个氧的4至6元杂环基。在式(I)化合物的某些实施方式中，R11为氧杂环丁基，四氢呋喃基或四氢吡喃基。在式(I)化合物的某些实施方式中，R11为氧杂环丁-3-基，四氢呋喃-3-基或四氢吡喃-4-基。在式(I)化合物的某些实施方式中，R11为氧杂环丁-3-基。
在式(I)化合物的某些实施方式中，R2和R3可相同或不同。在式(I)化合物的某些实施方式中，R2和R3各自独立地为C1-4烷基，C3-6环烷基或O-R2A，其中R2A为C1-4烷基，C3-6环烷基，或具有1至5个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基。在式(I)化合物的某些实施方式中，R2和R3各自独立地为
在式(I)化合物的某些实施方式中，R2和R3各自为甲氧基。
在式(I)化合物的某些实施方式中，当n大于1时，每个R10可相同或不同。在式(I)化合物的一些实施方式中，n＝0、1或2。在式(I)化合物的一些实施方式中，n为2。在式(I)化合物的某些实施方式中，每个R10为卤素。在某些实施方式中，每个R10为氯或氟。在某些实施方式中，每个R10为氟。在式(I)化合物的某些实施方式中，n为2且每个R10为氟。
在式(I)化合物的某些实施方式中，A为乙炔基。在式(I)化合物的某些实施方式中，A为键。
在某些实施方式中，不论何时存在，X1和X2各自可被一个或多个Rb基团取代。在某些实施方式中，每个Rb独立地为卤素，氧代、C1-4烷基，具有1至2个选自羟基和C1-4烷氧基的基团的C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基或COO(Re)。在某些实施方式中，每个Rb独立地为氧代或卤素。
在式(I)化合物的某些实施方式中，不论何时存在，每个R12为C1-2烷基，卤素，-OC1-2烷基或氰基。在式(I)化合物的一些实施方式中，p为0，1，2，3或4。在式(I)化合物的一些实施方式中，p为0。在式(I)化合物的某些实施方式中，R12为氟、氯或甲基。在式(I)化合物的某些实施方式中，R12不存在。
在式(I)化合物的某些实施方式中，R13为–C(＝O)Rg1，–C(＝O)ORg2或–P(＝O)(ORh)2。在式(I)化合物的某些实施方式中，R13为–C(＝O)Rg1。在一些实施方式中，R13为–C(＝O)Rg1且Rg1为H，C1-6烷基，或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基；其中Rg1的所述C1-6烷基任选地经1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代：-N(Ri)2，-N(Ri)3 +，和具有1至3个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基。
在一些实施方式中，R13为–C(＝O)Rg1，其中Rg1为(i)H，(ii)具有1或2个N原子的6元杂芳基，或(iii)任选经1或2个独立选自以下的取代基取代的C1-6烷基：NH2，N(CH3)2，N(CH3)3 +，和具有1至2个选自N和O的杂原子的6元杂环基。
在一些实施方式中，R13为–C(＝O)Rg1且Rg1为H；甲基；
在式(I)化合物的某些实施方式中，R13为–C(＝O)ORg2或–P(＝O)(OH)2，其中Rg2为任选经-O-P(＝O)(OH)2取代的C1-3烷基。在式(I)化合物的某些实施方式中，Rg2为经-O-P(＝O)(ORh)2取代的C1-6烷基。在式(I)化合物的某些实施方式中，Rg2为
在式(I)化合物的某些实施方式中，R13为–P(＝O)(ORh)2。
在式(I)化合物的某些实施方式中，每个Rh独立地为H。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐的某些实施方式中，R13为：
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐的某些实施方式中，R13为：
在某些实施方式中，式(I)的化合物为式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R2，R3和R13如本文所定义且Q为N或CH。
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐的某些实施方式中，R2和R3各自独立地为C1-4烷基，C3-6环烷基，或O-R2A，其中R2A为C1-4烷基，C3-6环烷基或具有1至5个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基。在式(II)化合物的某些实施方式中，R2和R3各自独立地为：
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐的某些实施方式中，R13为：
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐的某些实施方式中，R13为：
如以上所公开的，提供的变量(例如，A，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R10a，R10b，Z1，Z2，X1和X2)的任何定义可以与其他变量组合并分组，无论是否一起特别地进行描述。
在某些实施方式中，所述化合物为：
在某些实施方式中，所述化合物为实施例1-13中任意的化合物，或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，所述化合物为实施例14的化合物，或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，所述化合物为
在某些实施方式中，所述化合物为
在某些实施方式中，所述化合物为
在某些实施方式中，所述化合物为
在某些实施方式中，所述化合物为
在某些实施方式中，所述化合物为
在某些实施方式中，所述化合物为
在某些实施方式中，所述化合物为
在某些实施方式中，所述化合物为
在某些实施方式中，所述化合物为
在某些实施方式中，所述化合物为
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，所述化合物为
在某些实施方式中，所述化合物为
在某些实施方式中，所述化合物为
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本文提供了如美国申请号62/455,348中所述的具有下式的化合物的前药：
治疗方法
式(I)和/或式(II)化合物的药物组合物可以通过具有相似效用的任何可接受的药剂施用方式以单剂量或多剂量施用，例如如通过引用并入的那些专利和专利申请中所述的，包括直肠，口腔，鼻内和经皮途径，例如通过动脉内注射，静脉内，腹膜内，肠胃外，肌肉内，皮下，口服，局部，作为吸入剂或通过浸渍或涂覆的装置如支架，或插入动脉的圆柱形聚合物。
在一个方面中，本文描述的化合物可以口服施用。口服施用可以通过例如胶囊或肠溶衣片剂来进行。在制备包含至少一种式(I)和/或式(II)化合物或药学上可接受的盐的药物组合物时，通常用赋形剂稀释和/或将其包封在可以为胶囊、药囊、纸或其他容器的形式的载体中。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料(如上所述)的形式，用作活性成分的媒介物、载体或介质。因此，组合物可以是以下形式：片剂，丸剂，粉剂，锭剂，小药囊，扁囊剂，酏剂，混悬剂，乳剂，溶液剂，糖浆剂，气雾剂(作为固体或在液体介质中)，含有例如至多10重量％的活性化合物的软膏剂，软明胶和硬明胶胶囊，无菌可注射溶液和无菌包装粉末。
合适的赋形剂的一些实例包括乳糖，右旋糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露醇，淀粉，阿拉伯胶，磷酸钙，藻酸盐，黄蓍胶，明胶，硅酸钙，微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素，无菌水，糖浆和甲基纤维素。所述制剂还可以包括：润滑剂，例如滑石，硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化和助悬剂；防腐剂，例如羟苯甲酯和羟苯丙酯；甜味剂；和调味剂。
可以配制包含至少一种式(I)和/或式(II)化合物或药学上可接受的盐的组合物，以便通过使用本领域已知的方法向受试者施用后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。用于口服施用的控释药物递送系统包括渗透泵系统和溶出系统，其包含聚合物包衣的储库或药物-聚合物基质制剂。控释系统的实例在美国专利号3,845,770；4,326,525；4,902,514；和5,616,345中给出。用于本发明方法的另一种制剂采用透皮递送装置(“贴剂”)。此类透皮贴剂可用于以受控量提供本发明化合物的连续或不连续输注。用于递送药剂的透皮贴剂的构建和用途是本领域众所周知的。参见，例如，美国专利号5,023,252、4,992,445和5,001,139。此类贴剂可以构造成用于连续、脉冲或按需递送药剂。
在一些实施方式中，可以将组合物配制成单位剂型。术语“单位剂型”是指适合作为用于人类受试者和其他哺乳动物的单位剂量的物理离散单位，每个单位都包含经计算可产生所需治疗效果的预定量的活性物质，以及合适的药物赋形剂(例如，片剂、胶囊剂、安瓿)。化合物通常以药学有效量施用。在一些实施方式中，对于口服施用，每个剂量单位含有约10mg至约1000mg本文所述的化合物，例如约50mg至约500mg，例如约50mg，约75mg，约100mg，约150mg，约200mg，约225mg，约250mg，约275mg，约300mg，约325mg，约350mg，约375mg，约400mg，约425mg，约450mg，约475mg，或约500mg。在其他实施方式中，对于肠胃外施用，每个剂量单位含有0.1至700mg本文所述的化合物。但是，将会理解的是，通常由医生根据相关情况，包括要治疗的病症，选择的施用途径，实际施用的化合物及其用量，个体受试者的年龄、体重和反应以及受试者症状的严重程度，来确定实际施用的化合物的量。
在某些实施方式中，剂量水平可以是每千克体重每天0.1mg至100mg，例如每千克体重约1mg至约50mg，例如每千克体重约5mg至约30mg。在某些情况下，此类剂量水平可用于治疗上述病症。在其他实施方式中，剂量水平可以是每个受试者每天约10mg至约2000mg。可与媒介物结合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和特定的施用方式而变化。剂量单位形式可以含有1mg至1000mg的活性成分。
可以根据有效给药方案将本文公开的化合物或其药学上可接受的盐施用于受试者达所需的时间段或持续时间，例如至少约一天，至少约一周，至少约一个月，至少约2个月，至少约3个月，至少约4个月，至少约6个月，或至少约12个月或更长时间。在一种变化中，该化合物按每日或间歇时间表施用。在一种变化中，该化合物按每月时间表使用。在一种变化中，该化合物每两个月施用。在一种变化中，该化合物每三个月施用。在一种变化中，该化合物每四个月施用。在一种变化中，该化合物每五个月施用。在一种变化中，该化合物每6个月施用。
基于主治医师的判断，可以在治疗过程中调整本文公开的化合物或其药学上可接受的盐的剂量或给药频率。该化合物可以有效量施用于受试者(例如人)。在某些实施方式中，化合物为每天一次施用。
为了制备诸如片剂的固体组合物，可以将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成固体预制剂组合物，该固体预制剂组合物含有式(I)和/或式(I)化合物或其药学上可接受的盐的均质混合物。当将这些预制剂组合物称为均质时，活性成分可以均匀地分散在整个组合物中，从而可以容易地将组合物细分为同等有效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊剂。
可以将本文所述化合物的片剂或丸剂包衣或以其他方式混合以提供剂型，该剂型具有延长作用的优点或保护胃免受酸性条件的损害。例如，片剂或丸剂可以包含内部剂量和外部剂量成分，后者为前者之上的包封形式。这两种成分可以由肠溶层分开，该肠溶层用于抵抗胃中的崩解并允许内部成分完整地进入十二指肠或延迟释放。此类肠溶层或包衣可以使用多种材料，包括多种聚合酸以及聚合酸与诸如虫胶，鲸蜡醇和醋酸纤维素的材料的混合物。
在一些实施方式中，适合于肠胃外施用(例如，肌内(IM)和皮下(SC)施用)的制剂将包括一种或多种赋形剂。赋形剂应与制剂的其他成分相容，并且对其接受者在生理上无害。合适的赋形剂的实例是肠胃外制剂领域技术人员众所周知的，并且可以在例如Handbook of Pharmaceutical Excipients(Rowe，Sheskey&Quinn编)，2009年第6版中找到。
在一些实施方式中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可以用注射器施用。在一些实施方式中，注射器是一次性的。在一些实施方式中，注射器是可重复使用的。在一些实施方式中，注射器中预先装有本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可以用包含注射器的自动注射器一起施用。在一些实施方式中，注射器是一次性的。在一些实施方式中，注射器是可重复使用的。在一些实施方式中，注射器中预先装有本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，提供了一种治疗或预防逆转录科病毒感染(例如人免疫缺陷病毒(HIV)感染)的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，提供了一种治疗人免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，该方法包括与一种，两种，三种或四种另外的治疗剂组合施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，受试者具有感染HIV病毒的风险，例如具有已知与感染HIV病毒有关的一种或多种危险因素的受试者。在某些实施方式中，受试者可能先前未接受过抗病毒治疗(未经治疗)。在某些实施方式中，受试者可能先前已经接受过抗病毒治疗(经历过治疗)。在某些实施方式中，受试者可能先前接受过抗病毒治疗并且对先前接受的抗病毒治疗产生了抗性。
在某些实施方式中，提供了一种治疗或预防逆转录科病毒感染(例如人免疫缺陷病毒(HIV)感染)的方法，其包括将治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的一种或多种(例如，一种，二种，三种或四种；或者一种或二种；或者一至三种；或者一至四种)另外的治疗剂组合施用于有需要的受试者，所述另外的治疗剂选自用于HIV的组合药物、用于治疗HIV的其他药物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、靶向HIV衣壳的化合物、基于免疫的疗法、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白、HIV p17基质蛋白抑制剂、IL-13拮抗剂、肽基-脯氨酰顺-反异构酶A调节剂、蛋白二硫键异构酶抑制剂、补体C5a受体拮抗剂、DNA甲基转移酶抑制剂、HIV vif基因调节剂、Vif二聚化拮抗剂、HIV-1病毒感染因子抑制剂、TAT蛋白抑制剂、HIV-1Nef调节剂、Hck酪氨酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂、HIV-1剪接抑制剂、Rev蛋白抑制剂、整合素拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含COMM结构域蛋白1调节剂、HIV核糖核酸酶H抑制剂、retrocyclin调节剂、CDK-9抑制剂、树突状ICAM-3捕获非整合素1抑制剂、HIV GAG蛋白抑制剂、HIV POL蛋白抑制剂、补体因子H调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖的激酶抑制剂、前蛋白转化酶PC9刺激剂、ATP依赖的RNA解旋酶DDX3X抑制剂、逆转录酶启动复合物抑制剂、G6PD和NADH-氧化酶抑制剂、药代动力学增强剂、HIV基因疗法、HIV疫苗或其任意组合。在某些实施方式中，所述一种或多种(例如，一种，二种，三种或四种；或者一种或二种；或者一至三种；或者一至四种)另外的治疗剂选自HIV蛋白酶抑制化合物，HIV逆转录酶的非核苷抑制剂，HIV逆转录酶的非核苷酸抑制剂，HIV逆转录酶的核苷抑制剂，HIV逆转录酶的核苷酸抑制剂，HIV整合酶抑制剂，gp41抑制剂，CXCR4抑制剂，gp120抑制剂，CCR5抑制剂，衣壳聚合抑制剂，药代动力学增强剂和用于治疗HIV的其他药物，或其任意组合。在某些实施方式中，所述一种或多种另外的治疗剂不包括药代动力学增强剂。
在某些实施方式中，公开了一种用于在受试者(例如人)中抑制HIV病毒的复制，治疗AIDS或延迟AIDS发作的方法，其包括向受试者施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，公开了本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，其用于医学治疗受试者(例如人)中的HIV感染(例如HIV-1)或HIV病毒(例如HIV-1)的复制或AIDS或延迟AIDS的发作。
在某些实施方式中，公开了本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，其用于制造用于治疗受试者(例如，人)中的HIV感染或HIV病毒的复制或AIDS或延迟AIDS发作的药物。一个实施方式涉及本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防性或治疗性治疗HIV感染或AIDS，或用于治疗性治疗或延迟AIDS的发作。
在某些实施方式中，公开了本文公开的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于受试者(例如人)中的逆转录科病毒感染(例如HIV感染)的药物中的用途。在某些实施方式中，公开了用于预防性或治疗性治疗HIV感染的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，在使用方法中，施用是对需要治疗的受试者(例如人)。在某些实施方式中，在使用方法中，施用是对有发展AIDS风险的受试者(例如人)。
提供了用于治疗的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐用于在受试者(例如，人)中治疗或预防HIV感染或HIV病毒复制或AIDS或延迟AIDS发作的方法中。
提供了本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在需要其的受试者中治疗或预防逆转录科病毒感染(例如HIV感染)的方法中。在某些实施方式中，提供了本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在需要其的受试者中治疗HIV感染的方法中。在某些实施方式中，需要其的受试者是已经感染HIV的人。在某些实施方式中，需要其的受试者是已感染HIV但尚未发展成AIDS的人。在某些实施方式中，需要其的受试者是处于发展为AIDS的风险中的受试者。在某些实施方式中，需要其的受试者是已感染HIV并已发展为AIDS的人。
在一个实施方式中，提供了本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种(例如，一种，二种，三种或四种；或者一种或二种；或者一至三种；或者一至四种)如本文所述的另外的治疗剂的组合，其用于在需要其的受试者中治疗或预防HIV感染的方法中。在一个实施方式中，所述另外的治疗剂选自：用于HIV的组合药物、用于治疗HIV的其他药物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、靶向HIV衣壳的化合物、基于免疫的疗法、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白、HIV p17基质蛋白抑制剂、IL-13拮抗剂、肽基-脯氨酰顺-反异构酶A调节剂、蛋白二硫键异构酶抑制剂、补体C5a受体拮抗剂、DNA甲基转移酶抑制剂、HIV vif基因调节剂、Vif二聚化拮抗剂、HIV-1病毒感染因子抑制剂、TAT蛋白抑制剂、HIV-1Nef调节剂、Hck酪氨酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂、HIV-1剪接抑制剂、Rev蛋白抑制剂、整合素拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含COMM结构域蛋白1调节剂、HIV核糖核酸酶H抑制剂、retrocyclin调节剂、CDK-9抑制剂、树突状ICAM-3捕获非整合素1抑制剂、HIV GAG蛋白抑制剂、HIV POL蛋白抑制剂、补体因子H调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖的激酶抑制剂、前蛋白转化酶PC9刺激剂、ATP依赖的RNA解旋酶DDX3X抑制剂、逆转录酶启动复合物抑制剂、G6PD和NADH-氧化酶抑制剂、药代动力学增强剂、HIV基因疗法、和HIV疫苗或其任意组合。在某些实施方式中，所述另外的治疗剂选自HIV蛋白酶抑制化合物，HIV逆转录酶的非核苷抑制剂，HIV逆转录酶的非核苷酸抑制剂，HIV逆转录酶的核苷抑制剂，HIV逆转录酶的核苷酸抑制剂，HIV整合酶抑制剂，gp41抑制剂，CXCR4抑制剂，gp120抑制剂，CCR5抑制剂，衣壳聚合抑制剂，药代动力学增强剂和用于治疗HIV的其他药物，或其任意组合。
在一个实施方式中，提供了本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与选自替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐，替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的第一种另外的治疗剂以及第二种另外的治疗剂的组合，其中所述第二种另外的治疗剂是恩曲他滨，其用于在需要其的受试者中治疗或预防HIV感染的方法中。在一个特别实施方式中，提供了本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与选自替诺福韦地索普西富马酸盐，替诺福韦地索普西和替诺福韦地索普西半富马酸盐的第一种另外的治疗剂以及第二种另外的治疗剂的组合，其中所属第二种另外的治疗剂是恩曲他滨，其用于在有此需要的受试者中治疗或预防HIV感染的方法中。
