CN101296901A - Hiv-1蛋白酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了新颖的蛋白酶抑制剂和在人类免疫缺陷性病毒(HIV)感染的治疗中使用所述蛋白酶抑制剂的方法。

Description

HIV-1蛋白酶抑制剂
相关申请
本申请要求2005年6月22日提交的美国临时专利申请系列No.60/693,134的优先权，其明确在此引入作为参考。
政府支持
本发明在NIH/NIAID提供的支持下(授权No.PO 1GM 066524)进行；因此，政府可以具有本发明的某些权利。
发明背景
蛋白酶抑制剂(PIs)是用于治疗患有人类免疫缺陷性病毒(HIV)的患者的有效抗逆转录药物。在国际AIDS协会-USA(IAS-USA)和美国健康和公共事业部门(DHHS)的指导原则中，几种已知的PIs已经被推荐为患者的“优选治疗制度”部分。然而，由于病毒的突变，这些药物的使用有时与不可逆的HIV抗性的发展存在联系。
HIV-1蛋白酶抑制剂的发展被认为是结构-基于药物设计的主要成就；事实上，已知的蛋白酶抑制剂通常被认为是当前可以获得的治疗AIDS的最有效药物。这些试剂通常与其它试剂联用以建立高效的抗逆转录疗法(HAART)，自从约1995年以来，其导致AIDS的死亡率大约下降三倍。尽管存在这些显著的成功，仍然需要非常关注AIDS的治疗，这主要是由于抵抗当前治疗的HIV变种的出现。当靶体蛋白中的突变使得蛋白质保持功能，同时不再被药物有效抑制时，耐药性产生。在HIV-1蛋白酶的情形中，当在即使蛋白酶抑制剂存下，酶能够在至少九种不同的位置裂解Gag和Pol多蛋白，使得病毒成熟时，耐药性产生。病毒抗性被认为是临床抗病毒治疗失败的决定性因素。抗性病毒变种在治疗的HIV患者中的相对快速出现归因于病毒的高速复制，结合由于HIV逆转录酶的失真而产生的高固有突变率。此外，当前的HIV-1蛋白酶抑制剂明确设计主要用于HIV-1蛋白酶的单个变体。
开发不同类别的治疗剂不可能充分解决对蛋白酶抑制剂抵抗的难题，这主要是因为相同的基本机制可以轻易地产生对其它试剂有抗性的病毒株。由此，抗性是其它主要HIV药物、逆转录酶抑制剂类别的主要临床难题，和对更新的、临床前试剂(比如融合抑制剂)的抗性在培养中被轻易引起。
由此，对研究团体的挑战是要研制不易产生药物抗性和/或对当前蛋白酶抵抗HIV-1分离体更为有效的药物，例如HIV-1蛋白酶抑制剂。本发明通过集合临床资料、体外病毒学、蛋白质晶体学、计算模型和化学设计以及高通量化学作用和化合物筛选致力于解决该挑战。HIV蛋白酶是特别有吸引力的靶体，因为对其活性的抑制作用在临床上是有效的；然而，它可以进化从而允许产生给予药物抗性同时保持酶功能的多种突变体。作为初始蛋白酶抑制剂设计的基本结构，对于该蛋白质存在极多的现有技术知识。
发明概述
本发明基于，至少部分基于新颖的小分子蛋白酶抑制剂(PIs)的发现。在此描述了这些抑制剂和制造与使用它们的方法。因为这些抑制剂不会突出于基质之外结合蛋白酶上的被膜，因此可以预期这些抑制剂将不太可能诱发抗性株的演变。
在一方面，本发明的特征在于在此所述的PIs或者其对映异构体、非对映异构体或者药学上可接受的盐，和用于抑制HIV蛋白酶的包括药物载体和治疗有效量的在此所述的PI的药物组合物。
在另一方面中，本发明的特征在于通过给药治疗有效量的在此所述的化合物或者药物组合物在对象中治疗HIV的方法。在一些实施方案中，所述方法进一步包括给药第二治疗剂，例如，非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)，比如依法韦仑(SustivaTM)、奈韦拉平(ViramuneTM)和地拉韦定(RescriptorTM)；核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)，比如AZT(齐多夫定，RetrovirTM)/3TC(拉米夫定，EpivirTM)和d4T(司他夫定，ZeritTM)/3TC，和d-药物(ddl[去羟肌苷，VidexTM/VidexECTM]，ddC[扎西他滨，HividTM]，d4T)；核苷酸逆转录酶抑制剂，比如替诺福韦(VireadTM)；和融合抑制剂，比如恩夫韦地(FuzeonTM)。在一些实施方案中，所述化合物或者药物组合物作为高效抗逆转录治疗(HAART)制度的一部分进行给药。
除非另外定义，所有在本文中使用的技术术语和科学术语具有与本发明所属技术领域普通技术人员的通常理解相同的含义。在此描述了用于本发明中的方法和物质；其它在本领域中已知的适宜方法和物质也可以使用。所述物质、方法和实施例仅仅是例证性的，并不意图进行限制。所有在此提及的出版物、专利申请、专利和其它参考文献的全部内容都在此引入作为参考。在发生争执时，本发明说明书(包括定义)的内容为准。
根据详细说明和附图以及根据权利要求书，本发明的其它特征和优点将是显而易见的。
附图简述
图1a-b描述了选择的本发明化合物的可能合成路线。
图2a-f描述了选择的式I化合物和相关的Ki值。
图3a-d描述了式III的选择化合物。
图4a-c描述了式I的另外选择化合物。
图5描述了式I的另外选择化合物。
图6a-k描述了分类的抗HIV药物。
图7描述了含[A]羟乙基胺(HEA)核或者[B]羟基亚乙基(HE)核的蛋白酶抑制剂的合成。要点：(a)EtOH，70℃；(b)Na2CO3水溶液，CH2Cl2，r.t；(c)TFA，CH2Cl2；(d)Et3N，THF；(e)R4X2CO2H，EDCI，HOBt，DIPEA，0℃～r.t；(f)H2，Pd/C，MeOH，r.t；和(g)NaHCO3水溶液，EtOAc，0℃～r.t。
图8描述了含氮杂-羟乙胺(氮杂-HEA)核的蛋白酶抑制剂的合成。要点：(a)(CH3)2CHOH，80℃；(b)H2，Pd/C，MeOH，r.t；(c)R4X2CO2H，EDCI，HOBt，DIPEA，0℃～r.t；(d)TFA，CH2Cl2；和(e)R3X1CO2H，EDCI，HOBt，DIPEA，0℃～r.t；NaHCO3水溶液，EtOAc。
详细说明
在此所述的蛋白酶抑制剂利用HIV-1蛋白酶变体序列(在hivdb.stanford.edu上可以联机得到)和同型二聚的HIV蛋白酶可以容忍的三维结构的总和进行合理设计，从而最优化这些意欲避免突变抗性的HIV-1蛋白酶抑制剂的可能性。最近，已经建议利用基于结构的策略，通过设计仅仅与识别基质所需的相同残基相互作用的抑制剂，降低药物抗性的可能性。(King，N.M.等人，Chem.Biol.2004，11，1333-1338；和Prabu-Jeyabalan，M.等人，J.Virol.2003，77，1306-1315。)在与基质肽的配合物中的HIV-1蛋白酶的晶体结构分析表明，HIV-1蛋白酶的基质特异性并不基于具体的氨基酸序列，而是基于保持形态(“基质被膜”)。(Prabu-Jeyabalan，M.等人，Structure 2002，10，369-381。)基质结构与蛋白酶抑制剂结构的对比显示了抑制剂和结合在酶上的基质的关键差异。在基质的情形中，大多数保留的氢键主要存在于蛋白酶骨架和基质骨架之间。由此，可以确定，抑制剂设计用于与相对保留的残基形成氢键是重要的，并且优选与蛋白酶的骨架原子而不是侧链原子。
显著地，所述新的化合物是结合在基质被膜中心上的竞争性抑制剂，所述基质被膜中心是蛋白酶分子的活性部位。然而，新的化合物被设计使得它们不显著突出于基质被膜之外，并且由此降低诱发逃逸突变体的可能性。所述新颖的蛋白酶抑制剂可以在敏感哺乳动物(例如人类和某些其它灵长类动物)的HIV治疗中，并且可以作为单一疗法给药，或者协同其它治疗剂给药，例如，作为高效抗逆转录疗法(HAART)制度的一部分。
本发明选择的蛋白酶抑制剂。本发明的一方面涉及式I化合物或者其药学上可接受的盐：
Figure A20068002845000431
其中，在各次出现时，独立地
X1为不存在、-O-、-S-或者-NR-；
X2为不存在、-O-、-S-或者-NR-；
R1为-OH、-SH或者-NHR；
R为氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或者酰基；
R2为氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；
R3为氢、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；
R4为烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；
R5为氢、烷基、(环烷基)烷基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；和
在任何立构中心的立体化学构型为R、S或者这些构型的混合物；
条件是当X1不存在时；R3不是
其中R3A为氢、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中X1不存在。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中X2不存在。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中X1不存在和X2不存在。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R1为OH。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R2为芳烷基或者杂芳烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R2为芳烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R2为
Figure A20068002845000451
和A1、A2、A3、A4和A5独立地选自氢、卤素、叠氮基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基(sulfhydryl)、亚氨基、酰胺基、膦酸盐(
Figure A20068002845000452
)、亚膦酸盐(phosphinate)、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基和氰基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R2为
Figure A20068002845000453
A1、A2、A4和A5为氢；和A3为卤素、叠氮基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸盐、亚膦酸盐、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基或者氰基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R2为
Figure A20068002845000454
A1、A2、A3和A5为氢；和A4为卤素、叠氮基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸盐、亚膦酸盐、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基或者氰基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R3为烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R3为芳基或者杂芳基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R4为烷基、芳基或者杂芳基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R5为烷基、(环烷基)烷基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R5为烷基、(环烷基)烷基或者(杂环基)烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中X1不存在；X2不存在；R1为OH；R2为芳烷基；R3为芳基或者杂芳基；R4为烷基、芳基或者杂芳基；和R5为烷基、(环烷基)烷基或者(杂环基)烷基。
本发明的另一方面涉及式II化合物或者其药学上可接受的盐：
其中，在各次出现时，独立地
X1为不存在或者-O-；
R3为烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；
R4为芳基、杂芳基、芳烷基或者杂芳烷基；和
R6为烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或者杂芳烷基；
条件是当X1不存在时；R3不是
Figure A20068002845000462
其中R3A为氢、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中X1不存在。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R3为烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R3为芳基或者杂芳基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R4为烷基、芳基或者杂芳基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R6为烷基、(环烷基)烷基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R6为烷基、(环烷基)烷基或者(杂环基)烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R3为
Figure A20068002845000471
Figure A20068002845000481
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R4为
Figure A20068002845000482
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R6为
Figure A20068002845000483
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中X1不存在；和R3为
Figure A20068002845000491
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中X1不存在；R3为
Figure A20068002845000501
和R4为
Figure A20068002845000502
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中X1不存在；R3为
Figure A20068002845000511
和R6为
Figure A20068002845000512
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R4为
Figure A20068002845000521
和R6为
Figure A20068002845000522
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中X1不存在；R3为
Figure A20068002845000523
Figure A20068002845000531
R4为
和R6为
Figure A20068002845000533
本发明的另一方面涉及选自以下的化合物或者其药学上可接受的盐：
Figure A20068002845000541
Figure A20068002845000551
Figure A20068002845000561
Figure A20068002845000571
Figure A20068002845000581
本发明的另一方面涉及选自以下的化合物或者其药学上可接受的盐：
Figure A20068002845000582
Figure A20068002845000591
Figure A20068002845000601
Figure A20068002845000611
本发明的另一方面涉及选自以下的化合物或者其药学上可接受的盐：
Figure A20068002845000612
本发明的另一方面涉及式III化合物或者其药学上可接受的盐：
Figure A20068002845000613
其中，在各次出现时，独立地
X1为不存在、-O-、-S-或者-NR-；
X2为不存在、-O-、-S-或者-NR-；
R1为-OH、-SH或者-NHR；
R为氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或者酰基；
R2为氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；
R3为氢、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；
R4为烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；
R5为氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或者酰基；
R7为氢、烷基、(环烷基)烷基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；和
在任何立构中心的立体化学构型为R、S或者这些构型的混合物；
条件是当X1不存在时；R3不是
Figure A20068002845000621
其中R3A为氢、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；
和条件是当X2不存在时；R4不是
Figure A20068002845000622
其中R3A为氢、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中X1不存在。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中X2不存在。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中X1不存在；和X2不存在。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R1为OH。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R2为芳烷基或者杂芳烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R2为芳烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R2为
和A1、A2、A3、A4和A5独立地选自氢、卤素、叠氮基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸盐、亚膦酸盐、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基和氰基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R2为
Figure A20068002845000632
A1、A2、A4和A5为氢；和A3为卤素、叠氮基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸盐、亚膦酸盐、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基或者氰基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R2为
Figure A20068002845000633
A1、A2、A3和A5为氢；和A4为卤素、叠氮基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸盐、亚膦酸盐、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基或者氰基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R3为烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R3为芳基或者杂芳基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R4为烷基、芳基或者杂芳基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R5为氢。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R7为
和B1、B2、B3、B4和B5独立地选自氢、卤素、叠氮基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸盐、亚膦酸盐、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基和氰基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R7为
B1、B2、B4和B5为氢；和B3为卤素、叠氮基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸盐、亚膦酸盐、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基或者氰基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R7为
Figure A20068002845000651
B1、B2、B3和B5为氢；和B4为卤素、叠氮基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸盐、亚膦酸盐、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基或者氰基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R7为烷基、(环烷基)烷基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R7为烷基、(环烷基)烷基或者芳烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中X1不存在；X2不存在；R1为OH；R2为芳烷基；R3为芳基或者杂芳基；R4为烷基、芳基或者杂芳基；R5为氢；和R7为烷基、(环烷基)烷基或者芳烷基。
本发明的另一方面涉及式IV化合物或者其药学上可接受的盐：
Figure A20068002845000652
其中，在各次出现时，独立地
X1为不存在或者-O-；
R3烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；
R4为芳基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、杂环基、(杂环基)烷基、杂芳基、芳烷基或者杂芳烷基；和
R7为烷基、环烷基、(环烷基)烷基或者芳烷基；
条件是当X1不存在时；R3不是
Figure A20068002845000661
其中R3A为氢、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；
和条件是当X2不存在时；R4不是
Figure A20068002845000662
其中R3A为氢、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中X1不存在。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R3为(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R4为芳基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基(杂环基)烷基或者杂环基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R7为烷基、环烷基或者(环烷基)烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中X1不存在；和R3为(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中X1不存在；R3为(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；R4为芳基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基(杂环基)烷基或者杂环基；和R7为烷基、环烷基或者(环烷基)烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R3为
Figure A20068002845000671
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R4为
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R7为
Figure A20068002845000673
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中X1不存在；和R3为
Figure A20068002845000681
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中X1不存在；R3为
Figure A20068002845000682
R4是
Figure A20068002845000683
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中X1不存在；R3为
Figure A20068002845000691
R7是
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R4为