在一个特别实施方式中，提供了本文公开的的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在个体暴露于病毒时防止HIV感染和/或防止病毒建立永久性感染和/或预防该疾病的症状的出现和/或防止病毒在血液中达到可检测的水平，例如用于暴露前预防(PrEP)或暴露后预防(PEP)。因此，在某些实施方式中，提供了用于降低获得HIV(例如，HIV-1和/或HIV-2)的风险的方法。例如，用于降低获得HIV(例如，HIV-1和/或HIV-2)的风险的方法包括施用本文公开的化合物，或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，用于降低获得HIV(例如，HIV-1和/或HIV-2)风险的方法包括与一种或多种另外的治疗剂组合施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，用于降低获得HIV(例如，HIV-1和/或HIV-2)风险的方法包括施用包含治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在某些实施方式中，用于降低获得HIV(例如，HIV-1和/或HIV-2)风险的方法包括施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，并与更安全的性行为相结合。在某些实施方式中，用于降低获得HIV(例如HIV-1和/或HIV-2)风险的方法包括向有获得HIV风险的个体给药。获得HIV风险高的个体的实例包括但不限于有性传播HIV风险的个体。
在某些实施方式中，获得HIV的风险的降低为至少约40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％。在某些实施方式中，获得HIV的风险的降低为至少约75％。在某些实施方式中，获得HIV的风险的降低为约80％、85％或90％。
在另一个实施方式中，公开了本文公开的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗人类中的HIV感染的药物中的用途，所述人类患有或有风险患上HIV感染。
本文还公开了本文的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗性治疗或延迟AIDS的发作。
本文还公开了本文的化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防性或治疗性治疗HIV感染。
在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐可用作研究工具(例如，用于研究受试者中或体外HIV逆转录酶的抑制)。
提供了包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐的试剂盒，以及合适的包装。在一个实施方式中，试剂盒还包括使用说明书。在一个方面中，试剂盒包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及该化合物在治疗本文所述的疾病或病症中的使用说明。
提供了在合适的容器中包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐的制品。容器可以是小瓶、小罐、安瓿、预装注射器和静脉注射袋。
HIV组合疗法的施用
在某些实施方式中，本文公开的化合物与一种或多种另外的治疗剂一起施用。本文公开的化合物与一种或多种另外的治疗剂的共同施用通常是指同时或顺序施用本文公开的化合物以及一种或多种另外的治疗剂，使得治疗有效量的本文公开的化合物以及一种或多种另外的治疗剂均存在于患者的身体内。当顺序施用时，可以以两次或多次施用来施用所述组合。
共同施用包括在施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂之前或之后施用单位剂量的本文公开的化合物。例如，本文公开的化合物可以在施用一种或多种另外的治疗剂的数秒、数分钟或数小时内施用。在一些实施方式中，首先施用单位剂量的本文公开的化合物，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂。或者，首先施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的本文公开的化合物。在其他实施方式中，首先施用单位剂量的本文公开的化合物，然后在数小时时段(例如，1-12小时)后施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂。在其他实施方式中，首先施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂，然后在数小时时段(例如，1-12小时)后施用单位剂量的本文公开的化合物。
在某些实施方式中，本文公开的化合物与一种或多种另外的治疗剂以单一剂量形式组合以同时施用于患者，例如作为用于口服施用的固体剂型。
在某些实施方式中，将式(I)的化合物配制成片剂，所述片剂可任选地含有一种或多种用于治疗HIV的其他化合物。在某些实施方式中，片剂可以含有用于治疗HIV的另外的活性成分，例如HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、药代动力学增强剂及其组合。
在一些实施方式中，将式(I)的化合物配制成片剂，所述片剂可任选地含有一种或多种用于治疗HIV的其他化合物。在某些实施方式中，片剂可以含有用于治疗HIV的另外的活性成分，例如靶向HIV衣壳的化合物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、药代动力学增强剂及其组合。
在一些实施方式中，靶向HIV衣壳的化合物选自：
在某些实施方式中，此类片剂适合每日一次给药。
HIV组合疗法
在一些实施方式中，本文提供了用于预防或治疗HIV感染的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，联同治疗有效量的适合治疗HIV感染的一种或多种另外的治疗剂。
在上述实施方式中，所述另外的治疗剂可以是抗HIV药剂。例如，在一些实施方式中，所述另外的治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、靶向HIV衣壳的化合物、基于免疫的疗法、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白、HIVp17基质蛋白抑制剂、IL-13拮抗剂、肽基-脯氨酰顺-反异构酶A调节剂、蛋白二硫键异构酶抑制剂、补体C5a受体拮抗剂、DNA甲基转移酶抑制剂、HIV vif基因调节剂、Vif二聚化拮抗剂、HIV-1病毒感染因子抑制剂、TAT蛋白抑制剂、HIV-1Nef调节剂、Hck酪氨酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂、HIV-1剪接抑制剂、Rev蛋白抑制剂、整合素拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含COMM结构域蛋白1调节剂、HIV核糖核酸酶H抑制剂、retrocyclin调节剂、CDK-9抑制剂、树突状ICAM-3捕获非整合素1抑制剂、HIV GAG蛋白抑制剂、HIV POL蛋白抑制剂、补体因子H调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖的激酶抑制剂、前蛋白转化酶PC9刺激剂、ATP依赖的RNA解旋酶DDX3X抑制剂、逆转录酶启动复合物抑制剂、G6PD和NADH-氧化酶抑制剂、药代动力学增强剂、HIV基因疗法、HIV疫苗，以及它们的组合。
在一些实施方式中，所述另外的治疗剂选自：免疫调节剂、免疫治疗剂、抗体-药物缀合物，基因修饰物、基因编辑物(如CRISPR/Cas9、锌指核酸酶、归巢核酸酶、合成核酸酶、TALEN)和细胞疗法，例如嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)(例如，
(axicabtagene ciloleucel))和工程化T细胞受体(TCR-T)。
在一些实施方式中，所述另外的治疗剂选自：用于HIV的组合药物、用于治疗HIV的其他药物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入(融合)抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、衣壳抑制剂、基于免疫的疗法、PI3K抑制剂、HIV抗体、和双特异性抗体和“抗体样”治疗性蛋白，以及它们的组合。
HIV组合药物
组合药物的实例包括
(依法韦仑，替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨)；
(利匹韦林，替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨)；
(埃替格韦，可比司他、替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨)；
(替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨；TDF+FTC)；
(替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨)；
(替诺福韦艾拉酚胺，恩曲他滨和利匹韦林)；
(替诺福韦艾拉酚胺，恩曲他滨，可比司他和埃替格韦)；地瑞那韦，替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐，恩曲他滨和可比司他；依法韦仑，拉米夫定和替诺福韦地索普西富马酸盐；拉米夫定和替诺福韦地索普西富马酸盐；替诺福韦和拉米夫定；替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨；替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐和恩曲他滨；替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐，恩曲他滨，和利匹韦林；替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐，恩曲他滨，可比司他和埃替格韦；
(齐多夫定和拉米夫定；AZT+3TC)；
(
硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；ABC+3TC)；
(
洛匹那韦和利托那韦)；
(度鲁特韦，阿巴卡韦和拉米夫定)；
(硫酸阿巴卡韦，齐多夫定和拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；阿扎那韦和可比司他；硫酸阿扎那韦和可比司他；硫酸阿扎那韦和利托那韦；地瑞那韦和可比司他；度鲁特韦和利匹韦林；度鲁特韦和利匹韦林盐酸盐；度鲁特韦，硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；拉米夫定，奈韦拉平和齐多夫定；雷特格韦和拉米夫定；多拉韦林，拉米夫定和替诺福韦地索普西富马酸盐；多拉韦林，拉米夫定和替诺福韦地索普西；度鲁特韦+拉米夫定；拉米夫定+阿巴卡韦+齐多夫定；拉米夫定+阿巴卡韦，拉米夫定+替诺福韦地索普西富马酸盐，拉米夫定+齐多夫定+奈韦拉平，洛匹那韦+利托那韦，洛匹那韦+利托那韦+阿巴卡韦+拉米夫定，洛匹那韦+利托那韦+齐多夫定+拉米夫定，替诺福韦+拉米夫定；和替诺福韦地索普西富马酸盐+恩曲他滨+盐酸利匹韦林，洛匹那韦，利托那韦，齐多夫定和拉米夫定；Vacc-4x和罗米地辛；以及APH-0812。
其他HIV药物
用于治疗HIV的其他药物的实例包括乙酰吗喃、阿拉泊韦、BanLec、去铁酮(deferiprone)、Gamimune、metenkefalin、纳曲酮、Prolastin、REP 9、RPI-MN、VSSP、H1viral、SB-728-T、1,5-二咖啡酰奎宁酸、rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ、AAV-eCD4-Ig基因疗法、MazF基因疗法、BlockAide、ABX-464、AG-1105、APH-0812、BIT-225、CYT-107、HGTV-43、HPH-116、HS-10234、IMO-3100、IND-02、MK-1376、MK-8507、MK-8591、NOV-205、PA-1050040(PA-040)、PGN-007、SCY-635、SB-9200、SCB-719、TR-452、TEV-90110、TEV-90112、TEV-90111、TEV-90113、RN-18、Immuglo以及VIR-576。
HIV蛋白酶抑制剂
HIV蛋白酶抑制剂的实例包括安普那韦、阿扎那韦、brecanavir、地瑞那韦、夫沙那韦、夫沙那韦钙、茚地那韦、硫酸茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、甲磺酸奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦、替拉那韦、DG-17、TMB-657(PPL-100)、T-169、BL-008和TMC-310911。
HIV逆转录酶抑制剂
HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂的实例包括达匹维林、地拉夫定、甲磺酸地拉夫定、多拉韦林、依法韦仑、依曲韦林、香菇多糖、奈韦拉平、利匹韦林、AIC-292、KM-023和VM-1500。
在一些实施方式中，HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂的实例包括达匹维林、地拉夫定、甲磺酸地拉夫定、多拉韦林、依法韦仑、依曲韦林、香菇多糖、奈韦拉平、利匹韦林、AIC-292、KM-023、PC-1005和VM-1500。
HIV逆转录酶核苷或核苷酸抑制剂的实例包括阿德福韦、阿德福韦酯、阿兹夫定、恩曲他滨、替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、替诺福韦地索普西、替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西半富马酸盐、
和VIDEX
(地达诺新，ddl)、阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦、阿洛夫定、阿普瑞西他滨、censavudine、地达诺新、艾夫他滨、festinavir、磷夫定酯(fisalvudinetidoxil)、CMX-157、达匹韦林、多拉韦林、依曲韦林、OCR-5753、替诺福韦地索普西乳清酸盐、福齐夫定替酯、拉米夫定、phosphazid、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定、GS-9131、GS-9148和KP-1461。
HIV整合酶抑制剂
HIV整合酶抑制剂的实例包括埃替格韦、姜黄素、姜黄素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3,5-二咖啡酰奎宁酸、3,5-二咖啡酰奎宁酸衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、酪氨酸磷酸化抑制剂、酪氨酸磷酸化抑制剂衍生物、槲皮素、槲皮素衍生物、雷特格韦、度鲁特韦、JTK-351、bictegravir、AVX-15567、cabotegravir(长效可注射)、二酮喹啉-4-1衍生物、整合酶-LEDGF抑制剂、ledgins、M-522、M-532、NSC-310217、NSC-371056、NSC-48240、NSC-642710、NSC-699171、NSC-699172、NSC-699173、NSC-699174、二苯乙烯二磺酸、T-169和cabotegravir。
HIV非催化位点或变构整合酶抑制剂(NCINI)的实例包括CX-05045、CX-05168和CX-14442。
HIV进入抑制剂
HIV进入(融合)抑制剂的实例包括赛尼克韦罗(cenicriviroc)、CCR5抑制剂、gp41抑制剂、CD4附着抑制剂、gp120抑制剂和CXCR4抑制剂。
CCR5抑制剂的实例包括阿普韦罗、维克韦罗、马拉韦罗、赛尼克韦罗、PRO-140、adaptavir(RAP-101)、尼非韦罗(TD-0232)、抗GP120/CD4或CCR5双特异性抗体、B-07、MB-66、多肽C25P、TD-0680和vMIP(Haimipu)。
gp41抑制剂的实例包括艾博韦肽、恩夫韦肽、BMS-986197、恩夫韦肽改良生物药(biobetter)、恩夫韦肽生物仿制药(biosimilar)、HIV-1融合抑制剂(P26-Bapc)、ITV-1、ITV-2、ITV-3、ITV-4、PIE-12三聚体和西夫韦肽。
CD4附着抑制剂的实例包括伊巴利珠单抗和CADA类似物。
gp120抑制剂的实例包括Radha-108(receptol)3B3-PE38、BanLec、基于膨润土的纳米药物、磷坦姆沙韦氨丁三醇、IQP-0831和BMS-663068。
CXCR4抑制剂的实例包括普乐沙福、ALT-1188、N15肽和vMIP(Haimipu)。
HIV成熟抑制剂
HIV成熟抑制剂的实例包括BMS-955176和GSK-2838232。
潜伏期逆转剂
潜伏期逆转剂的实例包括组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、诸如硼替佐米(velcade)的蛋白酶体抑制剂、蛋白激酶C(PKC)活化剂、BET-溴结构域4(BRD4)抑制剂、离子霉素、PMA、SAHA(辛二酰苯胺异羟肟酸，或辛二酰、苯胺、以及异羟肟酸)、IL-15、JQ1、双硫仑、两性霉素B、泛素抑制剂如拉格唑拉类似物，以及GSK-343。
HDAC抑制剂的实例包括罗米地辛、伏立诺他和帕比司他。
PKC活化剂的实例包括吲哚内酰胺、prostratin、巨大戟醇B和DAG-内酯。
HIV衣壳抑制剂
衣壳抑制剂的实例包括衣壳聚合抑制剂或破坏衣壳的化合物、HIV核衣壳p7(NCp7)抑制剂如偶氮二甲酰胺、HIV p24衣壳蛋白抑制剂、AVI-621、AVI-101、AVI-201、AVI-301和AVI-CAN1-15系列；
在一些实施方式中，衣壳抑制剂的实例包括：
在一些实施方式中，衣壳抑制剂选自：
在一些实施方式中，衣壳抑制剂为：
在一些实施方式中，衣壳抑制剂为：
基于免疫的疗法
基于免疫的疗法的实例包括toll样受体调节剂例如tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12和tlr13；程序性细胞死亡蛋白1(Pd-1)调节剂；程序性死亡-配体1(Pd-L1)调节剂；IL-15激动剂；DermaVir；白细胞介素-7；奎宁(羟氯喹)；白细胞介素(阿地白介素，IL-2)；干扰素α；干扰素α-2b；干扰素α-n3；聚乙二醇化干扰素α；干扰素γ；羟基脲；吗替麦考酚酯(MPA)及其酯衍生物吗替麦考酚酯(MMF)；利巴韦林；rintatolimod，聚合物聚乙烯亚胺(PEI)；gepon；rintatolimod；IL-12；WF-10；VGV-1；MOR-22；BMS-936559；CYT-107，白细胞介素-15/Fc融合蛋白，normferon，聚乙二醇干扰素α-2a，聚乙二醇干扰素α-2b，重组白细胞介素-15，RPI-MN，GS-9620和IR-103。
在一些实施方式中，基于免疫的疗法的实例包括toll样受体调节剂例如tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12和tlr13；程序性细胞死亡蛋白1(Pd-1)调节剂；程序性死亡-配体1(Pd-L1)调节剂；IL-15激动剂；DermaVir；白细胞介素-7；奎宁(羟氯喹)；白细胞介素(阿地白介素，IL-2)；干扰素α；干扰素α-2b；干扰素α-n3；聚乙二醇化干扰素α；干扰素γ；羟基脲；吗替麦考酚酯(MPA)及其酯衍生物吗替麦考酚酯(MMF)；利巴韦林；rintatolimod，聚合物聚乙烯亚胺(PEI)；gepon；rintatolimod；IL-12；WF-10；VGV-1；MOR-22；BMS-936559；CYT-107，白细胞介素-15/Fc融合蛋白，normferon，聚乙二醇干扰素α-2a，聚乙二醇干扰素α-2b，重组白细胞介素-15，RPI-MN，GS-9620，STING调节剂，RIG-I调节剂，NOD2调节剂和IR-103。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂
PI3K抑制剂的实例包括艾代拉里斯、alpelisib、buparlisib、CAI乳清酸盐、copanlisib、duvelisib、gedatolisib、奈拉替尼、panulisib、哌立福辛、pictilisib、pilaralisib、puquitinib甲磺酸盐、rigosertib、rigosertib钠、sonolisib、taselisib、AMG-319、AZD-8186、BAY-1082439、CLR-1401、CLR-457、CUDC-907、DS-7423、EN-3342、GSK-2126458、GSK-2269577、GSK-2636771、INCB-040093、LY-3023414、MLN-1117、PQR-309、RG-7666、RP-6530、RV-1729、SAR-245409、SAR-260301、SF-1126、TGR-1202、UCB-5857、VS-5584、XL-765和ZSTK-474。
α-4/β-7拮抗剂
整联蛋白α-4/β-7拮抗剂的实例包括PTG-100、TRK-170、阿布鲁马单抗、etrolizumab、carotegrast甲酯和维多珠单抗。
HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗性蛋白
HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗性蛋白的实例包括
Fab衍生物、bnAB(广泛中和HIV-1抗体)、BMS-936559、TMB-360以及靶向HIV gp120或gp41的那些、靶向HIV的抗体-招募分子、抗CD63单克隆抗体、抗GB病毒C抗体、抗GP120/CD4、CCR5双特异性抗体、抗nef单结构域抗体、抗Rev抗体、骆驼科动物衍生的抗CD18抗体、骆驼科动物衍生的抗ICAM-1抗体、DCVax-001、gp140靶向抗体、基于gp41的HIV治疗性抗体、人重组单克隆抗体(PGT-121)、伊巴利珠单抗、Immuglo、MB-66。
在一些实施方式中，以此种方式靶向HIV的那些的实例包括巴维昔单抗、UB-421、C2F5、C2G12、C4E10、C2F5+C2G12+C4E10、3-BNC-117、PGT145、PGT121、MDX010(伊匹单抗)、VRC01、A32、7B2、10E8、VRC-07-523、VRC-HIVMAB080-00-AB、MGD-014和VRC07。
在一些实施方式中，以此种方式靶向HIV的那些的实例包括巴维昔单抗、UB-421、C2F5、C2G12、C4E10、C2F5+C2G12+C4E10、8ANC195、3-BNC-117、3BNC60、10-1074、PGT145、PGT121、PGT-151、PGT-133、MDX010(伊匹单抗)、DH511、N6、VRC01PGDM1400、A32、7B2、10E8、10E8v4、CAP256-VRC26.25、DRVIA7、VRC-07-523、VRC-HIVMAB080-00-AB、VRC-HIVMAB060-00-AB、MGD-014和VRC07。HIV双特异性抗体的实例包括MGD014。
药代动力学增强剂
药代动力学增强剂的实例包括可比司他和利托那韦。
另外的治疗剂