Figure A20068002845000693
R7是
Figure A20068002845000694
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中X1不存在；R3为
Figure A20068002845000701
R4是
Figure A20068002845000702
R7是
Figure A20068002845000703
本发明的另一方面涉及选自以下的化合物或者其药学上可接受的盐：
Figure A20068002845000711
Figure A20068002845000731
Figure A20068002845000741
本发明的另一方面涉及式V化合物或者其药学上可接受的盐：
Figure A20068002845000742
其中，在各次出现时，独立地
X1为不存在、-O-、-S-或者-NR-；
X2为不存在、-O-、-S-或者-NR-；
R1为-OH、-SH或者-NHR；
R为氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或者酰基；
R2为氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；
R3为氢、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；
R4为烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；
R5为氢、烷基、(环烷基)烷基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；和
在任何立构中心的立体化学构型为R、S或者这些构型的混合物；
条件是当X1不存在时；R3不是
Figure A20068002845000751
其中R3A为氢、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；
和条件是当X2不存在时；R4不是
Figure A20068002845000752
其中R3A为氢、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中X1不存在。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中X1为-O-。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中X2不存在。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中X1不存在或者为-O-；和X2不存在。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R1为OH。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R2为芳烷基或者杂芳烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R2为芳烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R2为
Figure A20068002845000761
和A1、A2、A3、A4和A5独立地选自氢、卤素、叠氮基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸盐、亚膦酸盐、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基和氰基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R2为
Figure A20068002845000762
A1、A2、A4和A5为氢；和A3为卤素、叠氮基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸盐、亚膦酸盐、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基或者氰基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R2为
Figure A20068002845000771
A1、A2、A3和A5为氢；和A4为卤素、叠氮基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸盐、亚膦酸盐、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基或者氰基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R3为烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R3为杂环基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R4为(杂环基)烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R5为烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中X1不存在或者为-O-；X2不存在；R1为OH；R2为芳烷基；R3为杂环基；R4为烷基、芳基或者杂芳基；和R5为烷基。
本发明的另一方面涉及式VI化合物或者其药学上可接受的盐：
Figure A20068002845000772
其中，在各次出现时，独立地
X1为不存在或者-O-；
R1为-OH或者-NH2；
R3为烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；
R4为芳基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、杂环基、(杂环基)烷基、杂芳基、芳烷基或者杂芳烷基；和
条件是当X1不存在时；R3不是
Figure A20068002845000781
其中R3A为氢、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；
和条件是当X2不存在时；R4不是
其中R3A为氢、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R1为-OH。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R1为-NH2。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中X1为-O-。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R3为杂环基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R3为
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中X1为-O-；和R3为杂环基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中X1为-O-；和R3为
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R4为杂环基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R6为烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R6为-CH(CH3)2。
本发明的另一方面涉及式VII化合物或者其药学上可接受的盐：
Figure A20068002845000792
其中，在各次出现时，独立地
X1为不存在、-O-、-S-或者-NR-；
X2为不存在、-O-、-S-或者-NR-；
R1为-OH、-SH或者-NHR；
R为氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或者酰基；
R2为氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；
R3为氢、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；
R4为烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；
R5为氢、烷基、(环烷基)烷基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；和
在任何立构中心的立体化学构型为R、S或者这些构型的混合物；
条件是当X1不存在时；R3不是
Figure A20068002845000801
其中R3A为氢、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；
和条件是当X2不存在时；R4不是
Figure A20068002845000802
其中R3A为氢、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中X1不存在。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中X2不存在。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中X1不存在；和X2不存在。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R1为-OH或者-NH2。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R2为芳烷基或者杂芳烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R2为芳烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R2为
Figure A20068002845000811
和A1、A2、A3、A4和A5独立地选自氢、卤素、叠氮基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸盐、亚膦酸盐、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基和氰基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R2为
Figure A20068002845000812
A1、A2、A4和A5为氢；和A3为卤素、叠氮基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸盐、亚膦酸盐、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基或者氰基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R2为
Figure A20068002845000813
A1、A2、A3和A5为氢；和A4为卤素、叠氮基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸盐、亚膦酸盐、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基或者氰基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R3为烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R3为(酰胺基)烷基或者杂环基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R4为(酰胺基)烷基或者杂环基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R5为烷基或者芳基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中X1不存在；X2不存在；R1为-OH；R2为芳烷基；R3为(酰胺基)烷基或者杂环基；R4为(酰胺基)烷基或者杂环基；和R5为烷基或者芳基。
本发明的另一方面涉及式VIII化合物或者其药学上可接受的盐：
Figure A20068002845000821
其中，在各次出现时，独立地
X1为不存在或者-O-；
R3为烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；
R4为芳基、杂芳基、芳烷基或者杂芳烷基；和
R6为烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或者杂芳烷基；
条件是当X1不存在时；R3不是
Figure A20068002845000822
其中R3A为氢、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；
和条件是当X2不存在时；R4不是
Figure A20068002845000831
其中R3A为氢、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中X1不存在。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R3为(氨基)烷基、(酰胺基)烷基或者杂环基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R3为
Figure A20068002845000832
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R4为(氨基)烷基、(酰胺基)烷基或者杂环基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R4为
Figure A20068002845000833
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R6为烷基或者芳基。
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R6为
Figure A20068002845000841
在某些实施方案中，本发明涉及上述化合物和任何附加定义，其中R3为
Figure A20068002845000842
R4是
Figure A20068002845000843
R6是
Figure A20068002845000844
本发明选择的化合物的合成
蛋白酶抑制剂I-VIII可以利用图1a-b中所示的合成方案进行合成。各个变量的定义可以如上式I-VIII所示。
蛋白酶抑制剂I、II、V和VI可以利用图1a(顶部)中所示的合成方案进行制备。如其中所示，环氧化物，例如，可以以立体选择的方式与胺反应，从而得到胺2。胺2与磺酰氯或者酰氯反应，从而得到3。脱保护，随后与酰基氯反应，例如，得到抑制剂I、II、V或者VI。
蛋白酶抑制剂III和IV可以利用图1a(底部)中所示的合成方案进行制备。氨基酸5可以利用标准合成方法转化为胺6。与酸反应，得到酰胺7。脱保护，随后与酰氯反应，得到抑制剂III或者IV。
蛋白酶抑制剂IV可以利用图1b中的合成方案进行制备。如该方案中所示，环氧化物，例如，可以与保护的肼以立体选择方式反应，从而在脱保护之后得到肼9。肼9与酸反应，得到酰胺10。进一步脱保护，得到胺11，随后与酰氯反应，得到抑制剂VII或者VIII。
从图1a和1b中可以看出，抑制剂的R基团通过选择适宜的试剂和原料进行确定。类似地，抑制剂的立体化学通过选择适当的原料和试剂进行确定。
药物组合物。在此所述的方法包括药物组合物的制造和用途，所述药物组合物包括作为活性成分的在此所述的蛋白酶抑制剂。还包括药物组合物自身。这些组合物可以利用与已知的HIV蛋白酶抑制剂相似的给药途径和剂量给药。
还应当理解，某些本发明化合物可以以游离形式存在，用以治疗，或者适当时，为其药学上可接受的衍生物。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括但不限于，药学上可接受的盐、酯、所述酯的盐，或者前药，或者通过给药至需要的患者、能够直接或者间接提供为在此所述的其它化合物或者其代谢物或者残余物的本发明化合物的其它加合物或者衍生物。
在此使用的术语“药学上可接受的盐”是指那些在可靠医疗判断范围内的、能够用于与人类和低等动物的组织接触而无过度毒性、刺激和变应性反应等等的、并且产生合理的益处/危险比例的盐。胺、羧酸和其它类型化合物的药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences 1977，66：1-19中详细描述了药学上可接受的盐，其在此引入作为参考。所述盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位得到制备，或者通过使游离碱或者游离酸官能与通常如下所述的适宜的试剂反应单独得到制备。例如，游离碱官能可以与适宜的酸反应。此外，当本发明化合物带有酸性部分时，其药学上可接受的盐可以包括金属盐，比如碱金属盐，例如钠或者钾盐；和碱土金属盐，例如钙或者镁盐。药学上可接受的、无毒酸加成盐的实例为与无机酸形成的氨基的盐，所述无机酸比如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或者与有机酸形成的氨基的盐，所述有机酸比如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或者丙二酸，或者通过使用本领域中的其它方法(比如离子交换作用)得到的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、乙二酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、梳酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等等。代表性的碱金属或者碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙和镁盐等等。其它药学上可接受的盐包括，适当时，使用抗衡离子(比如卤化物、氢氧化物、羧酸基、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根)形成的无毒的铵、季铵和胺阳离子。
另外，在此使用的术语“药学上可接受的酯”是指体内水解的酯，并且包括那些在人类体内轻易断裂从而产生母体化合物或者其盐的酯。适宜的酯的组包括，例如，由药学上可接受的脂族羧酸衍生得到的酯，特别是由烷基羧酸、烯基羧酸、环烷基羧酸和烷基二羧酸得到的酯，其中各个烷基或者烯基部分有利地具有不多于6个碳原子。具体的酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和琥珀酸乙酯。
此外，在此使用的术语“药学上可接受的前药”是指在可靠医疗判断范围内的，适用于与人类或者低等动物的组织接触的，不具有过度毒性、刺激和变应性反应，具有合理的益处/危险比例并且对于它们预期应用有效的本发明化合物的前药，以及，有可能时，为本发明化合物的两性离子形式。术语“前药”是指在体内迅速转化得到上式母体化合物的化合物，例如通过在血液中水解。其充分论述提供于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Volume 14 of the A.C.S.Symposium Series以及Edward B.Roche主编，Bioreversible Carriers inDrug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中，它们二者都在此引入作为参考。
配制药物组合物的方法在本领域中是已知的；参见，例如，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第二十版(Baltimore，MD：Lippincott Williams & Wilkins，2000)。药物组合物一般包括药学上可接受的载体。在此使用的语言“药学上可接受的载体”包括与药物给药相容的盐水、溶剂、分散介质、包衣、抗菌和抗真菌药、等渗试剂和吸收延迟试剂等等。还可以将辅助的活性化合物结合入所述组合物中。药物组合物一般被配制成与它们预定的给药路线相兼容的制剂。给药途径的实例包括胃肠外给药，例如通过静脉内、真皮内或者皮下注射；或者粘膜(例如，通过口服摄入、吸入或者直肠或阴道给药)给药。设计用于胃肠外给药的组合物可以包含以下组分：无菌稀释剂，比如注射用水、盐水溶液、固定油类、聚乙二醇、甘油、丙二醇或者其它合成溶剂；抗菌剂，比如苄醇或者羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂，比如抗坏血酸或者亚硫酸氢钠；螯合剂，比如乙二胺四乙酸；缓冲液，比如乙酸盐、柠檬酸盐或者磷酸盐和调节张力的试剂，比如氯化钠或者葡萄糖。pH值可以用酸或者碱调节，比如盐酸或者氢氧化钠，视情况而定。可以将胃肠外制剂封装在由玻璃或者塑料制成的安瓿、一次性注射器或者多剂量管形瓶中。
适用于注射应用的药物组合物可以包括用于制备无菌可注射溶液或者分散液的无菌含水溶液(其中活性成分是水溶性成分)或者分散液和无菌粉末。对于静脉内给药，适宜的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF，Parsippany，NJ)或者磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情形中，所述组合物必须为无菌的和应当为使得给药可以经注射管进行程度的流体。在制造和存储条件下它应该是稳定的，而且必须防止微生物(比如细菌和真菌)的污染作用。所述载体可以是含有，例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等等)和其适宜的混合物的溶剂或分散液介质。适当的流动性可以通过以下方式得到保持，例如，通过使用包衣(比如卵磷脂)、在使用分散体的情形中通过保持所需的粒径和通过使用表面活性剂。对微生物作用的预防可以通过加入多种抗菌和抗真菌剂得到确保，比如加入帕拉贝、氯代丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等等。在多种情形中，优选在组合物中包含等渗试剂，例如糖、多元醇(比如甘露醇、山梨醇)和/或氯化钠。可注射组合物的延时吸收可以通过在组合物中包含延迟吸收的试剂(例如，单硬脂酸铝和凝胶)得到产生。
无菌可注射液剂可以通过将所需量的活性化合物掺入在适当的溶剂(根据需要，与一种或者多种上述列举成分的组合)中得到制备，随后进行过滤灭菌。通常，分散剂通过将活性化合物掺入含有基本分散介质和以上列举的那些所需其它成分的无菌载体中得到制备。在用于制备无菌可注射液剂的无菌粉剂的情形中，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥，得到活性成分的粉末加上任何另外期望的其先前无菌过滤的溶液的成分。
口服组合物通常含有惰性稀释剂或者可食用载体。为了口服治疗学给药的目的，可以将活性化合物与赋形剂合并并且以片剂、药片或者胶囊，例如，明胶胶囊的形式进行使用。口服组合物还可以使用流体载体进行制备，用作漱口药。可以将药学上相容的粘合剂和/或添加剂物质作为一部分包含入组合物中。片剂、丸剂、胶囊和药片等等可以含有以下任何成分或者具有类似性质的化合物：结合剂，比如微晶纤维素、黄蓍树胶或者凝胶；赋形剂，比如淀粉或者乳糖；崩解剂，比如藻酸、Primogel或者玉米淀粉；润滑剂，比如硬脂酸镁或者Sterotes；助流剂，比如胶体二氧化硅；甜味剂，比如蔗糖或者糖精；或者增香剂，比如胡椒薄荷(peppermint)、水杨酸甲酯或者橙调味剂。
对于通过吸入进行给药，所述化合物可以以气雾喷射的形式从含有适宜的推进剂(例如比如二氧化碳的气体)或者雾化剂的压缩容器或者分散器中递送。所述方法包括描述在美国专利No.6,468,798中的那些方法；其在此引入作为参考。
在此所述的治疗学化合物的系统给药还可以通过透过粘膜或者透过皮肤方法进行。对于透过粘膜或者透过皮肤给药，适于渗透通过障碍的渗透剂用于制剂中。所述渗透剂通常在本领域中是已知的，并且包括，例如，对于透过粘膜给药，包括洗涤剂、胆汁盐和梭链孢酸衍生物。透过粘膜给药可以通过利用经鼻喷剂或者栓剂得到实现。对于透过皮肤给药，如本领域中通常所知，将活性化合物配制入膏剂、油膏剂、凝胶剂或者乳膏剂中。所述药物组合物还可以以栓剂(例如，与常规的栓剂基体，比如可可脂及其他甘油酯一起制备)或者用于直肠递送的保留灌肠剂的形式制备。
在一种实施方案中，将治疗学化合物与防止化合物从体内迅速排出的载体一起配制，比如，控释制剂，包括植入片和微囊密封递送系统。可以使用可生物降解的、生物相容的聚合物，比如乙烯-乙酸乙烯共聚物、聚酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯和聚乳酸。所述制剂可以利用标准技术进行制备。所述物质还可以商业得自于Alza Corporation和NovaPharmaceuticals，Inc。还可以将微脂粒混悬剂(包括目标为受感染细胞的微脂粒与病毒抗原的单克隆抗体)用作药学上可接受的载体。它们可以根据本领域熟练技术人员熟知的方法进行制备，例如，如美国专利No.4,522,811中所述；其在此引入作为参考。
可以将药物组合物任选与给药说明书一起包含在容器、试剂盒、包装或者分配器中。试剂盒可以包含一种或者多种在此所述的化合物和/或一种或者多种治疗学化合物和/或用于它们给药的设备，例如注射管。
本发明选择的化合物的生物学评价。HIV蛋白酶抑制剂活性通过荧光共振能量传递(FRET)方法进行确定。(Matayoshi，E.D.等人，Science1990，247，954-958)蛋白酶基质(Arg-Glu(EDANS)-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gln-Lys(DABCYL)-Arg)在其两端用能量迁移给体(EDANS)和受体(DABCYL)染料进行标记，从而进行FRET。抑制剂结合离解常数(Ki值)通过基于Morrison方程非线性回归拟合起始速度与抑制剂浓度的函数曲线获得。(Greco，W.R.等人，J.BiolChem.1979，254，12104-12109.)所有合成抑制剂对野生型HIV-1蛋白酶(Q7K)的活性通过重复三次进行确定。抑制剂的化学结构和它们的抑制活性(Ki值)示于附图中。