另外的治疗剂的实例包括在以下中公开的化合物：WO 2004/096286(吉利德科学公司)、WO 2006/015261(吉利德科学公司)、WO 2006/110157(吉利德科学公司)、WO 2012/003497(吉利德科学公司))、WO 2012/003498(吉利德科学公司)、WO 2012/145728(吉利德科学公司)、WO 2013/006738(吉利德科学公司)、WO 2013/159064(吉利德科学公司)、WO2014/100323(吉利德科学公司)、US 2013/0165489(宾夕法尼亚大学)、US 2014/0221378(日本烟草公司)、US 2014/0221380(日本烟草公司)、WO 2009/062285(勃林格殷格翰公司)、WO 2010/130034(勃林格殷格翰公司)、WO 2013/006792(Pharma Resources)、US20140221356(吉利德科学公司)、US 20100143301(吉利德科学公司)以及WO 2013/091096(勃林格殷格翰公司)。
HIV疫苗
在一些实施方式中，HIV疫苗的实例包括肽疫苗、重组亚单位蛋白疫苗、活载体疫苗、DNA疫苗、CD4衍生肽疫苗、疫苗组合、rgp120(AIDSVAX)、ALVAC HIV(vCP1521)/AIDSVAXB/E(gp120)(RV144)、单体gp120HIV-1亚型C疫苗、Remune、ITV-1、Contre Vir、Ad5-ENVA-48、DCVax-001(CDX-2401)、Vacc-4x、Vacc-C5、VAC-3S、多分支(multiclade)DNA重组腺病毒-5(rAd5)、Pennvax-G、Pennvax-GP、HIV-TriMix-mRNA疫苗、HIV-LAMP-vax、Ad35、Ad35-GRIN、NAcGM3/VSSP ISA-51、聚-ICLC含佐剂的疫苗、TatImmune、GTU-multiHIV(FIT-06)、gp140[δ]V2.TV1+MF-59、rVSVIN HIV-1gag疫苗、SeV-Gag疫苗、AT-20、DNK-4、ad35-Grin/ENV、TBC-M4、HIVAX、HIVAX-2、NYVAC-HIV-PT1、NYVAC-HIV-PT4、DNA-HIV-PT123、rAAV1-PG9DP、GOVX-B11、GOVX-B21、TVI-HIV-1、Ad-4(Ad4-env CladeC+Ad4-mGag)、EN41-UGR7C、EN41-FPA2、PreVaxTat、AE-H、MYM-V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM-V201、MVA-CMDR、DNA-Ad5gag/pol/nef/nev(HVTN505)、MVATG-17401、ETV-01、CDX-1401、rcAD26.MOS1.HIV-Env、Ad26.Mod.HIV疫苗、AGS-004、AVX-101、AVX-201、PEP-6409、SAV-001、ThV-01、TL-01、TUTI-16、VGX-3300、IHV-001，以及病毒样颗粒疫苗如假病毒颗粒疫苗、CombiVICHvac、LFn-p24B/C融合疫苗、基于GTU的DNA疫苗、HIV gag/pol/nef/env DNA疫苗、抗TAT HIV疫苗、缀合多肽疫苗、树突状细胞疫苗、基于gag的DNA疫苗、GI-2010、gp41HIV-1疫苗、HIV疫苗(PIKA佐剂)、Ii-key/MHC II类表位杂合肽疫苗、ITV-2、ITV-3、ITV-4、LIPO-5、多分支Env疫苗、MVA疫苗、Pennvax-GP、pp71缺陷型HCMV载体HIV gag疫苗、重组肽疫苗(HIV感染)、NCI、rgp160HIV疫苗、RNActive HIV疫苗、SCB-703、Tat Oyi疫苗、TBC-M4、治疗性HIV疫苗、UBI HIV gp120、Vacc-4x+罗米地辛、变体gp120多肽疫苗、rAd5gag-pol env A/B/C疫苗、DNA.HTI和MVA.HTI。
HIV组合疗法
在一个具体实施方式中，将本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种、四种或更多种选自以下的另外的治疗剂组合：
(依法韦仑，替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨)；
(
利匹韦林，替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨)；
(埃替格韦，可比司他，替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨)；
(替诺福韦地索普西富马酸盐和恩曲他滨；TDF+FTC)；
(替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨)；
(替诺福韦艾拉酚胺，恩曲他滨和利匹韦林)；
(替诺福韦艾拉酚胺，恩曲他滨，可比司他和埃替格韦)；阿德福韦；阿德福韦酯；可比司他；恩曲他滨；替诺福韦；替诺福韦地索普西；替诺福韦地索普西富马酸盐；替诺福韦艾拉酚胺；替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐；
(度鲁特韦，阿巴卡韦和拉米夫定)；度鲁特韦，硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；拉替拉韦；雷特格韦和拉米夫定；马拉韦罗；恩夫韦；
(
洛匹那韦和利托那韦)；
(齐多夫定和拉米夫定；AZT+3TC)；
(
硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；ABC+3TC)；
(硫酸阿巴卡韦，齐多夫定和拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；利匹韦林；盐酸利匹韦林；硫酸阿扎那韦和可比司他；阿扎那韦和可比司他；地瑞那韦和可比司他；阿扎那韦；硫酸阿扎那韦；度鲁特韦；埃替拉韦；利托那韦；硫酸阿扎那韦和利托那韦；地瑞那韦；拉米夫定；prolastin；福沙那韦；福沙那韦钙依法韦仑；依曲韦林；奈非那韦；奈非那韦甲磺酸盐；干扰素；地达诺新；司他夫定；茚地那韦；茚地那韦硫酸盐；替诺福韦和拉米夫定；齐多夫定；奈韦拉平；沙奎那韦；沙奎那韦甲磺酸盐；阿地白介素；扎西他滨；替拉那韦；安普那韦；地拉夫定；甲磺酸地拉夫定；Radha-108(receptol)；拉米夫定和替诺福韦地索普西富马酸盐；依法韦仑，拉米夫定和替诺福韦地索普西富马酸盐；phosphazid；拉米夫定，奈韦拉平和齐多夫定；阿巴卡韦；和硫酸阿巴卡韦。
本领域技术人员将会理解，上文列出的另外的治疗剂可包括在上文列出的一种以上的类别中。具体类别并不是为了限制那些类中列出的那些化合物的功能。
在一个具体实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂以及HIV逆转录酶的非核苷抑制剂组合。在另一具体实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂以及抑制HIV蛋白酶的化合物组合。在另外的实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷抑制剂以及药代动力学增强剂组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种HIV逆转录酶的核苷抑制剂、整合酶抑制剂和药代动力学增强剂组合。在另一个实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与两种HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂组合。
在一个具体实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与GS-9131、硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、比昔格韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西半富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、或其组合组合。
在一个具体实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与GS-9131、比昔格韦、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、或其组合组合。
在一个具体实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与选自GS-9131、硫酸阿巴卡韦、比昔格韦、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的第一种另外的治疗剂以及选自恩曲他滨和拉米夫定的第二种另外的治疗剂组合。
在一个具体实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与选自替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的第一种另外的治疗剂以及第二种另外的治疗剂组合，其中所述第二种另外的治疗剂是恩曲他滨。
在一些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与衣壳抑制剂(例如，衣壳聚合抑制剂和/或衣壳破坏化合物)组合。
在一些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与(约10至约1000mg)选自以下的衣壳抑制剂组合：
在一些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与选自以下的衣壳抑制剂组合：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与以下组合：
在一些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与以下组合：
如本文公开的化合物(例如，任何式(I)和/或式(II)化合物)可以与一种或多种另外的治疗剂以式(I)和/或式(II)化合物的任何剂量(例如，1mg至1000mg的化合物)组合。
在一些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与25-75mg比昔格韦组合。在一些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与50mg比昔格韦(相当于52.5mg的比昔格韦钠)组合。在一些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与10-70mgGS-9131组合。在一些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与60mgGS-9131组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与5-30mg形式为替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、或替诺福韦艾拉酚胺、或替诺福韦艾拉酚胺的任何盐或溶剂化物形式的替诺福韦艾拉酚胺组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与5-30mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺，以及200mg恩曲他滨组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与5-10、5-15、5-20、5-25、25-30、20-30、15-30或10-30mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺，以及200mg恩曲他滨组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与10mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺，以及200mg恩曲他滨组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与25mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺，以及200mg恩曲他滨组合。如本文公开的化合物(例如式(I)的化合物)可以以所述化合物的任何剂量(例如，1mg至1000mg的化合物)与本文提供的药剂组合，就如同每种剂量组合被具体地和单独地列出一样。
在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与200-400mg替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西半富马酸盐或替诺福韦地索普西，以及200mg恩曲他滨组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与200-250、200-300、200-350、250-350、250-400、350-400、300-400或250-400mg替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西半富马酸盐或替诺福韦地索普西，以及200mg恩曲他滨组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与300mg替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西半富马酸盐或替诺福韦地索普西，以及200mg恩曲他滨组合。如本文公开的化合物(例如式(I)的化合物)可以以所述化合物的任何剂量(例如，1mg至1000mg的化合物)与本文提供的药剂组合，就如同每种剂量组合被具体地和单独地列出一样。
在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与HIV核苷或核苷酸抑制剂以及整合酶抑制剂组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与GS-9131以及比昔格韦(bictegravir)组合。
在一个实施方式中，提供了包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种(例如一种、二种、三种、一或两种、或一至三种)另外的治疗剂的组合的试剂盒。
生育控制(避孕)组合疗法
用于生育控制(避孕)的治疗剂包括醋酸环丙孕酮，去氧孕烯，地诺孕素，屈螺酮，戊酸雌二醇，乙炔雌二醇，炔诺醇，依托孕烯，左旋甲基四氢叶酸(levomefolate)，左炔诺孕酮，利奈孕酮，醋酸甲羟孕酮，美雌醇，米非司酮，米索前列醇，醋酸诺美孕酮，诺孕曲明，炔诺酮，异炔诺酮，肟炔诺酯，奥美昔芬，醋酸segestersone，醋酸乌利司他及其任何组合。
基因疗法和细胞疗法
基因疗法和细胞疗法包括沉默基因的遗传修饰；直接杀灭受感染细胞的遗传方法；旨在取代大部分患者自身的免疫系统以增强对受感染细胞的免疫反应，或激活患者自身的免疫系统以杀死受感染细胞，或发现并杀灭受感染细胞的免疫细胞输注；改变细胞活性以进一步改变针对感染的内源免疫应答的的遗传方法。
树突细胞疗法的实例包括AGS-004。
基因编辑物
基因组编辑系统选自：CRISPR/Cas9系统，锌指核酸酶系统，TALEN系统，归巢内切核酸酶系统和大范围核酸酶系统。
HIV靶向CRISPR/Cas9系统的实例包括EBT101。
CAR-T细胞疗法
经工程改造以表达嵌合抗原受体(CAR)的免疫效应细胞群，其中CAR包含HIV抗原结合结构域。HIV抗原包含HIV包膜蛋白或其部分，gp120或其部分，gp120上的CD4结合位点，gp120上的CD4诱导结合位点，gp120上的N聚糖，gp120的V2，gp41上的膜近端区域。免疫效应细胞是T细胞或NK细胞。在一些实施方式中，T细胞是CD4+T细胞，CD8+ T细胞或其组合。
HIV CAR-T的实例包括VC-CAR-T。
TCR-T细胞疗法
TCR-T细胞经工程改造以靶向存在于病毒感染细胞表面的HIV衍生肽。
本文公开的方法的某些实施方式排除了药代动力学增强剂的施用。例如，在本文公开的某些方法中，在用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐治疗期间，不向受试者施用药代动力学增强剂，例如考比司他或利托那韦。因此，在某些实施方式中，提供了治疗或预防人免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述治疗不包括施用药代动力学增强剂。在某些实施方式中，提供了一种治疗或预防人免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法，其包括每天一次向有此需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述治疗不包括施用药代动力学增强剂。
本公开还提供了以下实施例部分中描述的所有P、S、A和I中间体。
实施例
用于制备本文所述的新颖化合物的方法对于本领域技术人员而言是显而易见的，例如，在以下反应方案和实施例中描述了合适的方法。
第1部分显示了如本文中使用的中间体P(1.1节)、中间体S(1.2节)、中间体A(1.3节)和中间体I(1.4节)以及化合物D的制备。第2部分提供了示例合成和化合物。第三部分显示了生物活性。
1.1合成P中间体
合成4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,6-二氟苯甲醛(P4):在150mL压力容器中，将3-溴-1H-吡唑(8g，54.43mmol)、碳酸铯(53.2g，163.29mmol)和二氟碘甲烷(10重量％于THF中，200mL，106.23mmol)的悬浮液在45℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，然后过滤通过Celite。将滤饼用Et2O(3x150mL)洗涤。将滤液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并小心浓缩(20℃浴，100mb真空)以得到约17g 1.5:1比率的位置异构体，仍然存在溶剂。将此粗材料与3,5-二氟-4-甲酰基苯基硼酸(12.65g，68.03mmol)、醋酸钯(0.31g，1.381mmol)、丁基二-1-金刚烷基膦(1.171g，3.265mmol)和碳酸钾(22.80g，164.96mmol)在二氧六环(150mL)和水(50mL)中组合，将混合物用氩气脱气10分钟，然后在100℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，在减压下浓缩，将残余物用EtOAc稀释并用盐水2x洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱(5％至15％EtOAc/Hex)纯化。将混合级份重结晶(5:1Hex/EtOAc)并合并纯产物得到P4。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.35(d，J＝1.0Hz，1H)，7.92(d，J＝2.8Hz，1H)，7.46(d，J＝9.6Hz，2H)，7.24(t，J＝60.5Hz，1H)，6.80(d，J＝2.8Hz，1H)。
1.2合成S中间体
合成7-(5-碘吡啶-2-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯(S1a).将3-氧杂-7,9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯(1g，4.38mmol)、2-氟-5-碘吡啶(1.12g，5.04mmol)和碳酸钠(0.84g，7.88mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(4ml)中的溶液在85℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，用水稀释并萃入DCM中。将有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化以得到S1a(1.57g，62.3％)。MS(ESI)m/z 431.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.30(dd，J＝2.4，0.7Hz，1H)，7.66(dd，J＝9.0，2.3Hz，1H)，6.44(d，J＝9.0Hz，1H)，4.25(d，J＝12.7Hz，1H)，4.21-4.00(m，3H)，3.97-3.86(m，2H)，3.80(t，J＝11.9Hz，2H)，3.26(t，J＝15.1Hz，2H)，1.48(s，9H)。
合成7-(5-碘吡啶-2-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷(S1b).在室温下向水浴中的S1a(1.57g，0.004mol)在DCM(15mL)中的溶液中加入HCl(4.0M于二氧六环中，4.6mL)。将反应在室温下搅拌过夜。将反应浓缩至干。MS(ESI)m/z 332.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.26(dd，J＝2.2，0.7Hz，1H)，8.22(ddd，J＝9.5，2.2，1.0Hz，1H)，7.27(d，J＝9.7Hz，1H)，4.60(d，J＝14.4Hz，2H)，4.21(dt，J＝13.5，0.9Hz，2H)，4.08(dt，J＝13.3，2.4Hz，2H)，3.88(d，J＝14.6Hz，2H)，3.81(s，2H)。
合成7-(5-碘吡啶-2-基)-9-(氧杂环丁-3-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷(S1c).向悬浮在NMP(6mL)中的S1b(0.62g，8.62mmol)中加入Et3N(0.12ml，0.8mmol)，氧杂环丁-3-酮(0.51ml，8.5mmol)和氰基硼氢化钠(2.62g，41.72mmol)，并将反应混合物搅拌5分钟，然后是更多的Et3N(0.18ml，0.1mmol)，在室温下搅拌4h，然后加温至30℃。2h后，将反应冷却至室温，用EtOAc稀释并用盐水洗涤。将有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到S1c(0.84g，95％)。MS(ESI)m/z 388.1[M+H]+。
合成7-(5-乙炔基吡啶-2-基)-9-(氧杂环丁-3-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷(S1)将S1c(0.84g，0mol)、CuI(24.73mg，0.13mmol)PdCl2(tBu2PPh)2(45.7mg，0.06mmol)、三甲基硅基乙炔(0.92ml，0.01mol)在CH3CN(9mL)/Et3N(3mL)的3:1混合物中的溶液用氩气脱气10分钟。将反应混合物加热至40℃共90分钟。将反应用EtOAc稀释并用NaHCO3溶液洗涤，经Na2SO4干燥。过滤并在减压下浓缩。将粗残余物溶于MeOH(5ml)中并加入碳酸钾(0.45g，3.0mmol)，将混合物在室温下搅拌。15分钟后，将反应浓缩至干，然后用DCM稀释并用盐水洗涤。将有机萃取物经Na2SO4干燥以得到S1(300mg 48％)。MS(ESI)m/z 286.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.17(dd，J＝2.3，0.8Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，6.35(dd，J＝8.9，0.8Hz，1H)，4.55(t，J＝6.2Hz，2H)，4.42(t，J＝5.9Hz，2H)，4.25(p，J＝6.2Hz，1H)，3.84(dt，J＝11.3，2.2Hz，2H)，3.78(d，J＝12.9Hz，2H)，3.71(dt，J＝11.5，0.9Hz，2H)，3.24(ddd，J＝12.9，4.9，2.0Hz，2H)，2.92(s，1H)，2.65-2.52(m，2H)。
合成3-(5-碘吡啶-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(S3a)标题化合物S3a的制备根据用于合成化合物S1a所提出的方法，但替代使用3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 415.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.36-8.26(m，1H)，7.65(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，6.40(d，J＝9.0Hz，1H)，4.33(s，2H)，3.82(d，J＝40.5Hz，2H)，3.05(s，2H)，1.94(dd，J＝8.7，4.6Hz，2H)，1.73(d，J＝7.3Hz，2H)，1.47(s，9H)。
合成3-(5-碘吡啶-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸化物(S3b)标题化合物S3b的制备根据用于合成化合物S1b所提出的方法，但替代使用S3a。MS(ESI)m/z 316.1[M+H]+。
合成3-(5-碘吡啶-2-基)-8-(氧杂环丁-3-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷(S3c)标题化合物S3c的制备根据用于合成化合物S1c所提出的方法，但替代使用S3b。MS(ESI)m/z 372.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.22(d，J＝2.3Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.30(d，J＝9.0Hz，1H)，4.65(t，J＝6.3Hz，2H)，4.52(t，J＝5.8Hz，2H)，3.70(dd，J＝11.8，2.4Hz，2H)，3.23-3.08(m，2H)，3.04(dd，J＝11.7，2.2Hz，2H)，1.87-1.70(m，2H)，1.63(d，J＝7.5Hz，2H)。
合成3-(5-乙炔基吡啶-2-基)-8-(氧杂环丁-3-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷(S3)标题化合物S3的制备根据用于合成化合物S1c所提出的方法，但替代使用S3c。MS(ESI)m/z 244.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.16(d，J＝2.3Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，6.66(d，J＝8.9Hz，1H)，4.76(t，J＝6.4Hz，3H)，4.57(t，J＝5.8Hz，3H)，3.88(dd，J＝12.2，2.4Hz，3H)，3.78(ddd，J＝11.9，6.5，5.4Hz，1H)，3.43(s，1H)，3.29(dd，J＝6.9，1.7Hz，4H)，3.10(dd，J＝11.9，2.2Hz，3H)，1.93(dd，J＝8.7，4.4Hz，2H)，1.68(t，J＝6.9Hz，2H)。
合成3-(5-碘嘧啶-2-基)-8-(氧杂环丁-3-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷(S7a)标题化合物S7a的制备根据用于合成化合物S1c所提出的方法，但替代使用2-氯-5-碘嘧啶。MS(ESI)m/z 373.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.37(s，2H)，4.71(t，J＝6.3Hz，2H)，4.59(s，2H)，4.21(d，J＝12.4Hz，2H)，3.68(s，1H)，3.15(s，4H)，1.83(s，2H)，1.62(s，2H)。
合成3-(5-乙炔基嘧啶-2-基)-8-(氧杂环丁-3-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷(S7)标题化合物S7的制备根据用于合成化合物S1所提出的方法，但替代使用S7a。MS(ESI)m/z 271.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.38(s，1H)，4.71(t，J＝6.2Hz，2H)，4.67-4.46(m，2H)，4.40-4.24(m，2H)，3.69(p，J＝6.1Hz，1H)，3.29-3.10(m，4H)，1.89-1.73(m，2H)，1.74-1.47(m，2H)。
1.3合成A中间体
合成2-(1,1,1-三氟丙-2-乙烯)丙二酸二乙酯(A1a)将干燥THF(5000mL)和干燥CCl4(600mL)的混合物冷却至0℃并用TiCl4(275mL，2.50mol)处理。将所得黄色悬浮液在0℃下搅拌5分钟，循序用1,1,1-三氟丙-2-酮(140g，1.25mol)和新鲜蒸馏的丙二酸二乙酯(200g，1.25mol)处理，然后在0℃下搅拌0.5小时。然后将反应混合物用干燥吡啶(400mL)在干燥THF(500mL)中的溶液处理并在0℃下搅拌1小时，然后在室温下过夜。将反应混合物用水淬灭并用EtOAc(1L x 3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水和饱和NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(EtOAc:PE＝1:50)纯化以得到标题化合物A1a(298g，94％)。1H NMR(CDCl3，300MHz):δ4.32-4.23(m，4H)，2.20(s，3H)，1.33-1.24(m，6H)。
合成2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)丙二酸二乙酯(A1b)将甲基碘化镁(3.0mol/L于醚中，10L，30mol)和氯化亚铜(3.5g，35mmol)的混合物在0℃下搅拌，用化合物A1a(178g，700mmol)在干燥Et2O(1000mL)中的溶液经30分钟处理，并在室温下搅拌30分钟，然后通过滴加冰-水(1.5L)，然后是HCl水溶液(3mol/L，350mL)淬灭。然后将混合物用Et2O(1Lx 3)萃取。将合并的有机萃取物用NaOH水溶液(1N)、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将残余物粗化合物A1b(90g，47％)未经进一步纯化即直接用于下一步骤。MS(ESI)m/z271[M+H]+。1H NMR(CDCl3，300MHz):δ4.22-4.15(m，4H)，3.64(s，1H)，1.38(s，6H)，1.30-1.24(m，6H)。
合成2-(乙氧基羰基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酸(A1c)将化合物A1b(144g，0.53mol)在EtOH(500mL)和水(500mL)的混合物中的溶液按份用NaOH(19g，0.48mmol)在0℃下处理，并在室温下搅拌5小时。将反应混合物蒸发至浆，溶于水(1L)中，并用Et2O(2L)萃取。将水相用1M HCl酸化至pH＝2.0，并用EtOAc(1L x 3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发以得到标题化合物A1c(107g，84％)，其未经进一步纯化即直接用于下一步骤。MS(ESI)m/z 241[M+H]+。1H NMR(CDCl3，300MHz):δ4.23(q，J＝5.4Hz，2H)，3.69(s，1H)，1.40(s，6H)，1.27(t，J＝5.1Hz，3H)。
合成2-((叔丁氧羰基)氨基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酸乙酯(A1d)将化合物A1c(110g，454mmol)在干燥甲苯(600mL)中的溶液用三乙胺(45.4g，454mmol)和叠氮磷酸二苯酯(125g，454mmol)处理，将反应混合物回流1小时，然后加入t-BuOH(46.7g，630mmol)。将混合物回流过夜。冷却至室温，将溶剂蒸发并将残余物溶于EtOAc(1L)中，用5％NaHCO3溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱(EtOAc:PE＝1:9)纯化以得到粗化合物A1d(60g，46％)，其未经进一步纯化即直接用于下一步骤。MS(ESI)m/z313[M+H]+。1HNMR(CDCl3，300MHz):δ5.20(d，J＝5.7Hz，1H)，4.44(d，J＝10.8Hz，1H)，4.25-4.16(m，2H)，1.44(s，9H)，1.39-1.26(m，6H)，1.19(m，3H)。
合成2-((叔丁氧羰基)氨基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酸(A1e)向化合物A1d(380g，1214mmol)在水(2000mL)和乙醇(2000mL)中的溶液中加入LiOH.H2O(134g，3166mmol)。将混合物搅拌过夜。用EtOAc稀释，酸化至pH＝2，用EtOAc(2000mL x 3)萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩以得到白色固体状的化合物A1e(300g，86％)。1HNMR(CDCl3，300MHz):δ5.20(d，J＝10.2Hz，1H)，4.48(d，J＝10.2Hz，1H)，1.45(s，9H)，1.30(s，3H)，1.25(s，3H)。
合成(S)-(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酸1-苯基乙酯(A1g)将酸A1e(300g，1052mmol)和(N,N'-二环己基碳二亚胺(325g，1578mmol)在DCM(250mL)和PhMe(4000mL)中组合。将溶液冷却至0℃，然后加入4-(二甲基氨基)吡啶(128g，1052mmol)和(S)-(-)-1-苯基乙醇(128g，1052mmol)并使混合物升温至室温并搅拌过夜。将混合物浓缩，然后将残余物加入EtOAc/水中，并用EtOAc(2000mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将粗浓缩物通过硅胶柱色谱(0-8％EtOAc/PE)纯化以得到两种化合物。将非对映体的混合物通过手性柱(IA；庚烷；IPA(70:30))分离。收集第一峰以得到化合物A1f(105g，25％)，收集第二峰以得到化合物A1g(80g，19％)。化合物A1f的1H NMR(CDCl3，300MHz):δ7.38-7.31(m，5H)，5.90(q，J＝6.3Hz，1H)，5.18(d，J＝9.6Hz，1H)，4.48(d，J＝9.6Hz，1H)，1.56(d，J＝6.9Hz，3H)，1.44(s，9H)，1.31(s，3H)，1.21(s，3H)。化合物A1g的1H NMR(CDCl3，300MHz):δ7.34-7.30(m，5H)，5.92(q，J＝6.3Hz，1H)，5.20(d，J＝9.6Hz，1H)，4.44(d，J＝9.6Hz，1H)，1.58(d，J＝6.9Hz，3H)，1.45(s，9H)，1.21(s，3H)，1.11(s，3H)。
合成(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酸(A1)将化合物A1f(83g，214mmol)用乙醇(1000mL)稀释。加入Pd/C(10％，湿，17g)并将气氛用氢气替代。搅拌5小时后，将混合物经Celite过滤，用EtOAc洗涤并将滤液浓缩以得到产物A1(50g，82％)。MS(ESI)m/z 186[M-Boc+1]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6):δ12.98(br s，1H)，7.18(d，J＝9.6Hz，1H)，4.27(d，J＝9.9Hz，1H)，1.36(s，9H)，1.14(s，6H)。
合成(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酸(A2)将化合物A1g(80g，205mmol)用乙醇(800mL)稀释。加入Pd/C(10％，wet，15g)并将气氛用氢气替代。搅拌5小时后，将混合物经Celite过滤，用EtOAc洗涤并将滤液浓缩以得到产物A2(45g，77％)。MS(ESI)m/z 186[M-Boc+1]+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6):δ7.18(d，J＝9.6Hz，1H)，4.25(d，J＝9.9Hz，1H)，1.36(s，9H)，1.14(s，6H)。
合成(S)-4,4,4-三氟-2-((甲氧基羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酸(A3)向A1(10g，35.06mmol)在DCM(160mL)和MeOH(40mL)中的溶液中加入HCl(4.0M于二氧六环中，40mL)。将反应在室温下搅拌过夜。将反应浓缩至干(泡沫状)。将残余物溶于二氧六环和2M NaOH(90mL)的混合物中，搅拌5分钟，然后加入氯甲酸甲酯(5.7mL，73.33mmol)。4h后，将反应用2x100mL DCM萃取(弃去有机层)并将水层用4M HCl(～50mL)调节至pH～2。将水层用2x150mL EtOAc萃取，将合并的EtOAc层经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到A3(8.54g，100％)。MS(ESI)m/z 244.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ4.57-4.41(m，1H)，3.66(d，J＝2.1Hz，5H)，1.25(d，J＝10.0Hz，7H)。
1.4合成I中间体
合成2-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,6-二氟苄基)肼-1-羧酸叔丁酯(I10).40℃下将P4(29.9g，0.116mol)和肼羧酸叔丁酯(16.4g，0.124mol)在2-MeTHF(150mL)和乙酸(0.66mL，12mmol)中搅拌18小时，该点之后LCMS分析显示完全转化为中间体肼。将混合物浓缩至干。加入钯碳(10wt％，wet，3.4g)和乙醇(200mL)并将混合物用氩气脱气，然后在氢气球下搅拌4.5小时。移除氢气球并将反应用氮气冲洗。加入Celite(10g)并将浆液过滤通过一另外的小Celite垫(～1”)，用EtOAc(2x200mL)洗脱。真空蒸发溶剂并将所得的粗固体在回流下再溶于EtOAc(130mL)中。缓慢加入己烷(172mL)，并使溶液缓慢冷却至室温。该步骤后没有固体沉淀，因此在真空(110毫巴)下除去140mL溶剂。缓慢加入另外的己烷(172mL)，然后在真空(345毫巴)下除去200mL溶剂，然后加入另外的己烷(130mL)，将溶液冷却至5℃并搅拌1小时。将所得的稠浆过滤，用冷的9:1己烷:EtOAc冲洗固体，并干燥以提供I10。MS(ESI)m/z 318.9[M-tBu]+。
合成2-((2S,3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基-4-(4-碘苯基)丁基)-2-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,6-二氟苄基)肼-1-羧酸叔丁酯(I11).将I10(34.7g，92.6mmol)和((S)-2-(4-碘苯基)-1-((R)-环氧乙烷-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(45.1g，116mmol)在异丙醇(150mL)和庚烷(250mL)中合并并在回流下搅拌过夜。加入另外份的((S)-2-(4-碘苯基)-1-((R)-环氧乙烷-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.5g)并蒸除50mL的溶剂混合物。将剩余的反应混合物在回流下搅拌过夜，然后缓慢冷却至室温。将所得的经沉淀固体过滤，用1:2异丙醇:己烷(70mL)，然后是1:4异丙醇:己烷(70mL)，然后是己烷(140mL)冲洗。将固体在真空烘箱中干燥以提供I11，其未经进一步纯化即使用。MS(ESI)m/z764.0[M+H]+。
合成((5S,10S,11S,14S)-8-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,6-二氟苄基)-16,16,16-三氟-10-羟基-11-(4-碘苄基)-15,15-二甲基-3,6,13-三氧代-5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-2-氧杂-4,7,8,12-四氮杂十六烷-14-基)氨基甲酸甲酯(I12).5℃下将I11(19.2g，25.1mmol)溶于DCM(500mL)中并加入4M HCl/二氧六环(50mL，200mmol)。将反应搅拌过夜，使之缓慢升温至室温，之后LCMS分析显示完全转化。将反应浓缩至干并将所得材料再溶于DCM(200mL)中。加入A3(13.2g，54mmol)，然后是HATU(20.1g，53mmol)。5分钟后，将混合物冷却至10℃并经15分钟加入DIPEA(24mL，0.14mol)。移除冷却浴并使混合物升温至室温。100分钟后，将反应用1M NaOH(150mL)淬灭，并搅拌5分钟。通过过滤除去所得的白色沉淀。分离有机层并用另外份的DCM(50mL)萃取水层。将合并的有机层再次用1M NaOH(100mL)冲洗，然后用1/2饱和氯化铵水溶液(150mL)冲洗。然后将有机层经Na2SO4干燥，过滤并通过快速柱色谱纯化(35％→80％乙酸乙酯/己烷)以提供I12。MS(ESI)m/z 1014.4[M+H]+。
1.5合成化合物D
合成((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,6-二氟苄基)-16,16,16-三氟-9-羟基-15,15-二甲基-8-(4-((2-(8-(氧杂环丁-3-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-基)乙炔基)苄基)-3,6,13-三氧代-5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-2-氧杂-4,7,11,12-四氮杂十六烷-14-基)氨基甲酸甲酯(D).将中间体I12(3.3g，3.3mmol)与中间体S7(1.4g，5.2mmol)和三乙胺(15mL)在乙腈(45mL)中合并。将溶液用氩气脱气，然后加入PdCl2(tBu2PPh)2(92mg，0.13mmol)和CuI(62mg，0.33mmol)。将混合物在50℃和氩气下搅拌直至LCMS显示完全转化(～1.5小时)。将反应冷却至室温并用硫醇连接的二氧化硅(7g)淬灭，然后过滤通过Celite塞(～1”厚)，用95:5EtOAc:MeOH洗脱。将混合物浓缩至干并通过快速柱色谱纯化(45％至0％己烷/98:1:1乙酸乙酯:三乙胺:甲醇至95:4:1乙酸乙酯:三乙胺:甲醇)以提供化合物D。MS(ESI)m/z 1156.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.43(s，2H)，8.08(d，J＝9.4Hz，1H)，8.01(d，J＝2.8Hz，1H)，7.44(d，J＝59.8Hz，1H)，7.35(d，J＝8.2Hz，2H)，7.25(d，J＝7.9Hz，2H)，7.14(d，J＝8.1Hz，2H)，7.03(d，J＝9.9Hz，1H)，6.84(d，J＝2.7Hz，1H)，6.71(d，J＝9.9Hz，1H)，4.87(t，J＝7.6Hz，2H)，4.72(dd，J＝8.2，4.9Hz，2H)，4.67(s，1H)，4.42-4.29(m，1H)，4.25-4.18(m，1H)，4.11-3.98(m，4H)，3.85(d，J＝13.1Hz，1H)，3.69-3.62(m，2H)，3.59(s，3H)，3.57(s，3H)，3.41-3.28(m，2H)，2.87-2.75(m，3H)，2.68(dd，J＝12.6，9.1Hz，1H)，2.18-2.06(m，2H)，1.95-1.83(m，2H)，1.07(s，3H)，1.05(s，3H)，1.02(s，3H)，0.93(s，3H)。
2.实施例化合物、合成及表征
实施例1
合成(5S,10S,11S,14S)-8-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,6-二氟苄基)-11-(4-((2-(8-(氧杂环丁-3-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-基)乙炔基)苄基)-3,6,13,16-四氧代-5,14-双(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-2,17-二氧杂-4,7,8,12,15-五氮杂十八烷-10-基甲酸酯(1).将乙酸酐(15μL，0.16mmol)和甲酸(61μL，1.6mmol)在DCM(1mL)中合并。向该混合物中加入((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,6-二氟苄基)-16,16,16-三氟-9-羟基-15,15-二甲基-8-(4-((2-(8-(氧杂环丁-3-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-基)乙炔基)苄基)-3,6,13-三氧代-5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-2-氧杂-4,7,11,12-四氮杂十六烷-14-基)氨基甲酸甲酯(化合物D)(75mg，54μmol)的三氟乙酸盐。然后将混合物冷却至5℃并滴加吡啶(0.17mL，2.2mmol)。然后将混合物搅拌，同时使之缓慢升温至室温。4小时后，将混合物用NaHCO3水溶液淬灭，移除有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过HPLC纯化以得到1。MS(ESI)m/z 1184.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.43(s，2H)，8.27(d，J＝9.7Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.01(d，J＝2.7Hz，1H)，7.44(t，J＝59.6Hz，1H)，7.36(d，J＝8.3Hz，2H)，7.25(d，J＝8.0Hz，2H)，7.13(d，J＝8.1Hz，2H)，6.95(d，J＝9.9Hz，1H)，6.85(d，J＝2.8Hz，1H)，6.68(d，J＝10.2Hz，1H)，4.97(s，1H)，4.86(t，J＝7.6Hz，2H)，4.70(dd，J＝8.2，5.1Hz，2H)，4.35(d，J＝10.0Hz，1H)，4.25-4.13(m，2H)，4.02(s，2H)，3.92(d，J＝13.4Hz，1H)，3.59(s，3H)，3.57(s，3H)，3.42-3.29(m，3H)，2.91-2.74(m，2H)，2.66-2.54(m，1H)，2.20-2.04(m，2H)，1.95-1.83(m，2H)，1.11(s，3H)，1.06(s，3H)，1.04(s，3H)，0.97(s，3H)。