治疗方法。在此描述的方法包括用于治疗或者预防病毒感染的方法，例如HIV感染和获得性免疫缺乏综合症(AIDS)或者AIDS相关的复合症状(ARC)。通常，所述方法包括将治疗有效量的在此描述的蛋白酶抑制剂给药至需要其的对象(例如，人类或者其它灵长类动物)或者确定需要所述(例如)治疗的对象，例如，感染或者确定将感染HIV的对象。可能感染HIV的对象，例如，在高危险人群中的人，同样可以如在此所述进行治疗。对象还包括预期生产儿童的女性(孕妇)和预期治疗降低HIV传递给儿童的可能性的女性。
除了HIV-1感染之外，还预期在此所述的方法对治疗或者预防HIV-2感染同样具有益处。在HIV-1病毒中，可以预期，所述方法将有效对抗任何HIV-1株，比如，组M、O和N，和亚型A、B、C、D、E、F、G、H、I、J和K及其“循环重组细胞形式”或者CRFs。在此所述的化合物还可以用于治疗任何其它病毒感染，其中病毒剂具有可以通过在此所述的化合物抑制的蛋白酶抑制剂。
对此而言，在此使用的“治疗”是指改善HIV感染的至少一种临床症状或者参数或者预防其恶化或者防止HIV例如从母亲传递给婴儿。例如，治疗可以导致病毒负载的降低和/或CD4+T细胞数目的增加(“CD4计数”)。当对象已经实现了病毒负载降低和/或CD4计数的增加时，那么治疗还可以包括保持病毒负载的降低和/或CD4计数的升高，例如，预防病毒负载再生和/或CD4计数的降低。这些和其它临床相关参数可以利用本领域已知的方法进行测定。例如，病毒负载可以，例如，本领域已知的PCR或者分支DNA(bDNA)测定进行测量。CD4计数可以，例如，利用血液学DYNAbeadsTM(Dynal Biotech/Invitrogen Corp.，BrownDeer，WI)、流式细胞计(例如，FACSCountTM，BD Biosciences，FranklinLakes，NJ)或者酶联免疫吸附测定(ELISA)方法(参见，例如，Lyamuya等人，J.Immunol.Methods 195(1-2)：103-12(1996)；Paxton等人，Clin.Diagn.Lab.Immunol.2(1)：104-114(1995)；Saah等人Arch.Pathol.Lab.Med.121(9)：960-2(1997)；Mwaba等人，Lancet 3621459-60(2003))测量。健康的成人和青少年在每立方毫米血液中通常具有至少800个细胞CD4计数；CD4计数在200以下与严重的疾病危险相关联(例如，AIDS相关的疾病，比如皮肤多发性出血性肉瘤或者肺孢子虫肺炎)。当前指导原则提出，当CD4计数小于约350和/或病毒负载大于约50,000时，应当开始HIV治疗。
“治疗有效量”是足以实现期望的治疗学效果的量，例如，病毒负载的降低和/或CD4+T细胞数目的增加。有效量可以分为一次或者多测给药、施用或者剂量。组合物的治疗有效量可以取决于选择的组合物。组合物可以每天给药一次，每天给药一次或者多次，和/或每周给药一次或者多次，包括每隔一天给药一次。在某些实施方案中，组合物将每天给药两次或者三次。熟练技术人员应当理解，某些因素可能影响对对象进行有效治疗所需的剂量和次数，包括但不限于疾病或者病症的严重程度、先前治疗、对象的一般健康和/或年龄和存在的任何其它征象。用治疗有效量的在此所述的蛋白酶抑制剂对对象进行的治疗可以包括单次治疗或者系列治疗。
化合物的剂量、毒性和治疗效能可以，例如，通过在细胞培养或者实验动物中进行标准药物处理进行确定，例如，确定LD50(50％试验动物致死的剂量)和ED50(在50％试验动物中治疗有效的剂量)。毒性和治疗学作用之间的剂量比例为治疗指数，可以将其表示为LD50/ED50的比例。优选表现高治疗指数的化合物。虽然可以使用表现出毒副作用的化合物，但是应当选择最小化严重副作用同时最大化治疗效果的剂量和给药方案。
由细胞培养测定法和动物研究获得的数据可以用于拟定用于人类的剂量范围。优选包含于所述组合物中的剂量位于几乎没有毒性时的ED50的循环浓度范围内。取决于所使用的剂型和所利用的给药途径，所述剂量可以在此范围内变化。对于任何使用于本发明方法中的化合物，其治疗有效剂量范围可以最初根据细胞培养测定进行确定。剂量可以进一步在动物模型中进行确定，从而包括细胞培养中确定的IC50(即，实现半数最大症状抑制作用的测试化合物的浓度)的循环血浆浓度范围。这些信息可以用于确定人类中更精确地有效剂量。血浆中的水平可以，例如通过高效液相色谱法进行测定。在一些实施方案中，在此所述的新颖蛋白酶抑制剂的治疗有效量为约0.1～10mg/天，或者约0.3～5mg/天。
在一些实施方案中，在此所述的一种或者多种蛋白酶抑制剂可以协同一种或者多种其它治疗剂一起给药，例如，作为包含一种或者多种其它抗逆转录病毒试剂的高效抗逆转录疗法(HAART)制度的一部分。例如，所述方法可以包括给药一种或者多种非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)(比如依法韦仑(SustivaTM)、奈韦拉平(ViramuneTM)和地拉韦定(RescriptorTM))、8和9-Cl TIBO(tivirapine)、洛韦胺、TMC-125、dapivirine、MKC-442、UC 781、UC 782、卡泊韦林、DPC 961、DPC963、DPC082、DPC083、胡桐素A、SJ-1366、TSAO、4″-去氨基TSAO、MV150和MV026048；核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)，比如AZT(齐多夫定，RetrovirTM)/3TC(拉米夫定，EpivirTM)、恩曲他滨(EmtrivaTM)和d4T(司他夫定，ZeritTM)/3TC和d-药物(ddl[去羟肌苷，VidexTM/VidexECTM]，ddC[扎西他滨，HividTM]，d4T)、阿巴卡韦、FTC、DAPD、dOTC和DPC817；核苷酸逆转录酶抑制剂，比如替诺福韦(VireadTM)和PMEA；融合抑制剂，比如恩夫韦地(FuzeonTM)、T20、T1249、5-螺旋和D-肽ADS-Jl；入口抑制剂；共受体结合抑制剂，比如AMD 3100、AMD-3465、AMD7049、AMD3451(Bicyclams)、TAK 779；SHC-C(SCH351125)、SHC-D、PRO-140RT抑制剂，比如膦甲酸和前药；RNAse H抑制剂，比如SP1093V和PD126338；TAT抑制剂，比如RO-5-3335、K12和K37；整合酶抑制剂，比如L 708906、L 731988和S-1360；其它蛋白酶抑制剂，比如安泼那韦和前药GW908、奈非那韦、沙奎那韦、印地那韦、罗品那韦、帕利那韦、BMS 186316、阿扎那韦、DPC 681、DPC 684、替拉那韦、AG1776、莫折那韦、GS3333、KNI-413、KNT-272、L754394、L756425、LG-71350、PD161374、PD173606、PD177298、PD178390、PD178392、PNU 140135、TMCl 14山楂酸和U-140690；糖基化抑制剂，比如栗精胺、deoxynojirimycine；或者结合抑制剂，比如葡聚糖硫酸酯、苏拉明、聚阴离子、可溶性CD4、PRO-542和BMS-806。其它药物包括那些描述在http://aidsinfo.nih.gov/上的那些药物，其在此引入作为参考。
可以与在此所述的一种或者多种试剂一起给药的其它治疗学试剂为抑制代谢酶的试剂，例如，细胞色素P450(CYP450)酶的抑制剂。例如，在此所述的化合物可以同时或者不同时与CYP3A4抑制剂(例如利托那韦)或者CYP2C 19抑制剂、CYP 1A2抑制剂、CYP2D6抑制剂或者CYP2C9抑制剂一起给药。2C9的示范性抑制剂描述在美国公开No.2006.0069042中，其在此引入作为参考。
本发明化合物还可以联合以下药物一起给药，免疫调节剂(例如，溴匹立明、抗人类α干扰素抗体、IL-2、蛋氨酸脑啡肽、干扰素α、HE-2000和纳曲酮)、抗生素(例如，戊烷脒isothiorate)，细胞因子(例如Th2)，细胞因子、趋化因子或者其受体(例如CCR5)或者激素(例如生长激素)调节剂，从而改善、抗衡或者消除HIV感染和它的症状。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括给药第二治疗剂，其中第二治疗剂选自安泼那韦(
Figure A20068002845000921
APV)、替拉那韦(TPV)、印地那韦(
Figure A20068002845000923
IDV)、沙奎那韦(
Figure A20068002845000924
SQV)、罗品那韦和利托那韦(
Figure A20068002845000925
LPV)、夫沙那韦(FPV)、利托那韦(RTV)、阿扎那韦(
Figure A20068002845000928
ATZ)、奈非那韦(
Figure A20068002845000929
NFV)、贝肯那韦和地瑞那韦。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括给药第二治疗剂，其中第二治疗剂为利托那韦(
Figure A200680028450009210
LPV)。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括给药第二治疗剂，其中第二治疗剂选自齐多夫定(AZT；Azidothymidine；)、去羟肌苷(Dideoxy肌苷；ddl；
Figure A200680028450009212
)、扎西他滨(Dideoxycytidine；ddC；)、拉米夫定(3TC；
Figure A200680028450009214
)、司他夫定(2’，3’-二去氢-3’-脱氧胸苷；D4T；
Figure A200680028450009215
)、阿巴卡韦琥珀酸盐(1592U89琥珀酸盐；
Figure A200680028450009216
ABC)、
Figure A20068002845000931
(拉米夫定&齐多夫定；(-)-3TC & AZT)和(阿巴卡韦&拉米夫定&齐多夫定；ABC &(-)-3TC & AZT)。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括给药第二治疗剂，其中第二治疗剂选自奈韦拉平(BI-RG-587；
Figure A20068002845000933
)、地拉韦定(BHAP；U-90152；)和(依法韦仑；DMP-266；)。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括给药第二治疗剂，其中第二治疗剂为T-20(
Figure A20068002845000936
恩夫韦地；DP-178；Pentafuside；GP41 127-162AA)。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括给药第二治疗剂，其中第二治疗剂为TMCCl 14或者协同逆转录酶抑制剂的TMCCl 14。在一些实施方案中，所述方法进一步包括给药第二治疗剂，其中第二治疗剂为洛匹那韦或者协同逆转录酶抑制剂的洛匹那韦。
不同制剂的联合治疗可以同时、单独或者顺序给药。另外地，所述组合可以以单一制剂给药，由此活性成分同时或者单独从制剂中释放。在此还提供了包含至少两种在此所述的抑制剂和/或一种或者多种其它蛋白酶抑制剂和/或其它治疗剂的组合物。在某些实施方案中，本发明化合物可以与一种或者多种任何抗HIV化合物(例如，那些列于图6a-k中的化合物)联用。可以与一种或者多种本发明化合物联用的其它化合物和联合疗法的进一步论述可以发现于Yeni，P.G.等人，JAMA 2004，292(2)，251-265；Pozniak，A.等人，Business Briefing：Clinical Virology& Infectious Disease 2004，1-7；和Chittick，G.E.等人，AntimicrobialAgents and Chemotherapy 2006，1304-1310中；它们都在此引入作为参考。
定义。所有在此定义和使用的定义都应当理解为覆盖词典定义、引入作为参考的文献中的定义和/或定义术语的常规含义。
除非另外明确表明，在说明书和权利要求中使用的不定冠词“a”和“an”应当理解为至少一个。
术语“HIV”是本领域熟练技术人员已知的，是指人类免疫缺陷性病毒。存在两种HIV类型：HIV-1和HIV-2。存在多种不同的HIV-1株。HIV-1的株可以区分为三组：“主要的”组M，“外围的”组O和“新的”组N。这三组可以表示三种从猿免疫缺陷病毒到人类的单独引入。在M-组中，存在至少十种亚型或者分支：例如，分支A、B、C、D、E、F、G、H、I、J和K。“分支”是有机体的组，比如物种，其成员共同具有源于共同祖先的同源特征。在该申请中对HIV的任何涉及都包括所有这些类型和株。