实施例2
合成(5S,10S,11S,14S)-8-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,6-二氟苄基)-11-(4-((2-(8-(氧杂环丁-3-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-基)乙炔基)苄基)-3,6,13,16-四氧代-5,14-双(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-2,17-二氧杂-4,7,8,12,15-五氮杂十八烷-10-基4-吗啉代丁酸酯(2).室温下向((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,6-二氟苄基)-16,16,16-三氟-9-羟基-15,15-二甲基-8-(4-((2-(8-(氧杂环丁-3-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-基)乙炔基)苄基)-3,6,13-三氧代-5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-2-氧杂-4,7,11,12-四氮杂十六烷-14-基)氨基甲酸甲酯(化合物D)(30mg，26μmol)在DCM(1mL)中的搅拌溶液中加入吡啶(63μL)，然后是4-吗啉代丁酰氯盐酸化物(18mg，79μmol)。1小时后，加入另外份的4-吗啉代丁酰氯盐酸化物(18mg，79μmol)。2小时后，将混合物用甲醇淬灭，浓缩至干并通过HPLC纯化以提供2。MS(ESI)m/z 1311.6[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.43(s，2H)，8.14(d，J＝9.4Hz，1H)，8.03(d，J＝2.7Hz，1H)，7.45(t，J＝59.8Hz，1H)，7.38(d，J＝8.3Hz，2H)，7.25(d，J＝8.0Hz，2H)，7.11(d，J＝8.0Hz，2H)，6.89(d，J＝10.0Hz，1H)，6.85(d，J＝2.7Hz，1H)，6.75(d，J＝9.9Hz，1H)，5.17-5.09(m，1H)，4.87(t，J＝7.3Hz，1H)，4.72(dd，J＝8.3，5.0Hz，2H)，4.67(s，1H)，4.33(d，J＝10.0Hz，1H)，4.19(d，J＝10.0Hz，1H)，4.12(d，J＝13.1Hz，1H)，4.07-4.01(m，2H)，3.97(d，J＝13.2Hz，1H)，3.88(d，J＝13.1Hz，1H)，3.71-3.62(m，2H)，3.60(s，3H)，3.58(s，3H)，3.46(d，J＝12.6Hz，1H)，3.37(d，J＝14.6Hz，2H)，3.13-3.06(m，1H)，2.88-2.74(m，2H)，2.60-2.45(m，2H)，2.16-2.08(m，2H)，2.06-1.96(m，1H)，1.94(s，1H)，1.92-1.84(m，2H)，1.11(s，3H)，1.03(s，3H)，1.02(s，3H)，1.01(s，3H)。
实施例3
合成(5S,10S,11S,14S)-8-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,6-二氟苄基)-11-(4-((2-(8-(氧杂环丁-3-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-基)乙炔基)苄基)-3,6,13,16-四氧代-5,14-双(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-2,17-二氧杂-4,7,8,12,15-五氮杂十八烷-10-基乙酸酯(3).室温下向((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,6-二氟苄基)-16,16,16-三氟-9-羟基-15,15-二甲基-8-(4-((2-(8-(氧杂环丁-3-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-基)乙炔基)苄基)-3,6,13-三氧代-5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-2-氧杂-4,7,11,12-四氮杂十六烷-14-基)氨基甲酸甲酯(化合物D)(80mg，69μmol)在DCM(1mL)中的搅拌溶液中加入4-(二甲基氨基)吡啶(25mg，0.21mmol)，和N-乙基二异丙胺(0.12mL，0.69mmol)，然后是乙酸酐(39μL，0.41mmol)。15分钟后，将混合物用甲醇淬灭，浓缩至干并通过HPLC纯化以提供3。MS(ESI)m/z 1199.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.52(s，2H)，8.22(d，J＝9.4Hz，1H)，8.09(d，J＝2.8Hz，1H)，7.52(t，J＝60.0，59.6Hz，1H)，7.44(d，J＝8.2Hz，2H)，7.34(d，J＝7.9Hz，2H)，7.21(d，J＝8.2Hz，2H)，6.97(d，J＝10.1Hz，1H)，6.93(d，J＝2.7Hz，1H)，6.77(d，J＝10.1Hz，1H)，5.00(s，1H)，4.95(t，J＝7.6Hz，2H)，4.81-4.73(m，3H)，4.63-4.53(m，2H)，4.49(d，J＝9.9Hz，1H)，4.32-4.22(m，2H)，4.16-4.09(m，2H)，4.02(d，J＝13.2Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.66(s，3H)，3.46(d，J＝14.5Hz，2H)，3.17(dd，J＝13.2，6.1Hz，1H)，2.88(td，J＝12.9，6.0Hz，2H)，2.72-2.61(m，1H)，2.26-2.17(m，2H)，2.11(s，3H)，2.04-1.93(m，2H)，1.20(s，3H)，1.17(s，3H)，1.14(s，3H)，1.05(s，3H)。
实施例4
合成(2S,3S)-1-(1-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,6-二氟苄基)-2-((S)-4,4,4-三氟-2-((甲氧羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)肼基)-4-(4-((2-(8-(氧杂环丁-3-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-基)乙炔基)苯基)-3-((S)-4,4,4-三氟-2-((甲氧羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酰胺基)丁-2-基二甲基-L-缬氨酸酯(4).向二甲基-L-缬氨酸(100mg，0.69mmol)和三乙胺(0.19mL)在DCM中的溶液中于5℃下加入新戊酰氯(68μL，0.56mmol)。将混合物搅拌20分钟，然后加入((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,6-二氟苄基)-16,16,16-三氟-9-羟基-15,15-二甲基-8-(4-((2-(8-(氧杂环丁-3-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-基)乙炔基)苄基)-3,6,13-三氧代-5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-2-氧杂-4,7,11,12-四氮杂十六烷-14-基)氨基甲酸甲酯(化合物D)(80mg，69μmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(51mg，0.42mmol)并使混合物升温至室温。10分钟后将混合物升温至35℃，另外45分钟后，将混合物升温至45℃，另外80分钟后，将混合物升温至55℃(密封小瓶)。另外100分钟后，将混合物冷却至室温，用甲醇淬灭，浓缩至干并通过HPLC纯化以提供4。MS(ESI)m/z 1284.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.43(s，2H)，8.03(d，J＝2.7Hz，1H)，7.44(t，J＝60.2，59.7Hz，1H)，7.39(d，J＝8.3Hz，2H)，7.27(d，J＝8.0Hz，2H)，7.09(d，J＝8.1Hz，2H)，6.92(d，J＝9.9Hz，1H)，6.85(d，J＝2.8Hz，1H)，6.82(d，J＝10.0Hz，1H)，5.44(d，J＝9.2Hz，1H)，4.86(t，J＝7.6Hz，2H)，4.74-4.64(m，4H)，4.45-4.28(m，3H)，4.21(d，J＝10.0Hz，1H)，4.11-3.98(m，3H)，3.86(d，J＝13.1Hz，1H)，3.80(d，J＝7.5Hz，1H)，3.59(s，3H)，3.58(s，3H)，3.41-3.32(m，2H)，3.01(s，6H)，2.96-2.79(m，1H)，2.61-2.47(m，1H)，2.45-2.33(m，1H)，2.21-2.07(m，2H)，1.93-1.83(m，2H)，1.14(d，J＝6.8Hz，3H)，1.10(s，3H)，1.08-1.01(m，12H)。
实施例5
合成(5S,10S,11S,14S)-8-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,6-二氟苄基)-11-(4-((2-(8-(氧杂环丁-3-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-基)乙炔基)苄基)-3,6,13,16-四氧代-5,14-双(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-2,17-二氧杂-4,7,8,12,15-五氮杂十八烷-10-基烟酸酯(5).向((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,6-二氟苄基)-16,16,16-三氟-9-羟基-15,15-二甲基-8-(4-((2-(8-(氧杂环丁-3-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-基)乙炔基)苄基)-3,6,13-三氧代-5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-2-氧杂-4,7,11,12-四氮杂十六烷-14-基)氨基甲酸甲酯(化合物D)(130mg，110μmol)和吡啶(0.1mL)在DCM(1mL)中的搅拌溶液中于室温下加入烟酰氯盐酸化物(60mg，0.34mmol)。15分钟后，加入HATU(63mg，0.166mmol)和N-乙基二异丙胺(0.1mL)。另外15分钟后，加入4-(二甲基氨基)吡啶(50mg)并将混合物升温至40℃。3.5小时后，LCMS分析显示完全转化。将反应用甲醇淬灭，浓缩至干，并通过HPLC纯化以提供5。MS(ESI)m/z 1262.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ9.24-9.15(m，1H)，8.79(d，J＝5.0Hz，1H)，8.56-8.44(m，3H)，8.34(d，J＝9.2Hz，1H)，8.10(d，J＝2.7Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.0，5.1Hz，1H)，7.53(t，J＝59.8，59.4Hz，1H)，7.33(t，J＝7.6Hz，4H)，7.22(d，J＝8.2Hz，2H)，7.05(d，J＝10.0Hz，1H)，6.95-6.83(m，2H)，5.31(s，1H)，4.96(t，J＝7.6Hz，2H)，4.83(dd，J＝8.2，5.1Hz，2H)，4.78(d，J＝14.8Hz，2H)，4.66(s，1H)，4.52-4.44(m，1H)，4.36-4.30(m，1H)，4.27(d，J＝13.2Hz，1H)，4.14(d，J＝3.8Hz，2H)，4.09(d，J＝13.2Hz，1H)，3.68(d，J＝1.4Hz，6H)，3.48(d，J＝14.4Hz，2H)，3.42(dd，J＝13.5，5.2Hz，1H)，3.00(ddd，J＝23.0，13.7，6.6Hz，2H)，2.76(dd，J＝13.9，9.5Hz，1H)，2.26-2.16(m，2H)，2.01-1.94(m，2H)，1.20(s，3H)，1.17(s，3H)，1.13(s，3H)，1.09(s，3H)。
实施例6
合成(5S,10S,11S,14S)-8-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,6-二氟苄基)-11-(4-((2-(8-(氧杂环丁-3-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-基)乙炔基)苄基)-3,6,13,16-四氧代-5,14-双(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-2,17-二氧杂-4,7,8,12,15-五氮杂十八烷-10-基吡啶甲酸酯(6).向吡啶甲酸(95mg，0.77mmol)和三乙胺(0.31mL)在DCM中的搅拌溶液中于5℃下缓慢加入新戊酰氯(81μL，0.66mmol)。10分钟后，将混合物升温至室温并加入((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,6-二氟苄基)-16,16,16-三氟-9-羟基-15,15-二甲基-8-(4-((2-(8-(氧杂环丁-3-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-基)乙炔基)苄基)-3,6,13-三氧代-5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-2-氧杂-4,7,11,12-四氮杂十六烷-14-基)氨基甲酸甲酯(化合物D)(127mg，110μmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(27mg，0.22mmol)。5分钟后，LCMS分析显示完全转化。将反应用氯化铵水溶液淬灭，浓缩至干，并通过HPLC纯化以提供6。MS(ESI)m/z 1262.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ9.03(d，J＝9.3Hz，1H)，8.64-8.55(m，1H)，8.43(s，2H)，8.18(d，J＝7.9Hz，1H)，8.05-7.94(m，2H)，7.63-7.58(m，1H)，7.45(t，J＝60.0，59.6Hz，1H)，7.24(d，J＝7.9Hz，2H)，7.17(d，J＝8.2Hz，2H)，7.11(d，J＝8.0Hz，2H)，7.00(d，J＝10.0Hz，1H)，6.82-6.75(m，2H)，5.19(t，J＝6.5Hz，1H)，4.87(t，J＝7.6Hz，2H)，4.73(dd，J＝8.3，5.1Hz，2H)，4.67(s，1H)，4.52(d，J＝7.8Hz，1H)，4.49-4.44(m，1H)，4.28-4.21(m，1H)，4.14-3.98(m，4H)，3.59(s，3H)，3.58(s，3H)，3.38(d，J＝14.5Hz，2H)，2.88(dd，J＝13.4，7.1Hz，1H)，2.71(qd，J＝13.6，7.5Hz，2H)，2.23-2.04(m，2H)，1.98-1.81(m，2H)，1.14(s，3H)，1.11(s，3H)，1.11(s，3H)，0.97(s，3H)。
实施例7
合成(5S,10S)-8-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,6-二氟苄基)-N,N,N-三甲基-10-((1S)-2-(4-((2-(8-(氧杂环丁-3-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-基)乙炔基)苯基)-1-((S)-4,4,4-三氟-2-((甲氧羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酰胺基)乙基)-3,6,12-三氧代-5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-2,11-二氧杂-4,7,8-三氮杂十五烷-15-铵2,2,2-三氟乙酸盐(7).合成类似于实施例6，但使用(3-羧丙基)三甲基氯化铵代替吡啶甲酸。MS(ESI)m/z 1283.6[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.52(s，1H)，8.21(d，J＝9.5Hz，1H)，8.11(d，J＝2.7Hz，1H)，7.53(t，J＝60.4，59.5Hz，1H)，7.47(d，J＝8.3Hz，2H)，7.34(d，J＝7.9Hz，2H)，7.20(d，J＝7.9Hz，2H)，6.97(d，J＝10.0Hz，1H)，6.93(d，J＝2.7Hz，1H)，6.82(d，J＝9.9Hz，1H)，5.24(d，J＝8.7Hz，1H)，4.95(t，J＝7.6Hz，2H)，4.85-4.80(m，2H)，4.77(d，J＝14.7Hz，2H)，4.41(d，J＝10.0Hz，2H)，4.28(d，J＝9.9Hz，1H)，4.18(d，J＝13.2Hz，1H)，4.16-4.08(m，2H)，3.96(d，J＝13.0Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.67(s，3H)，3.63-3.52(m，1H)，3.48(d，J＝14.7Hz，2H)，3.45-3.39(m，1H)，2.99-2.86(m，2H)，2.69-2.47(m，3H)，2.27-2.05(m，3H)，2.04-1.94(m，2H)，1.19(s，3H)，1.11(s，6H)，1.09(s，3H)。
实施例8
(2S,3S)-1-(1-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,6-二氟苄基)-2-((S)-4,4,4-三氟-2-((甲氧羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)肼基)-4-(4-((2-(8-(氧杂环丁-3-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-基)乙炔基)苯基)-3-((S)-4,4,4-三氟-2-((甲氧羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酰胺基)丁-2-基L-缬氨酸酯(8).室温下向化合物D(150mg，0.130mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入Boc-L-缬氨酸(85mg，0.391mmol)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-碳二亚胺盐酸盐(124mg，0.647mmol)和4-(二甲基氨基)-吡啶(79mg，0.647mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将反应用EtOAc稀释并用盐水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗残余物溶于DCM(2mL)中并加入TFA(1mL)。将反应搅拌4小时，然后通过HPLC纯化以得到8。MS(ESI)m/z 1255.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.52(s，2H)，8.11(d，J＝2.7Hz，1H)，7.53(t，J＝59.7Hz，1H)，7.47(d，J＝8.3Hz，2H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，7.22(s，1H)，6.99(d，J＝10.0Hz，1H)，6.94(d，J＝2.7Hz，1H)，6.89(d，J＝10.0Hz，1H)，5.22(s，1H)，4.95(t，J＝7.6Hz，2H)，4.82-4.72(m，2H)，4.66-4.47(m，1H)，4.41(d，J＝9.9Hz，1H)，4.29(s，0H)，4.20(d，J＝13.2Hz，1H)，4.13(s，2H)，4.02(d，J＝13.1Hz，1H)，3.90(d，J＝5.8Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.67(s，3H)，3.48(d，J＝14.5Hz，2H)，3.24-2.92(m，3H)，2.70(t，J＝12.3Hz，1H)，2.35(h，J＝6.7Hz，1H)，2.25-2.16(m，2H)，1.99(t，J＝7.1Hz，2H)，1.34-1.27(m，1H)，1.20-1.08(m，15H)，1.03(s，3H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d4)δ-77.26，-77.62，-77.76，-97.02(dd，J＝59.8，8.9Hz)，-114.69(d，J＝8.5Hz)。
实施例9
(2S,3S)-1-(1-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,6-二氟苄基)-2-((S)-4,4,4-三氟-2-((甲氧羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)肼基)-4-(4-((2-(8-(氧杂环丁-3-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-基)乙炔基)苯基)-3-((S)-4,4,4-三氟-2-((甲氧羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酰胺基)丁-2-基L-赖氨酸酯(9).室温下向化合物D(150mg，0.130mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入N2,N6-双(叔丁氧羰基)-L-赖氨酸(135mg，0.390mmol)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-碳二亚胺盐酸盐(124mg，0.647mmol)和4-(二甲基氨基)-吡啶(79mg，0.647mmol)。将反应在室温下搅拌6小时。将反应用EtOAc稀释并用盐水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗残余物溶于DCM(2mL)中并加入TFA(1mL)。将反应搅拌3小时，然后通过HPLC纯化以得到9。MS(ESI)m/z 1284.41[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.53(s，2H)，8.13(d，J＝2.7Hz，1H)，7.54(t，J＝59.7Hz，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，2H)，7.05(d，J＝10.0Hz，1H)，7.02-6.85(m，2H)，5.26(s，1H)，4.94(d，J＝7.4Hz，1H)，4.86-4.69(m，3H)，4.49(s，1H)，4.39-4.31(m，1H)，4.28(d，J＝9.9Hz，1H)，4.11(d，J＝12.2Hz，4H)，4.00(d，J＝13.0Hz，1H)，3.69(d，J＝6.8Hz，6H)，3.51-3.40(m，2H)，3.21-2.88(m，5H)，2.67(t，J＝12.4Hz，1H)，2.25-2.15(m，3H)，1.97(d，J＝8.8Hz，2H)，1.77(d，J＝11.7Hz，2H)，1.65(q，J＝7.3，6.6Hz，2H)，1.15(s，3H)，1.10-1.03(m，9H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d4)δ-77.36，-77.52(d，J＝8.6Hz)，-96.99(dd，J＝59.6，10.2Hz)，-114.69(d，J＝8.6Hz)。
实施例10
(2S,3S)-1-(1-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,6-二氟苄基)-2-((S)-4,4,4-三氟-2-((甲氧羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)肼基)-4-(4-((2-(8-(氧杂环丁-3-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-基)乙炔基)苯基)-3-((S)-4,4,4-三氟-2-((甲氧羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酰胺基)丁-2-基二甲基甘氨酸酯(10).室温下向化合物D(105mg，0.091mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入二甲基甘氨酸(33.5mg，0.325mmol)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-碳二亚胺盐酸盐(87.7mg，0.457mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(54mg，0.44mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。加入二甲基甘氨酸(33.5mg，0.325mmol)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-碳二亚胺盐酸盐(87.7mg，0.457mmol)和4-(二甲基氨基)-吡啶(54mg，0.44mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将反应用EtOAc稀释并用盐水洗涤。将有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过HPLC纯化得到10。MS(ESI)m/z 1241.3[M+H]+.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.52(s，2H)，8.11(s，1H)，7.71-7.43(m，3H)，7.42-7.30(m，3H)，7.21(d，J＝8.0Hz，3H)，7.04(d，J＝9.9Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.89(d，J＝9.9Hz，1H)，5.32(s，1H)，5.02-4.91(m，16H)，4.81(d，J＝9.6Hz，7H)，4.46(s，2H)，4.38(d，J＝9.3Hz，1H)，4.26(d，J＝16.8Hz，3H)，4.16(d，J＝21.3Hz，3H)，3.97(d，J＝13.0Hz，1H)，3.76-3.63(m，8H)，3.47(d，J＝14.5Hz，3H)，3.07(s，8H)，2.95(d，J＝13.1Hz，2H)，2.68(t，J＝12.4Hz，1H)，2.20(s，2H)，1.98(d，J＝9.5Hz，3H)，1.18(s，3H)，1.09(d，J＝8.7Hz，12H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d4)δ-76.01，-77.60(m)，-96.00(d，J＝62.3Hz)，-113.66。
实施例11
合成((5S,10S,11S,14S)-10-(((氯甲氧基)羰基)氧基)-8-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,6-二氟苄基)-16,16,16-三氟-11-(4-碘苄基)-15,15-二甲基-3,6,13-三氧代-5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-2-氧杂-4,7,8,12-四氮杂十六烷-14-基)氨基甲酸甲酯(11a).0℃下向I12(250mg，247μmol)在吡啶(2.5mL)中的溶液中加入氯甲酸氯甲酯(0.24mL，2699μmol)。6小时后，将反应用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经硫酸钠干燥以得到11a。MS(ESI)m/z 1106.0[M]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.61-8.43(m，2H)，8.10(d，J＝2.8Hz，1H)，7.95-7.74(m，1H)，7.52(d，J＝9.0Hz，3H)，7.48-7.35(m，4H)，7.14-6.87(m，3H)，5.91(d，J＝6.5Hz，1H)，5.78(d，J＝6.4Hz，1H)，4.45(d，J＝6.0Hz，1H)，4.28(d，J＝15.8Hz，2H)，4.04(d，J＝13.2Hz，1H)，3.69(d，J＝15.8Hz，6H)，2.99(dd，J＝13.7，6.6Hz，1H)，2.94-2.70(m，1H)，2.70-2.53(m，1H)，1.30-0.99(m，11H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d4)δ-77.59(d，J＝52.8Hz)，-96.94(dd，J＝59.8，6.5Hz)，-114.68。
合成((5S,10S,11S,14S)-10-(((((二叔丁氧基磷酰基)氧基)甲氧基)羰基)氧基)-8-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,6-二氟苄基)-16,16,16-三氟-11-(4-碘苄基)-15,15-二甲基-3,6,13-三氧代-5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-2-氧杂-4,7,8,12-四氮杂十六烷-14-基)氨基甲酸甲酯(11b).向11a(249.4mg，172.92μmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入四丁基碘化铵(67.4mg，182.48μmol)和磷酸二叔丁酯钾盐(182.1mg，733.39μmol)。将反应在40℃下搅拌过夜。将反应混合物通过HPLC纯化以得到11b。MS(ESI)m/z1280.2[M]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.40(d，J＝9.4Hz，1H)，8.10(d，J＝2.7Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.71-7.35(m，2H)，7.45(d，J＝8.3Hz，2H)，7.07-6.96(m，3H)，6.94(d，J＝2.7Hz，1H)，5.61(ddt，J＝24.5，12.7，4.4Hz，2H)，4.61(s，2H)，4.48(d，J＝4.1Hz，1H)，4.37-4.21(m，3H)，4.04(d，J＝13.3Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.67(s，3H)，3.25-3.14(m，0H)，2.98(dd，J＝13.3，5.9Hz，1H)，2.83(dd，J＝13.4，5.5Hz，1H)，2.77-2.62(m，1H)，1.50(t，J＝1.8Hz，9H)，1.21(s，3H)，1.16(s，3H)，1.14(s，3H)，1.06(s，3H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d4)δ-77.43(d，J＝5.7Hz)，-77.73(d，J＝8.4Hz)，-78.20，-96.93(dd，J＝59.7，11.4Hz)，-114.59。
合成((5S,10S,11S,14S)-8-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,6-二氟苄基)-16,16,16-三氟-11-(4-碘苄基)-15,15-二甲基-3,6,13-三氧代-10-((((膦酰氧基)甲氧基)羰基)氧基)-5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-2-氧杂-4,7,8,12-四氮杂十六烷-14-基)氨基甲酸甲酯(11c).将11b(105mg，81.88μmol)在AcOH、CH3CN和水(1:1:1，1.2mL)中的溶液在50℃下加热1小时。然后将反应混合物冷却并通过HPLC纯化以得到11c。MS(ESI)m/z1167.8[M]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.11(d，J＝2.5Hz，1H)，7.75-7.30(m，2H)，7.54-7.41(m，3H)，7.01(d，J＝8.1Hz，2H)，6.94(s，1H)，5.63(ddd，J＝27.3，13.9，5.5Hz，2H)，4.56(s，1H)，4.47(s，1H)，4.39-4.17(m，2H)，4.03(d，J＝13.3Hz，1H)，3.71(s，2H)，3.67(s，4H)，3.21(s，7H)，2.98(d，J＝7.5Hz，0H)，2.84(d，J＝13.3Hz，1H)，2.76-2.61(m，1H)，1.20(s，3H)，1.16(s，3H)，1.13(s，3H)，1.05(s，3H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d4)δ-77.48，-77.76，-78.21，-96.94(dd，J＝59.6，9.7Hz)，-114.58。
合成((5S,10S,11S,14S)-8-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,6-二氟苄基)-16,16,16-三氟-15,15-二甲基-11-(4-((2-(8-(氧杂环丁-3-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-基)乙炔基)苄基)-3,6,13-三氧代-10-((((膦酰氧基)甲氧基)羰基)氧基)-5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-2-氧杂-4,7,8,12-四氮杂十六烷-14-基)氨基甲酸甲酯(11).将11c(93.4mg，0.07mmol)，S7(29.5mg，0.109mmol)，碘化亚铜(6.9mg，0.036mmol)，Pd(tBu2PPh)2Cl2(10.8mg，0.015mmol)，三乙胺(0.4mL，2.87mmol)和CH3CN(3mL)的溶液用氩气脱气10分钟。将反应加热至40℃ 30分钟。将反应混合物通过HPLC纯化以得到11。MS(ESI)m/z 1311.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.51(s，2H)，8.09(d，J＝2.7Hz，1H)，7.52(t，J＝59.8Hz，1H)，7.44(d，J＝8.2Hz，2H)，7.34(d，J＝7.9Hz，2H)，7.24(d，J＝8.0Hz，2H)，6.98(d，J＝10.1Hz，1H)，6.93(d，J＝2.7Hz，1H)，6.78(d，J＝9.9Hz，0H)，5.62(ddd，J＝25.7，13.8，5.5Hz，2H)，4.95(t，J＝7.6Hz，2H)，4.75(s，1H)，4.62(s，1H)，4.47(d，J＝6.6Hz，1H)，4.33-4.19(m，2H)，4.13(s，2H)，4.04(d，J＝13.3Hz，1H)，3.67(d，J＝5.5Hz，6H)，3.49(s，1H)，3.46(s，1H)，3.21(dd，J＝13.6，6.2Hz，1H)，3.05-2.85(m，2H)，2.84-2.72(m，1H)，2.27-2.15(m，2H)，1.98(d，J＝8.8Hz，2H)，1.27(d，J＝13.9Hz，1H)，1.20(s，3H)，1.16(s，3H)，1.13(s，3H)，1.04(s，3H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d4)δ-77.42，-77.74，-77.94，-96.95(dd，J＝59.8，8.7Hz)，-114.59。19F NMR(377MHz，甲醇-d4)δ-77.29，-77.61，-96.94(dd，J＝59.8，12.2Hz)，-114.42(d，J＝8.6Hz)。
实施例12
合成((5S,10S,11S,14S)-8-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,6-二氟苄基)-10-((二甲氧基磷酰基)氧基)-16,16,16-三氟-11-(4-碘苄基)-15,15-二甲基-3,6,13-三氧代-5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-2-氧杂-4,7,8,12-四氮杂十六烷-14-基)氨基甲酸甲酯(12a).向of I12(150mg，148μmol)在THF(4mL)中的溶液中于0℃下加入氢化钠在油中的60％分散体(28mg，0.70mmol)。5分钟后，加入氯磷酸二甲酯(40μL，0.371mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将反应用EtOAc和盐水稀释并将有机萃取物经硫酸钠干燥。将粗残余物通过硅胶色谱(50％至75％EtOAc/己烷)纯化以得到12a。MS(ESI)m/z 1121.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.01(d，J＝2.8Hz，1H)，7.62-7.27(m，2H)，7.44(s，1H)，7.36(d，J＝8.2Hz，1H)，6.96(d，J＝8.2Hz，2H)，6.85(d，J＝2.7Hz，1H)，4.43(s，1H)，4.28-4.15(m，2H)，4.13-3.90(m，2H)，3.72(dd，J＝11.2，9.1Hz，5H)，3.60(d，J＝18.3Hz，5H)，3.08(dd，J＝13.1，8.6Hz，1H)，2.96(dd，J＝13.0，4.5Hz，1H)，2.72(t，J＝7.4Hz，2H)，1.11(s，2H)，1.07(d，J＝3.6Hz，5H)，0.96(s，2H)，0.80(d，J＝6.7Hz，1H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d4)δ-77.29，-77.61，-96.94(dd，J＝59.8，12.2Hz)，-114.42(d，J＝8.6Hz)。
合成((5S,10S,11S,14S)-8-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,6-二氟苄基)-16,16,16-三氟-11-(4-碘苄基)-15,15-二甲基-3,6,13-三氧代-10-(膦酰氧基)-5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-2-氧杂-4,7,8,12-四氮杂十六烷-14-基)氨基甲酸甲酯(12b).向12a(72.6mg，64.72μmol)在CH3CN(3mL)中的溶液中加入三甲基溴硅烷(125μL，0.967mmol)。将反应搅拌8小时，然后用MeOH淬灭，搅拌5分钟，然后浓缩至干。将残余物用MeOH稀释并再浓缩。将粗残余物通过HPLC纯化以得到12b。MS(ESI)m/z 1093.7[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.11(d，J＝2.7Hz，1H)，7.54(t，J＝59.8Hz，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(d，J＝8.2Hz，2H)，7.20(d，J＝9.9Hz，1H)，7.03(d，J＝8.1Hz，2H)，6.95(d，J＝2.8Hz，1H)，6.83(d，J＝10.2Hz，1H)，4.62-4.44(m，1H)，4.39(s，2H)，4.36-4.25(m，1H)，4.17(d，J＝13.4Hz，1H)，4.03(d，J＝13.6Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.66(s，3H)，3.08-2.76(m，4H)，1.20(s，3H)，1.13(s，3H)，1.12(s，3H)，1.09(s，3H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d4)δ-77.42，-77.76，-78.12，-96.95(dd，J＝59.7，16.7Hz)，-114.12。
合成((5S,10S,11S,14S)-8-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,6-二氟苄基)-16,16,16-三氟-15,15-二甲基-11-(4-((2-(8-(氧杂环丁-3-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-基)乙炔基)苄基)-3,6,13-三氧代-10-(膦酰氧基)-5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-2-氧杂-4,7,8,12-四氮杂十六烷-14-基)氨基甲酸甲酯(12).将12b(39.6mg，0.033mmol)，S7(13.3mg，0.049mmol)，碘化亚铜(3.9mg，0.020mmol)，Pd(tBu2PPh)2Cl2(5.4mg，0.01mmol)，三乙胺(0.2mL，1.435mmol)和CH3CN(2mL)的溶液用氩气脱气10min分钟。将反应在40℃下加热1小时。将反应浓缩至干并通过HPLC纯化以得到12。MS(ESI)m/z1236.1[M]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.36(s，2H)，8.02(d，J＝2.7Hz，1H)，7.45(t，J＝59.8Hz，1H)，7.38(d，J＝8.5Hz，3H)，7.22(d，J＝7.8Hz，3H)，7.11(d，J＝7.7Hz，3H)，6.86(d，J＝2.8Hz，1H)，6.61(d，J＝10.1Hz，1H)，4.84(d，J＝7.6Hz，3H)，4.36(d，J＝10.1Hz，1H)，4.25(d，J＝9.5Hz，1H)，4.09(s，0H)，4.02(s，3H)，3.95(d，J＝13.6Hz，1H)，3.59(d，J＝4.5Hz，7H)，3.46-3.35(m，3H)，2.94-2.71(m，5H)，2.11(d，J＝9.4Hz，3H)，1.88(d，J＝8.9Hz，2H)，1.19(d，J＝13.9Hz，1H)，1.12(s，3H)，1.06-0.95(m，9H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d4)δ-77.42，-77.73，-77.76，-96.95(dd，J＝59.6，13.6Hz)，-114.10。
实施例13
合成((5S,10S,11S,14S)-10-(((氯甲氧基)羰基)氧基)-8-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,6-二氟苄基)-16,16,16-三氟-15,15-二甲基-11-(4-((6-(8-(氧杂环丁-3-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)吡啶-3-基)乙炔基)苄基)-3,6,13-三氧代-5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-2-氧杂-4,7,8,12-四氮杂十六烷-14-基)氨基甲酸甲酯(13a).将11a(272.8mg，0.247mmol)，S3(86.4mg，0.321mmol)，碘化亚铜(15.2mg，0.080mmol)，反式-双(三苯基膦)二氯化钯(II)(37.2mg，0.052mmol)，三乙胺(1mL，7.175mmol)和DMF(4mL)的溶液用Ar脱气10分钟。将反应在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干并通过HPLC纯化以得到13a。MS(ESI)m/z 1248.6[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.37(d，J＝9.3Hz，1H)，8.30(dd，J＝4.6，2.2Hz，1H)，8.10(dd，J＝2.8，1.6Hz，1H)，7.70(dq，J＝9.3，2.3Hz，2H)，7.53(s，1H)，7.46(dd，J＝12.1，8.1Hz，2H)，7.40-7.27(m，3H)，7.21(d，J＝8.1Hz，2H)，6.94(dd，J＝5.8，2.7Hz，1H)，6.86(d，J＝8.9Hz，1H)，5.91(d，J＝6.4Hz，1H)，5.78(d，J＝6.4Hz，1H)，4.96(t，J＝7.6Hz，3H)，4.70-4.51(m，2H)，4.45(d，J＝6.6Hz，1H)，4.40-4.24(m，5H)，4.15(s，3H)，4.05(d，J＝13.1Hz，1H)，3.77-3.64(m，8H)，3.39(d，J＝13.9Hz，3H)，2.96(ddd，J＝25.2，13.8，6.1Hz，1H)，2.79-2.66(m，1H)，2.34-2.16(m，3H)，2.15-2.02(m，3H)，1.35-1.02(m，17H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d4)δ-77.50，-77.68，-77.91，-96.96(dd，J＝59.9，5.4Hz)，-114.66。