如本领域熟练技术人员所熟知，“反向病毒”是通过集合DNA中间体(pro病毒DNA)复制的双重阳性-链RNA病毒。特别是，通过RNA病毒受到感染时，慢病毒基因组通过在各个反向病毒中被携带为蛋白质的病毒编码逆转录酶被逆转录为DNA。然后，病毒DNA拟无规集合成感染细胞的宿主细胞基因组，形成子细胞继承的“原病毒”。反向病毒基因组含有至少三种基因：病毒的核和结构性蛋白质的gag编码；逆转录酶、蛋白酶和整合酶的ol编码；和病毒表面蛋白的env编码。在反向病毒家族中，HIV被归类为慢病毒属，具有与动物慢病毒属相似的遗传和形态学，比如受感染的猫(猫科动物免疫缺陷病毒)、绵羊(绵羊脱髓鞘性脑白质炎病毒)、山羊(正亮氨酸关节炎-脑炎病毒)和非人类灵长类动物(猿免疫缺陷病毒)。
术语“杂原子”是本领域所认可的，是指任何不是碳或者氢的元素的原子。例证性的杂原子包括硼、氮、氧、磷、硫和硒。
术语“烷基”是本领域认可的，并且包括饱和脂族基团，包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环族)基团、烷基取代的环烷基基团和环烷基取代的烷基。在某些实施方案中，直链或者支链烷基在其骨架上具有约30个或者更少个碳原子(例如，对于直链为C1-C30，对于支链为C3-C30)，和另外地，约20或者更少个碳原子。同样地，环烷基在它们的环结构中具有约3～约10个碳原子，和另外地，在环结构中具有约5、6或者7个碳。
除非碳原子的数目另有说明，“低级烷基”是指如上所定义的烷基，但是具有1～约10个碳原子，另外地，在它的主链结构上具有1～约6个碳原子。同样地，“低级烯基”和“低级炔基”具有类似的链长度。
术语“芳烷基”是本领域认可的，并且是指被芳基(例如，芳香基团或者杂芳香基团)取代的烷基。
术语“烯基”和“炔基”是本领域所认可的，并且是指在长度和可能的取代上类似于如上所述的烷基，但是分别含有至少一个双键或者三键的不饱和脂族基团。
术语“芳基”是本领域认可的，并且是指可以含有0～4个杂原子的5-、6-和7-元单环芳族基团，例如苯、萘、蒽、芘、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等等。在环结构中具有杂原子的那些芳基还可以被称为“芳基杂环”或者“杂芳基”。芳环可以在一个或者多个环位置上被在此所述的取代基取代，例如卤素、叠氮基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸盐、亚膦酸盐、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰胺、酮、醛、酯、杂环基、芳香或者杂芳香部分、-CF3、-CN等等。术语“芳基”还包括具有两个或者更多个环状环的多环系统，其中两个或者更多个碳原子为两个相邻的环所共有(所述环为“稠环”)，其中至少一个环为芳香环，例如，另一个环状环可以为环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基。
术语邻、间和对是本领域认可的，并且分别是指1，2-、1，3-和1，4-二取代的苯。例如，名称1，2-二甲苯和邻-二甲苯是同义的。
术语“杂环基”、“杂芳基”或者“杂环基团”是本领域认可的，并且是指3-～约10-元环状结构，另外地3-～约7-元环，其环状结构包括1～4个杂原子。杂环还可以为多环。杂环基基团包括，例如，噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、异苯并呋喃、苯并吡喃、呫吨、苯氧基呫吨、吡咯、咪唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、二氮杂萘、喹喔啉、喹唑啉、邻二氮萘、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、嘧啶、菲咯啉、吩嗪、吩砒嗪、吩噻嗪、呋咱、吩恶嗪、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、噁唑、哌啶、哌嗪、吗啉、内酯、比如氮杂环丁酮和吡咯烷酮的内酰胺、磺内酰胺、磺内酯等等。芳环可以在一个或者多个环位置上被如上所述的取代基取代，例如卤素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、磷酸盐、亚膦酸盐、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰胺、酮、醛、酯、杂环基、芳香或者杂芳香部分、-CF3、-CN等等。
术语“多环”或者“多环基团”是本领域认可的，并且是指其中两个或者更多个碳原子为相邻的环所共有的两个或者更多个环(例如，环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基)，例如，所述环为“稠环”。通过非相邻原子连接的环称为“桥”环。多环的各个环可以被如上所述的取代基取代，例如卤素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、磷酸盐、亚膦酸盐、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、酮、醛、酯、杂环基、芳香或者杂芳香部分、-CF3、-CN等等。
术语“碳环”是本领域所认可的，是指其中环的的各个原子为碳的芳香或者非芳香环。
术语“硝基”是本领域认可的，并且是指-NO2；术语“卤素”是本领域认可的，并且是指-F、-Cl、-Br或者-I；术语“巯基”是本领域认可的，并且是指-SH；术语“羟基”是指-OH；和术语“磺酰基”是本领域认可的，并且是指-SO2-。“卤化物”表示卤素的相应阴离子，和“拟卤化物”具有Cotton和Wilkinson的“Advanced Inorganic Chemistry”中第560页上所述的定义。
术语“胺”和“氨基”是本领域认可的，并且是指未被取代和被取代的胺，例如，可以由以下通式表示的部分：-N(R51)(R50)或者[-N(R50)(R52)(R53)]+，其中R50、R51、R52和R53各自独立地表示氢、烷基、烯基、-(CH2)m-R61，或者R50和R51或者R52与它们连接的N原子合起来构成在环结构中具有4～8个原子的杂环；R61表示芳基、环烷基、环烯基、杂环或者多环；和m为0或者1～8的整数。在其它实施方案中，R50和R51(和任选的R52)各自独立地表示氢、烷基、烯基或者-(CH2)m-R61。由此，术语“烷基胺”包括如上所定义的胺基，具有取代或者未被取代的连接在其上的烷基，即R50和R51中至少之一为烷基。
术语“酰胺基”是本领域认可的，并且是指可以由以下通式表示的部分：-N(R50)-C(＝O)R54，其中R50如上所定义，和R54表示氢、烷基、烯基或者-(CH2)m-R61，其中m和R61如上所定义。
术语“酰胺基”是本领域认可的氨基取代的羰基，并且包括可以由以下通式表示的部分：-C(＝O)N(R50)(R51)，其中R50和R51如上所定义。本发明酰胺的某些实施方案将不包括可能不稳定的酰亚胺。
术语“烷硫基”是指具有连接在其上的硫基团的如上所定义的烷基。在某些实施方案中，“烷硫基”部分由-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基和-S-(CH2)m-R61中之一表示，其中m和R61如上所定义。代表性的烷硫基基团包括甲硫基、乙硫基等等。
术语“羧基”是本领域认可的，并且包括可以由以下通式表示的部分：-C(＝O)-X50-R55或者-X50-C(＝O)-R56，其中X50为一个键或者表示氧或者硫，和R55和R56表示氢、烷基、烯基、-(CH2)m-R61或者药学上可接受的盐，R56表示氢、烷基、烯基或者-(CH2)m-R61，其中m和R61如上所定义。当X50为氧和R55或者R56不是氢时，该式表示“酯”。当X50为氧和R55如上所定义时，在此将该部分称为羧基，和特别是当R55为氢时，该式表示“羧酸”。当X50为氧和R56为氢时，该式表示“甲酸盐”。通常，当上式的氧原子被硫原子替换时，该式表示“硫代羰基”基团。当X50为硫和R55或者R56不是氢时，该式表示“硫代酯”。当X50为硫和R56为氢时，该式表示“硫代羧酸”。当X50为硫和R56为氢时，该式表示“硫代甲酸酯”。另一方面，当X50为一个键和R55不是氢时，上式表示“酮”基团。当X50为一个键和R55为氢时，上式表示“醛”基团。
术语“氨基甲酰基”是指-O(C＝O)NRR’，其中R和R’独立地为H、脂族基、芳基或者杂芳基基团。
术语“氧代”是指羰基氧(＝O)。
术语“肟”和“肟醚”是本领域认可的，并且是指可以由以下通式表示的部分：-C(R75)(＝NOR)，其中R75为氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基或者-(CH2)m-R61。当R为H时，该部分为“肟”；和当R为烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基或者-(CH2)m-R61时，该部分为“肟醚”。
术语“烷氧基”是本领域认可的，并且是指具有连接在其上的氧自由基的如上所定义的烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和叔丁氧基等等。“醚”是通过氧共价连接的两个烃。据此，使得烷基成醚的烷基取代基为或者类似于烷氧基，比如可以由-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(CH2)m-R61中之一表示，其中m和R61如上所述。
术语“磺酸酯”是本领域认可的，并且是指可以由以下通式表示的部分：-S(＝O)2OR57，其中R57为电子对、氢、烷基、环烷基或者芳基。
术语“硫酸酯基”是本领域认可的，并且包括可以由以下通式表示的部分：-OS(＝O)2OR57，其中R57如上所定义。
术语“磺酰胺基”是本领域认可的，并且包括可以由以下通式表示的部分：-N(R50)-S(＝O)2OR56，其中R 50和R56如上所定义。
术语“氨磺酰”是本领域认可的，并且是指可以由以下通式表示的部分：-S(＝O)2N(R50)(R51)，其中R50和R51如上所定义。
术语“磺酰基”是本领域认可的，并且是指可以由以下通式表示的部分：-S(＝O)2R58，其中R58为以下一种：氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基。
术语“亚砜基”是本领域认可的，并且是指可以由以下通式表示的部分：-S(＝O)R58，其中R58如上所定义。
可以对烯基和炔基进行类似的取代，从而形成，例如，氨基烯基、氨基炔基、酰胺基烯基、酰胺基炔基、亚氨基烯基、亚氨基炔基、硫代烯基、硫代炔基、羰基-取代的烯基或者炔基。
各个措词的表达，例如烷基、m、n等等，当它在任何结构中出现不止一次时，它的定义独立于在相同结构中其它地方的定义。
缩略语Me、Et、Ph、Tf、Nf、Ts和Ms分别表示甲基、乙基、苯基、三氟甲磺酰基、九氟丁磺酰基、对甲苯磺酰基和甲磺酰基。本领域普通熟练有机化学家使用的缩略语的更全面目录存在于各卷Journal ofOrganic Chemistry的第一期上；该列举一般存在于标题为Standard List ofAbbreviations的表中。
应当理解，“取代”或者“被取代”包括所述取代与被取代的原子和取代基所允许的化合价相对应和取代导致形成稳定化合物的隐含条件，例如，不能自发的进行转化，例如，通过重排、环化、消除或者其它反应。
术语“取代的”还预期包括有机化合物的所有可被允许的取代基。在宽泛的方面中，可允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳香和非芳香取代基。例证性的取代基包括，例如，本文以上所述的取代基。对于适当的有机化合物，可允许的取代基可以为一个或者多个，并且可以相同或者不同。基于本发明的目的，比如氮的杂原子可以具有氢取代基和/或任何可允许的满足杂原子化合价的在此所述的有机化合物的取代基。本发明并不意图以任何方式受有机化合物可允许的取代基的限制。
基于本发明的目的，化学元素根据Elements，CAS版本，″Handbookof Chemistry and Physics″，67th Ed.，1986-87，内封面中的周期表确定。
试验
现在将对本发明进行普遍描述，参考以下实施例，本发明将得到更轻易了解，所述实施例仅仅是例证说明本发明的某些方面和实施方案的目的，并不意图限制本发明。
实施例1-含有羟乙基胺(HEA)核的蛋白酶抑制剂的合成
具有羟乙胺(HEA)核电子排列体的设计抑制剂可以由市售手性环氧化物(1S，2S对映异构体)12开始，在四步骤中进行合成。具有多种伯胺和仲胺的环氧化物12的开环提供化合物13。13与多种磺酰氯的反应给出化合物14。在脱去Boc基团保护基之后，所得胺15与活化羧酸的(R)或者(S)异构体偶联，提供设计的抑制剂16(图7A)。
实施例2-含有环状氨基甲酸酯的蛋白酶抑制剂的合成：HE系列
含有羟基亚乙基(HE)电子等排体的蛋白酶抑制剂的合成从核17的合成开始，核17由L-苯丙氨酸分5步骤获得。在将R4X2CO2H偶联在17上之后，将二苄基保护除去，和将游离的胺19偶联在活化的酸上，从而提供抑制剂20(图7B)。
实施例3-含有环状氨基甲酸酯的蛋白酶抑制剂的合成：氮杂-HEA系列
含有氮杂-羟乙胺(氮杂-HEA)电子等排体的蛋白酶抑制剂的合成示于图8中。手性环氧化物(1S，2R对映异构体)21与CBz保护的肼衍生物22的环开放提供化合物23。脱去CBz保护，随后与R4X2CO2H偶联，给出化合物24。除去Boc保护和与R3X1CO2H偶联，提供期望的抑制剂27。
实施例4-设计的HIV-1蛋白酶抑制剂库的合成
设计的蛋白酶抑制剂库的合成可以利用在此所述的一般反应方案进行。
实施例5-HIV-1蛋白酶的抑制作用