合成((5S,10S,11S,14S)-10-(((((二叔丁氧基磷酰基)氧基)甲氧基)羰基)氧基)-8-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,6-二氟苄基)-16,16,16-三氟-15,15-二甲基-11-(4-((6-(8-(氧杂环丁-3-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)吡啶-3-基)乙炔基)苄基)-3,6,13-三氧代-5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-2-氧杂-4,7,8,12-四氮杂十六烷-14-基)氨基甲酸甲酯(13b).向13a(130mg，82.09μmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入磷酸二叔丁酯钾盐(81.5mg，0.328mmol)和四丁基碘化铵(5.2mg，14.08μmol)。将反应在40℃下搅拌过夜。将反应混合物通过HPLC纯化以得到13b。MS(ESI)m/z 1421.5[M+H]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.43(d，J＝9.4Hz，1H)，8.30(d，J＝2.2Hz，1H)，8.11(d，J＝2.7Hz，1H)，7.71(d，J＝2.3Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.54(s，1H)，7.33(d，J＝7.9Hz，2H)，7.23(d，J＝8.1Hz，3H)，7.06(d，J＝10.1Hz，1H)，6.95(d，J＝2.8Hz，1H)，6.85(dd，J＝14.7，9.4Hz，2H)，5.61(ddd，J＝24.9，12.9，5.5Hz，2H)，4.96(t，J＝7.6Hz，3H)，4.81(dd，J＝8.3，5.0Hz，3H)，4.68(s，1H)，4.48(t，J＝5.1Hz，1H)，4.39-4.21(m，5H)，4.16(s，2H)，4.05(d，J＝13.4Hz，1H)，3.68(d，J＝5.9Hz，7H)，3.38(d，J＝13.9Hz，3H)，3.26-3.16(m，1H)，2.94(ddd，J＝25.3，13.2，5.5Hz，2H)，2.85-2.69(m，1H)，2.32-2.15(m，2H)，2.08(d，J＝8.6Hz，2H)，1.51(d，J＝2.0Hz，19H)，1.21(s，4H)，1.17(s，3H)，1.15(s，3H)，1.05(s，3H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d4)δ-77.45，-77.78，-77.94，-96.93(dd，J＝59.7，12.0Hz)，-114.59。
合成((5S,10S,11S,14S)-8-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,6-二氟苄基)-16,16,16-三氟-15,15-二甲基-11-(4-((6-(8-(氧杂环丁-3-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)吡啶-3-基)乙炔基)苄基)-3,6,13-三氧代-10-((((膦酰氧基)甲氧基)羰基)氧基)-5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-2-氧杂-4,7,8,12-四氮杂十六烷-14-基)氨基甲酸甲酯(13).将13b(23.2mg，14.07μmol)在AcOH、CH3CN和水(1:1:1，1mL)中的溶液在50℃下加热3小时。将反应混合物通过HPLC纯化以得到13。MS(ESI)m/z 1309.1[M]+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.20(d，J＝2.3Hz，1H)，8.01(d，J＝2.7Hz，1H)，7.61(d，J＝2.3Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.44(s，1H)，7.36(d，J＝8.2Hz，2H)，7.24(d，J＝7.9Hz，2H)，7.14(d，J＝8.0Hz，2H)，6.95(d，J＝10.1Hz，1H)，6.85(d，J＝2.8Hz，1H)，6.77(d，J＝9.1Hz，2H)，6.73(s，0H)，5.53(ddd，J＝25.4，13.7，5.4Hz，2H)，4.87(t，J＝7.6Hz，3H)，4.72(dd，J＝8.3，5.0Hz，2H)，4.54(s，1H)，4.38(d，J＝9.8Hz，1H)，4.34-4.13(m，3H)，4.06(s，2H)，3.94(d，J＝13.3Hz，1H)，3.59(d，J＝5.9Hz，6H)，3.28(d，J＝13.9Hz，3H)，2.99-2.76(m，2H)，2.76-2.62(m，1H)，2.13(d，J＝9.7Hz，2H)，1.98(d，J＝8.7Hz，2H)，1.11(s，4H)，1.07(s，3H)，1.05(s，3H)，0.94(s，3H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d4)δ-77.47，-77.82，-77.88，-96.92(d，J＝59.7Hz)，-114.54。
实施例14
合成(2S,3S)-1-(1-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,6-二氟苄基)-2-((S)-4,4,4-三氟-2-((甲氧羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)肼基)-4-(4-((2-(8-(氧杂环丁-3-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-基)乙炔基)苯基)-3-((S)-4,4,4-三氟-2-((甲氧羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酰胺基)丁-2-基N-(叔丁氧羰基)-N-甲基甘氨酸酯(14a).将2-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]乙酸(0.16g，0.87mmol)与HATU(0.30g，0.80mol)在DCM(3mL)中合并。5分钟后，顺序加入DIPEA(0.17mL，0.95mmol)，化合物D(200mg，0.173mmol)和4-DMAP(42mg，0.35mmol)。将混合物在室温下搅拌。10分钟后，将反应用1MHCl冲洗两次，用碳酸氢钠水溶液冲洗一次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗(2S,3S)-1-(1-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,6-二氟苄基)-2-((S)-4,4,4-三氟-2-((甲氧羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)肼基)-4-(4-((2-(8-(氧杂环丁-3-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-基)乙炔基)苯基)-3-((S)-4,4,4-三氟-2-((甲氧羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酰胺基)丁-2-基N-(叔丁氧羰基)-N-甲基甘氨酸酯。MS(ESI)m/z1328.3[M+H]+。
合成(2S,3S)-1-(1-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,6-二氟苄基)-2-((S)-4,4,4-三氟-2-((甲氧羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)肼基)-4-(4-((2-(8-(氧杂环丁-3-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-基)乙炔基)苯基)-3-((S)-4,4,4-三氟-2-((甲氧羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酰胺基)丁-2-基N-((叔丁氧羰基)-L-苯基丙氨酰基)-N-甲基甘氨酸酯(14b).将来自以上反应的粗14a溶于DCM(4mL)中并用TFA(0.7mL)处理。15分钟后，将反应冷却至5℃，缓慢倒入碳酸氢钠水溶液中，并用DCM(15mL)萃取。将DCM层用碳酸氢钠水溶液冲洗两次，经硫酸钠干燥并过滤。MS(ESI)m/z 1227.6[M+H]+。向该溶液中加入(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3苯基-丙酸(60mg，0.22mmol)，然后真空浓缩至干。将该粗材料溶于DCM(3mL)中并用HATU(79mg，0.21mmol)和DIPEA(0.17mL，0.95mmol)处理。10分钟后，将反应用1M HCl冲洗两次，用碳酸氢钠水溶液冲洗一次，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过HPLC纯化以得到TFA盐形式的14b。MS(ESI)m/z 1475.3[M+H]+。
合成(2S,3S)-1-(1-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2,6-二氟苄基)-2-((S)-4,4,4-三氟-2-((甲氧羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)肼基)-4-(4-((2-(8-(氧杂环丁-3-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-5-基)乙炔基)苯基)-3-((S)-4,4,4-三氟-2-((甲氧羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酰胺基)丁-2-基N-(L-苯基丙氨酰基)-N-甲基甘氨酸酯(14).将14b(270mg，0.17mmol)溶于DCM(3mL)中并用TFA(0.5mL)处理。30分钟后，将反应用冰(0.5g)和DMF(1mL)稀释。真空除去DCM并将残余物通过HPLC纯化以得到TFA盐形式的14。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.54(d，J＝1.4Hz，2H)，8.31(d，J＝9.3Hz，1H)，8.19(d，J＝9.4Hz，0H)，8.16(d，J＝2.7Hz，0H)，8.14(d，J＝2.8Hz，1H)，7.74-7.68(m，0H)，7.60-7.52(m，1H)，7.51-7.30(m，9H)，7.25(d，J＝8.0Hz，2H)，7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09-6.94(m，2H)，6.93-6.81(m，1H)，5.33-5.21(m，0H)，5.21-5.07(m，1H)，5.03-4.94(m，2H)，4.88-4.71(m，5H)，4.61-4.45(m，3H)，4.45-4.23(m，2H)，4.18-4.14(m，2H)，4.10-3.96(m，2H)，3.72(s，2H)，3.70(s，1H)，3.69(s，2H)，3.51(d，J＝14.8Hz，2H)，3.26-3.11(m，2H)，2.98-2.85(m，3H)，2.78-2.68(m，1H)，2.30-2.15(m，2H)，2.04-1.92(m，2H)，1.25-1.14(m，9H)，1.14-1.03(m，3H).MS(ESI)m/z 1375.5[M+H]+。
4.生物测定
MT-4HIV测定
以高通量384孔测定形式测试化合物抑制MT-4细胞中HIV-1(IIIB)复制的能力。在384孔聚丙烯板上将化合物在DMSO中进行系列稀释(1:3)，并进一步使用Biotek MicroFlow和Agilent ECHO声分配器将其稀释200倍到完全RPMI培养基(10％FBS，1％P/S)中。每个板含有至多8种测试化合物，具有阴性(无药物对照)和5μM AZT阳性对照。用10μL RPMI(模拟感染)或新鲜的1：250稀释的HIV-1(IIIB)浓缩病毒原液预感染MT-4细胞。将感染和未感染的MT-4细胞在完全RPMI培养基中进一步稀释，并使用Micro Flow分配器添加到每个板中。在加湿和温度控制的培养箱(37℃)中培养5天后，将Cell Titer Glo(Promega)添加到测定板中以定量荧光素酶的量。EC50值定义为导致发光信号降低50％的化合物浓度，并使用S型剂量响应模型进行计算以生成曲线拟合。某些化合物的数据报道在下表1中。
肝微粒体稳定性方案
测试化合物和一种对照化合物(维拉帕米)一式三份地在3种不同的物种中进行测试。
一般条件：
测试化合物浓度：1μM；蛋白质浓度：0.5mg/mL(针对大鼠和人肝微粒体)；辅因子：NADPH-再生系统(NRS)溶液；时间点：2，12，25，45和65分钟。
反应组合物(在每个培养孔中)含有：
在37℃的培养温度下，通过添加NADPH再生系统开始反应，在每个时间点，将25μL的反应溶液移出并添加至具有225μL淬灭溶液(50％MeOH，25％ACN，25％H2O和200nM拉贝洛尔作为内标)的板中。将板涡旋后，将其离心30分钟以去除蛋白质。将约100μL上清液移至新板中，并用150μL水稀释。将约20μL混合物注入LC/MS/MS系统中，以监测化合物的响应。体外测得的t1/2用于计算Clint值。数据呈现在以下表1中。
表1
动力学溶解度分析(CLND)
缓冲液制备：
0.1N HCl:盐酸，0.1N标准化溶液。
1X PBS,7.4:磷酸盐缓冲盐水10X，PBS 50mL加至约450mL HPLC级H2O。然后将溶液的体积调节至500mL，以使总稀释因子为1:10，最终PBS浓度为1X。测量最终溶液的pH，发现其为7.4。
自DMSO储备液的动力学溶解度：通过使用Hamilton Starlet液体处理将3μL DMSO储备液与297μL合适的介质组合在具有0.45μM聚碳酸酯滤膜的Millipore溶解度滤板中，以单例(singleton)方式制备每种DMSO储备液的100倍稀释液。最终DMSO浓度为1.0％，最大理论化合物浓度为100μM(假设储备液浓度为10mM)。将滤板密封。在环境温度(24.2-27.5℃)下孵育24小时后，将样品真空过滤，并将滤液收集在96孔聚丙烯板中用于分析。将收集板密封以进行分析。将滤液注入氮气检测器进行定量。结果在此以μM为单位报告。
结果的计算：使用标准物校准检测器的等摩尔氮响应，该标准物跨越了0.08至4500μg/mL氮的仪器动态范围。相对于该校准曲线定量滤液。针对存在于DMSO中的背景氮和用于制备样品的介质，对经计算的溶解度值进行了校正。对于环结构中包含相邻氮原子的化合物，所有经报告值均应增加≈25％。注释字段包含与每种化合物的测定有关的注释，例如，测得的溶解度大于剂量浓度的75％，实际溶解度可能更高。提出的溶解度结果假定样品不含氮杂质，并且在测定条件下稳定。
表2
药代动力学分析
犬PK
将化合物11配制成悬浮制剂(DI水中1％HPMC和0.05％Tween 20)，并以10mg-eq/kg口服施用至由三只非幼稚的雄性比格犬组成的给药组。给药时，动物的体重在9至12kg之间。在剂量施用之前将动物禁食过夜，并且在给药后至多禁食四个小时。给药前、给药后0.25、0.50、1、2、4、6、8、12和24小时获得连续静脉血样(每次约1.0mL)。将血样收集在含有EDTA-K2作为抗凝剂的VacutainerTM管中，并立即置于湿冰上，等待离心血浆。使用LC/MS/MS方法测量血浆中化合物11和化合物D的浓度。在血浆中未检测到化合物11。基于先前的IV数据，化合物D的生物利用度估计为5.5±2.6％。在第二个实验中，使用相同的制剂和剂量水平口服给药悬浮液形式的化合物D。在这种情况下，化合物D的生物利用度估计为2.6±1.1％。
大鼠PK
将化合物14配制成溶液制剂(84％10mM HCl；15％2-羟丙基-β-环糊精；1％二甲基亚砜pH 2.0)，并以2.5和75mg-eq/kg口服施用至由三只雄性SD大鼠组成的给药组。给药时，动物体重在270和350g之间。在剂量施用之前将动物禁食过夜，并在给药后至多禁食四个小时。给药前、给药后0.25、0.50、1、2、4、6、8、12和24小时采集连续静脉血样。将血样收集到含有EDTA-K2作为抗凝剂的VacutainerTM管中，并立即置于湿冰上，等待离心血浆。使用LC/MS/MS方法测量血浆中化合物14和化合物D的浓度。在75mg-eq/kg剂量组中，在血浆中检测到痕量的化合物14。基于先前的IV数据，在2.5和75mg-eq/kg剂量组中，化合物D的生物利用度估计分别为13±4％，6.6±1.2％。
Claims (99)
1.式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为具有1至5个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂环，或具有1至5个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂芳基，其中所述5至10元杂环或5至10元杂芳基任选地经1至5个Ra基团取代；
R2和R3各自独立地为C1-4烷基，C3-6环烷基，O-R2A，C1-2烷基-O-R2A，N-(R3A)2或C1-2烷基-N-(R3A)2，
其中每个R2A独立地为C1-4烷基，C3-6环烷基或具有1至5个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基，
其中每个R3A独立地为氢，C1-4烷基，C3-6环烷基或COO(Re)，其中每个Re独立地为氢或C1-4烷基，并且其中每个C3-6环烷基或4至10元杂环基任选地被1至3个Rf基团取代，其中每个Rf独立地为C1-2烷基或卤素；
R4为氢，卤素，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C3-6环烷基，C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；
R7为氢，卤素，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C3-6环烷基，C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；
R5，R6，R8和R9各自独立地为氢，卤素，C1-2烷基，C1-2卤代烷基或C3-6环烷基；
并且其中R4、R5和R6中的两个或更多个，或者R7、R8和R9中的两个或更多个任选地连接在一起以形成一个或多个C3-6环烷基基团，其任选地经1至4个选自卤素、C1-2烷基和C1-2卤代烷基的基团取代；
每个R10独立地为卤素，氰基，C1-4烷氧基，C1-6烷基或C3-6环烷基；
n为0至4；
每个Ra独立地为卤素，C1-4烷基，具有1至2个选自羟基和C1-4烷氧基的基团的C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C3-6环烷基，具有1至5个选自N、O和S的杂原子的任选地经Ra1取代的4至10元杂环基，或O-R3B，
其中R3B为任选地经Ra1取代的C3-6环烷基或具有1至5个选自N、O和S的杂原子的任选地经Ra1取代的4至10元杂环基，
其中每个Ra1独立地为C1-4烷基，C3-6环烷基，C1-4卤代烷基或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的4至8元杂环基；
A为乙炔基或键；
X1为6至10元芳基或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂芳基，其中6至10元芳基或5至10元杂芳基各自任选地经1至4个Rb基团取代；
X2为氢或具有1至5个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基，其中所述4至10元杂环基任选地经一个R11取代并任选地经1至5个Rb基团取代；
R11为C＝O(Rc)，CH2(Rd)，S(O)1-2(C1-4烷基)，S(O)1-2(C3-6环烷基)，具有1至5个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基，或具有1至5个选自N、O和S的杂原子的5至9元杂芳基，其中4至10元杂环基或5至9元杂芳基各自任选地经1至5个Rb基团取代；
每个Rb独立地为卤素，氧代，C1-4烷基，具有1至2个选自羟基和C1-4烷氧基的基团的C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基或COO(Re)；
Rc为C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，N(Re)2，C3-6环烷基或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基，其中所述C3-6环烷基和所述4至6元杂环基任选地被1至5个Rb基团取代；
Rd为COO(Re)，N(Re)2，C3-6环烷基或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基，其中所述C3-6环烷基和所述4至6元杂环基任选地被1至5个Rb基团取代；
每个R12为C1-2烷基，卤素，-OC1-2烷基或氰基；
每个p为0至4；
R13为–C(＝O)Rg1，–C(＝O)ORg2或–P(＝O)(ORh)2；
Rg1为H，C1-6烷基，C3-6环烷基，或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基；
其中Rg1的所述C1-6烷基任选地经1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代：卤素，C1-4烷氧基，-N(Ri)2，-C1-4烷基-N(Ri)2，-N(Ri)3 +，和具有1至3个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基，其中所述4至6元杂环基任选地经1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代：卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-N(Ri)2，和-C1-4烷基-N(Ri)2；
其中Rg1的所述5至6元杂芳基和C3-6环烷基各自任选地经1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代：卤素，C1-6烷基，C1-4烷氧基，-N(Ri)2，和-C1-4烷基-N(Ri)2；
Rg2为任选地经1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素，C1-6烷基，C1-4烷氧基，-N(Ri)2，-C1-4烷基-N(Ri)2，和-O-P(＝O)(ORh)2；并且