HIV-1蛋白酶抑制剂活性利用标准荧光共振能量传递(FRET)方法确定，利用通过分离为荧光给体和非荧光受体的具体肽序列的裂解而变为具有荧光的蛋白酶基质。蛋白酶基质1在它的两端分别用能量迁移给体(EDANS)和受体(DABCYL)进行标记(参见，例如，Maggiora等人，J.Med.Chem.35：3727-3730(1992)；Shakhsher和Seitz，Anal.Chem.62(17)；758-1762(1990)；Wang等人，Tetrahedron Lett.31(45)：6493-6496(1990)；标记的基质得自于Molecular Probes/Invitrogen(商品目录No H2930))。一般方法描述在Science 247：954(1990)中。
测定在PTI荧光分光光度计上进行。激发和发射波长分别设置为340和490nm。所有培养都在室温下进行10-20min。蛋白酶浓度为约50nM和基质浓度固定在1mM。Ki通过基于Morrison方程，拟合起始速度与抵制剂浓度的函数获得。所得结果示于附图中。
引入作为参考
所有引用的参考文献的内容(包括在整个申请中引用的文献参考、公布的专利、公开的专利申请和GenBank登录号)都明确在此引入作为参考。当在此引入作为参考的文献的术语定于与本文中所使用的那些定义冲突时，本文使用的定义是决定性的。
等价体
本领域的熟练技术人员应当认可或者能够利用非过度常规试验确定在此所述的本发明具体实施方案的多种等价体。所述等价体意图通过以下权利要求包含。

Claims (123)

1.式I的化合物或者其药学上可接受的盐：
Figure A20068002845000021
其中，在各次出现时，独立地
X1为不存在、-O-、-S-或者-NR-；
X2为不存在、-O-、-S-或者-NR-；
R1为-OH、-SH或者-NHR；
R为氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或者酰基；
R2为氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；
R3为氢、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；
R4为烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；
R5为氢、烷基、(环烷基)烷基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；和
在任何立构中心的立体化学构型为R、S或者这些构型的混合物；
条件是当X1不存在时；R3不是
Figure A20068002845000022
其中R3A为氢、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基。
2.权利要求1的化合物，其中X1不存在。
3.权利要求1的化合物，其中X2不存在。
4.权利要求1的化合物，其中X1不存在；和X2不存在。
5.权利要求1的化合物，其中R1为-OH。
6.权利要求1的化合物，其中R2为芳烷基或者杂芳烷基。
7.权利要求1的化合物，其中R2为芳烷基。
8.权利要求1的化合物，其中R3为烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基。
9.权利要求1的化合物，其中R3为芳基或者杂芳基。
10.权利要求1的化合物，其中R4为烷基、芳基或者杂芳基。
11.权利要求1的化合物，其中R5为烷基、(环烷基)烷基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基。
12.权利要求1的化合物，其中R5为烷基、(环烷基)烷基或者(杂环基)烷基。
13.权利要求1的化合物，其中X1不存在；X2不存在；R1为-OH；R2为芳烷基；R3为芳基或者杂芳基；R4为烷基、芳基或者杂芳基；和R5为烷基、(环烷基)烷基或者(杂环基)烷基。
14.式II的化合物或者其药学上可接受的盐：
Figure A20068002845000031
其中，在各次出现时，独立地
X1为不存在或者-O-；
R3为烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；
R4为芳基、杂芳基、芳烷基或者杂芳烷基；和
R6为烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或者杂芳烷基；
条件是当X1不存在时；R3不是
其中R3A为氢、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基。
15.权利要求14的化合物，其中X1不存在。
16.权利要求14的化合物，其中R3为烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基。
17.权利要求14的化合物，其中R3为芳基或者杂芳基。
18.权利要求14的化合物，其中R4为烷基、芳基或者杂芳基。
19.权利要求14的化合物，其中R6为烷基、(环烷基)烷基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基。
20.权利要求14的化合物，其中R6为烷基、(环烷基)烷基或者(杂环基)烷基。
21.权利要求14的化合物，其中R3is
Figure A20068002845000042
22.权利要求14的化合物，其中R4为
Figure A20068002845000052
23.权利要求14的化合物，其中R6为
Figure A20068002845000053
Figure A20068002845000061
24.权利要求14的化合物，其中X1不存在；和R3为
25.权利要求14的化合物，其中X1不存在；R3为
Figure A20068002845000071
和R4为
Figure A20068002845000072
Figure A20068002845000081
26.权利要求14的化合物，其中X1不存在；R3为
Figure A20068002845000082
和R6为
Figure A20068002845000091
27.权利要求14的化合物，其中R4为
Figure A20068002845000092
和R6为
Figure A20068002845000093
28.权利要求14的化合物，其中X1不存在；R3为
Figure A20068002845000101
R4为
和R6是
Figure A20068002845000112
29.选自下面的化合物或者其药学上可接受的盐，
Figure A20068002845000121
Figure A20068002845000131
30.选自以下的化合物或者其药学上可接受的盐，
Figure A20068002845000152
Figure A20068002845000171
Figure A20068002845000181
31.式III的化合物或者其药学上可接受的盐：
Figure A20068002845000182
其中，在各次出现时，独立地
X1为不存在、-O-、-S-或者-NR-；
X2为不存在、-O-、-S-或者-NR-；
R1为-OH、-SH或者-NHR；
R为氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或者酰基；
R2为氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；
R3为氢、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；
R4为烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；
R5为氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或者酰基；
R7为氢、烷基、(环烷基)烷基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；和
在任何立构中心的立体化学构型为R、S或者这些构型的混合物；
条件是当X1不存在时；R3不是
Figure A20068002845000191
其中R3A为氢、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；
和条件是当X2不存在时；R4不是
Figure A20068002845000192
其中R3A为氢、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基。
32.权利要求31的化合物，其中X1不存在。
33.权利要求31的化合物，其中X2不存在。
34.权利要求31的化合物，其中X1不存在；和X2不存在。
35.权利要求31的化合物，其中R1为-OH。
36.权利要求31的化合物，其中R2为芳烷基或者杂芳烷基。
37.权利要求31的化合物，其中R2为芳烷基。
38.权利要求31的化合物，其中R3为烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基。
39.权利要求31的化合物，其中R3为芳基或者杂芳基。
40.权利要求31的化合物，其中R4为烷基、芳基或者杂芳基。
41.权利要求31的化合物，其中R5为氢。
42.权利要求31的化合物，其中R7为烷基、(环烷基)烷基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基。
43.权利要求31的化合物，其中R7为烷基、(环烷基)烷基或者芳烷基。
44.权利要求31的化合物，其中X1不存在；X2不存在；R1为-OH；R2为芳烷基；R3为芳基或者杂芳基；R4为烷基、芳基或者杂芳基；R5为氢；和R7为烷基、(环烷基)烷基或者芳烷基。
45.式IV的化合物或者其药学上可接受的盐：
Figure A20068002845000201
其中，在各次出现时，独立地
X1为不存在或者-O-；
R3为烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；
R4为芳基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、杂环基、(杂环基)烷基、杂芳基、芳烷基或者杂芳烷基；和
R7为烷基、环烷基、(环烷基)烷基或者芳烷基；
条件是当X1不存在时；R3不是
Figure A20068002845000202
其中R3A为氢、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；
和条件是当X2不存在时；R4不是
Figure A20068002845000211
其中R3A为氢、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基。
46.权利要求45的化合物，其中X1不存在。
47.权利要求45的化合物，其中R3为(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基。
48.权利要求45的化合物，其中R4为芳基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基(杂环基)烷基或者杂环基。
49.权利要求45的化合物，其中R7为烷基、环烷基或者(环烷基)烷基。
50.权利要求45的化合物，其中X1不存在；和R3为(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基。
51.权利要求45的化合物，其中X1不存在；R3为(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；R4为芳基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基(杂环基)烷基或者杂环基；和R7为烷基、环烷基或者(环烷基)烷基。
52.权利要求45的化合物，其中R3为
Figure A20068002845000221
53.权利要求45的化合物，其中R4为
Figure A20068002845000222
54.权利要求45的化合物，其中R7为
Figure A20068002845000223
55.权利要求45的化合物，其中X1不存在；和R3为
Figure A20068002845000224
Figure A20068002845000231
56.权利要求45的化合物，其中X1不存在；R3为
Figure A20068002845000232
和R4是
Figure A20068002845000233
57.权利要求45的化合物，其中X1不存在；R3为
Figure A20068002845000241
R7是
Figure A20068002845000242
58.权利要求45的化合物，其中R4为
Figure A20068002845000243
和R7为
Figure A20068002845000251
59.权利要求45的化合物，其中X1不存在；R3为
Figure A20068002845000252
R4是
Figure A20068002845000253
和R7是
Figure A20068002845000261
60.选自以下的化合物或者其药学上可接受的盐，
Figure A20068002845000262
Figure A20068002845000271
Figure A20068002845000281
Figure A20068002845000291
Figure A20068002845000301
61.式V的化合物或者其药学上可接受的盐：
Figure A20068002845000302
其中，在各次出现时，独立地
X1为不存在、-O-、-S-或者-NR-；
X2为不存在、-O-、-S-或者-NR-；
R1为-OH、-SH或者-NHR；
R为氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或者酰基；
R2为氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；
R3为氢、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；
R4为烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；
R5为氢、烷基、(环烷基)烷基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；和
在任何立构中心的立体化学构型为R、S或者这些构型的混合物；
条件是当X1不存在时；R3不是
Figure A20068002845000311
其中R3A为氢、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；
和条件是当X2不存在时；R4不是
Figure A20068002845000312
其中R3A为氢、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基。
62.权利要求61的化合物，其中X1不存在。
63.权利要求61的化合物，其中X1为-O-。
64.权利要求61的化合物，其中X2不存在。
65.权利要求61的化合物，其中X1不存在或者为-O-；和X2不存在。
66.权利要求61的化合物，其中R1为-OH。
67.权利要求61的化合物，其中R2为芳烷基或者杂芳烷基。
68.权利要求61的化合物，其中R2为芳烷基。
69.权利要求61的化合物，其中R3为烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基。
70.权利要求61的化合物，其中R3为杂环基。
71.权利要求61的化合物，其中R4为(杂环基)烷基。
72.权利要求61的化合物，其中R5为烷基。
73权利要求61的化合物，其中X1不存在或者为-O-；X2不存在；R1为OH；R2为芳烷基；R3为杂环基；R4为烷基、芳基或者杂芳基；和R5为烷基。
74.式VI的化合物或者其药学上可接受的盐：
Figure A20068002845000321
其中，在各次出现时，独立地
X1为不存在或者-O-；
R1为-OH或者-NH2；
R3为烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；
R4为芳基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、杂环基、(杂环基)烷基、杂芳基、芳烷基或者杂芳烷基；和
R6为烷基、环烷基或者芳基；
条件是当X1不存在时；R3不是
Figure A20068002845000322
其中R3A为氢、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；
和条件是当X2不存在时；R4不是
Figure A20068002845000331
其中R3A为氢、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基。
75.权利要求74的化合物，其中R1为-OH。
76.权利要求74的化合物，其中R1为-NH2。
77.权利要求74的化合物，其中X1为-O-。
78.权利要求74的化合物，其中R3为杂环基。
79.权利要求74的化合物，其中R3为
Figure A20068002845000332
80.权利要求74的化合物，其中X1为-O-；和R3为杂环基。
81.权利要求74的化合物，其中X1为-O-；和R3
Figure A20068002845000333
82.权利要求74的化合物，其中R4为杂环基。
83.权利要求74的化合物，其中R6为烷基。
84.权利要求74的化合物，其中R6为-CH(CH3)2。
85.式VII的化合物或者其药学上可接受的盐：
Figure A20068002845000334
其中，在各次出现时，独立地
X1为不存在、-O-、-S-或者-NR-；
X2为不存在、-O-、-S-或者-NR-；
R1为-OH、-SH或者-NHR；
R为氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或者酰基；
R2为氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；
R3为氢、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；
R4为烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；
R5为氢、烷基、(环烷基)烷基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；和
在任何立构中心的立体化学构型为R、S或者这些构型的混合物；
条件是当X1不存在时；R3不是
Figure A20068002845000341
其中R3A为氢、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；
和条件是当X2不存在时；R4不是
其中R3A为氢、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基。
86.权利要求85的化合物，其中X1不存在。
87.权利要求85的化合物，其中X2不存在。
88.权利要求85的化合物，其中X1不存在；和X2不存在。
89.权利要求85的化合物，其中R1为-OH或者-NH2。
90.权利要求85的化合物，其中R2为芳烷基或者杂芳烷基。
91.权利要求85的化合物，其中R2为芳烷基。
92.权利要求85的化合物，其中R3为烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基。
93.权利要求85的化合物，其中R3为(酰胺基)烷基或者杂环基。
94.权利要求85的化合物，其中R4为(酰胺基)烷基或者杂环基。
95.权利要求85的化合物，其中R5为烷基或者芳基。
96.权利要求85的化合物，其中X1不存在；X2不存在；R1为-OH；R2为芳烷基；R3为(酰胺基)烷基或者杂环基；R4为(酰胺基)烷基或者杂环基；和R5为烷基或者芳基。
97.式VIII的化合物或者其药学上可接受的盐：
Figure A20068002845000351
其中，在各次出现时，独立地
X1为不存在或者-O-；
R3为烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；
R4为芳基、杂芳基、芳烷基或者杂芳烷基；和
R6为烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或者杂芳烷基；
条件是当X1不存在时；R3不是
Figure A20068002845000352
其中R3A为氢、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基；
和条件是当X2不存在时；R4不是
Figure A20068002845000361
其中R3A为氢、烷基、烯基、(氨基)烷基、(酰胺基)烷基、(酮)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或者杂芳烷基。
98.权利要求97的化合物，其中X1不存在。
99.权利要求97的化合物，其中R3为(氨基)烷基、(酰胺基)烷基或者杂环基。
100.权利要求97的化合物，其中R3为
Figure A20068002845000362
101.权利要求97的化合物，其中R4为(氨基)烷基、(酰胺基)烷基或者杂环基。
102.权利要求97的化合物，其中R4为
Figure A20068002845000363
103.权利要求97的化合物，其中R6为烷基或者芳基。
104.权利要求97的化合物，其中R6为
Figure A20068002845000371
105.权利要求102的化合物，其中R3为
Figure A20068002845000372
R4为
Figure A20068002845000373
和R6是
Figure A20068002845000374
106.选自以下的化合物或者其药学上可接受的盐，
Figure A20068002845000375
107.一种药物组合物，包含药物载体和治疗有效量的权利要求1-106任一项的化合物。
108.一种治疗HIV感染的方法，包括给药需要其的哺乳动物治疗有效量的权利要求1-106任一项的化合物。
109.一种治疗HIV感染的方法，包括给药需要其的哺乳动物治疗有效量的权利要求107的药物组合物。
110.权利要求108的方法，其中所述化合物作为高效抗逆转录治疗(HAART)制度的一部分进行给药。
111.权利要求109的方法，其中所述药物组合物作为高效抗逆转录治疗(HAART)制度的一部分进行给药。
112.权利要求108-111任一项的方法，进一步包括给药第二治疗剂。
113.权利要求112的方法，其中第二治疗剂为非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、核苷酸逆转录酶抑制剂、入口(entry)抑制剂、整合酶抑制剂、融合抑制剂、蛋白酶抑制剂或者代谢酶抑制剂。
114.权利要求112的方法，其中第二治疗剂选自依法韦仑(SustivaTM)、奈韦拉平(ViramuneTM)、地拉韦定(RescriptorTM)、AZT(齐多夫定，RetrovirTM)/3TC(拉米夫定，EpivirTM)、d4T(司他夫定，ZeritTM)/3TC、ddl(去羟肌苷，VidexTM/VidexECTM)、ddC(扎西他滨，HividTM)、d4T、替诺福韦(VireadTM)和恩夫韦地(FuzeonTM)。
115.权利要求112的方法，其中第二治疗剂选自安泼那韦(
Figure A20068002845000381
APV)、替拉那韦(
Figure A20068002845000382
TPV)、印地那韦(
Figure A20068002845000383
IDV)、沙奎那韦(
Figure A20068002845000384
SQV)、罗品那韦和利托那韦(LPV)、夫沙那韦(
Figure A20068002845000386
FPV)、利托那韦(RTV)、阿扎那韦(
Figure A20068002845000388
ATZ)、那非那韦(
Figure A20068002845000389
NFV)、贝肯那韦和地瑞那韦。
116.权利要求112的方法，其中第二治疗剂为利托那韦(
Figure A200680028450003810
LPV)。
117.权利要求112的方法，其中第二治疗剂选自齐多夫定(AZT；Azidothymidine；
Figure A200680028450003811
)、去羟肌苷(Dideoxy肌苷；ddl；
Figure A200680028450003812
)、扎西他滨(Dideoxycytidine；ddC；
Figure A200680028450003813
)、拉米夫定(3TC；
Figure A200680028450003814
)、司他夫定(2’，3’-二去氢-3’-脱氧胸苷；D4T；
Figure A200680028450003815
)、阿巴卡韦琥珀酸盐(1592U89琥珀酸盐；
Figure A200680028450003816
ABC)、
Figure A200680028450003817
(拉米夫定和齐多夫定；(-)-3TC和AZT)和
Figure A20068002845000391
(阿巴卡韦和拉米夫定和齐多夫定；ABC和(-)-3TC和AZT)。
118.权利要求112的方法，其中第二治疗剂选自奈韦拉平(BI-RG-587；
Figure A20068002845000392
)、地拉韦定(BHAP；U-90152；)和(依法韦仑；DMP-266；
Figure A20068002845000394
119.权利要求112的方法，其中第二治疗剂为T-20(
Figure A20068002845000395
恩夫韦地；DP-178；Pentafuside；GP41 127-162 AA)。
120.权利要求112的方法，其中第二治疗剂为TMCC114。
121.权利要求120的方法，进一步包括给药逆转录酶抑制剂。
122.权利要求112的方法，其中第二治疗剂为lupinavir。
123.权利要求122的方法，进一步包括给药逆转录酶抑制剂。
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