Rh和Ri各自独立地选自H和C1-3烷基。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3各自独立地为C1-4烷基，C3-6环烷基或O-R2A，其中R2A为C1-4烷基，C3-6环烷基或具有1至5个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基。
3.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3各自独立地为：
4.权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3各自为甲氧基。
5.权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为氢，C1-4烷基或C1-4卤代烷基。
6.权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为C1-4卤代烷基。
7.权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为CF3。
8.权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为氢，C1-4烷基或C1-4卤代烷基。
9.权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为C1-4卤代烷基。
10.权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为CF3。
11.权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5和R6为C1-2烷基。
12.权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5和R6为甲基。
13.权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8和R9为C1-2烷基。
14.权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8和R9为甲基。
15.权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为2。
16.权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R10为卤素。
17.权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R10为氟。
18.权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为乙炔基。
19.权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为具有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂环，或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基，其中所述5至6元杂环或5至6元杂芳基任选地经1至3个Ra基团取代。
20.权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为具有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基，且其任选地经1至3个Ra基团取代。
21.权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1独立地为：
22.权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为：
23.权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra为C1-4卤代烷基。
24.权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra为：
25.权利要求1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为6元芳基或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基，其中6元芳基或5至6元杂芳基各自任选地经1至4个Rb基团取代。
26.权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为：
27.权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为
28.权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2为具有1至3个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基，且其任选地经一个R11取代并任选地经1至5个Rb基团取代。
29.权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2为：
30.权利要求1至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2为：
31.权利要求1至30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11为具有1至3个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基。
32.权利要求1至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11为具有一个氧的4至6元杂环。
33.权利要求1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11为氧杂环丁-3-基。
34.权利要求1至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中p为0。
35.权利要求1至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R13为–C(＝O)Rg1，其中Rg1为(i)H，(ii)具有1或2个氮原子的6元杂芳基，或(iii)C1-6烷基，其任选地经1或2个独立选自以下的取代基取代：NH2，N(CH3)2，N(CH3)3 +，和具有1至2个选自N和O的杂原子的6元杂环基。
36.权利要求1至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R13为–C(＝O)ORg2或–P(＝O)(OH)2，其中Rg2为任选地经-O-P(＝O)(OH)2取代的C1-3烷基。
37.具有式(II)的权利要求1所述的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中Q为N或CH。
38.权利要求37所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3各自独立地为C1-4烷基，C3-6环烷基或O-R2A，其中R2A为C1-4烷基，C3-6环烷基或具有1至5个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环基。
39.权利要求37所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3各自独立地为：
40.权利要求37所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3各自为甲氧基。
41.权利要求37-40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R13为：
42.权利要求1所述的化合物，其选自：
43.权利要求1所述的化合物，其为
或其药学上可接受的盐。
44.权利要求1所述的化合物，其为
或其药学上可接受的盐。
45.权利要求1所述的化合物，其为
或其药学上可接受的盐。
46.权利要求1所述的化合物，其为
或其药学上可接受的盐。
47.权利要求1所述的化合物，其为
或其药学上可接受的盐。
48.权利要求1所述的化合物，其为
或其药学上可接受的盐。
49.权利要求1所述的化合物，其为
或其药学上可接受的盐。
50.权利要求1所述的化合物，其为
或其药学上可接受的盐。
51.权利要求1所述的化合物，其为
或其药学上可接受的盐。
52.权利要求1所述的化合物，其为
或其药学上可接受的盐。
53.权利要求1所述的化合物，其为
或其药学上可接受的盐。
54.权利要求1所述的化合物，其为
或其药学上可接受的盐。
55.权利要求1所述的化合物，其为
或其药学上可接受的盐。
56.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至55中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
57.权利要求56所述的药物组合物，其还包含一种，两种，三种或四种另外的治疗剂。
58.权利要求57所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自用于HIV的组合药物、用于治疗HIV的其他药物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、靶向HIV衣壳的化合物、基于免疫的疗法、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白、HIVp17基质蛋白抑制剂、IL-13拮抗剂、肽基-脯氨酰顺-反异构酶A调节剂、蛋白二硫键异构酶抑制剂、补体C5a受体拮抗剂、DNA甲基转移酶抑制剂、HIV vif基因调节剂、Vif二聚化拮抗剂、HIV-1病毒感染因子抑制剂、TAT蛋白抑制剂、HIV-1Nef调节剂、Hck酪氨酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂、HIV-1剪接抑制剂、Rev蛋白抑制剂、整合素拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含COMM结构域蛋白1调节剂、HIV核糖核酸酶H抑制剂、retrocyclin调节剂、CDK-9抑制剂、树突状ICAM-3捕获非整合素1抑制剂、HIVGAG蛋白抑制剂、HIV POL蛋白抑制剂、补体因子H调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、前蛋白转化酶PC9刺激剂、ATP依赖性RNA解旋酶DDX3X抑制剂、逆转录酶启动复合物抑制剂、G6PD和NADH-氧化酶抑制剂、药代动力学增强剂、HIV基因疗法和HIV疫苗或其任意组合。
59.权利要求57所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自HIV蛋白酶抑制化合物，HIV逆转录酶的非核苷抑制剂，HIV逆转录酶的非核苷酸抑制剂，HIV逆转录酶的核苷抑制剂，HIV逆转录酶的核苷酸抑制剂，HIV整合酶抑制剂，gp41抑制剂，CXCR4抑制剂，gp120抑制剂，CCR5抑制剂，衣壳聚合抑制剂，药代动力学增强剂和用于治疗HIV的其他药物，或其任意组合。
60.权利要求57至59中任一项所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自硫酸阿巴卡韦、比昔格韦、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西半富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐。
61.权利要求57至60中任一项所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐。
62.一种治疗或预防人免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1至55中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐。
63.权利要求62所述的方法，其中所述方法包括与一种、两种、三种或四种另外的治疗剂组合施用所述化合物，或其药学上可接受的盐。
64.权利要求63所述的方法，其中所述另外的治疗剂选自用于HIV的组合药物、用于治疗HIV的其他药物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、靶向HIV衣壳的化合物、基于免疫的疗法、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白、HIV p17基质蛋白抑制剂、IL-13拮抗剂、肽基-脯氨酰顺-反异构酶A调节剂、蛋白二硫键异构酶抑制剂、补体C5a受体拮抗剂、DNA甲基转移酶抑制剂、HIV vif基因调节剂、Vif二聚化拮抗剂、HIV-1病毒感染因子抑制剂、TAT蛋白抑制剂、HIV-1Nef调节剂、Hck酪氨酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂、HIV-1剪接抑制剂、Rev蛋白抑制剂、整合素拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含COMM结构域蛋白1调节剂、HIV核糖核酸酶H抑制剂、retrocyclin调节剂、CDK-9抑制剂、树突状ICAM-3捕获非整合素1抑制剂、HIVGAG蛋白抑制剂、HIV POL蛋白抑制剂、补体因子H调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、前蛋白转化酶PC9刺激剂、ATP依赖性RNA解旋酶DDX3X抑制剂、逆转录酶启动复合物抑制剂、G6PD和NADH-氧化酶抑制剂、药代动力学增强剂、HIV基因疗法和HIV疫苗或其任意组合。
65.权利要求63或64所述的方法，其中所述另外的治疗剂选自HIV蛋白酶抑制化合物，HIV逆转录酶的非核苷抑制剂，HIV逆转录酶的非核苷酸抑制剂，HIV逆转录酶的核苷抑制剂，HIV逆转录酶的核苷酸抑制剂，HIV整合酶抑制剂，gp41抑制剂，CXCR4抑制剂，gp120抑制剂，CCR5抑制剂，衣壳聚合抑制剂，药代动力学增强剂和用于治疗HIV的其他药物，或其任意组合。
66.权利要求63至65中任一项所述的方法，其中所述另外的治疗剂选自硫酸阿巴卡韦、比昔格韦、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西半富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐。
67.权利要求63至66中任一项所述的方法，其中所述另外的治疗剂选自替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐。
68.权利要求1至55中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗中。
69.权利要求1至55中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防人免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法中，所述方法包括将治疗有效量的所述化合物施用于需要其的受试者。
70.用于根据权利要求69的用途的所述化合物，其中所述方法包括施用一种、两种、三种或四种另外的治疗剂。
71.用于权利要求70中请求保护的用途的所述化合物，其中所述另外的治疗剂与权利要求1至57中任一项的所述化合物或其药学上可接受的盐同时施用。
72.用于权利要求70中请求保护的用途的所述化合物，其中权利要求1至57中任一项的所述化合物与所述另外的治疗剂在单位剂量形式中组合用于同时施用。
73.用于权利要求70中请求保护的用途的所述化合物，其中施用权利要求1至57中任一项的所述化合物，并顺序施用所述另外的治疗剂。
74.用于根据权利要求70的用途的所述化合物，其中所述另外的治疗剂选自用于HIV的组合药物、用于治疗HIV的其他药物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、靶向HIV衣壳的化合物、基于免疫的疗法、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白、HIV p17基质蛋白抑制剂、IL-13拮抗剂、肽基-脯氨酰顺-反异构酶A调节剂、蛋白二硫键异构酶抑制剂、补体C5a受体拮抗剂、DNA甲基转移酶抑制剂、HIV vif基因调节剂、Vif二聚化拮抗剂、HIV-1病毒感染因子抑制剂、TAT蛋白抑制剂、HIV-1Nef调节剂、Hck酪氨酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂、HIV-1剪接抑制剂、Rev蛋白抑制剂、整合素拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含COMM结构域蛋白1调节剂、HIV核糖核酸酶H抑制剂、retrocyclin调节剂、CDK-9抑制剂、树突状ICAM-3捕获非整合素1抑制剂、HIVGAG蛋白抑制剂、HIV POL蛋白抑制剂、补体因子H调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、前蛋白转化酶PC9刺激剂、ATP依赖性RNA解旋酶DDX3X抑制剂、逆转录酶启动复合物抑制剂、G6PD和NADH-氧化酶抑制剂、药代动力学增强剂、HIV基因疗法和HIV疫苗或其任意组合。
75.用于根据权利要求70的用途的所述化合物，其中所述另外的治疗剂选自HIV蛋白酶抑制化合物，HIV逆转录酶的非核苷抑制剂，HIV逆转录酶的非核苷酸抑制剂，HIV逆转录酶的核苷抑制剂，HIV逆转录酶的核苷酸抑制剂，HIV整合酶抑制剂，gp41抑制剂，CXCR4抑制剂，gp120抑制剂，CCR5抑制剂，衣壳聚合抑制剂，药代动力学增强剂和用于治疗HIV的其他药物，或其任意组合。
76.用于根据权利要求70的用途的所述化合物，其中所述化合物与硫酸阿巴卡韦、比昔格韦、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西半富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐组合。
77.用于根据权利要求70的用途的所述化合物，其中所述化合物与替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐组合。
78.用于根据权利要求70的用途的所述化合物，其中所述化合物与替诺福韦地索普西、替诺福韦地索普西半富马酸或替诺福韦地索普西富马酸盐组合。
79.用于根据权利要求70的用途的所述化合物，其中所述化合物与选自硫酸阿巴卡韦、比昔格韦、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的第一种另外的治疗剂以及选自恩曲他滨和拉米夫定的第二种另外的治疗剂组合。
80.用于根据权利要求70的用途的所述化合物，其中所述化合物与选自替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的第一种另外的治疗剂以及第二种另外的治疗剂组合，其中所述第二种另外的治疗剂为恩曲他滨。
81.用于根据权利要求70的用途的所述化合物，其中所述化合物与选自替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西和替诺福韦地索普西半富马酸盐的第一种另外的治疗剂以及第二种另外的治疗剂组合，其中所述第二种另外的治疗剂为恩曲他滨。
82.权利要求57至59中任一项所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自：
83.权利要求57至59和82中任一项所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自：
84.权利要求57至59、82和83中任一项所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为：
85.权利要求57至59、82和83中任一项所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂为：
86.权利要求63至65中任一项所述的方法，其中所述另外的治疗剂选自：
87.权利要求63至65和86中任一项所述的方法，其中所述另外的治疗剂选自：
88.权利要求63至65、86和87中任一项所述的方法，其中所述另外的治疗剂为：
89.权利要求63至65、86和87中任一项所述的方法，其中所述另外的治疗剂为：
90.用于根据权利要求70至75中任一项的用途的所述化合物，其中所述化合物与选自以下的另外的治疗剂组合：
91.用于根据权利要求70至75和90中任一项的用途的所述化合物，其中所述化合物与选自以下的另外的治疗剂组合：
92.用于根据权利要求70至75、90和91中任一项的用途的所述化合物，其中所述化合物与以下组合：
93.用于根据权利要求70至75、90和91中任一项的用途的所述化合物，其中所述化合物与以下组合：
94.权利要求57至59中任一项所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自硫酸阿巴卡韦、比昔格韦、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西半富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、恩曲他滨、拉米夫定、GS-9131、度鲁特韦和cabotegravir。
95.权利要求57至59或94中任一项所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自比昔格韦、恩曲他滨和GS-9131。
96.权利要求63至65中任一项所述的方法，其中所述另外的治疗剂选自硫酸阿巴卡韦、比昔格韦、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西半富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、恩曲他滨、拉米夫定、GS-9131、度鲁特韦和cabotegravir。
97.权利要求63至65和96中任一项所述的方法，其中所述另外的治疗剂选自比昔格韦、恩曲他滨和GS-9131。
98.用于根据权利要求70至75中任一项的用途的所述化合物，其中所述化合物与选自以下的另外的治疗剂组合：硫酸阿巴卡韦、比昔格韦、替诺福韦、替诺福韦地索普西、替诺福韦地索普西富马酸盐、替诺福韦地索普西半富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、恩曲他滨、拉米夫定、GS-9131、度鲁特韦和cabotegravir。
99.用于根据权利要求70至75和98中任一项的用途的所述化合物，其中所述化合物与选自以下的另外的治疗剂组合：比昔格韦、恩曲他滨和GS-9131。
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